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“UNIVERSIDAD CATOLICA DE CUENCA”

UNIDAD ACADEMICA DE ING. QUIMICA, INDUSTRIAL, DE ALIMENTOS Y

BIOFARMACIA.

FACULTAD DE BIOFARMACIA

EL CLIMATERIO Y LAS ISOFLAVONAS DE SOYA COMO CONTROL

EFECTIVO Y MODERNO EN LA MENOPAUSIA

Monografía previa a la obtención del título de

Bioquímico Farmacéutico.

AUTOR: Mónica Patricia Calle Peralta

DIRECTOR:

Dr. Juan Cabrera

CUENCA - ECUADOR

2011

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DEDICATORIA:

Dedico este trabajo con todo mi amor a mi hijo Matias por ser mi

inspiración y empuje para culminarlo, a mi esposo Marco por ser mi apoyo

y compañero incondicional.

También lo dedico con mucho cariño a mis padres, Edgar y Piedad que

gracias a su apoyo han hecho posible la terminación de mis estudios

universitarios.

Gracias a sus sabios consejos y sacrificio han ido forjando mi vida y haciendo

de mí una mujer de bien, para rendir los frutos de este incansable camino de

saber, que llena mi espíritu de valentía para poder mirar hacia el futuro.

Gracias por todo, por brindarme confianza, cariño y amor, haciendo posible

la obtención de tan anhelado título.

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AGRADECIMIENTOS:

Agradezco de una manera especial a Dios, quien inculco en mi corazón el

bien, el saber y el deseo de superación.

Agradezco a mi familia por su apoyo incondicional.

Mi sincero agradecimiento al personal docente de la faculta de Ing. Química

Industrial, alimentos y Biofarmacia de la Universidad Católica de Cuenca,

que me facilito todos los instrumentos necesarios para la realización de mi

trabajo.

Por tener magnifico personal académico, que nos brindaron su amistad,

ayuda y confianza, de manera especial, al Dr. Juan Cabrera, por brindarme

su ayuda y confianza y aceptar ser mi guía, por su paciencia en todo

momento, con la autorización del Ing. Santiago Gómez decano de la

Facultad.

A mis inolvidables compañeros, quienes con su amistad me brindaron la

confianza para poder llegar a este momento especial en mi vida.

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1. DATOS INFORMATIVOS

1.1. Tema: EL CLIMATERIO Y LAS ISOFLAVONAS DE SOYA COMO CONTROL

EFECTIVO Y MODERNO EN LA MENOPAUSIA.

1.2. Director: Dr. Juan Cabrera

1.3. Investigador: Patricia Calle P.

1.4. Método: Para el desarrollo de este documento se utilizara el método

Descriptivo.

1.5. Fundamentos Legales: Yo, Patricia Calle Peralta, ex alumna, egresada de la

Universidad Católica de Cuenca, Facultad de Biofarmacia. Luego de haber

cursado y aprobado los 4 años de formación académica, y haber asistido y

aprobado el curso de graduación dictado por la misma facultad.

2. JUSTIFICACION

La elección del tema propuesto, se debe a la presencia que tiene en la actualidad las

isoflavonas de soya como terapia para el climaterio, pues siempre ha sido de mucho

interés en las mujeres en etapa de menopausia, además la importancia de su estudio nace

como un tratamiento alternativo a la conocida Terapia de Reemplazo Hormonal en

aquellas personas que puedan presentar contraindicaciones médicas o al existir rechazo

por la paciente para su utilización.

Las isoflavonas de soya son consideradas fitoestrogenos es decir, sustancias naturales no

esteroideas extraídas de plantas que se comportan como estrógenos débiles.

Cabe recalcar que son numerosos los estudios clínicos controlados que respaldan su

utilización durante el climaterio para el control efectivo de los síntomas vasomotores

relacionados con la perimenopausia, etapa de la mujer que causa mucha preocupación y

dedicación por parte de este tipo de pacientes.

Se brindara la información necesaria acerca de todo lo relacionado con las isoflavonas de

soya como tratamiento para climaterio y se aclarara términos que las pacientes pueden

confundir en etapa de menopausia a fin de hacer eficientes los resultados y dudas de ese

tema muy conocido en el campo profesional.

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3. OBJETIVOS:

3.1 OBJETIVO GENERAL: Conocer e identificar las isoflavonas de soya como

tratamiento alternativo en el climaterio durante la etapa de menopausia y poder

trasmitirlo en el campo profesional.

3.2 OBJETIVOS ESPECIFICOS:

Definir e identificar cada etapa de la menopausia, y los términos usados.

Conocer a fondo el climaterio y su sintomatología utilizando el índice de

Kupperman método utilizado como prueba de diagnóstico e intensidad.

Identificar las isoflavonas de soya, su mecanismo de acción y diferenciar de la

TRH, presentando estudios de respaldo.

Información de las isoflavonas de soya como fórmula existentes en el mercado,

las diferentes marcas, presentaciones y las más recomendadas para las pacientes

de acuerdo a la investigación y análisis personal.

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INTRODUCCION

El motivo principal de la presente monografía es ofrecer al médico y a las señoras de

nuestra sociedad conceptos actualizados sobre el climaterio y su manejo, utilizando un

tratamiento alternativo a la terapia de reemplazo hormonal clásica (TRH) cuando este

tratamiento que es considerado por todos los organismos internacionales de salud como

el más efectivo, no pueda ser indicado por contraindicaciones médicas o cuando exista

algún rechazo por parte de la paciente para su utilización.

Esta alternativa respaldada por un gran número de estudios clínicos recientes, son las

isoflavonas de soya, las cuales son consideradas fitoestrogenos (sustancias naturales no

esteroideas extraídas de las plantas que se comportan como estrógenos débiles).

Generalmente en el mercado hablamos de productos naturales a base de isoflavonas de

soya.

Como veremos más adelante son numerosos los estudios clínicos controlados que

respaldan su utilización durante el climaterio para control efectivo de los síntomas

vasomotores relacionados con la peri menopausia, de igual forma conoceremos las bases

médico – científicas recientes que consideran a las isoflavonas como SERMs es decir

moduladores selectivos de receptores estrogenicos.

Una parte importante en el presente trabajo es eficacia de las isoflavonas de soya al

interactuar con los receptores estrogenicos β comportándose principalmente como

agonistas, mientras que en los receptores estrogenicos α actúan principalmente como

antagonistas, por esta razón no producen hiperplasia endometrial, ni hemorragia genital

e igualmente a nivel mamario ofrecen un buen perfil de seguridad por sus efectos

antitumorales.

Cada tema dentro de esta monografía mostrará de manera resumida y coherente

significados, estudios, opciones medicamentosas, así como los diferentes efectos

secundarios que se pueden presentar en el organismo humano, antes de elegir una

terapia para tratar los síntomas frecuentes en todas las mujeres que cursan esta etapa de

la vida. Tratando de cumplir de forma aceptable y consiente el desempeño de la soya en

esta área importante para la sociedad.

Este informe está conformado partiendo por los conceptos, así también estudios,

medicamentos, marcas en el mercado, resultados que se pueden manifestar con cada

alternativa y el tema fundamental dar una idea clara para la mujer sobre cómo tratar los

molestosos síntomas de esta etapa de la vida.

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INDICE

PRELIMINARES

CARATULA I

DEDICATORIA II

AGRADECIMIENTO III

DATOS INFORMATIVOS IV

JUSTIFICACION IV

OBJETIVO GENERAL V

OBJETIVOS ESPECIFICOS V

INTRODUCCION VI

CAPITULO 1

EL CLIMATERIO

1. Generalidades 1

1.1 La Menopausia 1

1.2 La Perimenopausia 1

1.3 La Postmenopausia 1

2 Definición de Climaterio 2

3 Fases del Climaterio 2

3.1 Primera Fase 2

3.2 Segunda Fase 2

3.3 Tercera Fase 2

4. Sintomatología 3

4.1 Índice Menopáusico de Kupperman (IMK) 3

4.2 Fisiopatología de los síntomas del climaterio 4

5. Papel de la Terapia de Reemplazo hormonal (TRH) en el climaterio 5

CAPITULO 2:

LAS ISOFAVONAS DE SOYA

1. Fitoestrogenos 6

1.1 Definición 6

1.2 Generalidades 6

1.3 Clasificación 7

2. isoflavonas de soya 7

2.1 clases de isoflavonas 7

2.1.1 Glicosidicas o conjugadas con un azúcar 8

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2.1.2 agliconas o no Glicosidicas 8

2.2 absorción, metabolismo y excreción 9

2.3 biodisponibilidad,

Concentración plasmática y vida media de eliminación 10

2.4 mecanismo de acción 11

2.4.1 Principal 11

2.4.2 secundario 12

2.4.3 Tolerancia 14

2.5 Utilidad de las isoflavonas de soya

en el control de los síntomas vasomotores del climaterio 14

2.6 Otros beneficios de las isoflavonas de soya en el organismo Humano 17

2.7 Isoflavonas de Soya y protección Cardiovascular 17

2.8 Isoflavonas de Soya y su influencia sobre la masa Ósea y Osteoporosis 19

2.9 Isoflavonas de Soya y Propiedades Anticancerígenas 21

2.10 Isoflavonas de Soya y su Seguridad en el Tejido Mamario 21

2.11 Isoflavonas de soya y su Seguridad en el Endometrio 22

CAPITULO 3

ESTUDIOS DE SOPORTE

1. Estudios clínicos que Respaldan a las Isoflavonas de Soya 24

1.1 Estudio Cheng 24

1.2 Estudio White 24

1.3 Estudio MWS (Millon Women Study 25

1.4 Meta-análisis 25

2. Estudios contradictorios respecto a TRH 25

2.1 Estudio THEBES 25

2.2 Estudio LIFT 27

2.3 Estudio Liberate 27

CAPITULO 4

FORMAS FARMACEUTICAS EXISTENTE EN EL MERCADO

1 Climasoy 28

2 Phytosoya 29

3 TRH 30

3.1 gynodiant depot 31

3.2 geslutin 32

3.3 Progyluton 34

3.4 Premarin 35

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4 Tibolona 37

4.1 Livial 38

4.2 Tinox 40

4.3 Tibonela 41

CONCLUSIONES 42

BIBLIOGRAFIA 46

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CAPITULO 1 EL CLIMATERIO

1. Generalidades 3.1 La Menopausia

Es un proceso natural que ocurre en la vida de las mujeres, como parte de una transformación normal con el pasar de los años. La menopausia es definida por la organización mundial de la salud (OMS) como “la suspensión permanente del periodo menstrual que ocurre naturalmente o es inducida por cirugía, quimioterapia o radiación”. La menopausia natural es reconocida después de 12 meses consecutivos sin periodos menstruales y no debe estar asociada con causas fisiológicas ejemplo lactancia) o patológicas. Es muy variable dependiendo de factores ambientales y genéticos y suele presentarse en un rango amplio de edad que suele estar entre los 45 y 55 años. La edad promedio, según un estudio epidemiológico que abarco varios países de varios continente, es de 49 a 52 años.

3.2 La Perimenopausia

Se entiende por perimenopausia al periodo que comienza con las irregularidades menstruales (ciclos variables) y se prolonga hasta un año después de la menopausia. Es decir, la perimenopausia incluye la transición menopáusica de 12 meses de la posmenopausia.

3.3 La Postmenopausia

Es el periodo que comienza después de los 12 meses del último periodo menstrual o amenorrea. Por la razón anterior es que llamamos a estos 12 meses de observación TRANSICION MENOPAUSICA y no periodo menopáusico, ya que una vez transcurrido este tiempo, la mujer entra en la etapa posmenopáusica, la cual durara el resto de su vida. El periodo posmenopáusico abarca en promedio 1/3 de la vida de toda mujer. Como podemos ver el tiempo de existencia de la menopausia es efímero.

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4 Definición de Climaterio

Climaterio se deriva de la palabra griega CLIMATER que significa peldaños o escalones, y connota una transición gradual de cambios biológicos y psicológicos. Es el periodo de la vida que comienza con una declinación de la actividad ovárica, hasta después del final del cese de la función de los ovarios. De acuerdo a esta definición, este periodo incluye la perimenopausia, la menopausia y la posmenopausia. Podemos verlo como un periodo de transición desde la etapa reproductiva a la no reproductiva de la mujer, que se acompaña en la mayoría de los casos de una sintomatología típica que posteriormente describiremos.

5 Fases del Climaterio

Comienza en forma gradual desde varios años antes de la menopausia, con cambios variables en la duración de los ciclos menstruales.

5.1 Primera Fase

Se caracteriza por un acortamiento de los ciclos menstruales, apareciendo por lo tanto menstruaciones anticipadas (proiomenorrea). La mujer toma generalmente estas alteraciones como algo normal o producto del estrés y no consulta al médico. Como hallazgos del laboratorio encontramos niveles normales o discretamente disminuidos de estradiol, la hormona folículo-estimulante (FSH) suele estar levemente aumentada ya que hay una menor sensibilización del folículos a su acción. Los niveles plasmáticos de la hormona luteinizante (LH) suelen estar en rangos normales.

5.2 Segunda Fase

Se caracteriza por un distanciamiento del ciclo menstrual. Los ciclos se hacen más largos y escasos (oligomenorrea), la mayoría de ellos son anovulatorios, y al faltar la fase secretora y la progesterona, el endometrio crecerá más allá de los límites normales; hay prolongación de la fase proliferativa del ciclo. Existe un crecimiento tope del endometrio, luego del cual se produce una necrosis isquémica de mismo con el consiguiente sangrado menstrual abundante (hipermenorrea). La mujer puede quejarse de síntomas vasomotores moderados (calorones y sudoración). Como hallazgos del laboratorio tenemos una disminución moderada de las concentraciones plasmática de estradiol, un aumento moderado de los niveles de FSH y una disminución discreta de la LH.

5.3 Tercera Fase

Se caracteriza clínicamente por la ausencia de la regla (amenorrea), la cual si se prolonga por 12 meses, hablamos de menopausia. En el 80% de los casos, esta fase se acompaña de síntomas vasomotores intensos y otros ocasionados por la depleción estrogenica.

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Como hallazgos en el laboratorio encontramos una fuerte disminución de las concentraciones de estradiol plasmática, un aumento importante de las concentraciones de FSH y un aumento leve ha moderado de las concentraciones plasmáticas de LH.

Fases del climaterio

FSH= hormona folículo estimulante LH= hormona luteinizante N= normal

4. Sintomatología

El climaterio se acompaña además de los trastornos menstruales anteriormente señalados, de un cuadro clínico típico caracterizado por síntomas vasomotores (episodios de “calorones o vaporones” y sudoración profusa, generalmente nocturna) que afecta al 80% de las mujeres peri menopáusicas occidentales, alteraciones del sueño, cambios del humor, y trastornos urogenitales, tales como resequedad vaginal y dispare unía, entre otros. Se ha observado que la mayoría de los síntomas vasomotores desaparecen un año después de la menopausia (2/3 partes). Pero una tercera parte (1/3) de estas mujeres continuaran ecos estos síntomas hasta por 5 años, e incluso, algunas pocas por mayor tiempo.

4.1 Índice Menopáusico de Kupperman (IMK)

El índice menopáusico de Kupperman (IMK) es un parámetro importante utilizado en los estudios clínicos para evaluar los principales síntomas del climaterio y cómo cambian en función del tratamiento. Podemos decir que es una escala de evaluaciones de los síntomas del climaterio que ha sido ampliamente utilizada en muchos estudios clínicos. Este índice se derivó de experiencias clínicas en la ciudad de New York, EEUU; en los años 50. Aunque es un parámetro de evaluación basado en autoreportes de diferentes síntomas realizados por el mismo paciente y con un alto grado de subjetividad, sigue siendo utilizado por

Hormona Primera Fase Segunda Fase Tercera Fase

Estradiol ↓↓ ↓↓↓ FSH N o (±) ↓ ↑↑ ↑↑↑

LH N ↓ ↑ FSH/LH>1

Conclusiones Acortamiento de los ciclos

Proiomenorrea

Ciclos anovulatorios Oligomenorrea/hipermenorrea

Amenorrea

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estudios clínicos recientes para reportar como cambian los síntomas del climaterio después de un determinado tratamiento médico. El IMK se caracteriza por ser un parámetro de evaluación de conversión numérica que cubre 11 síntomas del climaterio: calorones (síntomas vasomotores), parestesias, insomnio, nerviosismo, melancolía, vértigo, debilidad, artralgia o mialgia, dolor de cabeza, palpitaciones y sensación de hormigueo. A cada síntoma del IMK se le pondera con una escala que va del 0 al 3, dependiendo de la intensidad de los mismos. El número 0 es equivalente a que está ausente el síntoma, 1 que es leve, 2 que es moderado, 3 es severo. Para dar más peso a un síntoma que a otro en base a la disfunción que produce en la mujer, los calorones o vaporones son multiplicados luego por 4. Es decir que en caso de que la mujer diga que estos síntomas los considera severos, deberíamos multiplicar 3*4 =12. En el caso de parestesia, insomnio y nerviosismo multiplicamos por 2. Todos los demás síntomas son multiplicados por 1. El puntaje más alto es de 5. Con relación a los calorones, vaporones o bochornos se consideran leves o ligeros cuando son menos de por día, moderados de 5 a 10 por día, y severos más de 10 por día.

4.2 Fisiopatología de los síntomas del climaterio.

Una de las teorías más aceptadas sobre el origen de los calorones y episodios de sudoración durante el climaterio deriva, de un estudio publicado por Shanafelt y colaboradores, ellos señalan que la caída acentuada del estradiol circulante conduce a una disminución de los niveles de endorfinas y de catecolestrogeno (un metabolito estrogenico) y esto conduciría a un incremento en la liberación hipotalámica de noradrenalina y serotonina. La noradrenalina y la serotonina producen un reajuste del nivel normal de temperatura corporal en el núcleo termorregulatorio del hipotálamo. Lo anterior ocasiona que los mecanismos fisiológicos de pérdida de calor sean disparados por cambios sutiles en la temperatura corporal central. En este modelo teórico, las endorfinas juegan un papel clave en la regulación de la liberación de noradrealina, y los agentes terapéuticos que incrementen los niveles de estrógenos y endorfinas o que disminuyan la liberación de noradrenalina central, se esperaría que reduzcan esta sintomatología.

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Modelo Fisiopatológico en la Génesis de los Síntomas Vasomotores

5. Papel de la Terapia de reemplazo hormonal (TRH) en el climaterio

La TRH es la mejor opción disponible para el tratamiento de los síntomas vasomotores del climaterio y otros síntomas asociados a la depleción estrogenica. No obstante estudios clínicos recientes han cuestionado su seguridad cuando se utiliza a largo plazo en las dosis habituales, al aumentar el riesgo de enfermedad coronaria, accidentes cerebro vasculares (ACV), litiasis vesicular y cáncer de mama, cuando se utiliza por 5 y más años. En los actuales momentos organismos de salud internacionales como la OMS, INS (Instituto Nacional de Salud-EEUU) y la FDA recomiendan unánimemente que la TRH deje ser utilizada solamente para el tratamiento de los síntomas vasomotores del climaterio, empleando las dosis más bajas que sean efectivas u por el menor tiempo posible. Recomiendan igualmente que no debe ser empleada con la finalidad de prevenir enfermedades crónicas (osteoporosis, enfermedad coronaria, etc.) Como veremos a los largo de la monografía habrá numerosos estudios clínicos controlados como referencia, las isoflavonas de soya representan en la actualidad un tratamiento alternativo efectivo y seguro de los síntomas vasomotores del climaterio. Las isoflavonas de soya brindan además, como factor de ganancia adicional, una estabilización en la pérdida de masa ósea, reducción de riesgos de fracturas y una mejoría sustancial del perfil lipidio con disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular. Del mismo modo tocaremos lo concerniente a sus propiedades anticancerígenas y su alto perfil de seguridad a nivel de mama y endometrio.

Deplesion de Estrogenos Disminucion de

catecolestrogenos y endorfinas circulantes

HIPOTALAMO incremento de

serotonina, liberacion de noradrenalina →

"Disminuye Punto de termorregulacion"

Se dispatan mecanismos desipadores del calor

por cambios sutiles en la temperatura

corporal.

CALORONES

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CAPITULO 2: LAS ISOFAVONAS DE SOYA

1.- Fitoestrogenos

1.1Definición

Los fitoestrogenos (FE) son un grupo de sustancias naturales no esteroideas procedentes de varias especies vegetales, y se caracterizan por tener un efecto modulador sobre receptores estrogenicos con actividades agonistas y antagonistas sobre los mismos. Por la razón anterior son llamados también moduladores selectivos de receptores estrogenicos (SERMs) naturales. Se encuentran especialmente en cereales, legumbres y hortalizas, siendo los granos de soya su principal fuente debido a su alto contenido en isoflavonas, los fitoestrogenos más estudiados desde el punto de vista experimental y clínico.

2 Generalidades

El efecto beneficioso de estos compuestos naturales sobre la salud de la mujer empezó a sospecharse en estudios observacionales hace varias décadas debido a la menor incidencia de

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problemas derivados del hipoestrogenismo (trastornos vasomotores del climaterio osteoporosis, dislipidemia, enfermedad cardiovascular) y diferentes tipos de cáncer de mama, endometrio y colon observados en mujeres asiáticas u orientales comparadas con mujeres occidentales o causicas, las cuales tienen una alta ingesta de soya y productos derivados de esta. La dosis mínima (umbral) de isoflavonas de soya para producir efectos biológicos en humanos está entre 30 y 50 mg al día, aunque las dosis utilizadas en estudios clínicos fluctúan frecuentemente entre 50 y 100 mg/día. En los últimos años han aumentado en forma vertiginosa los estudios clínicos controlados sobre los efectos de los fitoestrogenos en la salud de la mujer. Algunos de ellos señalan beneficios sustentables en disminución del riesgo de enfermedad cardiovascular, osteoporosis, cáncer y en el control de los síntomas vasomotores del climaterio. Los antecedentes sobre uso de fitoestrogenos en los seres humanos se remontan hasta la identificación de las isoflavonas en la orina, y es entonces cuando se inician los estudios epidemiológicos para precisar la importancia de estas sustancias químicas naturales presentes en abundancia en la dieta oriental. En 1986, Aldercreutz y colaboradores descubren que las mujeres orientales posmenopáusicas tienen menores niveles de estrona y estradiol en comparación con las causicas, Este hallazgo lo motivo a comparar los trastornos vasomotores del climaterio entre países asiáticos u orientales y occidentales. En este estudio observacional, estos investigadores pudieron demostrar que mientras las mujeres occidentales padecen de un 70 a 85% de oleadas de calor, las japonesas solo presentaban este síntoma en un 5 a 10%. Al mismo tiempo se pudo observar que la excreción urinaria de isoflavonas es de 1000 veces superior en las japonesas que en las occidentales.

3. Clasificación

Se conocen tres grandes tipos o familias de fitoestrogenos (FE).

Isoflavonas

Lignanos

Cumestanos

Los fitoestrógenos que han sido más estudiados desde el punto de vista farmacocinetico, farmacodinamico y terapéutico en la salud humana son las isoflavonas en especial las obtenidas del grano de soya.

4. Isoflavonas de Soya

Las isoflavonas en sentido general se encuentran en una variedad de plantas, incluyendo frutas y vegetales, aunque como ya hemos comentado en párrafos anteriores, es en el grano de la soya, planta perteneciente a la familia de las leguminosas, donde se encuentran las más altas concentraciones de isoflavonas.

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Las isoflavonas de soya tienen, a diferencia de los estrógenos naturales una estructura molecular no asteroidea, pero que es de tipo difenolico (2 anillos aromáticos) que si la semejanza en parte con los estrógenos que poseen un solo anillo fenolico o aromático. Gracias a esta estructura química, las isoflavonas pueden acoplarse perfectamente con los receptores estrogenicos, en especial los tipos beta, pero con una menor afinidad que los estrógenos naturales.

Estructura Quimica de las Isoflavonas de Soya

En la proteína de soya se encuentran 3 tipos de isoflavonas en 2 formas químicas. Conjugadas con un azúcar (conjugados glicosidicos) y no conjugadas (formas de aglicona). Las formas glicosidicas son las más abundantes en la proteína de soya y deben ser desconjugadas a nivel intestinal, en especial el colon, para transformarse en aglicona que es la forma absorbible y que será metabolizada posteriormente a nivel hepático después de su absorción. Otra parte importante de estas isoflavonas será sometida a la acción bacteriana en el colon, sitio en el cual es degradada su estructura difenolica y se formaran varios metabolitos fenolicos que serán excretados principalmente por las heces.

4.1 Clases de Isoflavonas 4.1.1 Glicosidicas o conjugadas con azúcar. Se conoce tres tipos de isoflavonas de soya que se encuentran unidas a una molécula de azúcar (glucosa).

Genistina: Es la isoflavona más abundante, constituye hasta un 60 % del total de

isoflavonas conjugadas que encontramos en el grano de soya.

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Daidzeina: Es la segunda isoflavona en importancia, puede constituir de un 30 a 40 %

del total de isoflavonas conjugadas.

Glicitina: Es la más escasa y puede contribuir hasta con un 10 % del total de isoflavonas

conjugadas contenidas en la soya.

4.1.2 Agliconas o no glicosidicas. Se conocen tres tipos de isoflavonas de soya cuyo azúcar ha sido removido por la acción enzimática bacteriana.

Genisteina

Daidzeina

Gliciteina

Como podemos ver en los nombres de los derivados no glicosidicos o agliconas se obtiene sustituyendo los sufijos “tina” y “zina” por el sufijo “teina o zeina” Las formas agliconas de las isoflavonas de soya, en especial la genisteina, son las más utilizadas en estudios clínicos y farmacológicos, motivado a que es la forma absorbible, que pasara luego a la circulación para ser sometida al metabolismo hepático de primer paso y ejercer su efecto sistémico. El contenido de las isoflavonas de soya en la proteína de soya es muy variable; depende de muchos factores, incluyendo el lugar de donde proviene la soya ejemplo: Japón o EE.UU.), condiciones y medio ambiente del sitio en el cual fue cultivada la planta, su forma de refinación, tipo de alimento a base de soya y otros. Pero en promedio podemos decir que el contenido de isoflavonas por gramo de proteína de soya puede variar de 0.5 a 3 mg. Incluso en algunos casos se han encontrado cantidades mayores, de alrededor de 3,5 mg de isoflavonas por gramo de proteína de soya. Por la razón anterior

4.2 Absorción, Metabolismo y Activación Las isoflavonas glicosiladas (genistina, daizina y glicitina), después de ser ingeridas son hidrolizas a las formas agliconas o no glicosidicas (genisteina, daidzeina y gliciteina) por bacterias presentes en el colon, y en menor proporción en el intestino delgado (yeyuno) utilizando una enzima conocida como B-glicosidasa Posteriormente las bacterias intestinales pueden igualmente metabolizar a la daidzeina a otras dos formas de isoflavonas: Equol.- presenta actividad estrigenica mayor incluso que la misma daidzeina y a la; O-desmetilangolesina .- sin actividad estrogenica. La microflora intestinal metaboliza igualmente parte de la genisteina al metabolito p-etil-fenol requiere que se liberen previamente las formas libres de estas o agliconas. Resumiendo puedo decir que las isoflavonas conjugadas o glicosidicas deben alcanzar el colon, para que así puedas ser biodisponibles después de ponerse en contacto con la microflora intestinal y liberar así el radical glicosidico. Lo anterior tomaría entre 6 a 8 horas promedia para que las isoflavonas puedan alcanzar el intestino grueso. No obstante, a pesar del mecanismo de activación anterior que está más que demostrado, es prudente señalar que algunos estudios presumen la presencia de B-glicosidasas en el intestino delgado, quizá en menor cuantía que en

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el intestino grueso, esto indique porque después de la ingestión de isoflavonas conjugadas o glicosidica (la mayor fuente natural de isoflvonas de la naturaleza), se pueden encontrar sus formas agliconas o no conjugadas en plasma en un corto tiempo que oscila de 30 minutos a 2 horas. Como podemos ver el porcentaje de absorción y biodisponibilidad puede ser variable de un individuo a otro, ya que dependen de muchos factores entre los cuales cuenta con gran peso la biodegradación bacteriana a que son expuestas, después de la cual no solo se liberan formas libres absorbibles o agliconas, sino también una gran cantidad de metabolitos inactivos. Hay un consenso general de que no más de un 30% de la dosis ingerida de isoflavonas es la que puede ser cortada para las concentraciones que obtenemos en plasma y orina de glucuronidos de isoflavonas (principal metabolito hepático). Es muy baja la cantidad de isoflavonas intactas excretadas por las heces, lo cual nos indica que una gran parte de la misma es transformada por las microflora intestinal en metabolitos no cuantificables. La flora intestinal humana pude degradar el núcleo de las isoflavonas (difenolico) a fenoles más simples como el p-etil-fenol. A pesar de todo lo anteriormente tratado, hay resultados contrastantes en la literatura sobre cual tipo de isoflavona (glicosidica o aglicona) ofrece una mejor absorción o biodisponibilidad después de su administración oral. Hay estudios como el de Izumi y colaboradores que encontraron que las isoflavonas en forma de aglicona por no tener la presencia del azúcar, se absorben más rápido y en mayor proporción que las formas glicosidicas, en un ensayo realizado en mujeres japonesas. Pero otros estudios de investigación señalan que la forma glicosidica o conjugada ofrecen mayores concentraciones plasmáticas de genisteina y daidzeina, es decir de las formas absorbibles o agliconas. Sobre este último punto el Setchell y colaboradores han sugerido que la mayor absorción y biodisponibilidad de las formas glicosidicas o conjugadas es debido a que el azúcar de estas moléculas actúa como grupo protector que previene las biodegradación durante su paso por el tracto. Lo anterior permitiría ofrecer mayor cantidad de isoflavona libre o no conjugada para su absorción, en el momento que ocurre la biodegradación bacteriana en el intestino grueso. Quizás toda esta controversia ha quedado en el terreno neutral después de la publicación de trabajo clínico de su zubik y meydani quienes estudiaron la absorción y la biodisponibilidad de dos clases de isoflavonas tanto en su forma glicosidica (genistina y daidzina) en mujeres americanas con hábitos dietéticos occidentales y a las cuales se les administro estas dos formas de isoflavonas Los resultados que arrojó el estudio son que no hubo diferencia significativa en la biodisponibilidad cuando se ingerían las isoflavonas en cualquiera de sus formas. El área bajo la curva fue prácticamente similar. Los autores de este último estudio, en la sección de discusión han señalado que es necesario tener en cuenta que pudieron haber resultados de este trabajo, ya que solo participaron mujeres americanas donde podrían existir diferencias en la composición de su flora intestinal, cuando se les compara con las mujeres japonesas del estudio de Izumi y colaboradores, quienes tienen hábitos dietéticos diferentes comparadas con las mujeres americanas también es posible, dicen los autores Zubik y Meydani, que la microflora intestinal de las americanas puede haber desarrollado una mayor capacidad de hidrolizar formas glicosidicas de isoflavonas a nivel intestinal que las mujeres japonesas. En los suplementos de isoflavonas de soya existe

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realmente una mezcla variable de estos tipos de isoflavonas con predominancia de las formas glicosidicas como la genistina y la daidzina. Una vez que las agliconas son absorbidas por la mucosa intestinal y transportadas por la Vena Porta al hígado, son sometidas a la acción de las enzimas glucuroniltransferasas y sulfotransferasas formando conjugados de glucuronidos y sulfatos, siendo la glucuronizacion la principal vía de transformación metabólica de las isoflavonas. Las isoflavonas circulan en el plasma en la forma conjugada anteriormente señalada, mayoritariamente unida a ácido glucuronico y menos del 3% circula en la forma libre. Se ha demostrado que las isoflavonas de soya pueden penetrar fácilmente la barrera hematoencefalica y de esta forma ejercer sus efectos beneficiosos sobre el sistema nervioso central.

4.3 Biodisponibilidad, concentración plasmática y vida media de eliminación. La determinación de concentraciones plasmáticas de isoflavonas es un procedimiento dificultoso, poco práctico y costoso a diferencia de su determinación urinaria, mucho más práctica y sencilla. Por la razón anterior pocos estudios han medido las concentraciones circulantes de isoflavonas plasmáticas. La biodisponibilidad de estos compuestos sigue siendo uno de los temas menos comprendidos y más controversiales en la interpretación de los resultados. La mayor parte de las isoflavonas contenidas en productos comerciales, vienen en forma glicosidica o conjugada, la cual deberá ser desconjugada por la acción bacteriana a nivel intestinal, en especial en el intestino grueso, para que sea liberada la aglicona. Comente que en párrafos anteriores que algunos investigadores han señalado que la forma conjugada o glicosidica de las isoflavonas tendría una mayor biodisponibilidad por un efecto protector que le brinda la parte glicosidica a la molécula durante su tránsito intestinal. Los niveles de isoflavonas en el plasma son dependientes del consumo de alimentos ricos en soya o de la administración de isoflavonas como suplementos, Las concentraciones plasmáticas de isoflavonas en poblaciones asiáticas es de alrededor de 0,5 umol/L, en comparación con la concentración plasmática promedio encontrada en mujeres latinoamericanas con dietas occidentalizadas de 0.02 umol/l, es decir, una concentración 25 veces menor. Con relación a su concentración plasmática pico se determinó, en un estudio farmacocinetico con ingesta de agliconas purificadas, que la misma se alcanzaba de 5 a 6 horas después de su ingestión y que la vida media de eliminación esta alrededor de 8 horas. Los estudios de farmacocinética y biodisponibilidad muestran que se obtienen niveles plasmáticos más altos con una ingesta repetida durante el día. Igualmente, un exceso en la ingesta de isoflavonas conduce a una disminución en su absorción.

4.4 Mecanismo de Acción. 4.4.1 Principal: Modulación selectiva de los receptores estrogenicos.

Debemos primeramente recordar que existen dos tipos de receptores estrogenicos conocidos como:

1) Receptores alfa (α)

2) Receptores Beta (β)

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Estos receptores estrogenicos están ubicados en el citoplasma Una vez formado el complejo hormona receptor, esta viajara al núcleo celular y se unirá a un segmento especifico del ADN promoviendo su transcripción. Se distribuyen en todos los tejidos corporales, en especial a los que tienen funciones inherentes a la reproducción, pero mayor o menor cantidad dependerá del tipo de tejido. Ejemplo: En la mama están presentes los dos tipos de receptores pero predominantemente el receptor de tipo α. Hoy en día se sabe que más del 70% de los tumores malignos de mama son positivos a receptores estrogenicos α. La existencia de estos dos tipos de receptores estrogenicos ha podido aclarar las diferentes acciones que realizan estas hormonas (estrógenos) en sus órganos blanco, y del mismo modo, ha permitido dilucidar la forma de acción de los moduladores selectivos de receptores estrogenicos (SERMs) como las isoflavonas de soya. El coeficiente de afinidad relativa del estradiol por los receptores alfa y beta es 100, es decir, no existen diferencias de selectividad sobre los mismos. Aunque ambos receptores están expresados en todos los tejidos blanco, está claro que hay diferencias en su cantidad o densidad sobre los mismos. Los receptores alfa se encuentran localizados principalmente en el endometrio y mama, es decir en órganos ginecológicos a diferencia de los receptores beta que están ampliamente distribuidos en órganos no ginecológicos tales como: aparato cardiovascular (endotelio, hueso cerebro y colon, sin olvidar que están presentes pero en una menor proporción en órganos ginecológicos. Las isoflavonas de soya, a diferencia de los estrógenos actúan como moduladores selectivos de receptores estrogenicos (SERMs naturales), según señalan diferentes estudios de investigación. El coeficiente de afinidad de las isoflavonas de soya por los receptores estrogenicos α y β es de 5 y 36 respectivamente. Es decir tienen un coeficiente de afinidad 7 veces mayor por los receptores β que por los receptores α. Ya conocemos que el estradiol tiene un coeficiente de afinidad de 100, tanto para los receptores α como para los β; en cambio, la estrona tiene un coeficiente de afinidad de 60 para el receptor α y de 37 para el receptor β. Las isoflavonas de soya ejercen principalmente una acción agonista sobre los receptores β y un acción antagonista sobre los receptores α. La distribución selectiva anatómica del receptor β en tejidos como hueso, cerebro, endotelio vascular y plaquetas, proporciona un paradigma pata comprender la respuesta de estos compuestos con actividad entrogenica. En comparación con el 17-β-estradiol, la potencia relativa de las isoflavonas de soya genisteina y daidzeina con respecto al receptor α es de apenas 8 % y 3% respectivamente, muy por debajo de su potencia relativa sobre receptores β que es de un 36%. Por la razón anterior , las isoflavonas de soya se comportan más como antagonistas α que como agonistas, ocurriendo lo contrario con los receptores β. Otro hecho importante a resaltar es que las concentraciones de isoflavonas pueden ser del orden de 10.000 a 20.000 veces la concentración del estradiol circulante. Lo anterior puede permitir que mayor cantidad de isoflavonas estén más biodisponibles para los diferentes receptores estrogenicos antes mencionados. Por ejemplo:

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Cuando los receptores estrogenicos α son ocupados por las isoflavonas de soya por la alta disponibilidad de estas en los tejidos blanco ricos en este tipo de receptores, menor cantidad de estradiol endógeno o estrona en la mujer posmenopáusica podrá unirse a ellos. Lo anterior explicaría la acción antagonista favorable de la genisteina y daidzeina a nivel del endometrio, al no producir hiperplasia endometrial, sino todo lo contrario y al no promover, igualmente, el crecimiento del tejido mamario rico en receptores α. Del mismo modo, la disminución manifiesta del estradiol circulante durante la perimenopausia u posmenopausia permitiría que una mayor cantidad de receptores β sea ocupada por las isoflavonas de soya; ya conocemos que su potencia relativa es mucho menor a la del estradiol. El mecanismo anterior puede contribuir a explicar en parte porque es menor la incidencia de cáncer de mama y de endometrio en la población de mujeres asiáticas con una dieta habitual rica en soya, en comparación con la población de mujeres occidentales o caucásicas.

4.4.2 Secundario: Otras acciones que han sido observadas con su utilización.

Efecto antioxidante. (neutralizadores de radicales libres) Este efecto ha sido

demostrado en numerosos estudios de investigación. Su efecto antioxidante puede contribuir

en la protección cardiovascular que se les confiere a las isoflavonas, así como en su papel

anticancerigeno

.

Incrementa la síntesis de óxido nítrico mejorando así la reactividad

vascular deteriorada en la etapa posmenopáusica.

Aumenta la producción de prostaciclina por parte del endotelio. Es conocido el

papel vasodilatador y antiagregante plaqueta río de la prostociclina. Se ha postulado

que este aumento en la producción de prostaciclina puede contribuir a explicar los

efectos cardiovasculares beneficiosos de los fitoestrogenos

Inhibición de aromatasas. Esta acción permite una disminución en la conversión de

andrógenos endógenos en estradiol y estrona, lo cual repercute en que una menor

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cantidad de estas hormonas interaccione con los receptores estrogenicos en tumores

hormonodependientes. La síntesis periférica de estrógenos a partir de andrógenos

ocurre principalmente en el tejido adiposo en mujeres posmenopáusicas, lo cual se lleva

a cabo gracias a la acción de aromatasas ubicadas en este tejido. Lo anterior puede

explicar en parte su papel anticancerigeno en mama. Hoy en día, en el manejo del

cáncer de mama se están utilizando inhibidores de aromatasa sintéticos como

tratamiento coadyuvante a la quimioterapia.

Inhibición de la enzima 5-α-reductasa permitiendo una leve disminución de las

concentraciones de dihidrotestosterona.

Estudios epidemiológicos señalan una relación inversa entre el consumo de soya en riesgo de cáncer prostático. La administración de isoflavonas de soya a pacientes con cáncer prostático ha demostrado tener efectos beneficiosos en algunos de ellos.

Inhibición de la proteína tirosina quinasa y de la enzima topoisomerasa de

ADN tipo II

Se ha propuesto que la inhibición de estas enzimas puede explicar los efectos de las isoflavonas, en especial la genisteina, como inhibidor del crecimiento de células malignas en diferentes tipos de canceres humanos. La proteína tirosina quinasa está involucrada en los procesos de fosforilacion de los residuos de tirosina de receptores unidos a la membrana, su inhibición por lo tanto conduciría a una alteración en las señales a partir de estos receptores, lo cual inhibiría el crecimiento de células tumorales. La topoisomerasa del ADN tipo II participa en la replicación del ADN. Este efecto inhibitorio es significativo en células malignas con un alto grado de crecimiento.

Estimulación de síntesis de la proteína ligadora de hormonas sexuales

(SHBG). Esto limitaría la cantidad de estrógeno libre circulante.

Inhibición de la angiogenesis. Lo cual es de gran interés en su papel

anticancerigeno.

4.3 Tolerancia Las isoflavonas de soya son sustancias naturales con un alto perfil de seguridad y tolerabilidad. Por la razón anterior, se expenden como productos libres de prescripción médica u OTC (“over the counter = sobre el mostrador“) en la mayoría de los países donde se comercializan.

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5. Utilidad de las isoflavonas de soya en el control de los síntomas vasomotores del climaterio.

Los síntomas vasomotores del climaterio están caracterizados por episodios recurrentes de oleadas de calor durante todo el día y en algunos casos acompañados de sudoración profusa, especialmente nocturna. Estos síntomas son el principal motivo de consulta de la mujer durante la transición menopáusica y en la posmenopausia. Se estima que en las 2/3 partes de las mujeres que los padecen, estos trastornos suelen desaparecer un año después de la menopausia, pero en una tercera parte de estas mujeres puede prolongarse hasta por 5 años y más, en algunos casos. Como dato interesante y que ya conocemos, la incidencia de estos trastornos vasomotores en mujeres occidentales perimenopausicas está alrededor de un 80%, a diferencia de las mujeres asiáticas que es <20%. En países asiáticos como China y Japón existe un consumo elevado de soya y productos derivados de la misma por motivos tradicionales que se remontan varios miles de años atrás. Por ejemplo en Japón se ha estimado que el consumo de isoflavonas de soya contenidas en la dieta esta alrededor de unos 200 mg al día, mientras que en occidente es de apenas 5 mg. Como ya es de muestro conocimiento, estos trastornos vasomotores pueden iniciarse varios años antes de la suspensión definitiva de las menstruaciones (menopausia) motivado por la disfunción ovárica y los niveles fluctuantes de estradiol, cada vez menores y que son la causa principal de los síntomas vasomotores del climaterio. Son numerosos los estudios clínicos publicados sobre el papel de la soya y las isoflavonas contenidas en ella, en el control de las oleadas de calor de la mujer perimenopausica. Las diferencias a favor y en contra observadas en algunos de ellos, muchas veces controversiales, se deben en gran medida a su desenio, al número de pacientes de la muestra, a la cantidad y tipo de isoflavonas utilizadas, al tiempo de observación del estudio, y a otros factores menos estudiados como son los de tipo genético, estilos de vida y diferencias socioeconómicas. Por las razones anteriores, la mayoría de los estudios clínicos que citaremos en esta monografía serán

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de tipo aleatorio, controlados, con una metodología de investigación bien respaldada u que tengan un buen nivel de evidencia clínica. En el estudio de Petris Nahas y colaboradores que es doble ciego prospectivo y controlado con placebo, evaluaron los efectos de las isoflavonas de soya sobre los síntomas vasomotores y los lípidos sanguíneos en un grupo de 50 mujeres posmenopáusicas que tenían contraindicación formal para la utilización de terapia de reemplazo hormonal (TRH). Este grupo de mujeres fue divido en dos subgrupos (tratamiento y placebo) y se le administro al subgrupo con tratamiento 60 mg diarios de isoflavonas de soya durante 6 meses. El índice menopáusico de Kupperman (IMK) se utilizó para evaluar varios síntomas asociados con el climaterio. Entre los 11 parámetros que evalúa el IMK, los trastornos vasomotores del climaterio como oleadas de calor son los más importantes y con mayor puntaje. Como resultado se obtuvo que las oleadas de calor se redujeron en un 44% en el grupo con isoflavonas versus un 10% en el grupo con placebo (p<0,05). Después de 6 meses de tratamiento con isoflavonas de soya hubo una reducción de 11,8% en la LDL y un incremento de 27,3% en la HDL (p<0,05). En todas las mujeres que participaron en el estudio se evaluó el espesor o grosor endometrial mediante ultrasonografia trasvaginal, al momento del estudio y 6 meses después, no se apreciaron variaciones significativas en el espesor del endometrio en la mayoría de las mujeres, ya que este se mantuvo en las 2 por debajo de 5mm (que es considerado normal). Solo en 2 mujeres en el grupo con isoflavonas y una del grupo placebo, el endometrio demostró variaciones por encima de los 5mm. A este grupo de 3 mujeres de las 50 que participaron, se le realizo histeroscopia y biopsia endometrial reportando en dos de ellas un endometrio atrófico y en la otra un pólipo endometrial. Lo anterior solo demuestra el alto perfil de seguridad de las isoflavonas de soya a nivel del endometrio. No se observó, en el grupo tratado, cambios significativos en los niveles de LH, FSH y en la citología vaginal. En otro estudio clínico doble ciego, aleatorio y controlado con placebo se mostró los beneficios de las isoflavonas de soya en el control de los síntomas generales del climaterio, especialmente los relacionados con las trastornos vasomotores, además de una mejoría sustancial ene l perfil lipídico. En este trabajo clínico participaron 80 mujeres posmenopáusicas sintomáticas de 45 a 55 años de edad, a la mitad de las cuales se les administro 100mg diarios de isoflavonas de soya en 3 dosis y se siguieron por 4 meses. Este estudio utilizo el índice menopáusico de Kupperman (IMK) para evaluar los cambios observados con los síntomas más importantes del climaterio, tales como oleadas de calor (el más significativo), parestesias, insomnio, nerviosismo, melancolía, vértigo, debilidad, palpitaciones y dolores de cabeza, entre otros. Recordemos que el puntaje máximo que se puede obtener con este IMK es de 51. El puntaje del IMK de las mujeres que tomaron isoflavonas de soya disminuyo de 44,6 (basal) hasta 24,9 (cuatro meses después), es decir, una reducción de un 44% con una diferencia muy significativa (p<0,01). El puntaje de la mujeres que tomaron placebo durante 4 meses no experimento cambios (de 40,3 ª 41,6). Con relación a los lípidos sanguíneos, se observó una disminución significativa del colesterol total u de la LDL en el grupo con isoflavonas, con un discreto incremento de la HDL. A este grupo de mujeres se le realizo también ultrasonografia transvaginal para evaluar los cambios endometriales durante el estudio. Después de los 4 meses de tratamiento, no se observaron cambios significativos en el grosor del endometrio, corroborando una vez más la seguridad de las isoflavonas de soya en este tejido.

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En el estudio doble ciego, aleatorio, controlado con placebo, publicado en la revista Menopause en el año 2004, Crisafulli y colaboradores evaluaron los efectos de la genisteina (principal isoflavona de soya) versus la TRH por vía oral 1(17-B –estradiol 1 mg + 0,5 mg de noretisterona) sobre las oleadas de calor o calorones, en 90 mujeres posmenopáusicas sintomáticas de 47 a 57 años de edad, durante 1 año de seguimiento Hubieron 3 subgrupos de 30 mujeres cada uno (isoflavonas, TRH y placebo). Se pudo demostrar que después de 3, 6 y 12 meses de tratamiento con 54 mg de genisteina, existió un control satisfactorio de las oleadas de calor, pero en una menor magnitud que el observado con TRH, lo cual es de suponer. No se apreciaron cambios significativos en el espesor o grosor endometrial en el grupo de mujeres que recibieron genisteina. Tres mujeres en el grupo placebo y 3 en el grupo con genisteina que mostraron un endometrio por encima de 5mm al final del estudio. La histeroscopia y biopsia endometrial practicada a estas mujeres no demostraron ningún tipo de anormalidad. Con este estudio clínico se demuestra el alto perfil de seguridad de las isoflavonas de soya a nivel endometrial. Drapier Faure y colaboradores, en un estudio clínico multicentrico aleatorio, doble ciego, controlado con placebo, evaluaron los efectos de un extracto estandarizado de soya sobre los síntomas vasomotores de 75 mujeres participante debían sufrir por lo menos de 7 episodios de oleadas de calor p odia. Se subdividieron en 2 grupos que recibieron en forma aleatoria un extracto de soya equivalente a 70 mg de isoflavonas (daidzina y genistina) o placebo, el seguimiento se realizó durante 16 semanas (4 meses). En el grupo que recibió isoflavonas de soya, hubo reducción significativa de los síntomas vasomotores de 38%, 51% y 61% a las 4,8 y 16 semanas respectivamente, a diferencia del grupo control o con placebo que tuvo un promedio de reducción de un 21% en todo el estudio. En este trabajo clínico, se consideró como paciente respondedora toda aquella que tuviera una reducción de 50% en el número de episodios de oleadas de calor o síntomas vasomotores. En base a este criterio se obtuvieron 2 porcentajes de interés. El 65,8 % de las mujeres que tomaron isoflavonas de soya fueron clasificadas como respondedoras, comparando con un 32,4% de pacientes en el grupo placebo, la fura 4 muestra la variación de los síntomas vasomotores (oleadas de calor0 durante las 16 semanas de tratamiento en los 2 grupos. No podemos dejar de comentar el estudio clínico multicentrico de Paola Albertazzi y colaboradores, publicado en 1995 y que es cita obligatoria de toda revisión que se haga sobre el papel de la proteína de soya y sus isoflavonas en el control de los síntomas vasomotores del climaterio. El estudio de Albertazzi, al igual que otros citados en esta monografía, se caracteriza por ser doble ciego, aleatorio y controlado con placebo. Lo anterior denota el alto nivel de evidencia clínica sobre la efectividad de las isoflavonas de soya en el control de los síntomas vasomotores del climaterio. Participaron 104 mujeres posmenopáusica de 45 a 61 años de edad. A 51 mujeres se les administro 60 gramos de extracto de soya, equivalente a 76mg de isoflavonas de soya durante 12 semanas. La reducción de los síntomas vasomotores (oleadas de calor y sudoración principalmente nocturna) fue de un 45% al as 12 semanas de tratamiento y se fueron incrementando progresivamente. Los autores de este estudio clínico concluyeron que la proteína de soya, adicionada a la dieta diaria, reduce en forma sustancial la frecuencia de los síntomas vasomotores en mujeres climatéricas. Un estudio clínico de revisión sistemática publicado en Maturistas en el año 2005 (con un nivel máximo de evidencia clínica), señala en sus conclusiones, después de hacer un análisis

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metódico de 11 trabajos clínicos aleatorios doble ciego, controlados con placebo, donde se utilizaron isoflavonas de soya como tratamiento, que si hay evidencias clínicas de la eficacia de las preparaciones de soya para el tratamiento de los síntomas perimenopausicos. También señala en sus conclusiones que no hay aspectos serios de seguridad en cuanto a efectos adversos cuan estas sustancias son utilizadas como tratamiento. En esta interesante revisión sistemática se hace un análisis de los estudios controlados que no ofrecen un beneficio significativos a los preparados de soya.

6. Otros beneficios de las isoflavonas de Soya.

7. Isoflavonas de Soya y Protección Cardiovascular.

La enfermedad cardiovascular constituye la primera causa de muerte en la mujer postmenopáusica. En la edad fértil, la mujer goza de cierta protección contra la enfermedad coronaria, que se pierde con la depravación estrogenica de la menopausia. La incidencia de la enfermedad cardiovascular en la mujer que entra en la menopausia se incrementa sustancialmente con el pasar del tiempo. Al comparar los índices de mortalidad por enfermedad coronaria entre las mujeres de Japón y los EEUU se observa una mortalidad 8 veces menor en las mujeres orientales. La posible implicación de la dieta en este hecho, en especial la diferencia en la ingesta de soya, es un aspecto positivo de hace varias décadas. Esta importante acción cardioprotectora atribuida a la soya ha sido el punto de partida de muchos ensayos clínicos que han buscado confirmar su beneficio. Ha sido demostrado atravez de diferentes estudios clínicos de investigación que los fitoestrogenos como las isoflavonas de soya actúan modificando favorablemente el riesgo cardiovascular al mejorar el perfil lipídico por su acción antioxidante y por efecto directo que ellas ejercen a nivel de los vasos sanguíneos mejorando la reactividad vascular y se va perdiendo en la menopausia y por el envejecimiento. La respuesta a la proteína de soya con relación a sus efectos sobre el perfil lipídico, ha sido variable y depende directamente a nivel basal de colesterol sérico. Se han realizado numerosos estudios de intervención dietaria en los EEUU usando alimentos a base de soya y suplementos que contienen isoflavonas de soya, con el fin de observar la disminución del colesterol circulante y del riesgo de enfermedad cardiovascular. Es importante recordar en este momento, que en 1999 la agencia estatal para la Administración de Alimentos y Drogas (FDA) de los Estados Unidos permitió el uso de un “claim” de salud para la proteína de soya, asociando el consumo de esta proteína u una dieta baja en grasas saturadas con una mejoría significativa del perfil lipídico y la consecuente disminución del riesgo de enfermedades cardiovasculares. Esta medida se basó en el meta-análisis realizado por Anderson y colaboradores, de 38 estudios clínicos controlados en los que se utilizó proteína de soya tanto en hombres como en mujeres. Este importante meta-análisis (con un alto nivel de evidencia clínica) publicado en 1995 y sobre el cual se hicieron algunos comentarios al inicio de esta monografía, concluyo que la sustitución de proteína animal por proteína de soya disminuye significativamente el colesterol total, la LDL y los triglicéridos, sin afectar significativamente a la HDL. Los efectos fueron mayores en sujetos con colesterol basal más alto. En cifras absolutas, Anderson y colaboradores demostraron que el consumo regular de

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cantidades adecuadas de soya en paciente dislipidemicos permitía disminuciones estadísticamente significativas del colesterol total en 9,3%, de la LDL en 12,9% y triglicéridos en 10%. En este estudio, el incremento de la HDL no fue significativo y estuvo alrededor de 2,4%. Recordemos igualmente que la cantidad mínima de proteínas de soya que recomienda la FDA para su consumo diario es de 25g. En el prólogo de esta monografía se comentó, que esta cantidad de proteína de soya puede proporcionar entre 40 y 50 mg de isoflavonas. Después del estudio de Anderson, ampliamente citado en todas las revisiones sobre isoflavonas y riesgo de enfermedad cardiovascular, han sido publicados otros estudios clínicos doble ciego, controlados con placebo, que han demostrado un incremento sustancial de los niveles de HDL colesterol. Comencemos por analizar el estudio clínico de Potter y colaboradores, quienes evaluaron los efectos del consumo de isoflvonas de soya durante 6 meses, en 2 dosificaciones diferentes, sobre los lípidos en sangre y la densidad ósea en 66 mujeres posmenopáusicas con hipercolesterolemia. Potter hizo una intervención en 3 grupos, a cada uno de los cuales administro una dieta diaria de 40 g de 2 tipos diferentes de proteínas. Dos grupos recibieron 2 tipos diferentes de proteínas de soya que aportaban cantidades diferentes de isoflavonas , es decir 56 y 90 mg. Respectivamente. Al tercer grupo se le administro diariamente 40g de proteínas animales obtenidas de la caseína y de leche descremada. Potter y colaboradores no solo realizaron una lipidograma estándar a los pacientes, sino que además hicieron determinaciones del ARN mensajero del receptor de LDL en células mononucleares. Adicionalmente, se realizaron densitometrias óseas a las mujeres participantes, en la línea de base y a los 6 meses. En los grupos de mujeres que recibieron isoflavonas de soya, comparado con el grupo que recibió proteínas de origen animal, hubo una disminución no significativa del colesterol total y que estuvo alrededor de un 6%, pero si hubo un incremento significativo de la HDL y una disminución de la LDL. No se apreciaron modificaciones en los niveles de triglicéridos y hubo un incremento del ARN mensajero del receptor de LDL a nivel de mononucleares en sangre periférica. Recordemos que a mayor cantidad de receptores periféricos de LDL, circulante por los tejidos encargados de su depuración, en especial el hígado. No hubo diferencias significativas entre los 2 grupos de pacientes con diferentes dosis de isoflavonas de soya en cuanto a la mejoría del perfil lipídico, es decir las 2 dosis fueron igualmente efectivas, con relación a los cambios den la densidad mineral ósea, se observó una protección significativa contra la pérdida de masa ósea a novel de columna lumbar, solo en el grupo que recibía 90 mg de isoflavonas de soya por día. En el estudio clínico discutido en la sección de síntomas vasomotores del climaterio e isoflavonas, el cual fue realizado en 80 mujeres posmenopáusicas sintomáticas es importante que recordemos en este momento lo concerniente a los cambios observados a nivel lipídico. En las mujeres que recibieron 100 mg de isoflavonas de soya por día en dosis divididas, comparadas con las que recibieron placebo, hubo una disminución significativa del colesterol total(21,8%) y de la LDL (10%); del mismo modo se apreció un incremento significativo de la HDL (10,2%) y un incremento discreto, no significativa, de los niveles de triglicéridos (3,2%). Este trabajo clínico tuvo un seguimiento de 4 meses y concluyo que el tratamiento con isoflavonas de soya en una alternativa terapéutica segura y efectiva para el tratamiento de los síntomas generales de la menopausia y ofrece ventajas adicionales al sistema cardiovascular.

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En el estudio clínico de Petri Nahas y colaboradores, anteriormente ya analizado. Se pudo observar en las 25 mujeres posmenopáusicas en tomaron 60 mg de isoflavonas de soya durante 1 año, una reducción del 11,8% en la concentración de la LDL y un incremento de 27,3% en la concentración de 27,3% en la concentración de la HDL. Estos cambios fueron significativos cuando se compararon con el grupo placebo conformado por 25 mujeres (p<0,05). Hasta este momento se han presentado evidencias clínicas contundentes de que las isoflavonas de soya mejoran el perfil lipídico de las mujeres que las consumen, especialmente en aquellas con hipercolesterolemia. Se ha demostrado que este efecto es independiente de sus propiedades antioxidantes e hipolipemiantes. El tono vasomotor intacto es una característica fisiológica importante de los vasos sanguíneos sin aterosclerosis y son disfunción endotelial. La vasodilatación dependiente del endotelio experimenta una declinación relacionada con la idea. Tanto en los hombres como en las mujeres, y en partículas disminuye significativamente en mujeres después de la menopausia. Por otro lado, es importante resaltar que las isoflavonas de soya pueden promover la síntesis de prostaciclina por el endotelio. Este hallazgo, de gran interés e impacto en el año 2003. Estos investigadores se plantearon como hipótesis inicial que las isoflavonas podían promover la producción de prostaciclina por el endotelio vascular, motivado a su excelente afinidad por los receptores B presentes en alta proporción en estas células... para ella estudiaron 25 mujeres posmenopáusica con síntomas vasomotores moderados. Estas mujeres recibieron 55 mg diarios de isoflavonas, y se obtuvo de las mismas varias muestras de suero. Se cultivaron células endoteliales de vena umbilical humana que luego fueron expuestas a suero con isoflavonas de soya, hubo un incremento significativo en la producción de prostaciclina, de 2,7 kg/mg de proteína en la línea de base a 3,4 kg/mg de proteína a los 3 meses, es decir, en un 26% (p<0,05). Esta producción de prostaciclina se incrementó a 3,8 ng/mg de proteína después de la exposición de las células endoteliales al suero obtenido de mujeres con 6 meses de tratamiento, es decir, el incremento total a los 6 meses fue de un 40,7% (p<0,05). Los autores de este importante estudio de investigación concluyen que el suero obtenido de mujeres posmenopáusicas tratadas con isoflavonas estimula la producción de prostaciclina en cultivo de células endoteliales obtenidas de vena umbilical humana, un hallazgo que podría contribuir a explicar los electos cardiovasculares beneficiosos de los fitoestrogenos.

8. Isoflavonas de Soya y su influencia sobre la masa Ósea y Osteoporosis.

Ha sido más que demostrado el efecto beneficioso de los estrógenos sobre la masa ósea. Este conocimiento fue reconfirmado hace pocos años por el estudio WHI (Women Health Initiative) en el estudio WHI se confirmó que en las mujeres que recibían TRH combinada o con estrógenos solos, hubo una reducción significativa del riesgo de fractura de cadera. Pero en este trabajo clínico se demostraron varios hechos que cambiaron por completo el concepto de seguridad que tenía con el uso de la TRH clásica. No obstante, es ya conocido por todos los profesionales de la salud que en los actuales momentos los organismos de salud internacionales incluyendo la OMS, el Instituto Nacional de Salud de los EEUU, recomiendan la utilización de la TRH únicamente para el control de los síntomas vasomotores del climaterio, en las dosis más baja efectivas y por el menor tiempo posible. No debe indicarse con la finalidad de provenir enfermedades crónicas como la osteoporosis y enfermedad cardiovascular.

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Datos epidemiológicos sugieren que la menor incidencia de osteoporosis observada en mujeres asiáticas, cerca de un tercio de lo observado en las mujeres occidentales, seria consecuencia de un alto consumo de soya. Con relación a este punto Kardinaal y colaboradores demostraron que la velocidad de pérdida de la masa ósea esta inversamente asociadas con la excreción urinaria de fitoestrogenos. Recordemos que los fitoestrogenos, como loas isoflavonas de soya, tiene una alta afinidad por receptores estrogenicos B presentes en varios tejidos, en especial el tejido óseo, sobre los cuales ejerce una acción agonista. Hay suficiente apoyo en la literatura de la efectividad de las isoflavonas de soya sobre la protección de la masa ósea. Aunque la mayoría de las estudios no demuestran que ellas produzcan un incremento significativo de la masa ósea, si han demostrado su conservación minimizando su perdida. Se ha postulado que ellas ejercen su efecto sobre el hueso inhibiendo la resorción ósea, mientras que al mismo tiempo estimulan la formación ósea. Las isoflavonas de soya estimulan la producción osteoblastica de osteoprotegerina, la cual inhibe la diferenciación y activación de los osteoclastos y previene la resorción ósea. Las isoflavonas de soya también incrementan la producción del factor 1 de desarrollo similar a la insulina, un marcador conocido que mejora la actividad osteoblastica y se correlaciona con la formación ósea. Se ha observado igualmente que la ingesta de soya en mujeres posmenopáusicas se acompaña de una disminución en la excreción urinaria de marcadores bioquímicos de resorción ósea (desoxipiridinolina y N-telopeptidos) e incremente, en suero, de los marcadores bioquímicos de formación ósea (fosfatasa alcalina fracción ósea y osteocalcina). De la literatura revisada se encontró que Potter y colaboradores demostraron en un grupo de mujeres posmenopáusicas, que la ingesta diaria de 90 mg de isoflavonas de soya durante 6 meses producía un incremento significativo de la DMO a nivel lumbar. Este incremento de la DMO a nivel lumbar. Este incremento de la DMO no fue observado en el grupo de mujeres que tomaba 56 mg diarios de isoflavonas de soya; en ellas solo se apreció una estabilización de la masa ósea. A excepción de este estudio donde se demostró un incremento de la densidad mineral ósea a nivel lumbar, todos los otros revidados sobre este tema solo han demostrado una estabilización de la masa ósea. Hasta septiembre del 2005 no se había publicado ningún estudio clínico que demostrara que el consumo regular de productos a base de soya y sus isoflavonas disminuyera en forma significativa el riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusica. Zhang y colaboradores fueron los primeros en demostrar este hecho, en un estudio prospectivo de cohorte publicado en la revista Archivos de Medicina Interna en Septiembre de 2005. Ellos examinaron en este trabajo de cohorte la relación existente entre 5 diferentes quintiles de consumos de soya y la incidencia de fractura en 24,403 mujeres posmenopáusicas quienes no tenían historia de fractura o cáncer, y tampoco habían tomado TRH y que fueron admitidas entre los años 1997 y 2000 (periodo de reclutamiento). Estos grupos de mujeres se seleccionaron en base a datos obtenidos de cuestionarios que evaluaban aspectos dietéticos, de estilos de vida, antropométricos, socioeconómicos, e igualmente por medio de entrevistas personales. Este trabajo se deriva del estudio de Salud de la mujer de Shanghai que abarco a 75000 mujeres chinas de 40 a 70 años (edad promedio 60 años). Estas 24.403 mujeres fueron clasificadas en 5 subgrupos dependiendo del quintil de ingesta promedio de soya en que ellas estuvieran. Los 5 quintiles iban de menor a mayor según la ingesta promedio de proteínas de

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soya de la dieta y de las isoflavonas contenidas en ellas. Las mujeres en el primer quintil eran las que tenían el menor consumo de soya (<4.98g/día) y de isoflavonas de soya (<21,16 mg/día) y las mujeres en el último quintil de ingesta eran las que tenían el mayor consumo de soya (>60,27) mg/día). La ingesta promedio de proteínas de soya y de isoflavonas de soya fue de 8,5 g y 38 mg respectivamente. Zhang y colaboradores observaron que el riesgo relativo (RR) de fracturas disminuía cada vez más a medida que se aumentaba el consumo de soya y de sus isoflavonas hasta llegar al último quintil. El grupo de mujeres que se ubicaron en el quintil 5 de consumo (n= 4881) y cuya ingesta de proteínas y de isoflavonas estaba por encima de 13,27 g y 60,27 mg respectivamente, tuvieron una disminución del riesgo relativo de fracturas de un 35% (p<0,001). Este efecto beneficioso de la soya y de sus isoflavonas sobre la masa ósea, fue mayor en aquellas mujeres en los primeros años de la posmenopausia (<10 años) que es cuando existe un mayor remodelado o recambio óseo. En el grupo de mujeres con <10 años de posmenopausia y que tenían además el mayor consumo de proteínas de soya y de isoflavonas, hubo una disminución del riesgo relativo multivariable de fractura de un 48% versus un 29% en mujeres con 10 y más años de posmenopausia. Los autores de este estudio clínico concluyen que el consumo de alimentos a base de soya puede reducir el riesgo de fracturas en mujeres posmenopáusicas, particularmente en aquellas durante los primeros años de esta etapa.

9. Isoflavonas de soya y propiedades anticancerígenas

Estudios experimentales y clínicos han demostrado el potencial de los fitoestrogenos, en especial las isoflavonas de soya, como sustancias anticancerígenas. Se ha podido notar que la incidencia de diferentes tipos de canceres (mama, endometrio, colon, próstata) es mucho menor en la población asiática u oriental que en la población occidental. Se ha asumido que la explicación más aceptable para estos hallazgos se debe a factores ambientales como el tipo de diera seguido por estas personas (alimentos a base de soya), antes que por algunas razón de tipo genético. Estas propiedades anticancerígenas ya fueron revisadas en la sección 4.5 correspondiente a mecanismo de acción de las isoflavonas. Recordemos que esta acción anticancerigena esta mediada en primer lugar por su efecto modulador selectivo sobre receptores estrogenicos (SERMs) y en segundo lugar por otras acciones deferente tales como: antioxidantes, inhibición de aromatasas, inhibición de la proteína tirosina quinasa e inhibición de la enzima topoisomerasa del ADN tipo II, inhibición de la 5@ reductasa, inhibición de la angiogenesis.

10. Isoflavonas de Soya y su Seguridad en el Tejido Mamario

Tomando como base todo lo explicado en el capítulo sobre isoflavonas de soya y sus propiedades anticancerígenas, es lógico pensar que el consumo regular de alimentos a base de soya o suplementos a base de isoflavonas de soya no representaría ningún peligro sobre la mama, a diferencia de la TRH clásica cuando se utiliza a largo plazo. Estudio en animales de experimentación usando modelos clásicos de cáncer de mama inducido químicamente, demostraron que una dieta rica en soya e isoflavonas reducía significativamente la formación del tumor y que este efecto era pedido cuando las isoflavonas eran removidas de la proteína de

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soya, igualmente se ha demostrado experimentalmente que la administración de genisteina (la isoflavona de soya más abundante) a ratas neonatales condujo a una significativa reducción en el crecimiento tumoral, cuando estos tumores de mama eran provocados químicamente en la etapa adulta de estos animales. Estos últimos hallazgos pueden indicar que la adaptación temprana a la exposición a fitoestrogenos puede conferir beneficios en etapas posteriores de la vida y podría explicar parcialmente porque la incidencia de cáncer de mama es mucho; más baja en Japón y China, donde la soya es comúnmente consumida durante toda la vida a diferencia de las poblaciones occidentales. La inhibición tumoral en estos modelos animales ocurrió en niveles de exposición que podrían considerarse en el rango de la ingesta dietaria de humanos que consumen en forma habitual productos a base de soya. En el plano clínico, es necesario tomar muy en cuenta la amplia revisión sistemática de la literatura sobre mujeres sobrevivientes de cáncer de mama y consumo de soya que realizo Messina y colaboradores. Esta revisión extensa de la literatura respaldada por 288 referencias bibliográficas, fue presentada en la undécima reunión anual del Instituto Americano para la Investigación en Cáncer, en la cuidad Washington DC en Julio del 2001. El Dr. Messina y colaboradores señalan en su artículo de revisión que las isoflavonas, a diferencia de los estrógenos, deben ser consideradas moduladores selectivos de receptores estrogenicos (SERMs), y que además poseen propiedades no hormonales que también pueden contribuir a sus efectos sobre el cáncer de mama. Messina señala, en base a estudios clínicos a largo plazo, que los suplementos de isoflavonas no afectan la densidad en mujeres posmenopáusicas. Comenta del mismo modo, que este último efecto es opuesto al observado cuando se utiliza TRH. Y que hay suficientes datos que señalan que es el progestágeno, y no el estrógeno, el componente de la TRH que aumenta el desarrollo de riesgo de cáncer de mama, en este trabajo también se hace una revisión sobre la interacción entre tamoxifeno e isoflavonas de soya, como la genisteina, los datos presentados son controversiales algunos estudios in vitro señalan que adicionar genisteina o isoflavonas al tratamiento con tamoxifeno pudiera revertir el efecto supresor del tamoxifeno sobre los receptores alfa. Otros estudios experimentales señalan, en cambio, que le uso combinado de tamoxifeno y genisteina puede tener en efecto potenciador o sinérgico en la supresión de tumores malignos en mamas de ratas. Concluye textualmente en su revisión que, consecuentemente, si pacientes con cáncer de mama disfrutan el consumir productos a base de soya, es razonable para ellos que continúen usándolos. Para reforzar aún más la seguridad de las isoflavonas de soya en el tejido mamario, podemos citar el artículo de Loprinzi y colaboradores sobre el manejo de los calorones en sobrevivientes de cáncer de mama, ellos señalan varias opciones alternativas para su control, diferentes a la TRH clásica, debido al alto nivel de inseguridad, dudas y riesgos potenciales con su utilización. La terapia con isoflavonas de soya es una de las varias alternativas terapéuticas que propones en su trabajo.

11. Isoflavonas de Soya y su Seguridad en el Endometrio

Tomando como base todo lo explicado en el capítulo sobre isoflavonas de soya y sus propiedades anti cancerígenas, es lógico pensar, que el consumo regulas de alimentos a base de soya o suplementos a base de isoflavonas de soya no representaría ningún peligro sobre el

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endometrio. Los países asiáticos tienen una baja incidencia de cáncer endometrial y un alto consumo de alimentos a base de soya. Varios estudios clínicos revisados ya en esta monografía, en la sección de isoflavonas y síntomas vasomotores del climaterio, han evaluado por ultrasonido transvaginal, el grosor o espesor del endometrio. El grosor y espesor del endometrio. El espesor endometrial en la gran mayoría de los pacientes durante el tratamiento con isoflavonas de soya estuvo por debajo de los 5 mm, se les realizo histeroscopia y biopsia, no demostrándose ninguna alteración histológica como hiperplasia endometrial, atipias o cáncer, un estudio importante publicado en el 2004 por Hong Xu y colaboradores del Departamento de Epidemiologia del Instituto de Cáncer de Shanghai, China, evaluó la ingesta de productos a base de Soya y el riesgo de cáncer endometrial entre mujeres chinas en la cuidad de Shanghai , como un estudio poblacional basado en caso-control. Se estudian 832 casos de cáncer endometrial en mujeres cuyas edades eran de 30 a 69 años, diagnosticadas en el periodo comprendido de 1997 a 2001 e identificadas del registro del Instituto de Cáncer de Shanghai. Como grupo control se tomaron los datos de registro de 846 mujeres que eran comparables con el grupo con cáncer. El consumo de soya y de isoflavonas de soya contenidas en ella permitió clasificar a este grupo de mujeres en 4 subgrupos de menor a mayor. En el primer subgrupo de consumo estaban las mujeres que ingerían <5,9 g de soya o < o = 21,7 mg de isoflavonas, en el último subgrupo estaban las mujeres que ingerían con la alimentación >16g de proteína de soya o > o = 63,6 mg de isoflavonas de soya. El consumo promedio de las isoflavonas provenientes de las proteínas de soya fue de 42,5 mg. En este estudio se observó una asociación inversa entre la cantidad de soya y de isoflavonas de soya ingerida y el riesgo de cáncer endometrial. En las mujeres que consumían más de 16 gramos de soya al día, la reducción del riesgo de cáncer endometrial fue de un 33%. Esta asociación inversa fue más pronunciada en aquellas mujeres que tenían un mayor índice de masa corporal (IMC). Este trabajo tiene como conclusión que la ingesta regular de alimento a base de soya está asociada con un riesgo reducido de cáncer endometrial. Es importante comentar en este momento que la ingesta promedio de isoflavonas de soya en este estudio (42,5 mg) es 25 veces mayor que la reportada en poblaciones occidentales (1,7 mg), mientras la incidencia de cáncer endometrial es solo una quinta a una tercera parte de lo observado en países occidentales.

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CAPITULO 3

ESTUDIOS DE SOPORTE 1. Estudios clínicos que respaldan a las isoflavonas de soya.

Necesariamente existen no uno sino varios estudios que respaldan el efecto de isoflavonas de soya como tratamiento de terapias en especial como eficaz para tratar síntomas de la menopausia, dentro de los estudios q apoyan esta terapia encontramos aquellos importantes como los siguientes;

1.1 Estudio Cheng

Este estudio participaron 60 mujeres posmenopáusica de 49 a 69 años de edad, todas la señoras que participaron tenías síntomas como llamaradas de calor, sudoraciones nocturnas. Se dividió en dos grupos a las participantes.

1) Al primer grupo se le administro 60 mg de isoflavonas de soya todos los días por

12 semanas.

2) Al siguiente se les dio placebo.

De las 60 participante 51 completan el estudio, 9 abandonan, RESULTADO. El primer grupo luego de las 12 semanas obtuvo cambios, pues, disminuyo en un 57% llamaradas de calor y 43% sudoraciones nocturnas. Mientras que el grupo numero 2 luego de las 12 semanas no tuvo variación alguna.

1.2 Estudio WHI

Women’s Health Initiative o Iniciativa para la Salud de la mujer Este estudio se realizó en 161.000 mujeres que atravesaban edades comprendidas entre los 50 y 74 años de edad.

El estudio se dividió en tres brazos; o Dieta baja en grasas.

o Suplemento de calcio y vitamina D

o TRH posmenopáusicas:

Mujeres con útero (administrando

estrógenos + progestágeno)

Mujeres sin útero (administrando solo

estrógenos)

Un estudio del WHI ha sido la confirmación de que la TH combinada continua es una mala elección para las mujeres con 10 a 20 años de menopausia dado a que se asocia con riesgos inaceptables.

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El resultado del estudio WHI indica; o No usar estrógenos como terapia hormonal a largo plazo. o Uso a corto plazo, solo para síntomas vasomotores. o Definir otras alternativas para osteoporosis, ECV, cáncer de mama.

1.3Estudio MWS (Millon Women Study)

Llamado estudio del millon, se realizó en Gran Bretaña y se publicó el 30 de abril del 2005 en la revista The Lancet. Cabe señalar que este estudio ha recibido muchas críticas desde el punto de vista metodológico al no coincidir con otros estudios realizados en el Reino Unido, mientras que los análisis epidemiológicos en países latinoamericanos desnudan errores también en la metodología de este estudio, expresando confusión en la comunidad y dando como resultado que en 877 mujeres se presenta un caso de cáncer de útero en un 79% y es estadísticamente significativo. El resultado de este estudio arroja un incremento en cáncer endometrial al utilizar estrógenos y tibolona.

1.4 Meta-análisis.

Podemos anotar como un estudio importante que respalda esta opción. En un meta-análisis se toma en cuenta 3 aspectos;

o A: basada en una categoría de evidencia (A) = extremadamente recomendable

o Nivel de evidencia la recomendación es A

o Rta// a los tres meses usando isoflavonas de soya en las cantidades optimas,

habrá resultados evidentes en la disminución de síntomas inclusive desde el

primer mes.

2. Estudios contradictorios respecto a TRH.

No es recomendable en mujeres postmenopáusica por más de 5 años debido a los siguientes inconvenientes:

o Presencia de eventos cardiovasculares EVC

o Estrógenos cáncer de mama

o Tibolona cáncer de endometrio

2.1 Estudio THEBES

THEBES significa la abreviación en ingles de estudio de la Tibolona sobre Histología del Endometrio y del seno con Puntos Finales.

Tibolona: Cáncer de Mama y Endometrio

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Tibolona es un esteroide sintético que se comercializa para el tratamiento de los síntomas de la menopausia. Los estudios de farmacología en animales indican que la tibolona tiene propiedades parecidas a las de los estrógenos, la progesterona y los andrógenos [1]. Así pues, la tibolona desde el punto de vista teórico podría aumentar el riesgo de cáncer de mama y de endometrio. Sin embargo, cuando la tibolona se comercializó por primera vez en Francia en el 2001, no había estudios confiables de largo plazo sobre sus efectos secundarios, a pesar de que el medicamento llevaba casi 10 años en otros mercados europeos.

En el Reino Unido todas las mujeres de 50 a 64 años tienen derecho a un mamograma gratuito cada tres años. Un estudio de caso involucró a más de un millón de mujeres que se habían hecho un mamograma y habían contestado un cuestionario entre 1996 y 2001. El 6% de las mujeres estaban tomando tibolona.

La información sobre el número de cánceres y muertes se recopiló durante un periodo de seguimiento medio de 2,6 años. Las mujeres que utilizaron tibolona tuvieron un riesgo de sufrir un cáncer invasivo de mama 1,5 veces superior a las que no utilizaron tratamiento de reemplazo hormonal (riesgo relativo=1,45, 95% de intervalo de confianza 1,25-1,68) [2]. La diferencia fue estadísticamente significativa.

En el 2005, después de un periodo de seguimiento medio de 3,4 años, se publicaron los datos sobre la incidencia de cáncer de endometrio en las mujeres que participaron en el mismo estudio (el estudio del millón de mujeres). Según ese estudio se detectaron 31 casos de cáncer de endometrio por cada 10.000 mujeres que recibieron tratamiento con tibolona, es decir casi el doble que el riesgo de cáncer de endometrio entre las mujeres que nunca utilizaron tratamiento hormonal (RR=1,79, 95% IC 1,43-2,25) [3].

La proporción de casos de cáncer de endometrio entre las mujeres que recibieron tratamiento con tibolona durante tres años fue de 38 por 10.000, es decir el doble de riesgo que el de las mujeres que nunca utilizaron tratamiento hormonal (RR= 2,03. 95% IC: 1,51-2,72).

Entre las mujeres que utilizaban solo estrógenos se detectaron 23 casos de cáncer de endometrio por 10.000 mujeres, y el riesgo relativo era de 1,45 comparado con las mujeres que nunca utilizaron terapia hormonal (RR=1,45, 95% IC 1,02-2,06). Las mujeres que utilizaron terapia hormonal combinada (estrógeno y progestágenos) no tuvieron un riesgo mayor de cáncer que las que nunca utilizaron terapia hormonal

Es un estudio multicentrico (73 centros en EEUU. 69 en Europa y 4 en Chile) se diseñó para atender y responder de manera objetiva a los informes conflictivos sobre la seguridad endometrial con Tibolona así fuera con 1.25 o 2.5 mg /día.

3240 Participantes edad promedio 54,4+4.4 años fueron aleatorizadas en 3 grupos

El objetivo de este estudio es aclarar estudios conflictivos de seguridad de tiborna, aduciendo que no presenta riesgo de cáncer de endometrio.

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Luego del estudio se observó, presencia de amenorrea más frecuente con tiborna y los investigadores concluyen afirmando que los resultados indican que: Tibolona no induce hiperplasia endometrial o carcinoma en mujeres postmenopáusica Que se asocia con un menor perfil de hemorragia vaginal. Tibolona actúa como tratamientos de síntomas climatéricos en mujeres posmenopáusicas, contando con efectos positivos sobre el humor, bienestar sexual, atrofia vaginal, pérdida ósea, disminución de hemorragia vaginal y mastalgia. Los efectos estrogenicos actúan de manera selectiva sobre: cerebro, vagina y hueso, pero no sobre mama o endometrio.

2.2 Estudio LIFT

Este estudio (Livial intervention fractura Trial) se lo realizo en 4538 adultas entre los 60 y 85 años con problemas de osteoporosis, en el 2001, realizado por el producto medico Livial (tiborna). Ha sido suspendido prematuramente por razones de seguridad, debido a mayor ocurrencia de ACV en el grupo de mujeres que usan livial con respecto a las que recibieron placebo. El resultado de este estudio se debe a que los efectos positivos en este caso significativa disminución de fracturas por osteoporosis no compensan el aumento del riesgo de efectos adversas, por tal motivo se suspendió el estudio en el 2005. El uso de Livial y otros productos médicos para disminuir los síntomas menopáusicos ha disminuido en los últimos años puesto que algunos estudios han mostrado aumento de riesgo de cáncer de mama, cáncer de endometrio y tromboembolismo.

2.3 Estudio Liberate

Estudio Livial Intervention Following Breast Cáncer, Efficacy, Recurrence and Tolerability Endpoints, es un estudio clínico de selección de pacientes al azar, doble ciego controlado con placebo, diseñado para evaluar la seguridad y eficacia de tiborna (Livial) cuando es usada para el alivio de síntomas menopáusicos en pacientes con antecedentes de cáncer de mama. Este estudio se inició en mayo del 2002 y fueron ingresadas más de 3000 paciente, en 245 centros de 31 países de Europa, Asia, Australia y América Latina, diciembre del 2007 era la fecha planteada para su finalización. Nuevamente se detuvo el estudio antes de la fecha planteada porque el objetivo primario del estudio que era mostrar el efecto equivalente entre tiborna y placebo con relación a la recurrencia de cáncer de mama no se alcanzaría en fecha prevista, además se encontró una diferencia en el número de recurrencias de cáncer mamario en la mujeres que recibieron tiborna mayor a la necesaria. Actualmente no existe ninguna opción hormonal para las mujeres con antecedente de cáncer mamario que padecen de síntomas menopáusicos. Los investigadores se sienten desilusionados por no poder mostrar que Livial puede ser un tratamiento apropiado para ese tipo específico de pacientes. En conclusión, las mujeres con antecedente o con sospecha de cáncer de mama tienen contraindicado el uso del producto.

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CAPITULO 4

FORMAS FARMACEUTICAS EXISTENTE EN EL MERCADO

En el mercado ecuatoriano podemos encontrar diferentes formas farmacéuticas de fitoestrogenos en este caso de isoflavonas de soya, por ejemplo jarabes, capsulas, comprimidos, elixir, etc. Pero como la presente monografía se centra en aquellos fitoestrogenos enfocados como tratamiento para síntomas de la menopausia vamos a estudiar aquella q dentro del mercado y de la vida misma, son más reconocidos por las pacientes y sus ginecólogos o médicos para tratar estos padecimientos. A continuación presento los medicamentos más reconocidos por la sociedad para control de los síntomas climatéricos, y también los fármacos que son competencia en el mercado y a la cual los fitoestrogenos han resultado una fuerte alternativa.

1. Climasoy

Es la terapia natural efectiva y segura para el manejo del rubor, calorones y sudoraciones que permite mejorar la calidad de vida de la mujer en etapa de climaterio. Su eslogan es climaterio sin calorones. EXTRACTO DE SOYA

COMPOSICIÓN

Cada CAPSULA contiene: Extracto de soya con isoflavonas de soya al 40% 125 mg (equivalente a 50 mg de isoflavonas activa Excipientes, c.s.p.

USO RECOMENDADO: Coadyuvante en el tratamiento de los síntomas del climaterio femenino en mujeres peri y post menopáusicas. Prevención de la osteoporosis post menopáusica. CLIMASOY® está formulado para mantener la salud de la mujer en el período del climaterio (menopausia) entre los 40 y 55 años. Las isoflavonas de la soya mitigan las manifestaciones propias de la edad madura producidas por el déficit hormonal femenino.

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CONTRAINDICACIONES: Hipersensibilidad a los componentes de la fórmula.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES: Mujeres embarazadas y en período de lactancia consultar al médico antes de usar este producto.

EFECTOS ADVERSOS

Reacciones ADVERSAS: No se conocen efectos secundarios relacionados al uso de este producto.

INTERACCIONES: No se conocen.

VÍA DE ADMINISTRACIÓN: Oral. DOSIS RECOMENDADA: 1 a 2 cápsulas al día. USO RECOMENDADO: Coadyuvante en el tratamiento de los síntomas del climaterio femenino en mujeres peri y post menopáusicas. Prevención de la osteoporosis posmenopáusica. CLIMASOY® está formulado para mantener la salud de la mujer en el período del climaterio (menopausia) entre los 40 y 55 años. Las isoflavonas de soya mitigan las manifestaciones propias de la edad madura producidas por el déficit hormonal femenino.

ALMACENAMIENTO: Consérvese en un lugar seco a temperatura no mayor de 30 °C. Venta sin receta médica. Manténgase el producto fuera del alcance de los niños.

PRESENTACIONES: Caja con frasco por 45 cápsulas.

2. Phytosoya

En el mercado existen dos tipos de esta marca su diferencia se debe al contenido de isoflavonas en cada una de ellas, las cuales conoceremos a continuación:

Phyto Soya/Fitoflavona 17,5 mg

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Cuando los síntomas son leves (7 o menos sofocos al día) La primera alternativa natural y eficaz para el tratamiento de los trastornos de la menopausia.

FORMULA: Cada cápsula contiene 17,5 mg de extracto estandarizado de isoflavonas de soya

MODO DE USO: 1 cápsula en el desayuno y otra en la cena con un vaso de agua. Se puede aumentar la dosis a 2 cápsulas por toma si fuera necesario.

PRESENTACION Caja por 60 cápsulas (corresponden a tratamiento mensual)

BENEFICIOS: Reduce la intensidad y la frecuencia de los sofocos. Eficaz en el tratamiento de otros síntomas climatéricos como sequedad vaginal, ansiedad, trastornos del sueño Previene la osteoporosis: Aumenta la capacidad del organismo para retener calcio. Mejora el perfil lipídico: Aumenta el HDL y disminuye el LDL, reduciendo el riesgo cardiovascular. Superior perfil de seguridad que los estrógenos semi-sintéticos y sintéticos: SIN RIESGO DE CANCER DE MAMA, DE UTERO NO ALTERA EL PESO DE LA PACIENTE

Phyto Soya forte/Fitoflavona 35 mg Cuando los síntomas son más severos (8 o más sofocos al día) La primera alternativa natural y eficaz para el tratamiento de los trastornos de la menopausia.

FORMULA: Cada cápsula contiene 35 mg de extracto estandarizado de isoflavonas de soya.

MODO DE USO: 2 cápsulas al día, una por la mañana y otra por la noche.

PRESENTACION: Caja por 60 cápsulas (corresponden a tratamiento mensual) BENEFICIO:

Reduce la intensidad y la frecuencia de los sofocos. Eficaz en el tratamiento de otros síntomas climatéricos: sequedad vaginal, ansiedad, trastornos del sueño Previene la osteoporosis: Aumenta la capacidad del organismo para retener calcio. Mejora el perfil lipídico: Aumenta el HDL y disminuye el LDL, reduciendo el riesgo cardiovascular. Superior perfil de seguridad que los estrógenos semi-sintéticos y sintéticos: SIN RIESGO DE CANCER DE MAMA

SIN RIESGO DE CANCER DE UTERO NO ALTERA EL PESO DE LA PACIENTE

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3. TRH (Tratamiento de Reemplazo Hormonal (TRH) en la

menopausia)

El TRH a corto plazo en las mujeres post-menopausicas es efectivo para el tratamiento de los síntomas por deficiencia de estrógenos, como los sofocos y la sequedad vaginal. La mayoría de los estudios coinciden en afirmar que el uso por un tiempo menor a 3 años no se asocia con riesgos significativos para la salud. En los últimos años han aparecido en el mercado los Moduladores Selectivos de los Receptores de Estrógeno (SERM) como el raloxifeno, que actúan como esta hormona en algunos tejidos, y en forma distinta sobre otros. La consideración del uso de uno u otro (Estrógenos vs. Raloxifeno) dependerá de los objetivos del tratamiento y de los factores de riesgo.

BENEFICIOS DEL TRH Síntomas climatéricos: los síntomas vasomotores (sofocos), ocurren generalmente entre el

año anterior y posterior del último sangrado menstrual. Si bien van disminuyendo con el correr del tiempo, pueden permanecer hasta 5 años después. Los estrógenos constituyen el tratamiento más efectivo para este tipo de síntoma asociado a la menopausia. Dentro del TRH los más conocidos en el mercado son los siguientes:

3.1 Gynodiant depot

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

1 ml de GYNODIAN DEPOT® contiene en solución oleosa 200 mg de enantato de prasterona (enantato de DHEA) y 4 mg de valerato de estradiol.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Manifestaciones carenciales típicas del climaterio femenino o después de ovariectomía, tales como oleadas de calor, sudoración, trastornos del sueño, estados depresivos, irritabilidad, cefalea y vértigos. Además, influirse favorablemente sobre la vejiga irritable muy frecuente en el climaterio así como sobre las manifestaciones regresivas de la piel y de las mucosas (particularmente en la región genital) que suelen aparecer en la edad más avanzada y sobre los trastornos osteoporóticos.

CONTRAINDICACIONES

Embarazo, tumores hormonodependientes del útero o de la mama o sospecha de los mismos, tumores hepáticos (actuales o antecedentes de los mismos), endometriosis, trastornos congénitos del metabolismo de los lípidos, antecedentes de agravación de una otoesclerosis durante algún embarazo, tromboembolismo arterial agudo (p.ej., infarto del miocardio, accidente cerebro-vascular), trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o

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historia documentada de estas condiciones. Hipersensibilidad conocida al principio activo o a cualquiera de los excipientes.

PRECAUCIONES GENERALES

OBSERVACIONES: Las mujeres que padecen de diabetes, hipertensión, otoesclerosis, esclerosis múltiple, epilepsia, porfiria, tetania o corea menor, requieren cuidadosa vigilancia médica. Si se presentan hemorragias uterinas en mujeres perimenopáusicas, y, ante todo, en mujeres posmenopáusicas, debe aclararse la causa de las mismas. Ante la más pequeña modificación del timbre o tono (cansancio fácil de la voz, aspereza, ronquera) es conveniente interrumpir el tratamiento, ya que si la alteración es irreversible no se podrá determinar en cada caso si se trataba de una virilización espontánea o no. •Tromboembolismo venoso •Tromboembolismo arterial •Cáncer de seno, de ovario y cáncer de útero. •Tumores hepáticos •Demencia

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Durante el embarazo.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

En la sección “Observaciones” se mencionan otros efectos secundarios serios asociados al uso de la terapia de reemplazo hormonal. Se han informado en casos raros los siguientes efectos secundarios: exantemas, reacciones de hipersensibilidad y diversos trastornos cutáneos (incluyendo prurito, eczema, urticaria, reacciones cutáneas en el sitio de inyección, pérdida de cabello, eritema nodoso, acné). En casos raros puede presentarse aumento de la libido, dolor mamario, hipersensibilidad o aumento del tamaño de las mamas, aumento o disminución del peso corporal, edema, hemorragias uterinas, manchado y signos de virilización .

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS Y DE OTRO GÉNERO

Pueden modificarse los requerimientos de antidiabéticos orales o de insulina

DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACIÓN

Antes de iniciar el tratamiento con GYNODIAN DEPOT® debe efectuarse un detenido examen médico general y ginecológico (incluidos la mama y citología cervical). Es conveniente realizar cada 6 meses, debe administrarse por vía intramuscular, inyectando muy lentamente la solución. En general, se administra 1 ampolla por vía i.m. cada 4 semanas. El intervalo entre las inyecciones puede espaciarse en función de la mejoría obtenida.

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PRESENTACIONES

Ampollas de 1 ml.

3.2 Geslutin

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada PERLA contiene: Progesterona (micronizada) 100, 200 mg Vehículo, c.b.p. 1 perla.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Infertilidad secundaria a deficiencia lútea, inductor a la regulación del ciclo menstrual, mastopatías benignas, aborto habitual, parto prematuro, tratamiento de sustitución hormonal en el periodo pre y posmenopáusico, síndrome premenstrual. Se sugiere utilizar la vía de administración oral en las siguientes indicaciones:

•Sustitución de progesterona en mujeres con ooforectomía.

•Suplemento en la fase lútea durante fertilidad asistida.

•Suplemento en la fase lútea durante ciclos espontáneos o inducidos.

•Amenaza de aborto o en aborto habitual por insuficiencia lútea.

•Hemorragia uterina disfuncional. Por vía vaginal es una alternativa válida cuando la vía oral no pueda ser administrada.

CONTRAINDICACIONES

Hipersensibilidad conocida a progestágenos, hemorragia vaginal sin diagnóstico, enfer-medad hepática severa, aborto en evolución o incompleto, feto muerto y retenido, síndrome de Dubin-Johnson. GESLUTIN® no es un anticonceptivo.

PRECAUCIONES GENERALES

En caso de acortamiento del ciclo menstrual o goteo intermenstrual se debe retrasar el comienzo del tratamiento (por ejemplo, comenzar el día 19 del ciclo en lugar del día 17). Debe usarse con precaución en pacientes cuya condición puede ser agravada por la retención de líquidos (por ejemplo, hipertensión, enfermedad cardiaca o renal, epilepsia) y en aquéllas con historia de depresión, diabetes, disfunción hepática o migraña. El tratamiento deberá interrumpirse y consultar al médico en caso de aparecer alteraciones visuales o migraña.

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

El uso del medicamento no está contraindicado durante el embarazo, aun durante las primeras semanas.

[Type text]

Este medicamento no está indicado durante la lactancia.

REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS

alteración del ritmo menstrual, fatiga, náusea, cefalea, migraña, depresión y cambios de la libido. Somnolencia o vértigo fugaces 1 a 3 horas después de la ingestión.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

La forma farmacéutica en perlas de 100 y 200 mg permite su administración indistintamente por vía oral y por vía vaginal. Por lo tanto, la vía de administración deberá ser indicada claramente en la receta. por vía oral: La dosis promedio por vía oral en la insuficiencia de progesterona es de 200 a 300 mg de progesterona por día (2 a 3 perlas de 100 mg) repartidas en dos tomas, una por la manaña y una o dos por la noche al acostarse, alejada de las comidas.

MANIFESTACIONES Y MANEJO DE LA SOBREDOSIFICACIÓN O INGESTA ACCIDENTAL

La toxicidad reportada por la progesterona es baja, pero puede presentarse: somnolencia, sensación de vértigo, cefalea intensa, sangrado intermitente. Tratamiento: Reducción de la dosis hasta suspender la medicación y manejo sintomático.

PRESENTACIONES

Cajas con 15, 30 y 50 perlas de 100 y 200 mg.

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RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

3.3 Progyluton

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada GRAGEA blanca contiene:

Valerato de estradiol 2.00 mg

Excipiente, c.b.p. una gragea.

Cada GRAGEA de color contiene:

Valerato de estradiol 2.00 mg

Norgestrel 0.50 mg

Excipiente, c.b.p. una gragea.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Terapia de reemplazo hormonal (TRH) para el tratamiento de los signos y síntomas ocasionados por la deficiencia estrogénica debida a la menopausia natural o al

[Type text]

hipogonadismo, castración o falla ovárica primaria en mujeres con útero intacto.

Prevención de la osteoporosis post-menopáusica.

Control de los ciclos menstruales irregulares.

Tratamiento de la amenorrea primaria o secundaria.

CONTRAINDICACIONES

Se debe suspender inmediatamente el uso del preparado si se presenta cualquiera de ellas durante el empleo de la TRH.

• Embarazo y lactancia.

• Hemorragia vaginal sin diagnosticar.

• Sospecha o certeza de cáncer de mama.

• Sospecha o certeza de trastornos premalignos o de neoplasias malignas, si son influidas por los esteroides sexuales.

• Presencia o antecedentes de tumores hepáticos (benignos o malignos).

• Enfermedad hepática severa.

• Tromboembolismo arterial agudo (por ejemplo, infarto del miocardio, accidente cerebrovascular).

• Trombosis venosa profunda activa, trastornos tromboembólicos o historia documentada de tales condiciones.

• Hipertrigliceridemia severa.

• Hipersensibilidad conocida a cualquiera de los componentes de PROGYLUTON.

PRECAUCIONES GENERALES

La TRH no está indicada durante el embarazo o la lactancia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Posología: Se tomará una gragea blanca al día durante los 11 primeros días, seguido de una gragea de color al día durante 10 días. Tras estos 21 días, habrá un intervalo de 7 días sin medicación.

Administración: Cada envase cubre 21 días de tratamiento. Transcurrido el intervalo de 7 días sin medicación se deberá empezar un nuevo envase de PROGYLUTON, el mismo día de la semana que el anterior. Las grageas deben tomarse sin masticar, con algo de líquido. Las grageas deben tomarse preferiblemente a la misma hora todos los días.

PRESENTACIÓN

Caja con 21 grageas.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

[Type text]

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 30°C y en lugar seco.

3.4 Premarin

FORMA FARMACÉUTICA Y FORMULACIÓN

Cada GRAGEA contiene:

Estrógenos conjugados de origen equino 0.625 mg

Excipiente, c.b.p. 1 gragea.

DESCRIPCION

PREMARIN (estrógenos conjugados) para la administración oral es una mezcla de estrógenos, obtenidos exclusivamente de fuentes naturales, mezclados para representar la composición promedio del material derivado de la orina de yeguas preñadas.

Contiene las sales sódicas de los ésteres sulfatados hidrosolubles de estrona, equilina y 17-alfa dihidroequilina, junto con cantidades menores de 17-alfa- estradiol, equilenina, 17-alfa-dihidroequilina, 17-beta-dihidroequilina, 17-beta-dihidroequilenina,17-beta-estradiol y delta-8,9-dihidroestrona.

INDICACIONES TERAPÉUTICAS

Terapia de reemplazo hormonal.

Tratamiento de síntomas vasomotores asociados con la menopausia.

Tratamiento de atrofia vulvar y vaginal. Prevención y tratamiento de la osteoporosis.

CONTRAINDICACIONES

Sospecha o diagnóstico de embarazo Sangrado genital anormal no diagnosticado. Cáncer de mama conocido, sospechado o antecedente previo Sospecha o diagnóstico de neoplasia dependiente de estrógenos, cáncer endometrial, hiperplasia endometrial. Presencia activa o antecedentes de tromboembolia venosa. Enfermedad tromboembólica arterial activa o reciente. Disfunción o enfermedad hepática en tanto las pruebas de la función hepática no hayan regresado a valores normales. No deberá utilizarse PREMARIN* en pacientes hipersensibles a sus ingredientes.

PRECAUCIONES GENERALES

Exploración física

Retención de líquidos

Hipertrigliceridemia

Alteración de la función hepática:

Antecedentes de ictericia colestásica:

Hipertensión:

[Type text]

Sangrado uterino:

Riesgo cardiovascular:

Cardiopatía coronaria

Tromboembolia venosa

Cáncer endometrial

Cáncer de mama

Cáncer de ovario

Demencia

RESTRICCIONES DE USO DURANTE EL EMBARAZO Y LA LACTANCIA

Los estrógenos no deben utilizarse durante el embarazo (véase Contraindicaciones). Los estrógenos no deben utilizarse durante la lactancia.

DOSIS Y VÍA DE ADMINISTRACIÓN

Se debe administrar la dosis eficaz mínima. Uso concomitante de progestágenos: La adición de un progestágeno durante la administración de estrógeno reduce el riesgo de hiperplasia endometrial y carcinoma endometrial, los cuales han estado asociados con el uso de estrógenos sin oposición en mujeres con útero. Los estudios morfológicos y bioquímicos del endometrio sugieren que una dosis adecuada de progestágeno durante por lo menos 10-14 días del ciclo reducirá significativamente las alteraciones hiperplásicas. Osteoporosis: 0.625 mg/día. Esta dosis se requiere para la conservación de la masa ósea. Las pacientes deberán ser reevaluadas periódicamente para determinar si el tratamiento de los síntomas es necesario todavía.

PRESENTACIONES

Grageas, Caja con 28 y 42 grageas de 0.625 mg.

RECOMENDACIONES SOBRE ALMACENAMIENTO

Consérvese a temperatura ambiente a no más de 25°C y en lugar seco.

4. Tibolona

COMPONENETES

Además del principio activo tibolona, los demás componentes son almidón de patata, lactosa, palmitato de ascorbilo y estearato de magnesio

Indicaciones de uso

En la menopausia, en caso de que tenga más de 60 años de edad, su médico valorará con usted los beneficios y riesgos de este medicamento.

No use tibolona

[Type text]

Si es alérgico Los síntomas de alergia pueden incluir

Crisis de asma, con dificultad respiratoria, respiración con silbidos audibles o respiración rápida.

Hinchazón más o menos brusca de cara, labios, lengua u otro lugar del cuerpo- Urticaria, picor, erupción cutánea

Shock anafiláctico (Pérdida de conocimiento, palidez, sudoración, etc.).

Si padece o ha padecido cáncer de mama o de útero o si sospecha que pueda tenerlo

Si está embarazada o en lactancia.

Si presenta hemorragias vaginales anormales

Si padece hiperplasia de endometrio

Si padece o ha padecido una trombosis venosa

Diabetes Trastornos del funcionamiento de la vesícula biliar Jaquecas (migrañas) intensas y repetitivas Enfermedad inmune denominada lupus eritematoso sistémico Epilepsia Asma Ictericia (color amarillo de la piel y del blanco de los ojos) Prurito (picores)

Tenga especial cuidado en no exceder las dosis recomendadas.

DOSIS

La tibolona debe tomarse por vía oral. Tome un comprimido cada día. Lo puede tragar con un poco de agua u otra bebida.

Tome el comprimido a la misma hora cada día. Los blíster de este medicamento llevan marcados los días de la semana.

Empiece tomando el comprimido marcado con el día de la semana que empieza su tratamiento.

EFECTOS SECUNDARIOS.

Al igual que todos los medicamentos, tibolona puede tener efectos adversos, aunque no todas las personas los sufran.

La mayoría de esos efectos son leves.

Frecuentes (se producen en al menos 1 de cada 100 mujeres)

Sangrado vaginal o manchado Dolor abdominal Aumento de peso Dolor en las mamas Crecimiento de pelo no natural

Molestias vaginales como flujo, picor e irritación.

REACCIONES ADVERSAS GRAVES.

[Type text]

Aumento del riesgo de trombosis (coágulos de sangre) Aumento del riesgo de padecer ciertos tumores

Existen informes y estudios que han registrado un aumento del crecimiento de las células del endometrio o cáncer de endometrio en mujeres tratadas con tibolona

4.1 Livial

COMPOSICION:

Cada COMPRIMIDO contiene 2,5 mg de tibolona (un esteroide sintético).

FORMA FARMACEUTICA

Comprimidos blancos, redondos, con bordes biselados y 6 mm de diámetro y con el código “MK” sobre “2” grabado en una cara y “Organon” en la otra.

INDICACIONES:

Tratamiento de síntomas asociados a la deficiencia de estrógenos en mujeres posmenopáusicas con más de un año de menopausia.

POSOLOGIA Y ADMINISTRACION:

La posología es de 1 comprimido diario. Los comprimidos deben tragarse con agua u otra bebida, preferentemente a la misma hora cada día., resultados óptimos se obtienen cuando la terapia se continúa al menos por 3 meses. A la dosificación recomendada, LIVIAL® puede ser utilizado sin interrupción por periodos prolongados.

CONTRAINDICACIONES

•Embarazo. •Tumores hormonodependientes conocidos o sospechados. •Trastornos cardiovasculares o cerebrovasculares, por ejemplo tromboflebitis, procesos tromboembólicos o antecedentes de estas condiciones. •Hemorragia vaginal no diagnosticada. •Hiperplasia endometrial no tratada. •Conocimiento, antecedentes o sospecha de cáncer de mama. •Conocimiento o sospecha de tumores malignos estrógeno dependientes (p.ej. cáncer de endometrio). • Tromboembolismo arterial activo o reciente (p. ej. angina o infarto al miocardio). • Enfermedad hepática aguda o antecedentes de enfermedad hepática mientras no se normalicen las pruebas de función hepática.

ADVERTENCIAS Y PRECAUCIONES

LIVIAL® no está destinado para uso anticonceptivo Debe considerarse la relación riesgo-beneficio cuando existe alguna de las siguientes condiciones médicas:

[Type text]

Enfermedad hepática o antecedentes de esta condición. Hipercolesterolemia. El uso de debe evitarse hasta 12 meses después de la última menstruación natural. Si LIVIAL® es tomado antes de este periodo, la frecuencia de sangrados irregulares puede aumentar. Si se está cambiando de otro preparado de reemplazo hormonal, antes de comenzar la terapia con LIVIAL®, es recomendable la inducción de un sangrado por deprivación con un progestágeno. La pérdida de sangre vaginal o goteo poco después de iniciar el tratamiento, puede ser debido a efectos residuales de estrógenos endógenos o exógenos. Es necesario investigar la pérdida de sangre que comience después de tres meses de tratamiento o si ésta es recurrente o persistente. Es recomendable un control médico anual, así como para todos los esteroides con actividad hormonal.

REACCIONES ADVERSAS:

Ocasionalmente puede producirse sangrado vaginal o goteo, principalmente durante los primeros meses de tratamiento. Otras reacciones adversas que ocasionalmente han sido observadas son: dolor de cabeza y migraña, edema, vértigo, prurito, aumento de peso, náuseas, dolor abdominal, rash cutáneo y depresión.

INTERACCIONES:

En la práctica clínica no han sido descritos casos de interacciones entre LIVIAL® y otros medicamentos. Sin embargo, sobre una base teórica deben ser consideradas las siguientes interacciones potenciales: • Compuestos inductores de enzimas tales como los barbitúricos, carbamazepina, hidantoínas y rifampicina pueden aumentar el metabolismo de la tibolona, y por lo tanto disminuir su efecto terapéutico. • Debido a que la tibolona puede aumentar la actividad fibrinolítica (disminución de los niveles de fibrinógeno; aumento de AT III, plasminógeno, y valores de actividad fibrinolítica), puede aumentar el efecto de los anticoagulantes.

EMBARAZO Y LACTANCIA:

Está contraindicado en mujeres durante el embarazo y la lactancia.

PRESENTACION:

Caja por 30 tabletas

4.2 Tinox

COMPOSICION

Cada TABLETA contiene tibolona 2,5 mg.

INDICACIONES

[Type text]

Tratamiento de las molestias asociadas a la menopausia natural o quirúrgica. Prevención de la osteoporosis en mujeres posmenopáusicas con riesgo de fractura.

ADMINISTRACION Y POSOLOGIA

La dosificación es 1 tableta al día. Deben consumirse preferiblemente a la misma hora cada día con agua u otra bebida. En caso de olvidar la dosis, ésta debe consumirse tan pronto como sea posible, a no ser que hayan transcurrido más de 12 horas. Si es así, se omite la dosis olvidada y se administra la siguiente dosis a la hora normal. La mejoría de los síntomas por lo general ocurre dentro de las siguientes semanas, pero los resultados óptimos se obtienen cuando la terapia se continúa al menos por tres meses. A la dosis recomendada, TINOX puede administrarse sin interrupción por periodos prolongados.

CONTRAINDICACIONES Y ADVERTENCIAS

Hipersensibilidad a la tibolona, cáncer de mama (conocido o sospechado), neoplasias hormonodependientes, enfermedades cerebrovasculares, enfermedad arteria coronaria, desórdenes tromboembólicos, antecedentes de ictericia col estática, trastornos hepáticos severos, sangrados vaginales anormales, embarazo y lactancia.

EFECTOS ADVERSOS

Ocasionalmente puede ocurrir sangrado vaginal o goteo, principalmente durante los primeros meses de tratamiento. Otras reacciones adversas que han sido observadas ocasionalmente con el uso de tibolona son: Cefalea y migraña, mareos, edema, cambios de peso corporal, prurito, molestias gastrointestinales, manchas, rash cutáneo y depresión

SOBREDOSIFICACION

En caso de sobredosis aguda pueden presentarse síntomas gastrointestinales tales como náuseas y vómitos y hemorragia vaginal. De ser necesario se puede realizar tratamiento sintomático. Sin embargo, los estudios han demostrado que la toxicidad aguda de la tibolona en animales es muy baja. Por lo tanto, no se espera que ocurran síntomas tóxicos, incluso cuando se toman varias tabletas al mismo tiempo.

INTERACCIONES MEDICAMENTOSAS

Compuestos inductores enzimáticos tales como barbitúricos, carbamazepina, hidantoínas y rifampicina pueden acelerar el metabolismo de la tibolona y disminuir su efecto terapéutico. Puede potenciar el efecto de los anticoagulantes debido a una aumentada actividad fibrinolítica sanguínea.

PRESENTACION

Caja por 30 tabletas

4.3 Tibonela

COMPOSICION:

[Type text]

Cada TABLETA contiene tibolona 2.5 mg. INDICACIONES TERAPEUTICAS: Tratamiento de la sintomatología de la menopausia natural o artificial. Prevención de Osteoporosis en la mujer menopáusica. DOSIS Y VIA DE ADMINISTRACION: Oral. La dosis es 1 tableta al día. Por lo general, ocurre mejoría de los síntomas en las siguientes semanas, pero los Resultados óptimos se obtienen cuando el tratamiento se continúa cuando menos por 3 Meses. A la dosis recomendada, TIBONELLA® puede utilizarse de manera Ininterrumpida durante largos periodos. Para la prevención de osteoporosis CONTRAINDICACIONES: Embarazo y lactancia, Conocimiento o sospecha de tumores dependientes de hormonas. Trastornos cardiovasculares o cerebro-vasculares, por ejemplo, tromboflebitis, procesos tromboembólicos o antecedente de ellos, hemorragia transvaginal de origen por determinar y trastornos hepáticos graves. REACCIONES SECUNDARIAS Y ADVERSAS: De manera ocasional puede ocurrir sangrado o manchado transvaginal, secreción vaginal, dolor mamario o abdominal, principalmente durante los primeros meses de tratamiento. Otros eventos adversos que se han observado rara vez incluyen: cefalea o migraña, edema, mareo, prurito, aumento del peso corporal, náusea, erupción cutánea, hirsutismo y depresión. PRECAUCIONES: TIBONELLA® no es para uso anticonceptivo. Cuando se presente alguna de las siguientes condiciones médicas: Es indispensable suspender el tratamiento si ocurren signos de procesos tromboembólicos, si los resultados de las pruebas de funcionamiento hepático se vuelven anormales, si aparece ictericia colestásica o alteraciones en el perfil lipídico. La presencia de hemorragia transvaginal o de goteo poco después de iniciar el tratamiento con TIBONE-LLA® puede deberse a los efectos residuales de los estrógenos, endógenos o exógenos. La hemorragia que inicia después de tres meses de tratamiento o la hemorragia persistente debe investigarse de manera apropiada; sin embargo, en la mayoría de los casos no se encuentra una causa aparente del sangrado. Al igual que para todos los esteroides con actividad hormonal, es aconsejable un examen médico anual. PRESENTACION: Caja con 28 tabletas

[Type text]

5 CONCLUSIONES Este estudio nos ha permitido concluir el objetivo principal que es conocer e identificar las isoflavonas de soya como tratamiento alternativo en el climaterio durante etapa de menopausia y poder trasmitirlo en el campo profesional. Entonces luego de revisar la presente monografía se sugiere que un régimen de tratamiento con 100 mg diarios de isoflavonas de soya es una terapia alternativa segura y efectiva para los síntomas menopáusicos del climaterio, y además está respaldada por varios estudios importantes y recientes que hemos presentado a lo largo de la monografía. Recordemos que isoflavonas de soya son fitoestrógenos que se encuentran en una variedad de plantas, pertenecen a la familia de leguminosas incluyendo frutas y vegetales y científicamente son considerados sustancias que actúan como moduladores selectivos de los receptores estrogenicos (SERMs naturales), siendo para los médicos y sus pacientes una alternativa que se mostrara segura y ayudara en los síntomas menopáusicos podemos asegurar que se han convertido en fármacos indispensables para las señoras que cruzan esta etapa con una gran aceptación de los ginecólogos de nuestra sociedad y del mundo.

Concluyendo también con nuestros objetivos específicos argumentamos satisfactoriamente acerca de cada uno de ellos lo siguiente:

Definir e identificar cada etapa de la menopausia, y los términos usados.

Ahora podremos hablar y conocer globalmente a la menopausia y sus etapas así: La Menopausia.-Es un proceso natural que ocurre en la vida de las mujeres, como parte de una transformación normal con el pasar de los años. La menopausia es definida por la organización mundial de la salud (OMS) como “la suspensión permanente del periodo menstrual que ocurre naturalmente o es inducida por cirugía, quimioterapia o radiación”. La menopausia natural es reconocida después de 12 meses consecutivos sin periodos menstruales y no debe estar asociada con causas fisiológicas ejemplo lactancia) o patológicas. Es muy variable dependiendo de factores ambientales y genéticos y suele presentarse en un rango amplio de edad que suele estar entre los 45 y 55 años. La edad promedio, según un estudio epidemiológico que abarco varios países de varios continente, es de 49 a 52 años. La Perimenopausia.-Se entiende por perimenopausia al periodo que comienza con las irregularidades menstruales (ciclos variables) y se prolonga hasta un año después de la menopausia. Es decir, la perimenopausia incluye la transición menopáusica de 12 meses de la posmenopausia. La Postmenopausia.- Es el periodo que comienza después de los 12 meses del último periodo menstrual o amenorrea. Por la razón anterior es que llamamos a estos 12 meses de observación TRANSICION MENOPAUSICA y no periodo menopáusico, ya que una vez transcurrido este tiempo, la mujer entra en la etapa posmenopáusica, la cual durara el resto de su vida. El periodo posmenopáusico abarca en promedio 1/3 de la vida de toda mujer. Como podemos ver el tiempo de existencia de la menopausia es efímero.

[Type text]

Conocer a fondo el climaterio y su sintomatología utilizando el índice de Kupperman

método utilizado como prueba de diagnostico e intensidad.

Hemos podido reconocer lo que es el climaterio y su sintomatología de esta manera sabemos que es una etapa normal pero que también debemos medicarnos para evitar q los sistemas sean muy fuerte para esto tengamos claro lo siguiente: Climaterio es el periodo de la vida que comienza con una declinación de la actividad ovárica, hasta después del final del cese de la función de los ovarios. De acuerdo a esta definición, este periodo incluye la perimenopausia, la menopausia y la posmenopausia. Sintomatología.- El climaterio se acompaña de trastornos menstruales anteriormente señalados, de un cuadro clínico típico caracterizado por síntomas vasomotores (calorones o vaporones y sudoración profusa, generalmente nocturna), alteraciones del sueño, cambios del humor, y trastornos urogenitales, tales como resequedad vaginal y dispare unía. Se ha observado que la mayoría de los síntomas vasomotores desaparecen un año después de la menopausia (2/3 partes). Pero una tercera parte (1/3) de estas mujeres continuaran ecos estos síntomas hasta por 5 años, e incluso, algunas pocas por mayor tiempo. Índice Menopáusico de Kupperman (IMK) El índice menopáusico de Kupperman (IMK) es un parámetro importante utilizado en los estudios clínicos para evaluar los principales síntomas del climaterio y cómo cambian en función del tratamiento. El IMK se caracteriza por ser un parámetro de evaluación de conversión numérica que cubre 11 síntomas del climaterio: calorones, parestesias, insomnio, nerviosismo, melancolía, vértigo, debilidad, artralgia o mialgia, dolor de cabeza, palpitaciones y sensación de hormigueo. A cada síntoma del IMK se le pondera con una escala que va del 0 al 3, dependiendo de la intensidad de los mismos. El número 0 es equivalente a que está ausente el síntoma, 1 que es leve, 2 que es moderado, 3 es severo. Para dar más peso a un síntoma que a otro en base a la disfunción que produce en la mujer, los calorones o vaporones son multiplicados luego por 4. Es decir que en caso de que la mujer diga que estos síntomas los considera severos, deberíamos multiplicar 3*4 =12. En el caso de parestesia, insomnio y nerviosismo multiplicamos por 2. Todos los demás síntomas son multiplicados por 1. El puntaje más alto es de 5. Con relación a los calorones, vaporones o bochornos se consideran leves o ligeros cuando son menos de por día, moderados de 5 a 10 por día, y severos más de 10 por día.

Identificar las isoflavonas de soya, su mecanismo de acción y diferenciar de la TRH,

presentando estudios de respaldo.

Sabemos q la isoflavonas de soya son fitoestrogenos y de manera resumida repasemos su mecanismo de acción. Mecanismo de Acción.- Debemos primeramente recordar que existen dos tipos de receptores estrogenicos conocidos como:

1) Receptores alfa (α)

2) Receptores Beta (β)

Estos receptores estrogenicos están ubicados en el citoplasma

[Type text]

Una vez formado el complejo hormona receptor, esta viajara al núcleo celular y se unirá a un segmento especifico del ADN promoviendo su transcripción. Se distribuyen en todos los tejidos corporales, en especial a los que tienen funciones inherentes a la reproducción, pero mayor o menor cantidad dependerá del tipo de tejido. Ejemplo: En la mama están presentes los dos tipos de receptores pero predominantemente el receptor de tipo α. Hoy en día se sabe que más del 70% de los tumores malignos de mama son positivos a receptores estrogenicos α. La existencia de estos dos tipos de receptores estrogenicos ha podido aclarar las diferentes acciones que realizan estas hormonas (estrógenos) en sus órganos blanco, y del mismo modo, ha permitido dilucidar la forma de acción de los moduladores selectivos de receptores estrogenicos (SERMs) como las isoflavonas de soya. Los receptores alfa se encuentran localizados principalmente en el endometrio y mama, es decir en órganos ginecológicos a diferencia de los receptores beta que están ampliamente distribuidos en órganos no ginecológicos tales como: aparato cardiovascular (endotelio, hueso cerebro y colon, sin olvidar que están presentes pero en una menor proporción en órganos ginecológicos. Las isoflavonas de soya, a diferencia de los estrógenos actúan como moduladores selectivos de receptores estrogenicos (SERMs naturales), según señalan diferentes estudios de investigación. Las isoflavonas de soya ejercen principalmente una acción agonista sobre los receptores β y un acción antagonista sobre los receptores α. El mecanismo anterior puede contribuir a explicar en parte porque es menor la incidencia de cáncer de mama y de endometrio en la población de mujeres asiáticas con una dieta habitual rica en soya, en comparación con la población de mujeres occidentales o caucásicas. Es importante señalar la diferencia con la TRH pero tengamos claro que la TRH es la mejor opción disponible para el tratamiento de los síntomas climatéricos, sin embargo estudios recientes han cuestionado su seguridad utilizando a largo plazo aumentando el riesgo de enfermedad coronaria, accidentes cerebro vascular, litiasis biliar y cáncer de mama. Los estudios que hemos citado en esta monografía son: meta-análisis, estudio cheng, estudio WHI, estudio MWS, THEBES, estudio LIBERATE, estudio LIFT, que anteriormente los explicamos detalladamente.

Información de las isoflavonas de soya como formula existentes en el mercado, las

diferentes marcas, presentaciones y las más recomendadas para las pacientes de

acuerdo a la investigación y análisis personal.

De acuerdo a mi análisis personal, por el estudio que he realizado y he podido constatar en la sociedad, pienso que la mejor opción para tratar los síntomas climatéricos son sin duda las isoflavonas de soy y más aún si podemos empezar a una edad propicia para no tener muchos problemas cuando nos toque atravesar esta etapa. Pero como todo tiene sus excepciones pienso que en aquellas pacientes donde los síntomas son demasiado fuertes y su organismo requiere TRH, el médico debe prescribir paro recordando que sea el menor tiempo posible para evitar otros padecimientos más graves aun. A continuación para elección he citado las marcas más conocidas en el mercado: Climasoy

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Es la terapia natural efectiva y segura para el manejo del rubor, calorones y sudoraciones que permite mejorar la calidad de vida de la mujer en etapa de climaterio. Su eslogan es climaterio sin calorones. EXTRACTO DE SOYA

COMPOSICIÓN

Cada CAPSULA contiene: Extracto de soya con isoflavonas de soya al 40% 125 mg (equivalente a 50 mg de isoflavonas activa Excipientes, c.s.p. Phytosoya En el mercado existen dos tipos de esta marca su diferencia se debe al contenido de isoflavonas en cada una de ellas, las cuales conoceremos a continuación:

Phyto Soya/Fitoflavona 17,5 mg Phyto Soya forte/Fitoflavona 35 mg

Dependiendo de los síntomas tenemos las dos opciones anteriores.

[Type text]

6.- BIBLIOGRAFIA Vademécum Farmacológico Ecuatoriano Carlos Schneider, Martha Patricia Bojaca Parra Ediciones Medicas Internacionales 2004 ISBN: 9972-625-71-0, DEP.LEGAL: 2003-2004 624 Pág. Tratamiento con isoflavonas de soya para los síntomas menopáusicos Agudos. Cheng G. Et al. Menopause 2007; 14(3):1-6 Guía Farmacéutica Colaboradores Edifarm 107, Junio 2008 100pag. Estudios de soporte de Isoflavonas de Soya, Texto redactado por direcciones médicas de las diferentes empresas de Laboratorios Farma. Pablo Jiménez Murillo Facultad de Medicina, 2008 Terapéutica con isoflavonas de soya para las llamaradas de calor en la menopausia: una revisión sistémica y metaanalisis. Howes L. Maturitas , 2006; 55:203-211 Listado de MEDLINE enero 1966 - abril 2006 Cochrane de estudios controlados EMBASE, 1985 – enero 2006 Science Citation Index, actualizados en abril 2006. Benefits of soy isoflavone therapeutic Regimen of Menopausal Symptoms Han K Soares JM, Haidar M Obstet Gynecol 2002; 99: 389-94 DIRECCIONES EN INTERNET Isoflavonas de Soya En el Climaterio Disponible en: http://www.wikipedia .com miércoles, 5 de mayo 2011, 10:30 am Estudios de soporte sobre isoflavonas de soya y, estudios contradictorios.

[Type text]

Disponible en: http/www.medline.com.ec domingo 26 de abril, 2:35pm