UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO POSTGRADO DE …de la infiltración neoplásica en epidermis, dermis y tejido subcutáneo de precursores de leucocitos.(11) ... especialmente útil

UNIVERSIDAD NACIONAL DE ROSARIO POSTGRADO DE DERMATOLOGIA

HOSPITAL PROVINCIAL DEL CENTENARIO

TRABAJO FINAL

“LA PIEL COMO EXPRESION DE ENFERMEDAD NEOPLASICA LEUCEMIAS”

AUTORA: Dra. VERÓNICA GABRIELA SALINAS

TUTORA: Dra. ZULEMA PICONE

2009

La piel como expresión de enfermedad neoplásica –Leucemias Dra. Verónica G. Salinas

Pág. Nº 2

1. OBJETIVOS

� Describir las lesiones cutáneas específicas e inespecíficas de las leucemias

en los niños.

� Resaltar las formas especiales de su presentación

� Comparar el compromiso cutáneo en los diferentes grupos etarios: niños,

adolescentes y adultos.

� Presentar los signos cutáneos que permiten detectar precozmente malignidad

sistémica

� Conocer los diagnósticos diferenciales que se plantean ante las

manifestaciones en piel de las leucemias.

� Reconocer la importancia de la histopalogía e inmunohistoquímica para arribar

al diagnóstico

2. INTRODUCCIÓN

La piel puede expresar tumores derivados de líneas celulares propias o de

otros sistemas y su inmejorable localización la hace accesible a la sospecha y

diagnóstico precoz (1).

Las manifestaciones cutáneas asociadas a las hemopatías malignas son muy

diversas, su identificación por el dermatólogo presenta un doble interés. Por una

parte, pueden conducir al diagnóstico de una hemopatía ignorada y, por otra, pueden

indicar un giro en el pronóstico de la hemopatía maligna (2).

Debemos tener en cuenta que las neoplasias en la infancia, excluyendo el

periodo neonatal, son la causa más frecuente de muerte en menores de 15 años (3).

Las manifestaciones dermatológicas de las neoplasias sistémicas con

compromiso cutáneo se pueden agrupar en :

1. Lesiones que resultan de la infiltración de la piel y tejido celular

subcutáneo

2. Lesiones inespecíficas o paraneoplásicas

3. Lesiones por respuesta tóxica o inmunológica a la presencia del tumor


Pág. Nº 3

4. Lesiones asociadas a disfunción medular

5. Lesiones secundarias a la quimioterapia y radioterapia (4)

Dentro de los tumores malignos con expresión cutánea están:

a. los derivados del ectodermo (infrecuentes en pediatría ) como los

carcinomas espinocelular y basocelular

b. los derivados del mesodermo como los sarcomas: rabdomiosarcoma y

fibrosarcoma

c. los derivados de células de la cresta neural como los de melanocitos:

melanoma , y los de las células nerviosas: neuroblastoma

d. los derivados del sistema monociticomacrofágico (histiocitosis)

e. los derivados de líneas linfoides mieloides (leucemias y linfomas) (1).

Dentro de las neoplasias pediátricas sistémicas que presentan manifestaciones

cutáneas, nos ocuparemos de las leucemias, ya que es la neoplasia más frecuente en

la niñez, grupo etario que abordaremos principalmente, y en algunos puntos se hará

la comparación con adolescentes y adultos.

Se profundizará en la descripción de las lesiones cutáneas específicas, en su

presentación clínica (ya sean típicas o atípicas), y en los diagnósticos diferenciales

que se planteen.

Además se describirán brevemente las lesiones inespecíficas de las leucemias.

Se detallará la bibliografía consultada y las conclusiones del trabajo.

3. JUSTIFICACION

Puesto que en general son los dermatólogos los primeros especialistas en

atender a los pacientes con una lesión cutánea, ante una evolución tórpida de ésta se

debe tener presente la sospecha de malignidad (5).

La afectación cutánea puede ser la forma de presentación de procesos

malignos sistémicos. El diagnóstico precoz y tratamiento apropiado ofrecen en la

actualidad posibilidad de curación y supervivencia.


Pág. Nº 4

4. LEUCEMIAS

Las leucemias son las neoplasias mas frecuentes en la edad pediátrica y

representan el 25-40 % de todos los cánceres en la niñez, con una incidencia anual

aproximada de 4 casos por cada 100.000 niños menores de 15 años con un pico

máximo a los 4 y 6 años de edad (5)(6).

En la infancia la leucemia puede ser aguda, crónica o congénita. Esta

clasificación se relaciona con el tipo de blasto y edad de aparición; en la leucemia

aguda predominan los blastos inmaduros, en las crónicas las células son maduras. En

el niño, el 97% de las leucemias son agudas y el 3% son crónicas. La leucemia

congénita es la que se presenta en las primeras 4 semanas de vida (7)

Las leucemias también se clasifican de acuerdo a la morfología según cual

sea la línea celular comprometida: 75-80% linfoblásticas, 15% mieloblásticas y 5%

indiferenciadas; a su vez se distinguen diferentes subtipos morfológicos por el sistema

franco – americano – británico (FAB - ver Tablas Nº 1 y Nº 2 )

4.a. La Leucemia Linfoide Aguda (LLA) es la mas frecuente, representando

aproximadamente el 75-80 % de todos los casos de leucemia diagnosticados,

con una incidencia máxima a los 4 años de vida (7), y el 25% de todos los

diagnósticos de cáncer. El factor de riesgo que mejor fue establecido es la

exposición a la radiación ionizante. Los desórdenes genéticos asociados con

LLA incluyen Neurofibromatosis I, Síndrome de Bloom y Ataxia Telangiectasia

(5-6).

Aproximadamente cerca del 80% de LLA es del linaje de células B; el resto

corresponde a células T.

Casi todos los niños entran en remisión con quimioterapia agresiva y terapia

preventiva CNS (quimioterapia intratecal y/o irradiación CNS). La supervivencia

a los 5 años es del 75-80%. El pronóstico depende de la presentación clínica y

del subtipo de LLA aguda. Con quimioterapia más del 90% de los pacientes

podrán alcanzar remisión y el 50% son curados (6).


Pág. Nº 5

Tabla Nº1. Subtipos de leucemia linfoblástica aguda

Subtipo

T (T+)

B (slg +)

PreB (clg +)

PreB precoz (T-, slg-, clg-)

PreB precoz del lactante

4.b. La Leucemia Mieloide Aguda (LMA) conocida también como leucemia no

linfocítica aguda supone aproximadamente el 20% de las leucemias, con una

incidencia estable desde el nacimiento hasta los 10 años de edad,

aumentando ligeramente durante la adolescencia. En esta, las células

leucémicas tienen diferenciación mielocítica o monocítica. Las leucemias

congénitas en su mayoría pertenecen a este tipo de leucemia (6-8). Los

pacientes con Síndrome de Down, anemia de Fanconi, Síndrome de Bloom,

Síndrome de Wiskott-Aldrich y Ataxia Telangiectasia, tienen mas riesgo de

padecer LMA. Pacientes con Síndrome de Down tienen un riesgo

incrementado de alteraciones hematológicas: leucemias (9 veces más que el

resto de la población) siendo la LMA bastante común en los primeros 3 años

de vida, mientras la LLA también es vista en estos pacientes pero a mayor

edad; reacción leucemoide y desorden mieloproliferativo transitorio (6-11).

La perspectiva a largo plazo es ligeramente peor que la LLA, con una

supervivencia a los 5 años del 40%.


Pág. Nº 6

Tabla Nº 2. Subtipos de leucemia no linfoide (8)

Tipo Clasificación FAB

Leucemia mieloide aguda (LMA)

Mieloblástica, sin maduración Mieloblástica, con maduración parcial

Promielocítica hipergranular Mielomonocítica

Monocítica Eritroleucemia

Megacariocítica

Leucemia mieloide crónica (LMC) Forma adulta Fase crónica

Fase acelerada Crisis blástica

Leucemia mielomonocítica juvenil (LMMJ)

M0 y M1 M2 M3 M4 M5 M6 M7

Los restantes porcentajes corresponden a:

c) La Leucemia Mieloide Crónica que representa menos del 5% de los

diagnósticos de leucemia, con sus dos variantes: la del adulto y la juvenil. La

forma adulta, la cual ocurre en niños grandes (“older childrens”) con células

que son visualmente cromosoma philadelphia positivo. La forma juvenil, la cual

ocurre en niños menores de 2 años de edad y es cromosoma philadelphia

negativo.(6-5-8)

d) La leucemia linfoide crónica es rara en los niños. (5-8)

Las características clínicas son similares en las leucemias, ya que todas ellas

entrañan un profundo deterioro de la función de la medula ósea (8).

4.1. Manifestaciones sistémicas de las leucemias

Las manifestaciones sistémicas comprenden: anorexia, irritabilidad y

letargia al inicio, y luego, con el fracaso progresivo de medula ósea, palidez,


Pág. Nº 7

hemorragias y fiebre. En ocasiones linfadenopatías, hepatomegalia,

esplenomegalia, petequias, equimosis, dolor osteoarticular, cefaleas y vómitos

cuando hay compromiso del sistema nervioso central (7).

La mayoría de los pacientes con leucemia presentan una enfermedad

diseminada en el momento del diagnóstico con afectación difusa de la médula

ósea y presencia de blastos leucémicos en sangre periférica. El hígado, bazo y

ganglios linfáticos también suelen estar afectados (8)

4.2. Etiología de las leucemias (8)

En cuanto a la etiología se sugieren

� factores ambientales

� origen intrauterino en el caso de las leucemias congénitas, enfermedades

genéticas, por ejemplo trisomía 21

� inmunodeficiencias

� virus ( Epstein Baar – HLTV 1)

� tener un hermano o hermana, especialmente un gemelo, con leucemia

� estar expuesto al humo de tabaco o alcohol antes del nacimiento

� tener antecedentes de síndrome mielodisplásico (SMD) (también llamado

preleucemia) o anemia aplásica.

� haber recibido tratamiento con quimioterapia o radioterapia.

� haber estado expuesto a radiación ionizante o a productos químicos como

el benceno.

� tener ciertos trastornos genéticos como el síndrome de Down, anemia de

Fanconi, neurofibromatosis tipo 1 o síndrome de Noonán.

4.3. Hallazgos cutáneos de las leucemias

Los hallazgos cutáneos en las leucemias pueden ser:

� primarios, por la infiltración de la piel y tejido celular subcutáneo:

leucemia cutis; sarcoma granulocítico o cloroma

� secundarios o inespecíficos (sin células tumorales): también llamadas

leucémides, término introducido por Audry en 1902


Pág. Nº 8

o Ictiosis, hiperpigmentación, pioderma gangrenoso, eczemas

severos, síndrome de sweets, eritema multiforme

o a respuesta tóxica o inmunológica a la presencia del tumor:

leucemoides, infecciones oportunistas

o a disfunción medular: petequias, equimosis, palidez,

eritropoyesis cutánea

o a quimioterapia y radioterapia (4-11)

Entre un 25 y un 40% de los pacientes con leucemia presentan lesiones

inespecíficas.

Tabla Nº 3: Principales causas de lesiones cutáneas inespecíficas en

leucemias (9)

Lesiones secundarias a fallo medular (por invasión

leucémica de médula ósea)

Secundarias a trombocitopenia (petequias, equimosis,

hemorragias)

Secundarias a neutropenia (piodermitis)

Secundarias a anemia (palidez cutánea)

Lesiones paraneoplásicas o reactivas

Vasculitis

Prurigo

Prurigo generalizado (más frecuente en LLC)

Penfigoide ampolloso

Cutis verticitis girata I

Pioderma gangrenoso

Síndrome de Sweet

Ictiosis y dermatitis exfoliativas

Paniculitis (eritema nodoso)

Eritema multiforme

Gingivitis ulcerativa

Hiperpigmentación

Reacciones a medicamentos


Pág. Nº 9

5. LEUCEMIA CUTIS

En las últimas décadas se han empleado múltiples términos para denominar la

infiltración leucémica cutánea: sarcoma granulocítico, cloroma, linfoma histiocítico,

leucemia linfoma-like, entre otros. Las diferencias entre las denominaciones radican

principalmente en la estirpe de células leucémicas que infiltran la piel. Así, los términos

cloroma y sarcoma granulocítico hacen referencia a infiltraciones cutáneas,

ocasionadas por leucemias granulocíticas (4-7), mientras que con «linfoma

histiocítico» muchos autores designan una leucemia de localización exclusivamente

cutánea de estirpe monocítica. (7)

A. Paller y A. Mancini refieren en el libro Hurwitz Clinical Pediatric Dermatology

- Capítulo 10, a la leucemia cutis como una forma de mielosarcoma; este es el

término moderno para cualquier infiltrado extramedular con blastos mieloides, producto

de la infiltración neoplásica en epidermis, dermis y tejido subcutáneo de precursores

de leucocitos.(11)

Leucemia cutis es típicamente considerada como un signo de la diseminación

de la enfermedad sistémica o de una manifestación de la enfermedad recurrente en

pacientes tratados con diagnóstico establecido de leucemia. En ocasiones los

infiltrados de leucemia se producen de forma concomitante con la leucemia sistémica,

e incluso pueden preceder a las manifestaciones en sangre periférica o en médula

ósea siendo el síntoma inicial. En tales casos, el diagnóstico de leucemia cutis es

difícil, y el análisis inmunohistoquímico de muestras de lesiones de la piel es

especialmente útil para llegar al diagnóstico del proceso (9-12).

Aunque las biopsias de las lesiones de leucemia cutis pueden sugerir el

diagnóstico, también pueden simular una variedad de enfermedades inflamatorias,

infecciosas y neoplásicas. Por lo tanto se debe hacer el análisis citológico de sangre

periférica y punción de médula ósea para confirmar el diagnóstico (11).

Laurence Schachner describe “En nuestra experiencia, los infiltrados

leucémicos son el 4º cáncer cutáneo mas común y la causa mas común de metástasis

cutánea en niños” (6).

5.1 Incidencia de la leucemia cutis y relación temporal con cuadro

hematológico


Pág. Nº 10

La incidencia de la Leucemia cutis varia según la edad de presentación y el

tipo de leucemia (3). Según K. E. Holland y col (14) la variación en función de la

edad es la siguiente:

Tabla Nº 4: Incidencia de leucemia cutis según grupo etario (14)

Edad

Porcentaje de

incidencia de Leucemia

Cutis

Recién nacidos con leucemia

congénita 25 – 50 %

Niños con leucemia 1 – 2%

Adolescentes y adultos 1 – 10 %

La leucemia cutis es más frecuente en la leucemia mieloide aguda que

en la leucemia linfoide aguda ( 6). En las leucemias mieloide, se presenta entre

un 3 y 30% de los pacientes dependiendo del subtipo: la leucemia monocítica en

primer lugar (M5, 25-31% de los casos) y la mielomonocítica en segundo (M4, 10-

20% de los casos). Son las neoplasias que con mayor frecuencia se asocian con

leucemia cutánea debido a la especial capacidad tanto del monocito como del

linfocito T para infiltrar la piel. (9-15) De las leucemias linfoides crónicas, la

leucemia de mayor compromiso cutáneo es la variedad T. (15)

Otros autores definieron una frecuencia del 10% para la leucemia mieloide

aguda (LMA) y 1% para la leucemia linfoide aguda (LLA). (3).

Puede ser la manifestación inicial en el 50% de los lactantes con leucemia

congénita, 10 a 15 % de leucemia monocítica y 6 a 10 % de pacientes con

leucemia linfocítica y granulocítica. (1)

En los adolescentes y adultos la leucemia cutánea aparece después del

diagnóstico hematológico en el 55% de los pacientes y en el 38% es simultánea.

(13)

En un 7 % de los pacientes se detecta una infiltración cutánea por células

leucémicas en ausencia de datos de afectación medular o en sangre periférica.

Estas formas son denominadas leucemia cutánea aleucémica (9-13)

Pueden presentarse células blásticas en la piel también en pacientes con

síndrome mielodisplásico antes o simultáneamente con transformación leucémica

identificable en la sangre periférica o en la medula ósea. La presentación es rara.


Pág. Nº 11

La revisión realizada por García y col recoge solo 24 casos en la bibliografía con

dicha asociación (9).

La leucemia cutis puede ser un signo de recidiva tumoral .Las recidivas

cutáneas aisladas son raras en la LLA, y las localizaciones preferentes son el

sistema nervioso central y testículos .Aunque se han descripto casos de leucemia

cutánea como único dato de recidiva de la LMA. (9-16)

En general se considera de mal pronóstico la leucemia cutis en los niños,

adolescentes y adultos ya que se la vincula con etapas avanzadas o con recaídas

de la leucemia, siendo la excepción la leucemia cutis en la leucemia congénita y en

niños pequeños, ya que su aparición no altera la evolución natural de la

enfermedad neoplásica.(11-13)

5.2 Teoría del compromiso cutáneo por la leucemia monocítica

Una posible razón para la sorprendente infiltración extramedular observada

en la leucemia monocítica puede ser que el monocito leucémico es capaz de

adherirse y pasar a través de la pared vascular y luego proliferar

extravascularmente.

Koizumi y col describieron un paciente adulto con leucemia

mielomonocítica aguda que tenía infiltrados de células leucémicas en las heridas y

cicatrices de traumas. Su hipótesis es que los factores cutáneos tales como lesión

de la piel o inflamación, juegan un papel importante en la infiltración de células

leucémicas mediante el aumento de la producción de citocinas por los

queratinocitos. Las interleuquinas y factores estimulantes de colonias de origen

queratinocítico podrían ser quimiotácticos para los monocitos (10).

5.3 Presentación clínica de la leucemia cutis

Las formas usuales de manifestación clínica de la leucemia cutis incluyen:

infiltrados eritematosos aislados o placas, pápulas, nódulos o tumores de color

marrón rojizo (color carne) hacia un violáceo o eritematopurpúricas. Pápulas y

nódulos son las formas mas frecuentes de presentación (60%), seguidas de

placas infiltradas (26%). En la mayoría de los casos tienen consistencia firme.

Suelen ser asintomáticas, aunque en ocasiones pueden producir prurito o dolor (4-

6-9-11-15).


Pág. Nº 12

Las lesiones tienden a ser múltiples y pueden afectar cualquier

localización cutánea. El grado de afectación cutánea varía desde lesiones

solitarias hasta el compromiso de toda la superficie corporal (9). Los sitios mas

afectados son las piernas, dorso, brazos, pecho, cuero cabelludo y cara. (17-19).

En el caso de los neonatos y lactantes parece tener predilección por la cara

(mejilla, pabellones auriculares, nariz) y el cuello (14)

La distribución de las lesiones varia de acuerdo al tipo de leucemia según

Brawerman y se detallan en la siguiente tabla.(17)

Tabla Nº 5 Distribución de las lesiones cutáneas según tipo de leucemia

Pueden ubicarse en sitios de lesiones en piel como quemaduras, cicatrices

quirúrgicas, inyecciones, traumatismos o sobre lesiones de herpes simple o zoster

(4-6-11).

Es característico la aparición del cuadro clínico en el curso de 2 a 3

semanas, con un rápido aumento del número de lesiones en este corto período de

tiempo. Habitualmente los infiltrados leucémicos regresan sin dejar cicatriz. (9)

La infiltración leucémica en placas aisladas o confluentes localizadas en

cuero cabelludo, párpados y mejillas produce un típico engrosamiento de los

mismos denominado aspecto de facies leonina (4- 20-21)

La afectación de la mucosa oral se establece en el periodonto, en el que

las células leucémicas pueden infiltrar la encía y, con menor frecuencia, el hueso

alveolar, de lo que resulta una hiperplasia gingival. Esto consiste en la infiltración

de células en el corion gingival, el cual crea falsas bolsas, en las que se acumula la

placa bacteriana. Ésta produce una lesión inflamatoria secundaria que también

contribuye al agrandamiento de la encía, de modo que el engrosamiento gingival

puede deberse a la infiltración leucémica y a la hiperplasia reactiva.

Al examen físico, en los comienzos de la enfermedad, la encía toma un

color rojizo intenso, con un margen gingival redondeado, tenso. Luego produce un

Leucemia linfocítica aguda y crónica cara y extremidades Leucemia mielocítica tronco Leucemia monocítica distribución generalizada incluyendo mucosa oral


Pág. Nº 13

aumento de tamaño de la papila interdental, cubriendo en parte la corona de los

dientes. Esto se traduce en cambios degenerativos de la encía, anteriormente

mencionados, como: tonalidad rojo-azulada, consistencia marcadamente

esponjosa y friable y, lo más importante, la hemorragia persistente ante un

estímulo ligero o en forma espontánea. También se presentan dolores dentarios y

ulceraciones en los carrillos y encías. (4-22)

En la mayoría de los casos no es posible deducir a partir de las

manifestaciones cutáneas el tipo de leucemia subyacente. Sin embargo, hay

ciertas peculiaridades clínicas que orientan hacia determinados tipos de leucemias.

Así, la eritrodermia se asocia con mayor frecuencia a leucemias linfoides

crónicas, aunque también se han descrito casos en leucemias mieloides .En las

leucemias linfoblástica aguda la leucemia cutis puede señalar una recaída

extramedular tardía después de la quimioterapia. La hiperplasia gingival con

infiltración leucémica es un hallazgo relativamente frecuente en pacientes con LMA

(el 42% de las LMA monocíticas y el 55% de las mielomonocíticas) , aunque esta

localización es mas frecuente en los adultos, además este compromiso a nivel de

la mucosa oral se daría mas precoz con respecto a otras leucemias; esto es

consecuencia de la alta afinidad que presenta el monocito en migrar a estos

tejidos. Otras manifestaciones presentes en la LMA incluyen púrpura y calcinosis.

(9-6)

Por otro lado, la infiltración cutánea por precursores granulocíticos

inmaduros produce tumoraciones de color verdoso, debido al alto contenido de

estas células en mieloperoxidasa. La aparición de estas lesiones, denominadas

cloromas o sarcomas granulocíticos, hará sospechar la existencia de una leucemia

granulocítica.

5.3.1 Manifestaciones extramedulares El compromiso de la piel concuerda comúnmente con el desarrollo sistémico de

la leucemia, pero la leucemia cutis puede preceder el desarrollo de la leucemia en

meses (9-13).

En general en el momento de aparición de la leucemia cutis suele existir

afectación de la medula ósea o de sangre periférica. Baer y col en un estudio

detectaron una alta asociación entre la infiltración cutánea especifica y la existencia de

leucemia en otras localizaciones extramedulares. Entre las localizaciones más

frecuentes se destaca el líquido cefalorraquídeo en un tercio de los pacientes; otras

son bazo, hígado, ganglios linfáticos y encías. (9)


Pág. Nº 14

5.4 Presentación clínica atípica de la leucemia cutis

La gran variabilidad clínica de la leucemia cutánea hace que siempre sea

necesario una confirmación histológica del diagnóstico. En algunos pacientes la

leucemia cutánea adopta presentaciones atípicas que simulan otras dermatosis:

eritema nodoso, urticaria, urticaria pigmentosa, púrpura palpable, psoriasis guttata,

exantemas de apariencia benigna, etc. Dado que los nódulos y máculas marrones

con signo de Darier positivo imitan una mastocitosis, en estos casos, es primordial

la biopsia cutánea para establecer el diagnóstico de sospecha. (9-11)

En los adultos además puede simular una rosácea, lupus eritematoso,

infecciones micóticas, sífilis secundaria, micosis fungoide, sarcoidosis cutánea,

enfermedades ampollares, erupción eccematosa, hiperpigmentacion. (9-15).

A continuación se remarcan diferentes casos clínicos de presentación

atípica de leucemia cutis hallados en la bibliografía consultada:

� S. C. Chao y col presentan un caso de un adolescente (paciente de

19 años) en el que la leucemia cutis precede al diagnóstico de

leucemia manifestándose como un exantema morbiliforme

interpretado como un exantema viral sin repuesta al tratamiento. Se

le realiza biopsia de piel con infiltración de linfocitos atípicos y

estudios hematológicos que mostraron cambios de leucemia

linfocítica aguda (LLA). La erupción resolvió en quince días luego

del inicio de la quimioterapia. Los autores concluyen que debe

considerarse a la leucemia cutis en el diagnóstico diferencial de los

exantemas generalizados morbiliformes virales. (23 )

� A. G. Affleck y col describen el caso de una niña de 6 años de edad

con historial de 8 meses de evolución de lesiones fluctuantes

similares a eritema pernio en los dedos del pie que se exacerbaban

con el frío. No presentaba síntomas constitucionales, con un

antecedente de xantogranuloma juvenil que resolvió a los 2 años.

Los análisis de sangre eran normales. Dos meses luego de la

consulta, las lesiones se extendieron y se hicieron dolorosas; a los

síntomas se agrega una erupción urticariana con posible diagnóstico

de enfermedad del tejido conectivo , la cual se descarta con el

laboratorio, que determina una trombocitopenia y estudios de


Pág. Nº 15

autoinmunidad normales. La biopsia de piel informa leucemia cutis

secundaria a leucemia mielomonocítica juvenil. Este mismo cuadro

se describió en pacientes adultos con eritema pernio, razón por la

cual los autores sugieren añadir a la leucemia cutis como

diagnóstico diferencial y solicitar un recuento sanguíneo completo

para excluir trombocitopenia o monocitosis en eritemas pernios

graves, crónicos o atípicos (24)

El autor cita otro articulo (*) donde se asocia eritema pernio con

leucemia mieloide, producto de la hiperviscosidad sanguínea debido

a las células leucémicas. Esto podría desencadenar una respuesta

inflamatoria y atraer células. Los sitios acrales pueden ser

preferentemente afectados por los depósitos de células leucémicas

debido a la baja resistencia.

(*) Kelly JW, Dowling JP. ”Pernio. A possible association with chronic

myelomonocytic leukemia”. Arch Dermatol 1985;121:1048-1052

� Otra presentación atípica descripta en la bibliografía, es el caso de

un paciente con un tumor frontonasal solitario presente desde el

primer día de nacimiento cuyo primer diagnóstico fue de un tumor

vascular y con la biopsia de piel se confirma diagnóstico de

leucemia congénita linfoblástica. (27)

5.5 Diagnóstico de leucemia cutánea

Las manifestaciones clínicas de la leucemia cutánea son bastantes

inespecíficas y no permiten establecer el diagnóstico. Es imprescindible realizar un

estudio histopatológico de las lesiones de piel con inmunofenotipificación

para la confirmación del diagnóstico. Otras pruebas que ayudaran a tipificar el

trastorno hematológico son:

� Hemograma completo

� Frotis de sangre periférica

� Punción /biopsia de medula ósea

� Inmunofenotipo por citometría de flujo de médula ósea


Pág. Nº 16

Además debe realizarse una exploración física, intentando descartar

principalmente adenopatías y visceromegalia, dada la alta asociación de leucemias

cutáneas con otras afectaciones extramedulares.

Se debe considerar un estudio de liquido cefalorraquídeo, ya que la

afectación meníngea es frecuente en estos pacientes.(9-17)

Se sugiere realizar un estudio del cariotipo y citogénico para detectar

alteraciones cromosómicas, que dan un panorama mayor en el pronóstico (14- 17-

18)

5.5.1 Dermatopatología La histología de la leucemia cutánea consiste en un infiltrado difuso de células

tumorales que varían según la estirpe, con figuras mitóticas atípicas que comprometen

la dermis y en ocasiones hipodermis, con tendencia a disponerse en torno a vasos y

anexos.(9-14)

Es característico una banda de dermis papilar respetada ( zona de Grenz) y la

epidermis intacta (9-13-14), características que se observan en forma similar en la

lepra lepromatosa borderline y linfoma B.

El patrón histológico, sin embargo puede variar según el tipo de leucemia

implicada. Estas variaciones en la morfología celular dependen del grado de

diferenciación celular y del origen de las células neoplásicas.(9-13)

1. LEUCEMIAS LINFOIDES: Se observa infiltrado difuso, monomorfo

constituido por linfocitos maduros de pequeño tamaño con escaso

citoplasma y nucleolo denso en las LL crónicas y blastos de gran

tamaño con citoplasma pequeño y núcleo voluminoso en las agudas.

El infiltrado se dispone predominantemente perivascular y perianexial,

sin tendencia a formar centros germinales. Puede provocar destrucción

de los anexos o fenómenos de vasculitis. Las células leucémicas

pueden presentar epidermotropismo y así afectar la epidermis (9-13-

25)

2. LEUCEMIAS GRANULOCITICAS: Se observa infiltrado polimorfo que

invade desde la dermis hasta el tejido subcutáneo, respetando siempre

la epidermis y la zona de Grenz. Las células neoplásicas tienden a

infiltrarse disecando las fibras de colágeno de la dermis y de los septos

de la hipodermis .


Pág. Nº 17

Es característico de la leucemia granulocítica aguda la disposición en

torno a vasos y anexos provocando la destrucción de estas estructuras;

en esta predominan los mieloblastos y células mieloides atípicas. En la

forma crónica se observan granulocitos en diferentes estadios de

maduración y focos de hematopoyesis extramedular en las áreas

infiltradas.(9-13-25)

3. LEUCEMIA MIELOIDE AGUDAS: Se observa infiltrado monomorfo

denso en la dermis superior que diseca las fibras de colágeno, destruye

los vasos y anexos y respeta la zona de Grenz.

El infiltrado esta constituido por mieloblastos de gran tamaño con

citoplasma basófilo y núcleo vesiculoso oval con figuras mitóticas.(9-

13-25)

TABLA Nº 6.Rasgos histológicos diferenciales entre los tipos de leucemia

cutánea (9)

LLA LLC LGA LGC LMA

Alteración de la epidermis Leve

Moderada (invasión

focal) Leve No No

Zona Grenz Respetada No siempre respetada Respetada Respetada Respetada

Infiltrado Difuso Nodular

Frecuente Ocasional

Frecuente Ocasional

Frecuente Ocasional

Frecuente Ocasional

Frecuente Ocasional

Infiltración disecando fibras de colág

No No Si Si Si

Infiltrado perivascular / intravascular

Si Si Si Si Si

Infiltración perianexial Moderada Moderada

Intensa, con destrucción de

anejos Moderada

Moderada, con

destrucción de anejos


Pág. Nº 18

Citomorfología celular

Linfocitos maduros de pequeño tamaño

Linfoblastos de gran tamaño

Mieloblastos y células mieloides atípicas

Granulocitos en distintos estadios de maduración

Células blásticas de estirpe monocitoide

Histoquímica Cloracetato esterasa Lisozima

Negativo Negativo

Negativo Negativo

Positivo Positivo

Positivo Positivo

Negativo Positivo

Notas / Abreviaturas: LLA: leucemia linfoide aguda; LLC: leucemia linfoide crónica; LGA: leucemia granulocítica aguda; LGC: leucemia granulocítica crónica; LMA: leucemia mieloide aguda.

5.5.2 Estudios inmunohistoquimicos Las técnicas inmunohistoquímicas de las muestras de biopsias de piel son

útiles para diferenciar la estirpe del infiltrado leucémico cuando los hallazgos

morfológicos no son concluyentes.(9-14) Además se utilizan para determinar el

pronóstico de la leucemia cutis en la infancia y diferenciar lesiones específicas e

inespecíficas. Un aumento en el número de células leucémicas en la muestra puede

indicar un mal pronóstico, mientras que un incremento de linfocitos T reactivos y un

pequeño número de células leucémicas pueden predecir un resultado favorable.(12)

Las células leucémicas contienen numerosas enzimas que pueden identificarse

mediante tinciones pero con el procesamiento habitual de parafina, se inactiva a la

mayoría. Las dos que se tiñen fácilmente son la cloracetato esterasa (presente en los

mielocitos bien diferenciados) y la lisozima (en todo tipo de granulocitos y monocitos).

Con estas dos tinciones, básicamente podemos diferenciar a las leucemias linfoides y

mieloides.(9-13 )

En nuestro medio la tinción más común se realiza con mieloperoxidasa.

Las características histoquímicas de las células leucémicas de las leucemias

agudas se detallan en la siguiente tabla: (12)


Pág. Nº 19

TABLA Nº 7. Características histoquímicas de Leucemias Agudas

Tiñe con: M1 / M2/M3 M4 M5 M6 M7 T-LLA No-T-

LLA

Ácido periódico de Schiff

- - - + +/- + +

Peroxidasa + +/- - - - - -

Naftol AS-D esterasa cloracetato

+ +/- - - +/- - -

Alfa-naftil butirato esterasa

+ +/- + + +/- +/- -

Referencias: T-LLA = leucemia linfocítica aguda (células T); No-T-LLA = leucemia linfocítica aguda (no de células T).

También se realiza para caracterizar a las células los paneles de anticuerpos

monoclonales o inmunomarcación. Estos marcadores son especialmente útiles en la

leucemia cutánea aleucémica, ya que la biopsia es el único método para llegar al

diagnóstico.(9-13)

Los marcadores utilizados se detallan en la Tabla Nº 8.

Se emplea un anticuerpo leucocitario común (CD 45), muy sensible y poco

específico, útil para diferenciar estirpe mieloide de linfoide. Como anticuerpos B y T se

utiliza el CD 3 y CD 20, respectivamente. El CD 68 es un marcador monocitacitario

muy especifico por lo que se emplea comúnmente (9-12-13).


Pág. Nº 20

TABLA Nº 8. Principales marcadores empleados en la biopsia cutánea y

su especificidad (9-12)

CD45 (antígeno leucocitario común): linfocitos T y B, monocitos

CD45RO: linfocitos, monocitos, granulocitos

CD3: linfocitos T

CD4: linfocitos Thelper, macrófagos

CD20: linfocitos B

MB1: linfocitos B

MT1: linfocitos T

CD43: linfocitos T, granulocitos, monocitos

CD68: monocitos

Cloracetato esterasa: granulocitos bien diferenciados

Lisozima: granulocitos, monocitos

En cuanto a los diagnósticos diferenciales que se pueden plantear en las

lesiones cutáneas malignas en niños y adolescentes comprenden principalmente

además de las leucemias, linfomas, neuroblastoma, rabdomiosarcoma, sarcoma de

Ewing, menos frecuente tumor de Wilms, carcinoma de Merkel, coriocarcinoma.

5.6 Pronóstico de la leucemia cutis

La leucemia cutánea generalmente se asocia a un pronóstico grave en adultos

y adolescentes, ya que se la vincula con etapas avanzadas como diseminación de la

leucemia o con recaídas de la misma, siendo el tiempo medio de supervivencia menor

a un año del diagnóstico. (9-14)

No obstante, existen diferencias en cuanto al pronóstico dependiendo del tipo

de leucemia. Así en pacientes con leucemia granulocítica crónica y leucemia

mielomonocítica aguda se han observado los menores tiempos de supervivencia, 1,3

meses en promedio. (9-13)

En los niños no hay diferencia en la supervivencia asociada con la presencia de

leucemia cutis, no se altera la evolución natural de le enfermedad.(9-13-14)

Tanto las leucemias congénitas como neonatales presentan per se una

mortalidad elevada ( ver leucemia congénita)(9-14)


Pág. Nº 21

El pronostico de la leucemia cutánea aleucémica es pobre, presenta una

mortalidad elevada en el primer año tras el diagnóstico, aunque en la bibliografía se

describen algunos casos de remisión espontánea (ver leucemia cutis aleucémica )(9-

26)

La aparición de leucemia cutánea en el curso de un síndrome mielodisplásico

implica un mal pronóstico; habitualmente es un signo de leucemización del proceso o

bien predice la progresión a LMA en los meses posteriores.(9-29)

En los niños se observa síndrome mieloproliferativo transitorio que remite en

forma natural, salvo el 25-30 % que evolucionan posteriormente a LMA-M7 o un

síndrome mielodisplásico, con un intervalo de normalidad de hasta 3 años.(28)

5.7 Tratamiento de la leucemia cutis

El tratamiento es el de la leucemia subyacente. En general esta indicada la

quimioterapia para el tratamiento de la enfermedad sistémica. Dicho tratamiento no es

totalmente eficaz para la erradicación de la enfermedad cutánea en los adultos donde

resulta útil el empleo de radioterapia superficial, en especial el baño de electrones, ya

que la piel puede actuar de reservorio y producir posteriormente una recaída de la

enfermedad. En los niños se trata de no realizar radioterapia por las consecuencias

que trae en este grupo etario. La opción terapéutica en pediatría es el transplante

alogénico de medula ósea o células progenitoras hematopoyéticas periféricas.(9)

Los pacientes con leucemia cutis que logran remisión hematológica hacen

involución de las lesiones en piel en todos los casos. (9-17)

Existe controversia en cuanto a la necesidad de tratamiento temprano en las

leucemias cutáneas aleucémicas. Hay autores que preconizan el empleo de

quimioterapia precozmente y demuestran una mayor supervivencia, otros no

comparten esta postura.(9)

5.8 Presentación clínica de la Leucemia Cutis. Formas especiales

5.8.1 Leucemia Congénita. Blueberry Muffin Baby

La leucemia es la segunda neoplasia maligna en menores de un año,

representa el 20 % aproximadamente en esta edad, con una historia natural

diferente a la de la infancia. En este grupo etario la primera neoplasia maligna es el

neuroblastoma.(14-30)


Pág. Nº 22

La leucemia congénita es una rara entidad; este término se utiliza para

describir no solo a la leucemia presente en el nacimiento sino también a la que se

desarrolla en las primeras 4-6 semanas de vida.(14) Otros autores prefieren referir

a la leucemia congénita aquella que se diagnostica en los primeros 28 días de vida

y leucemia neonatal la que se manifiesta entre la cuarta y sexta semana de

vida.(31)

Representa el 3% de la leucemia infantil con una incidencia de 5 por millón

de nacidos vivos. Es mas frecuente en los niños blancos y varones con una

incidencia 1,6 veces mayor que en los negros. Mientras que en la infancia la

leucemia linfoblástica aguda es el tipo predominante, la leucemia congénita es 9

veces mas probable que sea mieloide aguda y dentro de esta por el sistema (FAB)

francés-americano-británico: la mielomonocítica (M4) o monocítica (M5) son los

tipos mas comunes de leucemia congénita y son las que más manifestaciones

extramedulares producen, por ejemplo, en piel. (14-32)

Se la ha asociado con la exposición materna a la radiación, los pesticidas o

disolventes, la exposición dietaria materna a los bioflavonoides, uso materno de

tabaco y marihuana, y varias condiciones hereditarias, tales como el Síndrome de

Down, síndrome de Bloom, la neurofibromatosis I, la anemia de Fanconi, y el

síndrome de Klinefelter. (14-33)

El diagnóstico de leucemia congénita debe cumplir con criterios estrictos:

El diagnóstico en pacientes con trisomía 21 puede ser un reto, ya que estos

pacientes pueden presentarse con una reacción transitoria leucemoide, pero

también pueden desarrollar leucemia congénita verdadera. (14-34)

La infiltración de la piel con células leucémicas o leucemia cutis es mucho

(1) proliferación de glóbulos blancos inmaduros

(2) infiltración de estas células en el tejido extrahematopoyetico

(3) ausencia de cualquier otra enfermedad que pueda causar

reacciones leucemoides imitando leucemia congénita

(infecciones congénitas graves) (14)


Pág. Nº 23

más común en la leucemia congénita que en la leucemia en niños mayores y

adultos, se la puede observar en el 25% al 50% de los recién nacidos con

leucemia congénita, en comparación con 1% al 10% de los adultos con

leucemia.(14)

La causa de la leucemia cutis congénita es desconocida. Podría reflejar un

compromiso temprano de la leucemia intrauterina, secundaria a un defecto de la

hematopoyesis embrionaria, que comienza en el mesénquima indiferenciado.

Algunos autores piensan que la proliferación blástica podría comenzar dentro de la

piel durante el embarazo temprano, y después invadir la médula ósea. Esto

explicaría los raros casos de leucemia cutis aleucémica. Por otra parte, los factores

inhibidores de mielopoyesis podrían ser producidos por las células madre malignas

presentes en el infiltrado de la piel. Además el buen suministro de sangre a la piel

del neonato también contribuiría a la siembra de células leucémicas.(30)

En niños normalmente cariotipados, se observa en la leucemia infantil,

anomalías en el cromosoma 11 en la población clonal blástica. La translocación

11q23 fue reportada por Kaneko y col en el 50 % de los niños con leucemia

menores de 1 año y se asocia con mal pronostico. La infiltración de la piel por

células leucémicas se desarrolla sobre todo en los pacientes con translocación

11q23 .(30)

En el caso de las leucemias monoblasticas y mielomonoblasticas Hollan y

col describe en lactantes y niños anomalías cromosómicas que afectan la región

11q23 en un 90%. Se encuentran también translocaciones que afectan a los

cromosomas 8 y 16.(14)

La principal manifestación clínica de la leucemia congénita es la infiltración

de las células en la piel, que a menudo constituyen el signo guía ya que preceden

hasta en un 10% de los casos a la afectación medular y sanguínea.(3-8-14-34)

Las lesiones de la leucemia cutis congénita son nódulos firmes, de textura

leñosa o tumores o pápulas con un rango en el tamaño de 0,2 a 5 cm. El color es

variable: azul, rojo y violáceo. Tienden a ser múltiples y distribución generalizada,

pero parecen tener una predilección por la cara y el cuello. Estas lesiones son

llamadas erupción “Blueberry Muffin Baby” (en castellano: “bebé con una

erupción de tipo bollo de arándanos”) (11-14-30-35)

El termino “Blueberry Muffin” se refiere a niños nacidos con máculas, pápulas

o nódulos de color azul rojo como una erupción generalizada. Representan una re-

expresión postnatal de la hematopoyesis extramedular fetal normal (eritropoyesis

dérmica), en condiciones que causan aumento de hematopoyesis .(14-35)


Pág. Nº 24

Las primeras descripciones de este termino datan de 1960, cuando se utilizó

para identificar las manifestaciones cutáneas de la rubeola congénita durante la

epidemia de la década del 60 en EEUU. Originalmente se creyó que las lesiones

“hemorrágico-purpúricas” eran una manifestación directa de la trombocitopenia. Sin

embargo biopsias de piel de las lesiones informaron como sitios de eritropoyesis

dérmica.(14-30-36)

La presencia de lesiones bollo de arándanos en el nacimiento representa la

expresión postnatal de esta hematopoyesis extramedular fetal normal.(37). La

eritropoyesis dérmica normalmente esta presente desde el primer al quinto mes de

gestación. Es un proceso en el que las células de la dermis mesenquimales

pluripotenciales conservan su capacidad hematopoyeticas. La eritropoyesis dérmica

en el desarrollo posnatal se ha asociado con infecciones gestacionales,

enfermedades hemoliticas de recién nacido.(36)

Las neoplasias congénitas se manifiestan con lesiones que parecen

similares, sino idénticas a las de la eritropoyesis dérmica.(36)

En la siguiente tabla se detallan los diagnósticos diferenciales que se deben

plantear ante un cuadro cutáneo de bebés con “blueberry muffin”. (14)

“La leucemia cutis congénita al igual que otras neoplasias

infiltrativas, deben ser considaras junto con las infecciones

congénitas y trastornos hematológicos en el diagnóstico

diferencial de un recién nacido con un aspecto de “blueberry

muffin” (J Am Acad Dermatol 1989; 21:347-51)


Pág. Nº 25

TABLA Nº 9. Diagnósticos diferenciales de "Blueberry Muffin" Baby

I. Hematoeritropoyesis extramedular A. Infecciones 1. Infecciones Congénitas (TORCH) Toxoplasmosis Otros (sífilis, parvovirus, Coxsackie B2) Rubéola Citomegalovirus (CMV) Virus del herpes simple (VHS) 2. Sepsis B. Discrasias Hematológicas 1. De transfusión gemelo-gemelo 2. Enfermedad hemolítica del recién nacido (Rhesus / incompatibilidad de grupo sanguíneo) 3. Esferocitosis hereditaria II. Neoplásicos A. Leucemia congénita B. Infiltración metastásica de tumores sólidos malignos congénitos Neuroblastoma Rabdomiosarcoma C. Histiocitosis D. Hemangiopericitomas / miofibromatosis III. Vascular A. Hemangiomatosis B. Linfangioendotheliomatosis multifocal C. Síndrome de nevus Azul en tetina de goma D. Glomangiomas (malformaciones venosas)

Las leucemias congénitas como neonatales presentan una mortalidad elevada.

En comparación con las leucemias infantiles, en las cuales las tasas de supervivencia

son superiores al 70%, el pronóstico general de la leucemia congénita es mucho peor.

La tasa de supervivencia es aproximadamente el 20% dentro de los dos primeros años

de vida; a pesar de esto el curso puede ser impredecible ya que existen remisiones

espontáneas sin intervención de quimioterapia.(14). Según lo descripto por Pierce y

col en su revisión, 8 de 21 recién nacidos con dicha enfermedad murieron a las 2

semanas y los restantes a los dos meses, a excepción de un pequeño subconjunto

que experimentó remisión espontánea (35)


Pág. Nº 26

El tratamiento de la leucemia cutis congénita suele ser controvertido; algunos

casos han recibido dosis bajas de quimioterapia logrando buenos resultados. Pero la

baja tolerancia del recién nacido a los tratamientos con quimioterapia determinan un

curso desfavorable progresivo ocasionando la muerte de casi el 90% de los recién

nacidos con LMA. (38)

Se ha argumentado sin acuerdo generalizado, que la quimioterapia debe ser

aplazada en ausencia de translocación 11q23 o una enfermedad progresiva (mas de

25% blastos en médula ósea o aumento de blastos en sangre periférica). (14)

Análisis y revisión de la literatura mundial sobre leucemia cutis en leucemia

congénita – Informe de K. S. Resnik y col (1993)

Se consideró importante detallar el interesante trabajo llevado a cabo por K. S.

Resnik y col en 1993 (39), en el cual se revisó la literatura mundial por búsqueda en la

base de datos de Medline desde 1966 hasta Diciembre de 1992 .

En dicho trabajo se encontraron 175 casos de leucemia congénita reportados

mundialmente. El objetivo del autor fue encontrar cuantos de estos casos presentaron

manifestación en piel y sus características clínicas.

Se aclara que el autor utiliza la siguiente clasificación, la cual difiere al criterio

comúnmente adoptado en el resto de la bibliografía consultada (ver página 20), por lo

que los resultados obtenidos también difieren con lo establecido por la literatura, ya

que ésta afirma que el 50% de niños con leucemia congénita tienen compromiso

específico de la piel.

Las claves para el diagnóstico de la leucemia congénita son la

caracterización morfológica, inmunológica e histoquimica de las células

leucémicas en piel, sangre periférica y médula ósea. Otros datos de

laboratorio tales como: test de Coombs, cultivos, títulos virales y serología

permiten descartar infecciones congénitas e incompatibilidades de

sangre.(35)


Pág. Nº 27

TABLA Nº 10. Clasificación de las leucemias según K. S. Resnik y col

Momento de diagnóstico de la leucemia: Clasificación de la leucemia

* Al nacimiento CONGENITA

* Durante el 1º mes de vida (pero no al nacimiento)

NEONATAL

* Después del 1º mes de vida INFANTIL

TABLA Nº 11. Resultados del estudio de K. S. Resnik y col

Descripción Cantidad %

Casos de leucemia congénita sin leucemia cutis 119 68%

Casos de leucemia congénita con leucemia cutis (bien documentados) 41 23%

Casos de leucemia congénita con leucemia cutis (insuficientemente documentados)

15 9%

Cantidad de casos reportados de leucemia congénita: 175 100%

Gráfico Nº 1. Resultados del estudio de K. S. Resnik y col

Leucemia Cutis en Leucemia Congénita - Revisión y análisis de la literatura mundial por K. S. Resnik et al (1993)

Casos de leucemia congénita sin leucemia cutis

68%

Casos de leucemia congénita con

leucemia cutis (bien documentados)

23%

Casos de leucemia congénita con leucemia cutis

(insuficientemente documentados)

9%


Pág. Nº 28

Con respecto a la distribución estadística del sexo de los niños en los 41 casos

bien documentados, los resultados son los siguientes:

TABLA Nº 12. Distribución estadística del sexo de los 41 casos bien

documentados con leucemia cutis congénita - K. S. Resnik y col

Sexo Cantidad %

Varones 25 61%

Mujeres 14 34%

No se indica 2 5%

Total de casos bien documentados 41 100%

Gráfico Nº 2. Distribución estadística del sexo de los 41 casos con

leucemia cutis congénita - K. S. Resnik y col

Leucemia Cutis en Leucemia Congénita - Revisión y análisis de la literatura mundial por K. S. Resnik

et al (1993)

Varones61%

Mujeres34%

No se indica5%


Pág. Nº 29

Con respecto al tipo de leucemia en los 41 casos bien documentados, los

resultados son los siguientes

Gráfico Nº3. Distribución estadística del tipo de leucemia de los 41 casos

bien documentados con leucemia cutis congénita - K. S. Resnik y col

Leucemia Cutis en Leucemia Congénita - Revisión y análisis de la literatura mundial por K. S. Resnik et al (1993)

0 5 10 15 20 25 30 35 40

Mieloide

LLA

Stemcell

No se indica

Otros resultados destacables del informe son los siguientes:

� los infiltrados leucémicos específicos tenían un rango de tamaño de 0,2 a 5 cm

� las lesiones fueron descriptas morfológicamente como nódulos, tumores,

pápulas y máculas

� la consistencia fue generalmente documentada como firme

� en la anatomía patológica la epidermis estuvo intacta excepto en un solo caso

� en un solo caso los nódulos resolvieron dejando cambios secundarios

(hipopigmentación)

� el color de las lesiones fue variable e incluyó azul (14 casos), rojo (12 casos),

púrpura (9 casos) y marrón (5 casos). Unos pocos casos reportaron color gris,

amarillo y verde.


Pág. Nº 30

5.8.2 Síndrome Mieloproliferativo Transitorio

Se lo divide con síndrome de Down y sin síndrome de Down

También llamado leucemia transitoria neonatal, es debida a una mielopoyesis

anormal que se observa en el 10% de los recién nacidos con síndrome de Down y en

neonatos fenotípicamente normales con mosaicismo tipo trisomía 21 en las células

blásticas.(28-40)

Se resuelve de manera espontánea en 4 o 5 meses, excepto en el 25 % de los

casos en que puede desarrollarse posteriormente una leucemia aguda (LMA M7)

megacarioblástica o un síndrome mielodisplásico con un intervalo de normalidad de

hasta 3 años (28-40).

Desarrollan lesiones cutáneas al nacimiento o en la primera semana tipo

blueberry muffin o vesiculopústulas en las mejillas, leucocitosis que puede ser

mayor de 100.000 y las células leucémicas en médula ósea tienen las mismas

características que las halladas en las lesiones cutáneas. ( 28-40 )

Los diagnósticos diferenciales que se plantean de las lesiones de piel incluyen

las pustulosis neonatales.(41)

Histológicamente estas lesiones de piel se corresponden en el caso de las

vesículo-pústulas con pústulas subcórneas llenas de neutrófilos, eosinófilos, linfocitos

y células blásticas, junto con un infiltrado inflamatorio dérmico formado por

mononucleares atípicos y blastos o un infiltrado que afecta dermis, respetando

epidermis con células con signos de atipía.(40)

La patogenia de este proceso guarda relación con mutaciones del gen GATA-1

del cromosoma X que favorece la leucemogenesis en estos pacientes y la

transferencia placentaria también ocurre igual que en la leucemia congénita. ( 28-40 )

En cuanto al mecanismo de remisión se postula que no es una verdadera

leucemia o que la carga tumoral es eliminada por el sistema inmunológico del paciente

o la célula progenitora con capacidad proliferativa aumenta durante un tiempo

limitado. ( 28-40 )

P Bastida y col, y M López Escobar y col, luego de evaluar a tres neonatos

fenotípicamente normales y dos con síndrome de Down, concluyen en sus

publicaciones: ” Ante erupciones cutáneas de estas características, se debe realizar un

estudio genético para descartar posibles mosaicismos tipo trisomía 21. Las lesiones

cutáneas son un signo guía en el trastorno mieloproliferativo asociado a Down que

permite establecer el diagnóstico diferencial con leucemia congénita. Se recomienda

en los recién nacidos con leucemia congénita, ante la posibilidad de regresión


Pág. Nº 31

espontánea, reservar la quimioterapia para los casos de franca progresión de la

enfermedad y asegurarse de un correcto seguimiento hematológico del paciente hasta

un mínimo de 3 años” ( 28-40 )

5.8.3 Leucemia Cutis Aleucémica Se define así a la afectación cutánea por células leucémicas en ausencia de

otros datos de leucemia en sangre o en médula ósea. (26-42)

En estos cuadros el desarrollo de una leucemia durante los 10 a 14 meses

posteriores a la aparición de la clínica cutánea suele ser la norma.(26)

La incidencia es muy baja, hasta el año 2002 el número de casos recogidos en

la literatura es alrededor de 40 en jóvenes y adultos. (26)

La leucemia cutis aleucémica congénita se ha informado en por lo menos 10

pacientes. En 8 de los 10, las lesiones cutáneas precedieron a la leucemia de médula

ósea entre 5 semanas y 16 meses. Los otros 2 pacientes experimentaron remisión de

las lesiones cutáneas dentro de 1 y 10 semanas respectivamente y ninguno tuvo

recaídas después de los 4 años y 26 meses respectivamente.(42)

Se asocia con mayor frecuencia a leucemias agudas monocíticas o

granulocíticas y excepcionalmente a síndromes mielodisplásicos. (26)

La presentación clínica más frecuente en forma de múltiples pápulas y nódulos

eritematovioláceos, indoloros, con diferente grado de infiltración y en diferentes

localizaciones.(26)

El mecanismo patogénico es desconocido pero se plantean algunas hipótesis

que apuntan a la formación de clones de células tumorales en médula ósea que

presentan especial afinidad por la piel, migrando así a dermis, la presencia de

moléculas de adhesión celular especialmente CD 56 y CD 4 y ciertas translocaciones

cromosómicas (8-30) como factores implicados en desarrollar solo una leucemia

cutánea.(26)

El diagnóstico se realiza por la demostración histológica de la invasión cutánea

de células leucémicas en ausencia de afectación de médula ósea

El tratamiento es muy discutido. En la actualidad la mayoría de los autores

coinciden en el empleo de quimioterapia (en especial la quimioterapia de inducción de

las leucemias mieloides agudas) alarga la supervivencia y previene el desarrollo

posterior de leucemias. En ocasiones se asocia con radioterapia en adultos. (26)

Finalmente, aproximadamente el 10% de los casos de leucemia cutis congénita

las lesiones en piel anteceden la presencia de blastos en sangre periférica y aspirado

de médula ósea . (14-43)


Pág. Nº 32

6. SARCOMA GRANULOCÍTICO( CLOROMAS)

Es una manifestación cutánea específica de la leucemia mieloide aguda.

Consiste en la aparición de uno o varios tumores, que se producen por

infiltración de granulocitos inmaduros en la piel.(4)

Se lo denomina cloromas como resultado de la presencia de mieloperoxidasa

que le da una coloración verdosa al estar en contacto con el aire.(4-6-11-44-45-46) Sin

embargo, debido a que estos tumores con frecuencia muestran un color similar al de la

piel, Rapaport sugirió el término de sarcoma granulocítico como más apropiado. (45)

La aparición de un sarcoma granulocítico primario en piel se denomina

leucemia cutánea aleucémica.(26)

6.1 Historia

El primer caso de cloroma fue reportado por Burms en 1823, que describió un

paciente con un tumor retrorbitario de color verde. Treinta años después King utiliza el

término de cloroma en un paciente con similar característica. Turk describió el primer

caso de leucemia mieloide asociado con cloroma, sugiriendo que las células tumorales

eran las mismas células leucémicas. (45)

6.2 Presentación clínica

La presentación mas frecuente del cloroma consiste en un tumor de

configuración nodular firme, de rápido crecimiento y de coloración verde, la ubicación

mas común es en los tejidos blandos profundos de cabeza y cuello, especialmente

orbitario que da lugar a proptosis en asociación con una LMA.(6-11-45)

Agner y col aislaron de los granulocitos la enzima mieloperoxidasa y sugirieron

que es la responsable de la coloración verdosa.

Este tumor es mas frecuente en niños, jóvenes y se ha descripto también en

recién nacidos. Schafner describe que dos tercio de los cloromas asociados a LMA

ocurren en niños de menos de 15 años de edad.(6-45)

Puede situarse en otras localizaciones distintas a la piel como hueso, ganglios

linfáticos, ovario, glándula mamaria, tiroides ,timo, etc.(4-45)

Su tamaño varía de 1 a 3 cm. No tienen tendencia a ulcerarse.(45)


Pág. Nº 33

Si bien no son habituales, estas acumulaciones se presentan como el único

indicio de la leucemia. (45-47)

El sarcoma granulocítico puede darse en, además de pacientes con LMA, en

desordenes mieloproliferativos con una crisis inminente de blastos, o en pacientes sin

ninguna enfermedad hematológica. (47)

Habitualmente, la leucemia aguda y el cloroma se diagnostican de forma

simultánea, o puede en forma menos frecuente preceder a las manifestaciones de la

leucemia en sangre y medula ósea. (47)

En una revisión de tres estudios de LMA realizados por el Children's Cancer

Group's, menos de 1% de los pacientes presentaban sarcoma granulocítico aislado y

11% padecían sarcoma granulocítico y enfermedad de la médula ósea en el momento

del diagnóstico.(47)

6.3 Tratamiento y pronóstico

El paciente con un tumor aislado, sin indicios de compromiso de la médula

ósea, debe recibir tratamiento como si presentase enfermedad sistémica. Los

pacientes con sarcoma granulocítico aislado tienen un buen pronóstico si reciben

tratamiento para la LMA..

Muchos de estos pacientes tienen una translocación t(8;21) con

mieloblastomas orbitales. El uso de radioterapia no mejora la supervivencia en

pacientes con sarcoma granulocítico que han tenido una respuesta completa a la

quimioterapia, pero puede resultar necesaria si el/los sitio/s del sarcoma granulocítico

no muestra/n una respuesta total a la quimioterapia o para la enfermedad que recidiva

localmente.(23)

La supervivencia de los pacientes con sarcoma granulocitico es parecida a la

de los pacientes con leucemia aguda mielomonocítica sin formación de estos tumores.

(26)

AM Jiménez Arnau concluye que el sarcoma granulocítico es una entidad

clínica poco frecuente, que debe ser diagnóstico diferencial en niños como primera

manifestación de una leucemia mieloide aguda o como signo de crisis blásticas en

síndrome mieloproliferativo. El mecanismo por el que las células de estirpe mieloide

migran a la dermis se cree que es a partir de moléculas de adhesión, pero hoy por hoy

no es claro. (45)


Pág. Nº 34

7. CONCLUSION

Como conclusión del presente trabajo se remarca que la leucemia es la

neoplasia mas frecuente en la niñez.

El tipo más frecuente es la linfoblástica aguda, excepto en el período neonatal,

en el cual la leucemia mieloblástica aguda es de mayor frecuencia. Esta última es la

de mayor compromiso cutáneo.

Las manifestaciones cutáneas específicas se definen como leucemia cutis.

La leucemia cutis es una entidad compleja y que requiere un abordaje

multidisciplinario.

Afecta a diferentes grupos etarios y con mayor frecuencia se manifiesta en

neonatos.

Sus formas de presentación clínica en piel son típicas y atípicas, siendo una

gran simuladora, por lo cual se hace necesario tenerla en cuenta en diversos

diagnósticos diferenciales de enfermedades cutáneas

Las lesiones en piel pueden preceder a la leucemia, ser concomitantes o

posteriores al diagnóstico de la misma. En el primer caso, la leucemia cutis se

transforma en un signo guía importante para el diagnóstico precoz de leucemia.

La manifestación de leucemia cutis en una leucemia tiene diferentes

implicancias en cuanto al pronóstico: en lactantes y niños no altera la evolución de la

enfermedad primaria, en tanto que en jóvenes y adultos, es un signo mal pronóstico

por diseminación de la enfermedad.

La histopatología es el elemento primordial para llegar al diagnostico con

grandes patrones histológicos extremos, necesitando para la confirmación diagnóstica

la inmunohistoquímica.

Finalmente, deja claro que ante una lesión cutánea con una evolución tórpida

o anormal, se debe realizar una biopsia y demás estudios complementarios para

descartar malignidad, dado la importancia de un tratamiento adecuado y precoz.


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