UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL FACULTAD DE …repositorio.ug.edu.ec/bitstream/redug/28379/1/BCIEQ-T-0254 Díaz... · con distintas propiedades físicas y químicas, a causa de la distinta

UNIVERSIDAD DE GUAYAQUIL

FACULTAD DE CIENCIAS QUÍMICAS

MODALIDAD INVESTIGACIÓN

TEMA:

EFECTO DE LA RELACIÓN ENTRE TENSOACTIVO Y

COTENSOACTIVO ELABORANDO DIAGRAMA DE FASES PARA LA

FORMACIÓN DE CRISTALES LÍQUIDOS (LC) QUE CONTIENEN

GEMFIBROZILO.

Trabajo de titulación presentado como requisito previo para optar por el

grado de

QUÍMICA FARMACÉUTICA

AUTORAS:

DÍAZ PIBAQUE GÉNESIS LILIBETH

FERRÍN GARCÍA DIANA GABRIELA

TUTORA:

QF. PILAR SOLEDISPA CAÑARTE. MSc.

CO-TUTORA:

PHD. FERNANDA KOLENYAK DOS SANTOS.

GUAYAQUIL – ECUADOR

2017 – 2018

II

AGRADECIMIENTO.

Le agradecemos a Dios por habernos acompañado y guiado a lo largo de la

carrera.

A nuestros padres, los cuales fueron parte fundamental para llegar a esta meta;

por su dedicado tiempo y esfuerzo, por sus excelentes consejos en nuestro

caminar. A nuestros hermanos, que en los momentos difíciles nos brindaron su

sincera y valiosa amistad.

De manera especial agradecemos a nuestras tutoras, por su esfuerzo,

dedicación, colaboración y por habernos brindaron de su conocimiento para poder

lograr este trabajo.

Así mismo, a la Facultad de Ciencias Químicas, autoridades, docentes y

personal administrativo, por darnos la confianza necesaria para seguir adelante y

no rendirnos; además de transmitirnos la sabiduría para nuestra formación

profesional.

III

ÍNDICE DE GENERAL

AGRADECIMIENTO. ............................................................................. II

ÍNDICE DE GENERAL ......................................................................... III

INDICE DE ILUSTRACIÓN. ................................................................ VII

INDICE DE TABLA ............................................................................... IX

ÍNDICE DE ABREVIATURAS ................................................................ X

GLOSARIO .......................................................................................... XII

RESUMEN ......................................................................................... XVI

ABSTRACT....................................................................................... XVII

INTRODUCCIÓN ................................................................................... 1

JUSTIFICACIÓN .................................................................................... 2

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA .................................................... 3

FORMULACIÓN DEL PROBLEMA. ...................................................... 3

HIPÓTESIS............................................................................................ 3

OBJETIVOS........................................................................................... 4

Objetivo General. ............................................................................... 4

Objetivos Específicos. ....................................................................... 4

VARIABLES ........................................................................................... 4

Variable Dependiente ........................................................................ 4

Variable Independiente ...................................................................... 4

OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES. ................................... 5

CAPÍTULO I. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA. .......................................... 6

I.1 Hipercolesterolemia. ........................................................................ 6

IV

I.2 Incidencia. ........................................................................................ 7

I.2.1 Incidencia Mundial .................................................................... 7

I.2.2 Incidencia en el Ecuador ........................................................... 8

I.3 Gemfibrozilo ..................................................................................... 8

I.4 Sistemas Nanoestructurados. .......................................................... 9

I.4.1 Microemulsiones (ME). ............................................................. 9

I.4.2 Cristales Líquidos (LC). ........................................................... 11

I.5 Componentes. ................................................................................ 13

I.5.1 Componente Acuoso. .............................................................. 13

I.5.2 Componente Oleoso. .............................................................. 13

I.5.3 Tensoactivos ........................................................................... 14

I.5.4 Cotensoactivos. ...................................................................... 17

I.6 Diagramas de Fases ...................................................................... 18

I.6.1 Diagrama de Fases Binarias ................................................... 19

I.6.2 Diagrama de Fases Ternario .................................................. 20

I.6.3 Diagrama de Fases Cuaternario ............................................. 20

CAPÍTULO II. METODOLOGIA DE LA INVESTIGACIÓN ................... 20

II.1 MÉTODO DE INVESTIGACIÓN. ................................................... 21

II.2 MATERIALES. ............................................................................... 21

II.2.1 Materias primas....................................................................... 21

II.2.2 Equipos. .................................................................................. 21

II.2.3 Programa. ............................................................................... 22

II.2.4 Materiales de laboratorio. ........................................................ 22

II.3 METODOLOGÍA. ........................................................................... 23

V

II.3.1 Construcción del diagrama de fases binario ........................... 23

II.3.2 Construcción del diagrama pseudoternario de fases para la

optimización de los cristales líquidos. .............................................. 23

II.3.3 Solubilidad. ............................................................................. 25

II.3.4 Caracterización de Sistema de Nanoestructurado. ................. 25

II.3.4.1 Macroscópicamente. ................................................................... 25

II.3.4.2 Microscópicamente. ..................................................................... 25

II.3.5 Estudio de Estabilidad. ............................................................ 26

CAPÍTULO III. RESULTADOS............................................................. 27

III.1 Construcción del diagrama de fases para la optimización de los

sistemas nanoestructurados. ........................................................... 27

III.2 Construcción del diagrama pseudoternario de fases para la

optimización de los cristales líquidos. .............................................. 28

III.3 Solubilidad. ............................................................................. 29

III.4 Caracterización de los sistemas nanoestructurados. .............. 31

III.4.1 Macroscópicamente. ................................................................... 31

III.4.2 Microscópicamente. ..................................................................... 33

III.4.2.1 Microscopía de luz polarizada .................................................. 33

III.4.2.2 Análisis de perfil de textura (TPA) ........................................... 36

III.4.2.3 Análisis Calorimétrico diferencial de barrido (DSC) ........... 37

III.5 Evaluación del Estudio de Estabilidad. ................................... 44

CONCLUSIÓN. .................................................................................... 46

RECOMENDACIÓN ............................................................................ 47

BIBLIOGRAFIA .................................................................................... 48

VI

ANEXO. ............................................................................................... 56

DESARROLLO DE SISTEMA DE NANOPARTÍCULAS .................. 56

FICHAS TÉCNICAS ........................................................................ 60

Ficha Técnica Ácido Oleico. ..................................................................... 60

Ficha Técnica Gemfibrozilo. ..................................................................... 61

Ficha Tecnica Lecitina De Soja ............................................................... 62

Ficha Tecnica Tween 80 ............................................................................ 63

VII

INDICE DE ILUSTRACIÓN.

Ilustración 1. Colesterol. ............................................................................ 6

Ilustración 2. Hipercolesterolemia familiar (HF) ......................................... 7

Ilustración 3. Estructura química del gemfibrozilo ...................................... 8

Ilustración 4. Estructura de una microemulsión (ME). .............................. 10

Ilustración 5. Estructura de cristales líquidos (LC). .................................. 11

Ilustración 6. Representación tetraédrica de la estructura del agua. ....... 13

Ilustración 7. Estructura química del ácido oleico. ................................... 14

Ilustración 8. Estructura de los tipos de tensoactivos .............................. 16

Ilustración 9. Polisorbatos 80 ................................................................... 16

Ilustración 10. Estructura química de lecitina de soja .............................. 17

Ilustración 11. Equilibrio Hidrófilo – Lipófilo ............................................. 18

Ilustración 12. Diagrama de fases ............................................................ 19

Ilustración 13. Diagrama ternario (agua/surfactantes/aceite). .................. 20

Ilustración 14. Esquema del analizador de texturas. ................................ 26

Ilustración 15. Mezclas binarias en diferentes proporciones de tensoactivo

y cotensoactivo ........................................................................................ 27

Ilustración 16. Proporciones de mezcla binaria escogidas (90%, 80%, 70%

y 60%). ..................................................................................................... 27

Ilustración 17. Diagrama de fase ternario (Identificación de las fases) .... 28

Ilustración 18. Solubilidad del fármaco en los cristales líquidos. ............. 29

Ilustración 19. Fármaco ingresado en los sistemas de LC. ...................... 30

Ilustración 20. Microscopia de luz polarizada (muestras LC y ME). ......... 35

VIII

Ilustración 21. DSC de los componentes: Gemfibrozilo, Ácido oleico, Tween

80 y Lecitina de soja. ............................................................................... 38

Ilustración 22. DSC de las muestras de cristales líquidos (LC-907 / LC-

907GMF). ................................................................................................. 40

Ilustración 23. DSC de las muestras de cristales líquidos (LC-807 / LC-

807GMF). ................................................................................................. 41

Ilustración 24. DSC / Muestras vacías y cargadas LC - ME. ................... 42

Ilustración 25. Estabilidad tiempo cero en sistemas de LC. ..................... 44

Ilustración 26. Estabilidad primer mes en sistemas de LC ....................... 45

Ilustración 27. Estabilidad segundo mes en sistemas de LC. .................. 45

Ilustración 28. Estabilidad tercer mes en sistema de LC. ........................ 45

Ilustración 29. Desarrollo de cristales líquidos (LC) por regiones 24 horas

después (MB 90%). ................................................................................. 56


después (MB 80%). ................................................................................. 57


después (MB 70%). ................................................................................. 58

Ilustración 32. Desarrollo de microemulsiones por regiones 24 horas

después (MB 60%). ................................................................................. 59

IX

INDICE DE TABLA

Tabla I. Cuadro de operacionalización de variables. ................................. 5

Tabla II. Tipos de ME. .............................................................................. 10

Tabla III. Tipos de cristales líquidos (LC). ................................................ 12

Tabla IV. Tipos de grupos lipofílicos e hidrofílicos en agentes tensoactivos.

................................................................................................................. 15

Tabla V. Proporcionalidad de la mezcla binaria en porcentaje y gramo. . 23

Tabla VI. Proporcionalidad De Agua-Aceite – Mezcla Binaria. ................ 24

Tabla VII. Solubilidad del fármaco en cada componente. ........................ 29

Tabla VIII. Cristales líquidos composición. .............................................. 30

Tabla IX. Estudio organoléptico de las regiones. ..................................... 31

Tabla X. Resultado de estudio de pH de LC. ........................................... 32

Tabla XI. Parámetro de análisis de TPA en muestras de cristales líquidos.

................................................................................................................. 36

Tabla XII. Análisis térmico DSC de los componentes (Onset, punto de

fusión y entalpía). ..................................................................................... 39

Tabla XIII. Análisis térmico (DSC) en las muestras de cristales líquidos. 43

X

ÍNDICE DE ABREVIATURAS

AO: Ácido Oleico

APO B: Apolipoproteina B

cHDL: Lipoproteínas de alta densidad

cLDL: Colesterol – Lipoproteínas de baja densidad

CLL: Cristales líquidos liotrópicos

CLT: Cristales líquidos termotrópicos

CMC: Micelares criticas

DSC: Análisis Calorimétrico Diferencial De Barrido

EM: emulsión

g: gramos

GMF: gemfibrozilo

H1: hexagonal normal

H2: hexagonal inversa

HBL: balance hidrófilo – lipófilo

HF: hipercolesterolemia familiar

HFC: hiperlipemia familiar combinada

HMG-CoA reductasa: 3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA reductasa

L: Cristal líquido laminares

LC: Cristal líquido

LL: Lipoproteína extrahepática

LS: Lecitina de soja

MB: Mezcla binaria

ME: Microemulsiones

XI

O: Aceite

O/W: Microemulsiones de aceite en agua

OMS: Organización Mundial de la Salud

pH: potencial de hidrógeno

PPARα: proliferador de peroxisoma

Q: hexagonal cubicas

R: región

T80: Tween 80

TF: transición de fase

TPA: análisis de perfil de textura

UGT: UDP-glucuronosiltransferasas

V: hexagonal cubicas

VLDL: lipoproteínas de baja densidad

W: agua

W/O: microemulsiones de agua en aceite

XII

GLOSARIO

Alotropía:

Característica de ciertos elementos que pueden aparecer en más de una forma

con distintas propiedades físicas y químicas, a causa de la distinta agrupación de

los átomos que constituyen sus moléculas.

Angina:

Es un dolor o molestia en el pecho que se siente cuando no hay suficiente

irrigación sanguínea al músculo cardiaco.

Autosómicos recesivos:

Significa que deben estar presentes dos copias de un gen anormal para que se

desarrolle la enfermedad o el rasgo.

Biodisponibilidad:

Es un término que hace referencia a la velocidad y a la cantidad con las cuales un

fármaco es absorbido y alcanza su punto de acción en el organismo.

Cristales líquidos:

Es un tipo especial de estado de agregación de la materia que tiene propiedades

de las fases líquida y sólida.

Cristales líquidos liotrópicos:

Son agentes tensioactivos que constan de dos partes distintas: una polar, a

menudo iónica, que es la cabeza y otra no polar, a menudo una cola

hidrocarbonada.

Cristales líquidos termotrópicos:

Son aquellas que ocurren en rangos determinados de temperatura; si la

temperatura es muy alta, la energía cinética rompe el orden de las moléculas del

cristal líquido, provocando una transición a una fase líquida isotrópica como la de

cualquier otra sustancia; si la temperatura es muy baja, la mayoría de los cristales

líquidos se solidifican formando cristales convencionales.

XIII

Diagramas de fases:

Son representaciones gráficas de las fases que están presentes en un sistema de

materiales a varias temperaturas, presiones y composiciones.

Dislipidemias:

Son trastornos en los lípidos en sangre caracterizados por un aumento de los

niveles de colesterol o hipercolesterolemia y el incremento de las concentraciones

de triglicéridos o hipertrigliceridemia en sangre.

Emulsificantes:

Producto o agente que permite obtener o estabilizar una emulsión.

Estabilidad:

Propiedad de un cuerpo de mantenerse en equilibrio estable o de volver ha dicho

estado tras sufrir una perturbación.

Estado mesomórfico:

Estado de la materia intermedio entre el estado amorfo y el cristalino.

Fase dispersa:

Es la fase que se encuentra disuelta, o dispersa en otra fase del sistema.

Fase dispersante:

Es la fase en la que otras fases pueden estar mezcladas o disueltas.

Gemfibrozilo:

Es una sustancia derivada del ácido fibrico, que se utiliza para disminuir los niveles

de triglicéridos en sangre.

Hipercolesterolemia:

Aumento de la cantidad normal de colesterol en la sangre.

Hipercolesterolemia familiar:

XIV

La hipercolesterolemia familiar es un trastorno que se transmite de padres a hijos.

Esta enfermedad provoca que el nivel de colesterol LDL (malo) sea muy alto. La

afección empieza al nacer y puede causar ataques cardíacos a temprana edad.

Hiperlipemia:

Son un grupo de alteraciones del metabolismo de las grasas que se caracteriza

por dar lugar a un aumento de una o varias fracciones lipídicas en la sangre.

Interface:

Intervalo entre dos fases sucesivas.

Microemulsiones:

Están formadas por gotas extremadamente pequeñas y estabilizadas por

tensoactivos y, en su interior se encuentra el principio activo.

Molécula anfipática:

Se dice de la molécula con grupos hidrófilos e hidrófobos, lo que la capacita para

estar parcialmente diluida en agua o en disolventes orgánicos.

Nanopartículas:

Cuerpo que tiene dimensiones entre 1 y 100 nanómetros.

Peroxisoma:

Son orgánulos citoplasmáticos muy comunes en forma de vesículas que contienen

oxidasas y catalasas.

Surfactantes:

Es un elemento que actúa como detergente, emulsionante o humectante y que

permite reducir la tensión superficial que existe en un fluido.

Tensión superficial:

La situación en la que se encuentra un cuerpo que está bajo la influencia de

fuerzas que resultan opuestas, las cuales ejercen una cierta atracción sobre él.

Tensoactivos:

Sustancia que modifica la tensión superficial del líquido en el que se halla disuelta.

XV

Xantelasmas:

Son pequeñas acumulaciones de grasa bajo la piel del parpado. Pueden aparecer

tanto en el parpado inferior como en el superior.

Xantomas:

Es una afección cutánea en la cual ciertas grasas se acumulan debajo de la

superficie de la piel.

XVI

RESUMEN

La hipercolesterolemia es una patología que se puede presentar desde el

nacimiento y se caracteriza por niveles plasmáticos altos de colesterol LDL (cLDL),

esta presenta una tasa de morbimortalidad cardiovascular. Su amplia superficie

representa también un enorme potencial para la administración de diversas

sustancias con fines sistémicos; de ahí radica la importancia de la actual

nanotecnología farmacéutica para diseñar sistemas innovadores con mayor

eficacia, seguridad y formas de dosificación.

El gemfibrozilo (GMF) es un agente antilipídico, un regulador de lípidos

derivado del fibratos, que reduce los triglicéridos en la sangre, tiene algunas

características que limitan su uso, como una baja solubilidad en agua.

Este trabajo tiene el propósito desarrollar y caracterizar cristales líquidos (LC)

que contienen gemfibrozilo (GMF); mejorando la solubilidad de un fármaco poco

soluble en agua, basándose en diagramas de fases binarios y ternarios en

diversas proporciones, se caracterizaron por microscopía de luz polarizada,

análisis de perfil de textura (TPA), calorímetro de dispersión diferencial de análisis

térmico (DSC). Fue posible obtener fases lamelares y hexagonales (LC-907, LC-

807, LC-706), con la incorporación de GMF se observó la presencia de un campo

oscuro que puede ser indicativo de microemulsiones.

El análisis DSC mostró material no cristalino y una interacción del fármaco con

el cristal líquido. El fármaco disminuyó los valores de dureza y compresión para

todas las muestras, lo que indica una mayor fluidez. Estos sistemas pueden ser

portadores potenciales para la administración de GMF, proporcionando ventajas

sobre las formas farmacéuticas convencionales. Se obtuvieron tres cristales

líquidos y microemulsiones con una estabilidad de tres meses a una temperatura

de 25°C.

XVII

ABSTRACT

Hypercholesterolemia is a pathology that can occur from birth and is

characterized by high plasma levels of LDL cholesterol (LDL-C), this presents a

cardiovascular morbidity and mortality rate. Its large surface also represents an

enormous potential for the administration of various substances for systemic

purposes; hence the importance of current pharmaceutical nanotechnology to

design innovative systems with greater efficiency, safety and dosage forms.

Gemfibrozil (GMF) is an antilipid agent, a lipid regulator derived from fibrates,

which reduces triglycerides in the blood, has some characteristics that limit its use,

such as a low solubility in water.

The purpose of this work is to develop and characterize liquid crystals (LC)

containing gemfibrozil (GMF); improving the solubility of a drug poorly soluble in

water, based on binary and ternary phase diagrams in various proportions, were

characterized by polarized light microscopy, texture profile analysis (TPA), thermal

dispersion differential analysis calorimeter (DSC) . It was possible to obtain

lamellar and hexagonal phases (LC-907, LC-807 and LC-706), with the

incorporation of GMF the presence of a dark field that could be indicative of

microemulsions was observed.

The DSC analysis showed non-crystalline material and an interaction of the

drug with the liquid crystal. The drug decreased the values of hardness and

compression for all the samples, which indicates a greater fluidity. These systems

can be potential carriers for the administration of GMF, providing advantages over

conventional pharmaceutical forms. Three liquid crystals and microemulsions were

obtained with a stability of three months at a temperature of 25 ° C.

1

INTRODUCCIÓN

La hipercolesterolemia es una patología caracterizada por la elevación de los

niveles de colesterol en la sangre, lo cual representa una gran prevalencia de

morbilidad, además está asociada a patologías coronarias, las cuales van a

depender del estilo de vida, sexo y la síntesis endógena de cada paciente (Gomez

y Bobadilla, 2006).

Según la Organización Mundial de la Salud (OMS) en el 2012, se estima una

prevalencia de hipercolesterolemia en un 39%, siendo la causa de 2.6 millones

de muertes, equivalente a un 4,5% del total de la población mundial. El promedio

de la incidencia en Ecuador es de 27,7% de la población, la mayoría de estos

casos se ha tratado con diversos medicamentos, siendo el gemfibrozilo (GMF) el

fármaco de elección; esta droga pertenece al grupo de los fibratos, los cuales

actúan reduciendo los niveles de colesterol y triglicéridos; a pesar de ser muy

utilizado, presenta inconvenientes en la biodisponibilidad en las formas

farmacéuticas comercializadas, presentado un porcentaje de solubilidad muy bajo

en agua (Sandoz Farmacéutica, 2011; OMS, 2012; Lopic, 2017).

Debido a estos inconvenientes, se demuestra la importancia de desarrollar una

nueva alternativa tecnológica; con el propósito de mejorar la biodisponibilidad del

fármaco; así pues, los sistemas de liberación prolongada, son técnicas

innovadoras que han sido muy estudiados por la capacidad que tienen de

mantener actuando el fármaco por un tiempo mayor en el organismo, en estos

sistemas el principio activo es liberado escalonadamente (la velocidad de

liberación es limitante en el proceso de absorción) alargando el efecto terapéutico

(González, Rieumont, López, y Castro, 2014). Dentro de los sistemas de liberación

controladas para el área farmacéutica, se encuentran las microemulsiones y

cristales líquidos (ME y LC), los cuales han demostrado ser eficaces, ya que tienen

la capacidad de modificar las propiedades de los fármacos poco solubles en agua.

(Kolenyak-Santos, Garnero, De Oliveira y De Souza, 2014; Quirino-Barreda et al.,

2016).

Este estudio tiene como objetivo mejorar la solubilización del fármaco, para lo

cual se analizara la relación de tensoactivo y cotensoactivo, mediante la

elaboración de diagramas de fases, además, se evaluara los sistemas mediante

un estudio de estabilidad con respecto al tiempo y temperatura

2

JUSTIFICACIÓN

La prevalencia nacional de la hipercolesterolemia está dentro de un 19.9% en

un grupo de individuos entre 10 a 59 años, para el tratamiento de esta patología

es utilizado el gemfibrozilo, fármaco que actúa como un agente antilipémico que

reduce eficazmente la cantidad de colesterol, triglicéridos presentes en la sangre

y la síntesis de las proteínas de baja densidad (LDL), aumentando la actividad de

la lipoproteinlipasa con el incremento en el catabolismo (Aschner y Kattah, 1987;

Montoya, Arauz, Díaz y Peña, 2014).

A pesar de ser muy utilizado, el gemfibrozilo presenta baja solubilidad en agua,

lo que manifiesta un gran problema en la biodisponibilidad de formas

farmacéuticas convencionales como son las tabletas y las capsulas; revelando la

importancia de buscar alternativas tecnológicas que puedan aumentar la eficacia

terapéutica y mejorar la biodisponibilidad de este fármaco; por lo cual, se proyecta

el desarrollo de un sistema de liberación prolongado (ME y LC) favoreciendo su

solubilidad (Lopic, 2017).

Estos sistemas son dispersiones líquidas transparentes, de baja viscosidad,

que se forman espontáneamente con la adición de diferentes proporciones de

agua (W), aceite (O), y cantidades apropiadas de tensoactivos – cotensoactivos,

los cuales conforman una o más fases intermedias (mesofases), las cuales tienen

una estructura ordenada, su desarrollo depende de la concentración de sus

componente, la temperatura y la acción mecánica que se ejerza (agitación)

(Salager, Antón, Anderez, y Aubry, 2001; Pasquali, Bregni, y Serrano, 2006;

Tadwee, Shahi, Ramteke, y Syed, 2012).

3

PLANTEAMIENTO DEL PROBLEMA

La hipercolesterolemia es una de las patologías cardiovasculares, que se

presentan en gran porcentaje en nuestro país; la cual se genera por el estilo de

vida de los individuo (estrés, alcoholismo, malos hábitos alimenticios, etc.), estos

originan efectos negativos en la salud de pacientes entre 10 a 50 años (Moráis,

Lama y Dalmau, 2009; Ensanut, 2013; Montoya et al., 2014).

Ante este inconveniente, se plantea desarrollar un sistema de liberación

prolongado como las microemulsiones (ME) o cristales líquidos (LC), los cuales

se han estudio desde el siglo XIX, y en la actualidad presentan una gran

aceptación en el área farmacéutica, ya que, son excelentes sistemas de

dosificación de fármaco; pues, sus moléculas se asocian entre ellas (tensoactivo

–cotensoactivo - aceite) y se mueven en un dispersante (agua), Siendo la adición

de estos favorables en la disminución de la interface entre agua y aceite, lo que

puede mejorar la estabilidad, aumentando la solubilidad de fármacos pocos

solubles en agua, como el Gemfibrozilo (fármaco de elección para

Hipercolesterolemia), y modificando el perfil terapéutico de los mismos; además

estos sistemas presentan un bajo costo y poco tiempo de elaboración (Salager et

al., 2001; Kalinin, Marekov, y Steinert, 2001; Pasquali et al., 2006; Peter y Ward,

2012; Kolenyak-Santos et al., 2014).

FORMULACIÓN DEL PROBLEMA.

¿Será eficaz el uso de tensoactivo y cotensoactivo para aumentar la

solubilización del gemfibrozilo en un sistema de liberación prolongado?

HIPÓTESIS.

La adición de tensoactivos y cotensoactivo en la formación de sistemas de

liberación prolongado (ME y LC) mejora la solubilidad de gemfibrozilo ayudando a

disminuir la interface entre agua-aceite.

4

OBJETIVOS.

Objetivo General.

Evaluar el efecto de la relación entre tensoactivo y cotensoactivo mediante

la elaboración de diagrama de fases para formar cristales líquidos.

Objetivos Específicos.

Construir un diagrama binario de fases para establecer la relación entre

tensoactivo y cotensoactivo.

Elaborar diferentes diagramas de fases con diversas proporciones de

mezcla binaria para identificar la región de sistema nanoestructurado.

Evaluar la solubilidad de gemfibrozilo frente a los cristales líquidos.

VARIABLES

Variable Dependiente

Solubilidad del fármaco (gemfibrozilo).

Variable Independiente

Concentración de surfactantes

o Tensoactivo (T80).

o Cotensoactivo (LS).

Tipo de sistema de liberación prolongado.

o Microemulsión (ME).

o Cristales líquidos (LC).

5

OPERACIONALIZACIÓN DE LAS VARIABLES.

Tabla I. Cuadro de operacionalización de variables.

TIPO DE VARIABLE VARIABLE CONCEPTUALIZACIÓN INDICADOR ÍNDICE

IND

EP

EN

DIE

NT

E

Tipo sistema de liberación

prolongado

Son sistemas que tienen la capacidad de mantener el fármaco por un tiempo mayor en el organismo, los cuales forman dimensiones atómicas ordenadas.

Tipo de estructura (ME y LC)

Macroscópica Aspecto

Estabilidad

Microscópica DSC

M. de luz polarizada

TPA

Concentración de surfactantes

Son componentes de acción emulsionante que reduce la tensión superficial de un fluido o sistema.

Tipos de surfactantes

Tensoactivo Tween 80 (%)

Cotensoactivo Lecitina de soja

(%)

DE

PE

ND

IEN

TE

Solubilidad del fármaco

Es la capacidad que tiene una sustancia de disolverse en un medio determinado.

Factores

Naturaleza química Presión

6

CAPÍTULO I. REVISIÓN BIBLIOGRÁFICA.

I.1 Hipercolesterolemia.

El colesterol (Ilustración 1) es una molécula anfipática policíclica, derivado del

ciclo pentano perhidrofenantreno; la cual posee en su estructura una sección polar

(hidroxilo) y una apolar (alifático). Dentro de las funciones del colesterol están la

estructural (membrana plasmática) y metabólica (precursores de vitaminas y

hormonas) dispensables para el ser humano. Sin embargo su acumulación en los

tejidos y altas concentraciones en sangre con llevan el desarrollo de ciertas

patologías, como las enfermedades coronarias (angina e infarto de miocardio),

cerebrovascular (infarto cerebral o ictus) y la enfermedad arterial periférica

(claudicación o dolor en las piernas) (Maldonado, Ramírez, García, Ceballos, y

Méndez, 2012; Barrantes y Fantini, 2013).

Ilustración 1. Colesterol.

(Maldonado et al., 2012)

Según Gómez (2006) y Mata (2015) la hipercolesterolemia es un trastorno

causado por el aumento de los niveles plasmáticos de colesterol LDL

(lipoproteínas de baja de densidad), xantomas, acompañada de patologías

coronarias. Las cuales se producen por alteraciones en los sistemas

transportadores de colesterol (factores genéticos), originando las dislipidemias; o

asociadas a diversas afecciones hepáticas, endocrinas y renales, además de otras

sustancias como los esteroides anabolizantes, progestanos, betabloqueantes y

sustancias hipertensivas las cuales favorecen el aumento de colesterol-LDL

(cLDL) desarrollando la hipercolesterolemia (Moráis et al., 2009).

El desarrollo de la hipercolesterolemia familiar (HF) para Diaz, Fernandez,

Parede (2000) y Merchán (2016) se debe a una alteración de los receptores

celulares de las LDL (Ilustración 2), y a su mecanismo de depuración anormal

7

(macrófagos), los cuales son responsables del depósito lipídico, estas alteraciones

se presentan en pacientes heterocigotos y homocigotos, siendo así, que su

manifestación clínica se da por las xantonas y xantelasmas, las cuales aparece

después de la etapa de la adolescencia (heterocigoto) y en la infancia

(homocigoto), su diagnóstico se da por el valor de las colesterolemias entre 350 a

400 mg/dl (heterocigoto) y su elevación a 600 mg/dl (homocigoto).

Ilustración 2. Hipercolesterolemia familiar (HF)

(Merchán et al., 2016).

Para Alonso, Mata y Mata, 2006 la hiperlipemia familiar combinada (HFC) es

un trastorno complejo no definido del mecanismo de agregación por efecto de un

o unos genes dominantes que se expresan conjuntamente, afectando al 1-2% de

la población, no posee un diagnóstico molecular exacto, ya que solo se basa en

criterios clínicos y en la exclusión de otras hiperlipemia mixtas o trastornos

autosómicos recesivos incompletos de baja penetración, en donde se da la

elevación de colesterol, triglicéridos por encima de 350 mg/dl y de quilomicrones,

lipoproteínas remantes y de muy baja densidad (VLDL).

la HFC se expresa totalmente en pacientes que alcanzaron la segunda o

tercera década de vida y adolescentes que presenten alteraciones en el perfil

lipídico, ya que se puede observar el colesterol unido a lipoproteínas de alta

densidad (cHDL) < 35 mg/dl y se suele presenciar concentraciones de

apolipoproteina b (APO B) > 130 mg/d (Alonso et al., 2006)

I.2 Incidencia.

I.2.1 Incidencia Mundial

La incidencia mundial según la OMS (2012) las patologías producida por el

exceso de colesterol plasmático tiene amplia relación con las cardiopatías; siendo

8

así la hipercolesterolemia causa 2.6 millones de muertes lo que equivale a un 4.5%

del total de la población de los países desarrollados y en proceso de desarrollo.

Solo en el 2008 la prevalencia mundial de hipercolesterolemia en la población

adulta presento un 39%, incrementándose en el sexo femenino; entre 1980 y 2008

los valores de colesterol han disminuido menos de 0.1 mmol/l en la población

mundial.

I.2.2 Incidencia en el Ecuador

De acuerdo con la Encuesta Nacional De Salud y Nutrición (2013) la

prevalencia de la hipercolesterolemia en el Ecuador se caracteriza por el estilo de

vida, sexo y zona geográfica, acompañada de alteraciones metabólicas de las

lipoproteínas en aumento con un 27.7%. De acuerdo con Montoya (2014) la

prevalencia nacional de esta patología posee un 19.9% la cual ha ido en aumento

en lo que va el año 2012, presentándose en individuos entre 10 a 59 años.

I.3 Gemfibrozilo

El gemfibrozilo (GMF) (Ácido 2,2-dimetil-5- (2,5-xililoxi) valérico) es un agente

antilipémico (Ilustración 3), regulador de lípidos derivado del ácido fibrico, este

fármaco reduce los triglicéridos presentes en sangre, produciendo cambios en las

lipoproteínas e inhibiendo la HMG-CoA reductasa (3-hidroxi-3-metil-glutaril-CoA

reductasa) (Vademécum, 2014).

Este fármaco se lo utiliza junto con la dieta para tratar los niveles muy altos de

colesterol y triglicéridos, reducir el riesgo de accidente cerebrovascular, ataque al

corazón u otras complicaciones cardiacas; ya que aumenta las lipoproteínas de

alta densidad (Peter et al., 2012).

Ilustración 3. Estructura química del gemfibrozilo

El gemfibrozilo, tiene la capacidad de aumentar la actividad de la lipoproteína

extrahepática (LL) y la lipolisis lipoproteínica de los triglicéridos, mediante la

activación del ligando del factor de transcripción, el cual es activado por el

9

proliferador de peroxisoma (PPARα). Estos producen la degradación de los

quilomicrones, convirtiendo los VLDL en LDL, las cuales a su vez se transforman

en HDL; este proceso se ve acompañado del ligero aumento de la secreción de

lípidos en la bilis; inhibiendo la síntesis de los carbohidratos, aumenta la

eliminación de una molécula portadora de VLDL (apolipoproteína B) (Peter et al.,

2012; Wishart, 2017).

La absorción del GMF en el tracto gastrointestinal mediante recirculación

entero-hepática es rápida, este principio activo se asocia a proteínas (albúmina)

en un 95%, alcanzando una concentración plasmática máxima de 20 mg / L en 1

a 2 horas después de una dosis única de 600 mg; su estado de equilibrio se logra

en 7 a 14 días, teniendo una semivida de 1 hora y 50 minutos. Su metabolismo se

da en el hígado, excretándose cierta parte del fármaco inalterado y varios

metabolitos menores por los riñones (70%), heces fecales (6%) en forma de

conjugados glucurónidos (Peter et al., 2012).

Según Liu (2009) y Yang (2011) la ingesta de este fármaco puede, inhibir los

polipéptidos transportadores de aniones orgánicos de los hepatocitos 2; así como

el citocromo P450-2C9 y el mecanismo de P450-2C8; en el UDP-

glucuronosiltransferasas (UGT) o inhibir intensamente UGT 1A1 y UGT 1A3 que

son en gran parte responsables de la Glucuronidación y eliminación de estatinas.

Por lo cual no puede hacer administrado en pacientes con disfunción hepática

(cirrosis biliar primaria), disfunción renal grave, proceso de gestación y en

procesos alérgicos (Vademécum, 2014).

I.4 Sistemas de liberación prolongada.

I.4.1 Microemulsiones (ME).

Las microemulsiones o sistemas micelares hinchados (Ilustración 4), son

dispersiones coloidales isotrópicas transparentes, homogéneas de baja

viscosidad, constituidas por una combinación de dos líquidos inmiscibles (fase

oleosa y acuosa de 15-25%), las cuales se estabilizan por la acción de altas

concentraciones de mezcla de surfactantes. Se forman espontáneamente y son

termodinámicamente estables, su tamaño varía entre 20 nm a 200 nm. Presentan

un papel importante en las múltiples facetas en la administración de fármacos,

puesto que son capaces de la incorporación de una gran cantidad de principios

activos debido a la alta capacidad de solubilización que poseen, permitiendo la

10

protección de las drogas solubilizadas y de tal manera aumentando la

biodisponibilidad de las mismas (Carlucci, Cicconi y Bregni, 2004; Fanun., 2009;

Kumar, Kushwaha y Kumar, 2014).

Ilustración 4. Estructura de una microemulsión (ME).

(Kumar, et al, 2007 y Kim, et al, 2007)

Las microemulsiones pueden constituirse por diversas maneras, como aquellas

ME de aceite en agua o directa (O/W) que presentan dos fases, la continua (W)

y dispersa (O), manteniendo su el equilibrio con una fase orgánica en donde la

fracción de volumen de aceite es baja; por su parte las ME de agua en aceite o

indirectas (W/O) presentan dos fases continua (aceite) y dispersa (agua),

mantienen su equilibrio con la fase acuosa en donde la fracción de volumen en

aceite es baja y las microemulsiones que no presentan estructuras O/W ni W/O

sino una zona de inversión; estos sistemas poseen una cantidad de agua y aceite

similar, originado una microemulsión bicontínua en donde el aceite y el agua

existen como una fase continua (Tabla II) (Salager et al., 2001;Sharma, Koka,

Yadav, Sharma y Keservani, 2016).

Tabla II. Tipos de ME.

TIPOS CARACTERISTICAS

DIRECTA (O/W)

Fase continua (Agua-Aceite)

Equilibrio con una fase orgánica

INDIRETAS (W/O) Fase continua (Aceite-Agua)

Equilibrio con una fase acuosa

INVERSAS Fase media Equilibrio entre las

dos fases

11

I.4.2 Cristales Líquidos (LC).

Los cristales líquidos o mesofases, se dieron a conocer por primera vez a fines

del siglo XIX, al poseen diversos usos limitados en formulaciones tópicas, bucales

en el siglo XXI, han llamado la atención como sistemas de dosificación en el área

farmacéutica, debido a su considerable capacidad para solubilizar tanto fármacos

liposolubles como hidrosolubles (Kalinin et al., 2001; Pasquali et al., 2006; Gui et

al., 2017)

Los cristales líquidos, poseen una estructura con un grado de orden intermedio

a nivel molecular entre los líquidos y los sólidos cristalinos (Ilustración 5). Por

efecto de la temperatura la mesofase cristal líquido o liquido cristal, se da debido

a que las sustancian adquieren propiedades intermedias de ambas fases,

originado una estructura ordenada, presentando movilidad propia de un líquido.

Las moléculas de estos compuestos poseen una geometría típica, grandes y

alargadas (anfifilico) o discontinua, en la cual posen libertad de desplazamiento

entre ellas a lo largo de su ejes, colocándose en forma paralela (Quirino-Barreda

et al., 2016).

El estado mesomórfico que poseen los sistemas de cristales líquidos, le otorgan

un orden de largo alcance, en lo que corresponde a la orientación molecular y

orden referente a la posición de las moléculas, las cuales dentro de la mesofase

poseen una orientación restringida y una libertad relativa de movimiento,

originando cristales líquidos termotrópicos y liotrópicos (Tabla III) (Chávez, Parra,

Luzardo, Bravo y Márquez, 2013).

Ilustración 5. Estructura de cristales líquidos (LC).

12

Los cristales líquidos termotrópicos (CLT) se originan debido al calentamiento

del material solido a temperatura propia de cada sustancia, por la cual se genera

una desestructuración a nivel molecular, dando como resultado un sistema que

presenta las característica propias de un líquido (Pasquali et al., 2006; Lodha,

Jadhav y Pande, 2014).

Por su parte, para los investigadores Pasquali (2006); Tadwee (2012); Chen

(2014) y Kim (2015), los cristales líquidos liotrópicos (CLL) se forman cuando las

sustancias de estructura anfifilico, se dispersan en una determinada concentración

de líquido o por dispersiones de surfactantes (tensoactivo – cotensoactivo) en

agua, estas pueden ir acompañadas de otras sustancias anfifilicas como los

ácidos grasos, esteroides y alcoholes de cadenas largas. La formación de estos

sistemas también dependerán de los intervalos de temperatura, las condiciones

energéticas aplicadas (agitación, ultrasonificación, etc.) y de sobrepasar las

concentraciones micelares criticas (CMC); por las cuales, los surfactantes se

asocian molecularmente (micelas), originado LC laminares (L), hexagonal

normal (H1), hexagonal inversa (H2) y cubicas (Q o V).

Tabla III. Tipos de cristales líquidos (LC).

TIPOS CARACTERISTICAS

Cristales Liquidos

Termotropicos

(CLT)

Cambio de temperatura

Fases continuas, Fases

discontinua

(moleculas grandes y

alargadas)

Cristales Liquidos

Liotropicos (CLL)

Adicicon de un

disolvente.

Transicion de fase

(cantidad de surfactante

y temperatura).

Micelar, Cubica,

Hexagonal, Laminar ,

Hexagonal inversa

(altamente viscozas)

Estos sistemas son de gran importancia, ya que, se encuentran con mayor

frecuencia en las formulaciones farmacéuticas y cosméticas, con características

laminar, hexagonal normal e inversa y cúbica. Poseen una viscosidad alta, por lo

que, otorgándole una gran capacidad para disolver fármacos hidrosolubles o

liposolubles, siendo los LC sistemas adecuados de liberación controlada de

principios activos; puesto que, los fármacos liposolubles se adhieren a las cadenas

hidrocarbonadas y los fármacos hidrosolubles a la zona polar del sistema

(Pasquali et al., 2006; Terescenco et al., 2017).

13

I.5 Componentes.

I.5.1 Componente Acuoso.

El componente acuoso (fase dispersante); dentro de los sistemas

nanoestructurados es el agua (Ilustración 6), cuya molécula se forma por átomos

pequeños (dos de hidrogeno y uno de oxigeno), los cuales se unen entre ellos por

medio de enlaces covalentes estables (Van Der Waals); posee electronegatividad

opuesta (oxígeno (-) e hidrogeno (+)).Su polaridad le confiere ciertas propiedades

como la facilidad de unión con otras moléculas polares; es capaz de disolver otras

moléculas polares e iónicas, por lo que se la conoce como el disolvente universal;

además, tiene la capacidad de adherirse a las superficies, atraerse y mantenerse

entre sí (cohesión) y poder soportar la ruptura bajo tensión (tensión superficial),

actúa como lubricante junto a sustancias viscosas (Carbajal-Azcona y González-

Fernández, 2012).

Ilustración 6. Representación tetraédrica de la estructura del agua.

(Delgado-Martín, 2012)

I.5.2 Componente Oleoso.

Según Kumar, Kushwaha y Kumar (2014) los componentes oleosos son

derivados de ácidos grasos insaturados o poliglicéridos de esteres de ácidos

grasos, los cuales son de naturaleza liquida; facilitando la mayor afinidad y

solubilidad de los sistemas nanoestructurados; este componente no debe ser

tópica, irritante o poseer actividad farmacéutica.

Los más utilizados son los aceites vegetales, como el ácido oleico (C18H34O2),

es un tipo de grasa mono insaturada (Ilustración 7), procedente de frutas o

semillas, por medio de destilación, el cual es un líquido oleoso incoloro, posee

cierta particularidad de cambiar su color amarillo a marrón al ponerse en contacto

con el aire. Este agente oleoso dentro de la industria farmacéutica es utilizado

14

como un excipiente, emulsionante (agente solubilizante), su HBL es de 1 (carácter

lipófilo), lubricante o aditivo (Inga-Yaringaño, 2013; Manuchar, 2017).

Cuando esta químicamente puro es incoloro, inodoro e insípido, es casi

insoluble en agua; es soluble solventes orgánicos como el alcohol, éter, benceno

y cloroformo; es miscible con los aceites grasos y esenciales. Tiene una acción

beneficiosa en los vasos sanguíneos, ayuda a reducir el riesgo de sufrir

enfermedades hepáticas y cardiovasculares (Index, 2004).

Ilustración 7. Estructura química del ácido oleico.

I.5.3 Tensoactivos

Los tensoactivos son componentes multifuncionales, constituido por dos

grupos, uno polar o hidrófilo y otro no polar o lipofílico, las cuales poseen la

suficiente fuerza para colocare en la interface. Los grupos lipofílicos, son la parte

de las moléculas de estructura alifática o alifática aromáticas; las cuales están

compuestas por hidrocarburos alifáticos saturados o insaturados ramificados o

lineales e hidrocarburos aromáticos formados por anillos simples o condensados.

Dentro de este grupo los de mayor uso en la industria de productos son los de

cadena ramificada, ya que tienen la ventaja de ser biodegradables; los grupos

hidrofílicos tienen la presencia de un compuesto dipolar, debido a la

representación de iones de carga opuesta ya sea positiva o negativa. Estos

forman una barrera entre las sustancias no miscibles y ayudan a disminuir la

energía interfacial (Vargas, 2014).

Los tensoactivos son conocidos por ser potenciadores de permeabilidad debido

a la capacidad de modificar los enlaces de hidrógeno y las fuerzas iónicas. En

general, se usan en farmacia para mejorar la biodisponibilidad de drogas (Kaur y

Mehta, 2017).

15

Estos poseen diversa naturalezas (Tabla IV), así como, los no iónicos; los

cuales se solubilizan mediante la combinación de ciertos grupos solubilizantes

débiles hidrófilos (alcohol, fenol, éter o amida) con elevada afinidad con el agua,

lo que los hace muy soluble en esta. Los iónicos, se encuentran los grupos

funcionales que se ionizan en disolución acuosa, originan iones con carga

negativa que son responsables de la actividad superficial (sulfatos y sulfonato de

sodio). Los grupos funcionales de los catiónicos, se ionizan en disolución acuosa,

originado iones con carga positiva, responsables de la tensión superficial. Por su

parte; los anfóteros tienen grupos funcionales que pueden ionizarse en disolución

acuosa, asignando el carácter aniónico o catiónico (Ilustración 8) (Fernández,

2006; Rojo, Rojas, Plaza, y Pulgar, 2016).

Tabla IV. Tipos de grupos lipofílicos e hidrofílicos en agentes tensoactivos.

GRUPOS LIPOFÍLICOS GRUPOS HIDRÓFILOS

Cadenas Alquílicas Lineales De C8 A C18

Derivados de ácidos grasos naturales. Éstos se pueden usar como tal o como intermediarios de síntesis de agentes tensioactivos.

GRUPOS ÁCIDOS

Carbóxilos

Monoéster sulfúrico

Sulfônicos

Fosfatos. Cadenas Alquílicas De C3 A C18

Frecuentemente unidos a grupos aromáticos como benceno o naftaleno.

Cadenas Alquílicas Olefínicas De C8 A C18 o Más

Obtenidos por la polimerización de propeno, isobuteno e isómeros de penteno y hexeno. Estas olefinas se utilizan ampliamente en la alquilación de fenol y benceno.

GRUPOS BÁSICOS

Aminas primarias

Aminas secundarias

Aminas terciarias

Derivados de amonio

Hidrocarburos Lipofílicos Derivados Del Petróleo

En el rango de C8 a C20 o más, a partir de fracciones de querosina, aceites ligeros y ceras de parafina.

Alcoholes De Alto Peso Molecular

Obtención de los mismos mediante el proceso “oxo”

GRUPOS NO ÓNICOS

–COO-, -CONH-, -NH-, -O-, -CH (OH)-.

16

Ilustración 8. Estructura de los tipos de tensoactivos

Los polisorbatos o Tween, son mezclas complejas de polioxietileno éteres

(mono-9-octadecanoate poli (oxi-1,2-ethandílico)), esterificados parcialmente con

ácidos grasos de cadenas largas, este componente es usado como emulsificantes

o agentes dispersantes dentro del área farmacéutica (AcoFarma, 2009; DeCS,

2017).

Dentro de este grupo el mas utilizado es el Tween 80 (Ilustracion 9), el cual es

monooleato de sorbitán polioxietilenado (C32H60O10) , de aspecto aceitoso liquido

de color amarillo y ambar a 25°C. Este polisorbato posee una densidad entre 1.06-

1.10 g/ml, su pH en solucion acuosa de 5% es de 6-8, tiene una viscosidad a 25°C

es de 300-500 cSt; estos compoentes son muy solubles en agua, alchohol, aceites

de semillas, acetato de etilo, etc, pero muy insoluble en aceites minerales, su HBL

es 15 (carácter hidrófilo), por lo cual estos surfactantes hidrofílicos no iónicos, se

utilizan como agentes emulgentes, originan emulsiones de fase externa acuosa

(O/W), son poco afectables a altas concentraciones de electrolitos o por cambios

de pH (O'Neil, 2006; US, 2010; AcoFarma, 2009; PubChem, 2018).

Ilustración 9. Polisorbatos 80

(PubChem, 2018)

17

I.5.4 Cotensoactivos.

Los cotensoactivos son los auxiliares de los tensoactivos, químicamente, estos

son alcoholes mono o dihídricos simples, o mezclas de tensoactivos, que poseen

bajo peso molecular, estos son volátiles por naturaleza, por lo que ayudan a

disminuir la energía de la superficie y facilitan la capacidad de solubilización del

fármaco, permitiendo la estabilidad del sistema en relación a la temperatura, y

aumentan la fluidez de la fase interfacial, disminuyendo las interacciones

repulsivas entre los grupos de cabeza y es capaz de particionarse entre ambas

fases (mejora solubilidad mutua) (Kumar et al., 2014). Los cotensoactivos

utilizados comúnmente son alcoholes de cadena corta, glicoles, derivados de

propilenglicol y derivados de poliglicerol (Garzón, Hernández, Vázquez, Villafuerte

y García, 2008; Robledo y Ruíz, 2011).

La lecitina de soja (Ilustración 10), es una mezcla de fosfátidos insolubles en

acetona, consiste principalmente fosfatidilcolina, fosfatidiletanolamina,

fosfatidilinositol y ácido fosfatídico, contiene varias cantidades de otras sustancias

como los triglicéridos, carbohidratos y ácidos grasos. Es una sustancia de aspecto

ceroso (parecido a la cera) que puede disolverse en alcohol o en éter. Se emplea

como agente emulsionante, es obtenido a partir del aceite de soja natural, es un

polvo muy higroscópico por lo que se recomienda conservarlo en un envase estéril

y cerrado hasta el momento de su utilización. El producto no se debe exponer a

temperaturas superiores a 25°C, a la luz ni a ambientes húmedos, tiene un HBL

de 3-4 (carácter lipófilo); dentro de su solubilidad este surfactante es muy soluble

en compuestos acuosos (0.2 g en 20 ml de agua) (USP, 2015).

Ilustración 10. Estructura química de lecitina de soja

18

Dentro del grupo de los surfactantes se debe tener enceunta la existe de una

realcion entre las naturaleza de surfactante y sus propiedades como agente

tensoactivo y emulsionante. Por lo cual Griffin en 1949, introdujo el concepto de

Balance Hidrofílico – Lipofílico (HBL); el cual se basa en un método experimental,

que consiste en atribuir un cierto número de HBL a los agentes emulsionantes a

partir de datos relativos a la estabilidad de una emulsión. Este número indica las

características emulsionantes de la molécula considerada (Mans, 1988;

Valladares, 2005) Formula según Griffin:

𝐇𝐁𝐋 = (𝐗𝐀 ∗ 𝐇𝐁𝐋𝐀) + (𝐗𝐁 ∗ 𝐇𝐁𝐋𝐁)

El índice de HBL refleja una relacion entre el balance Hidrófilo – Lipófilo de los

grupos polar y no polar de la molécula emulsificante (Ilustración 11). Es asi como,

en un surfactante o mezcla de surfactante indicara el tipo de emulsion (aceite en

agua (O/W) o una de agua en aceite (W/O)) y así conocer la compatibilidad de las

fases; el número de HBL variaría en una escala entre 0 y 20. Si el emulsificante

tiene carácter lipófilo, su número de HBL es bajo (< 9), y si es hidrófilo el número

de HBL es alto (> 11) (Bravo, 2017).

Ilustración 11. Equilibrio Hidrófilo – Lipófilo

I.6 Diagramas de Fases

Los diagramas de fases dan a conocer la relación entre el comportamiento de

fase de una mezcla y su composición puede interpretarse mediante el desarrollo

de un diagrama de fases (Ilustración 12). Estos diagramas son representaciones

gráficas de las fases o zona homogénea presentes en un sistema; se obtienen

graficando en función de variables como temperaturas, presiones y composiciones

(Fernández, 2006).

La información que se obtiene de las representaciones de los diagramas es el

equilibrio de las fases presentes en el sistema a diferentes composiciones y

temperaturas, la temperatura a la cual las diferentes fases comienzan a fundirse,

19

la presencia de fenómenos de alotropía o polimorfismo en estado sólido (Novelo

y Gracia, 2010).

El estado de equilibrio en un sistema es aquel en el cual sus propiedades no

cambian con el tiempo, a menos que se ejerza una alteración de la temperatura,

la presión o la composición, o la aplicación de fuerzas externas como por ejemplo

de tipo eléctrico, magnético (Agudelo y Restrepo, 2005).

Ilustración 12. Diagrama de fases

(Carlucci et al., 2004)

I.6.1 Diagrama de Fases Binarias

El diagrama de fases binario representa gráficamente el campo de estabilidad

de una región o zona homogénea en donde se requieren tres variables

(temperatura, presión y dos concentraciones) donde cada vértice del triángulo

representa el 100% del componente con el que se designa y permite encontrar el

punto crítico (Castillo, 2012)

La constitución de la región o mezcla está representado por la composición

total o general de la mezcla, el número de fases presentes, la composición de

cada fase, la fracción – porcentaje o proporción en peso de cada fase (Alarcón,

2012). Los diagramas representan las relaciones entre temperatura, composición

y cantidad de fases en equilibrio, las cuales influyen en la microestructura de una

aleación. Muchas microestructuras se desarrollan a partir de transformaciones de

fases, que son los cambios que ocurren entre las fases cuando se altera la

temperatura (en general enfriamiento). Esto puede implicar la transición de una

fase a otra, o la aparición o desaparición de una fase (Ferrero, 2012).

20

I.6.2 Diagrama de Fases Ternario

En el diagrama de fases ternario se representa una gráfica tridimensional, en

este tipo de sistemas se tienen tres variables independientes como la presión,

temperatura y tres concentraciones o componentes (Castillo, 2012)

Las concentraciones de sus tres componentes se grafican sobre un triángulo

equilátero que se representan en la (Ilustración 13). , representado en un sistema

coordenado cuyos ejes son las variables que se quieran verificar del sistema. En

esta se representa la concentración de la fase dispersa, continua y surfactante;

las diversas regiones que se exponen dentro del diagrama da la referencia de las

diferentes formas de aglomeramiento de los surfactantes y las estructuras que la

forman (Fernández, 2006; López-Santamaría, 2011).

Ilustración 13. Diagrama ternario (agua/surfactantes/aceite).

(Davies, 1994)

I.6.3 Diagrama de Fases Cuaternario

Los diagramas de fases pueden estar constituidos por uno, dos, tres o más

componentes y son referidos de acuerdo a la cantidad de éstos. Los diagramas

de fases cuaternarios encuentran el punto crítico u óptimo de la mezcla de los

componentes en donde su composición y cantidad de fases están en equilibrio,

las cuales influyen en la microestructura de una aleación. En los sistemas de

cuatro componentes se suelen emplear representaciones tetraédricas

manteniendo constante la temperatura, también se puede fijar la relación entre

dos componentes y se recurre a la representación con el prisma triangular

manteniendo la temperatura variable (Fernández, 2006; Ferrero, 2012).

21

CAPÍTULO II. METODOLOGIA DE LA INVESTIGACIÓN

II.1 MÉTODO DE INVESTIGACIÓN.

Es un estudio experimental, la experimentación se llevará a cabo en el

laboratorio de Análisis de Medicamentos de la Facultad de Ciencias Químicas,

mediante la aplicación de un diagrama de fases binario y ternario. El estudio

también es comparativo, puesto que se estudiará la concentración adecuada de

cada uno de los componentes que formarán estructuralmente los sistemas

nanoestructurados (agua-aceite, tensoactivo-cotensoactivo); en donde se

evaluará la solubilidad del Gemfibrozilo.

En este estudio se realizará la caracterización de los sistemas

(macroscópicamente y microscópicamente), la solubilidad del fármaco en el

sistema y se determinará la estabilidad del mismo.

II.2 MATERIALES.

II.2.1 Materias primas

Aceite (Ácido Oleico).

Agua destilada

Cotensoactivo (Lecitina de soja).

Gemfibrozilo

Tensoactivo (Tween 80).

II.2.2 Equipos.

Balanza analítica

Microscópio de luz polarizada (Leica DMLP microscope).

Potenciómetro

Sistema DSC (Mettler Toledo, Gieben, Suiza)

Analizador de textura TA-XT plus (Stable Micro Systems, Surrey,

Inglaterra).

22

II.2.3 Programa.

Excel

SigmaPlot 12.0

II.2.4 Materiales de laboratorio.

Agitador de vidrio

Envases plásticos transparentes (150 unidades)

Espátula (s)

Guantes

Lápiz graso

Mandil

Mascarilla

Picetas

Pipetas (5 ml)

Probeta (100 ml)

Toalla de papel

Vasos de precipitación (s)

23

II.3 METODOLOGÍA.

II.3.1 Construcción del diagrama de fases binario

El diagrama binario de fases fue construido con la finalidad de identificar las

proporciones de tensoactivo y cotensoactivo, en el cual se pueda incorpora la

mayor cantidad de concentración de gemfibrozilo. Para ello, se mezclaron a

temperatura ambiente diferentes proporciones de T80 y LS totalizando 5 gramos

de mezcla binaria (MB) como indicado en la Tabla V.

Tabla V. Proporcionalidad de la mezcla binaria en porcentaje y gramo.

MEZCLA BINARIA (%) MEZCLA BINARIA (g)

T 80 LS T 80 LS

90 % 10 % 4.5 0.5

80 % 20 % 4.0 1.0

70 % 30 % 3.5 1.5

60 % 40 % 3.0 2.0

50 % 50 % 2.5 2.5

40 % 60 % 2.0 3.0

30 % 70 % 1.5 3.5

20 % 80 % 1.0 4.0

10 % 90 % 0.5 4.5

II.3.2 Construcción del diagrama pseudoternario de fases para la

optimización de los cristales líquidos.

El diagrama de fases fue desarrollado con el objetivo de identificar la (s) región

(es) de formación de los de cristales líquidos; para ello se mezclaron aceite (O)

(ácido oleico), mezcla binaria (MB) (Tween 80 y lecitina de soja) y agua destilada

(W), manteniendo las condiciones de temperatura a 25 ± 0.1 ° C durante 24 h para

completar el equilibrio del sistema, una agitación manual (1 a 3 minutos) y presión

constante, para la determinación de la región de los sistemas nanoestructurados

(Tabla VI).

24

Tabla VI. Proporcionalidad De Agua-Aceite – Mezcla Binaria.

(%) (g) (%) (g)

R W O MB W O MB

R W O MB W O MB

PR

IEM

RA

RE

GIO

N

80 10 10 4.0 0.5 0.5

SE

GU

ND

A R

EG

ION

70 10 20 3.5 0.5 1.0

70 20 10 3.5 1.0 0.5 60 20 20 3.0 1.0 1.0

60 30 10 3.0 1.5 0.5 50 30 20 2.5 1.5 1.0

50 40 10 2.5 2.0 0.5 40 40 20 2.0 2.0 1.0

40 50 10 2.0 2.5 0.5 30 50 20 1.5 2.5 1.0

30 60 10 1.5 3.0 0.5 20 60 20 1.0 3.0 1.0

20 70 10 1.0 3.5 0.5 10 70 20 0.5 3.5 1.0

10 80 10 0.5 4.0 0.5

TE

RC

ER

A R

EG

ION

60 10 30 3.0 0.5 1.5

CU

AR

TA

RE

GIO

N

50 10 40 2.5 0.5 2.0

50 20 30 2.5 1.0 1.5 40 20 40 2.0 1.0 2.0

40 30 30 2.0 1.5 1.5 30 30 40 1.5 1.5 2.0

30 40 30 1.5 2.0 1.5 20 40 40 1.0 2.0 2.0

20 50 30 1.0 2.5 1.5 10 50 40 0.5 2.5 2.0

10 60 30 0.5 3.0 1.5

QU

INT

A

RE

GIO

N 40 10 50 2.0 0.5 2.5

SE

XT

A

RE

GIO

N 30 10 60 1.5 0.5 3.0

30 20 50 1.5 1.0 2.5 20 20 60 1.0 1.0 3.0

20 30 50 1.0 1.5 2.5 10 30 60 0.5 1.5 3.0

10 40 50 0.5 2.0 2.5

SE

PT

IMA

RE

GIO

N

20 10 70 1.0 0.5 3.5

OC

TA

VA

RE

GIO

N

10 10 80 0.5 0.5 4.0

10 20 70 0.5 1.0 3.5

25

II.3.3 Solubilidad.

Los estudios de solubilización del GMF, fueron evaluados disolviendo 0,1g del

fármaco en un 1.0 g de la MB, AO, T80 y LC, por separado hasta la saturación del

sistema, hasta una observación de precipitado. Se utilizó 5g del sistema para

poder realizar los análisis posteriormente. Todos los ensayos de solubilidad se

realizaron a temperatura ambiente.

II.3.4 Caracterización de Sistema de Nanoestructurado.

II.3.4.1 Macroscópicamente.

Mediante la observación se determina el cambio de fase, al llegar a la región

de sistemas nanoestructurados (ME o LC). Además, se evaluarán los sistemas

por medio de un análisis organoléptico (aspecto, homogeneidad y pH).

𝑬𝒎𝒖𝒍𝒔𝒊ó𝒏 → 𝑴𝒊𝒄𝒓𝒐𝒆𝒎𝒖𝒍𝒔𝒊ó𝒏

II.3.4.2 Microscópicamente.

Se evaluó las muestras de sistemas nanoestructurados microscópicamente.

Por medio de los siguientes análisis.

a) Microscopía de luz polarizada.

La estructura de los sistemas se analizaron mediante un fotomicroscopio

(microscopio Leica DMLP) equipado con una cámara: en primer lugar, bajo el

campo brillante y, en segundo lugar, bajo la luz polarizada (utilizando

polarizadores cruzados) para investigar la presencia de sistemas de cristales

líquidos en cada muestra. Se utilizó el software Leica IM 1000 para analizar las

micrografías obtenidas.

b) Análisis de perfil de textura (TPA).

Este ensayo se realizó, utilizando como referencia lo explicado por Carvalho et

al., 2013; con los mismos cambios. El analizador de textura TA-XT plus (Stable

Micro Systems, Surrey, Inglaterra). Se pesó 8 g del sistema en 50 ml; se colocó

debajo de la sonda analítica de 10 mm, a una velocidad constante (1 mm / s) hasta

alcanzar la muestra. El contacto fue detectado por una fuerza de activación de 2

mN, y luego la sonda continuó hasta una profundidad de 10 mm en la muestra. La

sonda volvió a la superficie (0,5 mm / s) y, después de 5 s, comenzó una segunda

compresión. El resultado que se obtuvo de la prueba es una curva de tiempo de

26

fuerza a partir de la cual es posible calcular algunos parámetros mecánicos, como

dureza, compresibilidad, adhesividad y cohesión. Las muestras se analizaron a 25

± 0.5 ° C (Ilustración 14).

Ilustración 14. Esquema del analizador de texturas.

Carvalho et al., 2013

c) Análisis Calorimétrico diferencial de barrido (DSC).

Los análisis térmicos de las muestras se realizaron con un DSC 1 (Mettler

Toledo, Gieben, Suiza), y el software STARe. Calculó la entalpía de fusión, el inicio

y la temperatura de fusión. El instrumento fue calibrado con indio y zinc. El análisis

se realizó bajo una purga de nitrógeno (40 ml.min-1). Se utilizó una bandeja de

aluminio estándar vacía (40 μL) como referencia. Se tomaron aproximadamente

4,0 mg de muestra para el análisis. Los barridos de DSC se registraron a una

velocidad de calentamiento / enfriamiento de 10ºC .min-1. Las muestras se

congelaron de 25 °C a -80 ° C y luego se calentaron desde -80 ° C hasta 120 ° C.

II.3.5 Estudio de Estabilidad.

Se evaluó la estabilidad acelerada en muestra de 5 g del sistema en

condiciones de almacenamiento a temperatura ambiente (25°C ± 2)

correspondiente a la zona climática IV, las muestras fueron almacenadas por un

tiempo de 90 días. En el estudio se evaluara la permanencia de los sistemas, para

mantener sus propiedades a través de intervalos de análisis (0, 30, 60, 90 días),

en donde tiempo cero corresponderá a 24 horas luego de la formulación del

producto. En cada tiempo predeterminado las muestras fueron removidas de las

condiciones respectivas para realizar la evaluación de la estabilidad física (Villa,

Pedroza, Rodríguez y San Martin, 2010).

27

CAPÍTULO III. RESULTADOS

III.1 Construcción del diagrama de fases para la optimización de los

sistemas nanoestructurados.

Mediante la elaboración de los sistemas nanoestructurados que contiene

surfactantes (MB), se logró identificar las regiones óptimas de los sistemas

dispersos.

Para la identificación de las concentraciones adecuadas de los surfactantes

(T80 y LS), se realizó una tabla de diversas proporcionalidades (Tabla VI), con la

finalidad de encontrar la característica emulsionante apropiada; con las cuales se

desarrollará posteriormente los sistemas nanoestructurados (Ilustración 15).

Ilustración 15. Mezclas binarias en diferentes proporciones de tensoactivo y cotensoactivo

Se determinó continuar el estudio experimental con las concentraciones de

90%, 80%, 70% y 60% de MB; estas presentaron las propiedades necesarias e

interacción entre ambos componentes (Ilustración 16).

Ilustración 17. Proporciones de mezcla binaria escogidas (90%, 80%, 70% y 60%).

28

III.2 Construcción del diagrama pseudoternario de fases para la

optimización de los cristales líquidos.

La Ilustración 17 muestra la región del diagrama de fases ternarias a cristales

líquidos construidos usando AO, MB y W. Los sistemas se clasificaron visualmente

cuando exhibieron transparencia y se caracterizaron por microscopía de luz

polarizada.

MB

90%

- D

iag

ram

a A

.

MB

80%

-D

iag

ram

a B

MB

70%

- D

iag

ram

a C

.

MB

60%

- D

iag

ram

a D

Ilustración 18. Diagrama de fase ternario (Identificación de las fases)

Durante el experimento se identificaron diferentes fases: LC, transición de fase

(TF), y emulsión (EM) (Tabla IX), se utilizaron distintas concentraciones (90%,

80%, 70% y 60%). Los resultados obtenidos son demostrados en la Ilustración 17.

Entre los puntos desarrollados en el sistema (Tabla VI), se formaron 11 puntos,

29

los cuales presentaron características propias del sistema (homogeneidad,

claridad óptica, aspecto).

III.3 Solubilidad.

La solubilidad del gemfibrozilo fue evaluada agregando concentración

determinada del fármaco en 1 gramo de O, T80, MB, luego se utilizaron 5 gramos

para dar secuencia a los estudios (Tabla VII). Los resultados demostraron que fue

posible incorporar altas concentraciones del fármaco en las LC.

Tabla VII. Solubilidad del fármaco en cada componente.

COMPONENTES MASA (g ) RESULTADO

Aceite (O) 1.0 g 0.2 g

Tween 80 (T80) 1.0 g 0.3 g

Mezcla binaria (MB) 90% 1.0 g 0.3 g




LC-90% 5.0 g 0.7 g

LC-80% 5.0 g 0.7 g

LC-70% 5.0 g 0.3 g

Los resultados mostrados en la Tabla VII, indican que el GMF se disuelve con

mayor facilidad en el Tween 80, en las mezclas binarias existe un mayor ingreso

de fármaco en los surfactantes, el fármaco se encuentra en la interface de ambos

surfactantes y tiene una mayor afinidad en MB, como se muestra en la Ilustración

18.

Ilustración 19. Solubilidad del fármaco en los cristales líquidos.

30

Los resultados muestran que el fármaco interacciona con la matriz, los sistemas

que contienen una mayor concentración de MB son capaces de incorporar 700 mg

de GMF (Ilustración 19); el sistema que contiene una menor concentración permite

agregar 300 mg como se demuestra en la Tabla VIII.

En el presente estudio se observó que la incorporación de GMF, cambio el

sistema de nanopartículas de LC a ME, lo cual se demuestra en el análisis de

microscopía de luz polarizada (Ilustración 20).

Tabla VIII. Cristales líquidos composición.

MUESTRA MB (%) AO (%) GMF (mg) W (%)

LC-907 70 20 - 10

LC-907-GMF 70 20 700 10

LC-807 70 20 - 10

LC-807-GMF 70 20 700 10

LC-706 60 30 - 10

LC-706-GMF 60 30 300 10

Ilustración 20. Fármaco ingresado en los sistemas de LC.

31

III.4 Caracterización de los sistemas nanoestructurados.

III.4.1 Macroscópicamente.

Tabla IX. Estudio organoléptico de las regiones.

R MB 60% MB 70% MB 80% MB 90%

PR

IME

RA

Sistema heterogéneo, textura líquida, color blanco lechoso.




SE

GU

ND

A





TE

RC

ER

A

Sistema heterogéneo, textura viscosa, color blanco lechoso.

Sistema homogéneo, textura viscosa, color blanco lechoso

Sistema homogéneo, textura viscosa, color blanco lechoso.


CU

AR

TA





QU

INT

A


Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente (Transición de fase).



SE

XT

A Sistema homogéneo,

textura semiviscosa, color transparente (Transición de fase).

Sistema homogéneo, textura semiviscosa, color transparente.



SÉ

PT

IMA


Sistema homogéneo, textura viscosa, color transparente.



OC

TA

VA


Sistema homogéneo, textura viscosa, color transparente.



32

Se caracterizaron macroscópicamente las muestras de LC y se determinó la

influencia del cotensoactivo (LS), ya que influye de manera directa en la formación

de los cristales líquidos, se observó el tipo de coloración y viscosidad que presenta

el sistema de nanopartículas (90% y 80% color amarillo- prevalece el T80 - sistema

semisviscosa y 70% - 60% color transparente- prevalece la LS – sistema

semiviscosa) Tabla IX.

Los sistemas fueron clasificados visualmente según la transparencia y fueron

confirmados mediante el método de microscopía de luz polarizada (Ilustración 20).

Las muestras que se desarrollaron con MB de 60%, fueron eliminadas ya que se

observó separación de fases.

De los puntos encontrados anteriormente (Ilustración 17), se continuó el

estudio con 3 muestras LC, ya que, permanecieron en condiciones estables;

mientras que los puntos mencionados inicialmente presentaron separación de

fase, en el estudio de estabilidad (0, 30, 60, 90 días).

Tabla X. Resultado de estudio de pH de LC.

pH Región

Tiempo 0° 1° Mes 2° Mes 3° Mes

LC-907 4.94 4.48 4.30 4.28

LC-907-GMF 4.85 4.80 4.73 4.69

LC-807 4.44 4.30 4.20 4.17

LC-807-GMF 4.76 4.70 4.64 4.62

LC-706 4.50 4.21 4.17 4.15

LC-706-GMF 4.40 4.25 4.20 4.18

Los resultados obtenidos (Tabla X) mostraron que los LC, sufren una ligera

degradación durante su almacenamiento (0, 30, 60, 90 días), debido a la

interacción de los componentes, afectando la acidez del sistema formando

esteres; también se supone que los sistemas necesitan de un mayor tiempo para

su ordenamiento completo. Las muestras se almacenaron a temperatura ambiente

(25°C).

33

III.4.2 Microscópicamente.

III.4.2.1 Microscopía de luz polarizada

Los cristales líquidos poseen un orden de orientación cristalino total o parcial y

una escala de longitud mucho más grande que el tamaño y las moléculas; poseen

el resultado del plano de polarización en varios patrones de colores y textura

(Oyafuso et al., 2017; Góźdź, 2016; Chávez et al., 2013; Maximean et al., 2017).

La fase lamelar de LC se caracteriza por la presencia de cruces de Malta, la fase

hexagonal por estrías tal como se muestra en la Ilustración 20.

LC-907 (Figura A-LC-907)

LC-907-GMF (Figura B-LC907)

34


LC-807-GMF(Figura B-LC-807)

35


LC-706-GMF (Figura B-LC-706)

Ilustración 21. Microscopia de luz polarizada (muestras LC y ME).

Las muestras seleccionadas, LC-907 y LC-807 de concentración 90% - 80%

de MB (10% W, 70% MB, 20% O); LC-706 de concentración 70% (10% W, 60%

MB, 30% O); se observa la formación de cristales líquidos hexagonal y lamelar

36

(Ilustración 20; A-LC-907;A-LC-807; A-LC-706); debido a la presencia de cruces

de malta y estrías, el sistema se encuentra en una transición de fases. La

incorporación del fármaco a los sistemas, llevo a la presencia de un campo oscuro

(Ilustración 20,; B-LC907; B-LC-807; B-LC-706) lo cual puede ser indicativo de

ME. Esto puede ser debido a las características lipídicas del fármaco, que

provocan un cambio en la región lipídica del sistema, llevando acabo la formación

de ME. Según Froelich (2017) la característica principal de los sistemas de ME en

microscopia polarizada, es la observación de campos oscuros.

III.4.2.2 Análisis de perfil de textura (TPA)

El análisis de perfil de textura se ha convertido en una técnica útil en el campo

de la caracterización farmacéutica (Carvalho et al., 2013). La cohesión de una

muestra es la capacidad de recuperarse de una deformación, es decir, de ser

regenerarse. La compresión y dureza están relacionadas con la fuerza que una

muestra necesita para fluir, cuanto menor sea la dureza y compresión, menor es

la fuerza requerida para comprimir una muestra. Por su parte, la adhesión es la

interacción del sistema, o como se integren entre sus moléculas. La Tabla XI

muestra los datos de TPA para LC 907, LC 807, LC 706.

Tabla XI. Parámetro de análisis de TPA en muestras de cristales líquidos.

MUESTRA

DUREZA COMPRESIÓN ADHESIVIDAD COHESIÓN

�̅� �̅� �̅� �̅� �̅� �̅� �̅� �̅�

LC-907 * * * * * * * *

LC-807 0.0209 0.006284 107.1025 2.43022 36.8625 5.59 98.83898 0.413958

LC-706 * * * * * * * *

x̅ (Promedio) y S̅ (desviación estándar)

Los parámetros mecánicos tales como dureza, compresión, adhesividad y

cohesión se determinaron usando análisis de TPA. Los resultados muestran que

el GMF disminuyó los valores de dureza y compresión para todas las muestras, lo

que puede indicar una mayor fluidez. Los resultados expuestos en la Tabla XI,

muestran que con el aumento o no de la concentración de MB, la dureza y

compresión de la muestra disminuye; por lo cual se nota que los surfactantes

37

llegan a aumentar la fluidez de las muestras (LC-907, LC706). La adhesividad de

la muestra LC-807 no necesita ejercer más fuerza para comprimir el sistema. Los

altos valores de cohesión pueden indicar que la muestra no se rompe durante la

compresión.

Estos valores muestran que la formulación fluye con la aplicación de una fuerza

pequeña, esto indica que la formulación es factible para empacar en tubos o

incluso aerosoles, debido a su capilaridad. Además, proporciona información

reológica útil para obtener una vista previa del comportamiento viscoelástico. La

formulación tiene un predominio en el módulo de pérdida, debido a que se requiere

una pequeña cantidad de energía para el flujo del sistema.

III.4.2.3 Análisis Calorimétrico diferencial de barrido (DSC)

El DSC mide procesos como la capacidad de calor, la fusión, la cristalización,

la temperatura de transición vítrea y la entalpía de los productos farmacéuticos

(Juárez et al., 2014; Lin, 2016). Se refiere al comportamiento térmico de las

muestras, es decir, para saber si la temperatura influye en la muestra, tiene

características endotérmicas y exotérmicas. La Ilustración 21 muestra las DSC de

los excipientes usados para la preparación de cristales líquidos con y sin fármaco;

El equipo utilizado para realizar el experimento muestra fusión endotérmica con

los picos hacia abajo y exotérmica hacia arriba.

DSC – Componentes

GEMFIBROZILO

Figura A-GMF

38

ÁCIDO OLEICO

Figura B-AO

TWEEN 80

Figura C-T80

LECITINA DE

SOJA

Figura D-LS

Ilustración 22. DSC de los componentes: Gemfibrozilo, Ácido oleico, Tween 80 y Lecitina de soja.

39

Tabla XII. Análisis térmico DSC de los componentes (Onset, punto de fusión y

entalpía).

Componentes Onset Fusión Entalpia

Gemfibrozilo 62.13 °C 65.14 °C -100.99

Ácido oleico -26.20 °C

6.72°C

-22.72°C

12.16°C

-7.28

-85.02

Tween 80 -20.03°C -8.43°C -42.96

Lecitina de soja 6.28 °C 46.58 °C -34.30

Las curvas de DSC para el GMF, AO, T80, LS, están mostradas en la Ilustración

21 y Tabla XII. Fue posible observar que el gemfibrozilo (Figura A-GMF) presenta

un pico (a) angosto en la temperatura de 65.14°C, lo que indica que el material

está en su estado cristalino.

Mientras que en el ácido oleico (Figura B-AO) presenta dos picos de fusión

endotérmico y exotérmico; el pico (a) alrededor de -5°C lo cual demuestra una

característica de materiales cristalinos y el pico (b) se nota la presencia de otros

ácidos grasos insaturados presentes en el ácido oleico. Resultados semejantes

fueron presentados por Knothe y Dunn (2009), los autores también observan un

pico de fusión en -5°C y sugieren que puede ser debido a la presencia de otros

ácidos grasos insaturados presentes en el AO comercial, por ejemplo, el ácido

linoleico, que funde en -5 °C.

El DSC para el Tween 80 (Figura C-T80) presenta un pico (a) endotérmico

ancho a una temperatura de -8.43 °C. Se pudo observar en el análisis de la lecitina

de soja (Figura D-LS) una curva (a) entre 40 y 60 °C.

40

DSC – Cristales líquidos.

LC

-907

Fig

ura

A-L

C-9

07

LC

-907-G

MF

F

igu

ra B

-LC

-90

7

Ilustración 23. DSC de las muestras de cristales líquidos (LC-907 / LC-907GMF).

En la ilustración 22, se muestran las curvas correspondientes del análisis de

DSC de las muestras LC-907 y LC-907-GMF (Tabla XIII). En la Figura A-LC-907

se nota una curva (a) característica de una transición vítrea que indica presencia

de material no cristalino y una curva (b) ancha acentuada semejante al

comportamiento térmico de los excipientes en la muestra LC-907, lo que se

sugiere que ambos componentes (T80, AO) están interaccionando con la lecitina

de soja.

41

Para la Figura B-LC-907 se observa dos picos, el pico (a) menor en -2.57°C

(onset y Entalpia) (Tabla XIII), que puede ser la fusión del T80; el pico (b) más

acentuado de 45.61°C, lo que demuestra el salto del pico (movimiento) del GMF,

estos resultados demostrados pueden indicar una interacción del GMF con la

matriz de los LC. No es posible afirmar que este acontecimiento es la fusión del

fármaco debido a que la temperatura es distinta a la del medicamento, por lo que

sugerimos que existe una mayor organización molecular del sistema de

administración de fármacos de una manera macromolecular.

LC

-807

Fig

ura

A-L

C-8

07

LC

-807-G

MF

Fig

ura

B-L

C-8

07

Ilustración 24. DSC de las muestras de cristales líquidos (LC-807 / LC-807GMF).

La ilustración 23, presenta las curvas del análisis térmico de las muestras de

cristales líquidos LC-807 y LC-807-GMF (Tabla XIII). Se demuestra en la Figura

A-LC-807 una curva (a) pronunciada que se asemeja a la lecitina de soja, lo que

42

puede indicar que los componentes T80 y AO están interactuando con la LS, estos

resultados se sugieren debido a la ausencia de los picos que corresponden al T80,

AO y W. por su parte en Figura B-LC-807 es posible observar dos picos (a, b)

discretos en -11.74 (a) y 0.75 (b) (Tabla XII) que pueden ser correspondiente a un

movimiento de los picos de T80 y AO (Figura B-AO y C-T80); se observa un pico

exotérmico (c) alrededor de -25C que puede indicar la cristalización del AO

presente en la muestra. Además, es posible observar un pico (d) más intenso en

51.0°C que indica el movimiento del GMF, estos resultados sugieren que el GMF

está interaccionando con la matriz de los LC.

LC

-706

Fig

ura

A-L

C-7

06

LC

-706-G

MF

Fig

ura

B-L

C-7

06

Ilustración 25. DSC / Muestras vacías y cargadas LC - ME.

43

Se demuestra en la ilustración 24, los resultados del análisis térmico realizado

en las muestras LC-706 y LC-706-GMF (Tabla XIII). Los picos indicados en la

Figura A-LC-706 (a) -8.74, (b) 6.87 y (c) 41.64 son correspondientes al T80, ya que

resultados semejantes fueron observados por Girdthep, Punyodom, Molloy y

Channuan (2011) los autores observan tres picos diferentes cuando el T80 es

agregado a la formulación en altas concentraciones; además se observa un pico

exotérmico (d) alrededor de 16°C que se refiere al ácido oleico. Mientras que en

la Figura B-LC-706 se observaron tres picos endotérmicos que corresponden a la

interacción entre AO y T80 (-13,08; 3,08); mientras que el pico más pronunciado

(c) que corresponde a un valor de 57,88°C indica el movimiento del GMF;

representando la interacción entre el fármaco y el sistema.

Tabla XIII. Análisis térmico (DSC) en las muestras de cristales líquidos.

Componentes Onset Fusión Entalpia

LC-907 - - -

LC-907-GMF -7.69°C

29.26°C

-2.57°C

45.61°C

-3.40

-27.42

LC-807 11.86°C 55.36°C -94.09

LC-807-GMF

-22.13°C

-5.46°C

35.03°C

-11.74°C

0.75°C

51.16°C

-5.97

-4.81

-63.30

LC-706

-24.87°C

76.72°C

27.96°C

-8.74°C

6.87°C

41.64

-8.05

-14.21

-11.75

LC-706-GMF

-23.76°C

-2.63°C

36.77°C

-13.08°C

3.08°C

57.88°C

-5.41

-4.06

-116.42

44

III.5 Evaluación del Estudio de Estabilidad.

El sistema de nanopartículas fue evaluado mediante la caracterización

macroscópica (organolépticamente), a temperatura ambiente durante un periodo

de tres meses (90 días), las muestras fueron almacenadas en las instalaciones de

la facultad de ciencias químicas en el laboratorio de análisis de medicamentos.

En el desarrollo del sistema, en tiempo 0 (24 horas) se observó

macroscópicamente 11 muestras que presentaron un carácter homogéneo,

claridad óptica (transparencia) y aspecto (textura semisviscosa), como se muestra

en la Ilustración 25, mientras que en los sistemas con fármaco se seleccionaron 5

muestras que presentaron mejor aspecto y claridad óptica.

LC

- V

ac

ías

LC

-Fá

rma

co

Ilustración 26. Estabilidad tiempo cero en sistemas de LC.

En el período de estabilidad las muestras seleccionadas (MB- 90%-80%-70%-

60%) (Ilustración 25, 26, 27, 28), los sistemas vacíos de LC, durante el transcurso

del estudio conservaron sus características propias, mientras que las muestras

con fármaco se observó un cambio en su aspecto (fluidez de la matriz).

De los 11 puntos seleccionados, se continuó el estudio con 3 muestras vacías

y con fármaco, ya que, presentaron precipitación del fármaco, separación de

fases, cambio de color de transparente a opacó, lo indica inestabilidad de la matriz

en un lapso de 60 días (2 meses). En los 90 días (3 meses) las muestras LC-907,

45

LC-907-GMF, LC-807, LC-807-GMF, LC-706, LC-706-GMF conservaron su

estabilidad.

LC

-Va

cía

s

LC

-Fárm

aco

Ilustración 27. Estabilidad primer mes en sistemas de LC

LC

-Va

cía

s

LC

-Fárm

aco

Ilustración 28. Estabilidad segundo mes en sistemas de LC.

LC

-Va

cía

s

LC

-Fárm

aco

Ilustración 29. Estabilidad tercer mes en sistema de LC.

46

CONCLUSIÓN.

A lo largo del presente trabajo de tesis se evaluó la influencia del tensoactivo

y cotensoactivo (Tween 80 - Lecitina de soja), en la formación de cristales líquidos

probando diferentes mezclas binarias, para la incorporación de gemfibrozilo; todos

los sistemas formaron cristales líquidos utilizando una alta concentración de

surfactantes y fue posible ver una interacción del fármaco con la matriz del

sistema.

Al realizar la construcción de diagramas de fases, se identificaron las regiones

formadas mediante la caracterización macroscópicas (cristales líquidos, transición

de fase, emulsión), los sistemas fueron confirmados mediante la caracterización

microscópica (microscopia de luz polarizada) para LC-907, LC-807 y LC-706; fue

posible observar fases lamelares y hexagonales, la adicción del fármaco puede

conducir a la formación de posibles microemulsiones debido a la formación de un

campo oscuro.

Mediante la caracterización fisicoquímica se demostró la interacción entre

gemfibrozilo con la matriz de los cristales líquidos; lo cual fue confirmado mediante

el análisis de DSC logrando demostrar a temperaturas distintas una interacción

del fármaco con el cristal líquido. El análisis de TPA mostró que todas las muestras

presentaban alta fluidez; la incorporación del gemfibrozilo disminuyó los valores

de dureza y compresión para todas las muestras, lo que puede indicar que estos

sistemas pueden ser portadores potenciales para la administración de

gemfibrozilo, proporcionando ventajas sobre las formas farmacéuticas

convencionales.

Se evaluó la solubilidad del fármaco en el sistema de nanopartículas, con lo

cual se llegó a concluir que la relación de tensoactivo y cotensoactivo, mejoró la

solubilidad del gemfibrozilo por su carácter lipófilo; alcanzando a obtener una

estabilidad física y química de los cristales líquidos almacenados durante un

periodo de 90 días (3 meses) a una temperatura ambiente.

47

RECOMENDACIÓN

Se sugiere continuar con la investigación, con el fin de desarrollar una forma

farmacéutica capaz de ser suministrada a pacientes que presentes

hipercolesterolemia.

Estudiar con mayor detalle el comportamiento de los sistemas

nanoestructurado mediante análisis farmacodinámicos, capaz de demostrar la

eficacia del sistema en relación a la dosis – respuesta, en comparación a las

formas farmacéuticas convencionales existe en la actualidad en la industria

farmacéutica

Sugerimos a la institución, seguir con este tipo de investigación, capaces de

mejorar el bienestar a la sociedad, especialmente a los pacientes con

hipercolesterolemia.

48

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56

ANEXO.

DESARROLLO DE SISTEMA DE NANOPARTÍCULAS

OCTAVO REGIÓN

SÉPTIMA REGIÓN

SEXTA REGIÓN

QUINTA REGIÓN

CUARTA REGIÓN

TERCERA REGIÓN

SEGUNDO REGIÓN

PRIMERA REGIÓN

Ilustración 30. Desarrollo de cristales líquidos (LC) por regiones 24 horas después

(MB 90%).

57

OCTAVO REGIÓN

SÉPTIMA REGIÓN

SEXTA REGIÓN

QUINTA REGIÓN

CUARTA REGIÓN

TERCERA REGIÓN

SEGUNDO REGIÓN

PRIMERA REGIÓN

Ilustración 31. Desarrollo de cristales líquidos (LC) por regiones 24 horas después (MB

80%).

58

OCTAVO REGIÓN

SÉPTIMA REGIÓN

SEXTA REGIÓN

QUINTA REGIÓN

CUARTA REGIÓN

TERCERA REGIÓN

SEGUNDO REGIÓN

PRIMERA REGIÓN

Ilustración 32. Desarrollo de cristales líquidos (LC) por regiones 24 horas después (MB

70%).

59

OCTAVO REGIÓN

SÉPTIMA REGIÓN

SEXTA REGIÓN

QUINTA REGIÓN

CUARTA REGIÓN

TERCERA REGIÓN

SEGUNDO REGIÓN

PRIMERA REGIÓN

Ilustración 33. Desarrollo de microemulsiones por regiones 24 horas después (MB 60%).

60

FICHAS TÉCNICAS

FICHA TÉCNICA ÁCIDO OLEICO.

Producto: Ácido oleico Lote: 160111 Fecha de fabricación: 11/03/2016 Fecha de vencimiento: 24 meses

ANÁLISIS DE MATERIA PRIMA

Especificaciones Resultado Unidades

Titulo 5.0 -7.0 6.2 °C

Índice de acidez 198.0 – 204.0 200.69 mg KOH/g

Índice de saponificación 198.0 – 204.0 201.35 mg KOH/g

Índice de yodo 88.0 – 94.0 90.22 g l2/100g

Materia insaponificable 0.4 0.21 %

Color, máx.:

Lovlbond 5 ¼

Amarillo

Rojo

10.0

1.0

3.8

0.7

COMPOSICIÓN (%)

14:0 Mirístico 0.0 – 2.5 0.80

14:1 Miristoleico 0.0 – 0.7 0.10

15:0 Pentadecanoico 0.0 – 1.7 0.59

16:0 Palmítico 3.5 – 5.0 4.41

16:1 Palmitoleico 2.5 – 7.0 4.93

17:0 Margárico 0.0 – 2.5 1.22

17:1 Margaroleico 0.0 – 2.0 1.47

18:0 Esteárico 1.0 – 2.0 1.42

18:1 Oleico 72.0 -84.0 77.26

18:2 Linoleico 3.0 – 6.0 4.86

18:3 Linolénico 1.5 – 2.5 1.64

19:0 Nonadecanoico 0.0 – 0.1 0.00

19:1 Nonadecenoico 0.0 – 0.6 0.30

20:0 Araquídico 0.0 – 0.2 0.00

20:1 Gadoleico 0.0 – 1.8 1.00

Método basado en los métodos oficiales de la American Oíl Chemists Society (A.O.C.S), 5ta

Ed., 1998.

Determinación por cromatografía gaseosa capilar / Datos enviados por el proveedor.

61

FICHA TÉCNICA GEMFIBROZILO.

Producto: Gemfibrozilo Lote: 170302 Fecha de fabricación: 03/2017 Fecha de vencimiento: 03/2019


Especificaciones Resultado

Apariencia

Polvo cristalino blanco

Polvo cristalino blanco

Identificación Debe cumplir con el espectro de

absorción RS IR Conforme

Agua < 0.25 % 0.06 %

Metales pesado < 0.002 % < 0.002 %

Punto de fusión (°C) 58 - 61 58.3 – 60.6

Tamaño de malla (malla

40) > 95.0 % Conforme

Residuos en ignición < 0.1% 0.05 %

Impurezas volátiles

orgánicas Cumple los requerimientos Conforme

Sustancias relacionadas

compuesto relacionado A: < 0.1% No detectado

cualquier otra impureza <0.1 % 0.04 %

impurezas totales <0.5% 0.13 %

Ensayo (C15H22O3) 98.0 – 102.0 % en base anhidro 99.7 %

Conclusión: este producto a través de inspecciones concuerda con los estándares USP

36

HERNANN SCHLATERMUND

EXPORT – IMPORT GMBH

62

FICHA TECNICA LECITINA DE SOJA

Producto: Lecitina de soja en polvo Lote: 180103 Fecha de fabricación: 04/2017 Fecha de vencimiento: 04/2018



Apariencia

Polvo de color marrón claro/ amarillo

Cumple

Consistencia Polvo Cumple

Aspecto Homogéneo Cumple

Olor / sabor Característico del producto Cumple

Metales pesado < 0.03 % Cumple

Contenido en agua 0.5 Cumple

pH solución al 1% a 20 °C

pH 25°C

6.5

6.95

Cumple

Cumple

Recuento total <3.000 ufc/g Cumple

Levaduras y mohos <100 ufc/g Cumple

Coliformes <10 ufc/g Cumple

E. coli Ausencia en 1g Cumple

Sthaphylococcus aureus Ausencia en 1g Cumple

Salmonella Ausencia en 25 g Cumple

Almacenamiento < 20°C Cumple

Ntc1533 Lecitina de Soya (NORMA TÉCNICA COLOMBIANA NTC 1533 1992-01-15

PRODUCTOS ALIMENTICIOS. PRODUCTOS GRASOS COMESTIBLES. LECITINA DE SOYA

E: ALIMENTARY PRODUCTS. SOJA BEAN LECITHIN CORRESPONDENCIA:

DESCRIPTORES: aditivo alimentario; lecitina de soya; producto de aceite de soya.

I.C.S.:67.200.10 Editada por el Instituto Colombiano de Normas Técnicas y Certificación

(ICONTEC).

63

FICHA TECNICA TWEEN 80

Producto: Tween 80 Lote: 17053 Fecha de fabricación: 2017 Fecha de vencimiento: 2018



Aspecto Líquido viscoso de color

amarillo a verde Conforme

Punto de ebullición > 100 ° C Conforme

Densidad 1.07 g / cm3 (25 ° C) Conforme

Punto de inflamabilidad > 149 ° C Conforme

Valor de pH 5 - 7 (50 g / l, H₂O, 20 ° C) Conforme

Viscosidad cinemática 300 - 500 mm2 / s (25 ° C) Conforme

Solubilidad Soluble en agua Conforme

Almacenamiento Almacenar a + 15 ° C a + 25 °

C. Conforme

* LD 50 oral LD50 Rata 42200 mg / kg

Los datos proporcionados en esta hoja fueron obtenidos de fuentes confiables y

representan la mejor información conocida actualmente sobre la materia. Se entregan

sin garantía expresa o implícita respecto de su exactitud o actualidad. Este documento

debe utilizarse solamente como guía para la manipulación del producto con la

precaución apropiada.

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