UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO - Biblioteca Digital de Teses e ... · ... Sandra Maria Fernandes e Reinaldo da Silva ... Grespan e João Felipe Mota pela convivência e carinho de todos

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO

FACULDADE DE CIÊNCIAS FARMACÊUTICAS

Programa de Pós-Graduação em Ciência dos Alimentos

Área de Nutrição Experimental

Efeito da suplementação de ácido fólico e do exercício físico sobre as

concentrações de homocisteína plasmática em indivíduos portadores

de hipertensão arterial essencial

Avany Fernandes Pereira

Tese para obtenção do grau de

DOUTOR

Orientador:

Prof. Titular Dr Roberto Carlos Burini

São Paulo

2004

'úl~9.L 'ú~/a3a

Dedicar é mais do que ofertar

Dedicar é dizer que vocês foram e sempre serão essenciais

Esta tese é dedicada:

Aos meus pais, Sandra Maria Fernandes e Reinaldo da Silva

Pestana, pelo apoio e confiança constantes. Por serem sempre meus

incentivadores e por acreditarem na minha capacidade. Vocês são a

maior fonte de inspiração para que eu queira ser melhor. Espero'

sinceramente um dia poder retribuir tudo que me proporcionam.

A minha querida família: avós; tias, tios e primos pelo carinho e

pelos incentivos sempre tão importantes. Por entenderem que minha

distância física fez-se necessária, mas que nossos corações estão

sempre juntos.

Ao meu avô do coração José Pestana Filho (in memoriam) por

sempre ter se orgulhado de minhas conquistas e que de lá de cima olha

por mim e me protege sempre.

Á José Brito da Silva pelo amor e pelo companheirismo

incessantes. Você foi essencial para manter a minha serenidade nos

momentos mais difíceis. E pela preciosa e paciente ajuda na

diagramação da tese.

S/lfl~3dS3 SO.lN31N1:J3atl~f)tI

Ao Prof Titular Dro Roberto Carlos Burini, por acreditar na minha

competência e por me estimular a ser cada vez mais criteriosa e

exigente com a pesquisa. A orientação desta tese de doutorado foi na

verdade o encaminhamento definitivo da minha vida profissional para a

carreira docente e para pesquisa científica. Pela amizade e conselhos

pertinentes e importantes para o meu aprimoramento diário.

AGRADECIMENTOS ESPECIAIS

As minhas queridas amigas-irmãs Luciene de Souza Venâncio,

Letícia Simioni e Silvia Custódio pela amizade e por este amor

fraternal que compartilhamos.

Aos meus amigos de CeMENutri, Christianne de Faria Coelho,

Fabrício César Ravagnani, Nailza Maestá, Mônica Morelli, Cristina

Grespan e João Felipe Mota pela convivência e carinho de todos os

dias.

Aos queridos pacientes por aceitarem colaborar para que este

estudo fosse possível. A confiança que em mim demonstraram é algo

que me comove muito e me faz querer ser mais útil na vida de vocês.

SO.LN3Wi~3a'rltJf) 'ri

AGRADECIMENTOS

À coordenadora da pós-graduação Bernadette D. G. M. Franco

pelas oportunidades concedidas e por sua sábia compreensão.

À secretária da Faculdade de Ciências Farmacêuticas Mônica

Perussi pela ajuda á distância que foi essencial em muitos momentos

deste trabalho.

Ao Prof. Dr. Adalberto Crocci pela valiosa orientação na análise

estatística.

Ao funcionário do CeMENutri, Nelson de Oliveira Machado pela

presteza na coleta de sangue dos pacientes.

À biomédica Maria Dorotéia Borges dos Santos pela realização

das dosagens de homocisteína.

Ao biólogo Okesley Teixeira por disponibilizar os resultados dos

exames bioquímicos.

Aos funcionários do laboratório de Ginecologia e Obstetrícia da

USP de Ribeirão Preto pelas dosagens de vitamina B12 e folato.

Aos funcionários da biblioteca a UNESP de Botucatu pela ajuda na

obtenção de artigos científicos, em especial a bibliotecária Selma Maria

pela elaboração da ficha catalográfica.

Ao farmacêutico Carlos Henrique (farmácia medicinal) pela

manipulação criteriosa dos suplementos de ácido fólico.

Aos professores de educação física do projeto de extensão

universitária pela condução do protocolo de exercícios e avaliação física,

em especial aos professores Emerson Russo de Moraes, Patrícia

Vigliazzi e Mara Trevisan.

Ao médico-residente Franz Homero P. Burini pela avaliação

clínica dos pacientes e pela ajuda na compreensão de temas da área

médica.

Ao professor de educação física Fábio Lera Orsatti pela preciosa

ajuda na colocação dos aparelhos de MAPA que foi essencial na

triagem dos pacientes.

As secretárias da A . A pró-fit: Mirela Maitan e Janete Bueno

pela paciência em agendar os pacientes para todas as avaliações e por

me auxiliarem em tudo que precisei.

As alunas de Iniciação Científica Marita Mecca, Fabiana

Denipote e Fabiana Castillo pela ajuda na digitação dos registros

alimentares.

As minhas queridas colegas de profissão, em especial a Mônica

Lourenço das Neves e Suemy Marta H. Freitas pela compreensão de

minhas ausências é por sempre me incentivarem neste caminho.

A FAPESP que forneceu auxílio-técnico imprescindível paraexecução deste trabalho (Processo Auxílio à Pesquisa 02/02104-3).

Ao CNPq pela bolsa de estudos concedida durante o doutorado.

A vida só tem sentido quando temos sonhos

Transformar estes sonhos em realidade

Depende principalmente de nossa dedicação

o caminho nem sempre é fácil

Mas nos ensina a respeitar o tempo

A desafiar nossos limites

E a confiar em nossa perseverança

Hoje um sonho se completa

Eamanhã outro se forma

Assim é o aprendizado da vida de quem sonha

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RESUMO

Pereira, A F; Burini, R.C. [Tese de doutorado]. Efeito da suplementação de ácidofólico e do exercício físico sobre as concentrações de homocisteína plasmática emindivíduos portadores de hipertensão arterial essencial.

A homocisteína plasmática é considerada marcador de risco para doençascardiovasculares e sua associação com a hipertensão arterial essencial parece serimportante no agravamento desta doença. O exercício físico tem mostrado eficáciana redução da pressão arterial e o ácido fólico suplementar a dieta como a melhorconduta para a redução da homocisteinemia. O objetivo deste trabalho foi verificar oefeito da suplementação de ácido fólico e/ou do exercício físico sobre asconcentrações plasmáticas de homocisteína em hipertensos essenciais medicados.Para tanto foram estudados 69 hipertensos (S7±10 anos), sendo 22 do sexomasculino e 47 do sexo feminino, divididos em dois grupos: grupo 1 medicado comdiurético e grupo 2 medicado sem diurético, sendo o tiazídico o diurético maisutilizado (80%). Foram realizadas avaliações médica, antropométrica, dietética,pressórica, bioquímica e o teste de aptidão cardiorrespiratória. Os indivíduosreceberam suplementação com SOO Ilg/dia de ácido fólico, em estudo do tipocruzado, e foram submetidos a treinamento com exercícios físicos supervisionados,sendo reavaliados a cada dois meses até o final do estudo. Os grupos foramhomogêneos em relação a todas as variáveis estudadas exceto a homocisteínaplasmática que foi maior significativamente no grupo 1. Não houve diferençasignificativa entre os sexos para todas as variáveis estudadas. Os hipertensos eramem sua maioria (62%) não controlados e portadores de síndrome metabólica (77%).O exercício físico apresentou efeito benéfico na reclassificação dos hipertensosleves e moderados para a classe de limítrofes sem normalizar a pressão arterial.Não houve efeito do exercício na composição corporal e na homocisteinemia. Asuplementação de ácido fólico reduziu a hiperhomocisteinemia em 11 % no grupo 1 e19% no grupo 2 frente a aumentos similares na folacemia. Em relação à pressãoarterial houve normalização da homocisteinemia apenas nos hipertensos compressão arterial normalizada. Os hipertensos limítrofes e leves apresentaramreclassificação da hiperhomocisteinemia limítrofe para moderada. A presença dediurético potencializou a normalização da pressão pelo exercício físico eindiretamente influenciou, nesses casos, a normalização da homocisteína.Entretanto, a maior redução das concentrações médias de homocisteína ocorreucoma oferta de ácido fólico na ausência de diurético. Desta forma, recomenda-se aadequação dietética do folato como adjuvante terapêutico da hipertensão arterialassociadamente ao exercício físico e/ou medicamentos.

Palavras-chave: Ácido fólico; hipertensão arterial essencial; homocisteínaplasmática; suplementação.

JltH.L58lt

ABSTRACT

Pereira, A F; Burini, R.C. Effect of folic acid supplementation and physical exerciseson plasma concentrations of homocysteine in essencial hypertensive subjects.

The plasma homocysteine is considered to be a risk indicator for cardiovasculardiseases and its association with essential hypertension seems to be important to theworsening of this disease. Physical exercises are efficient to reduce blood pressureand the dietary supplements of folic acid are considered the best way to decreasehomocysteine. The aim of this study was investigate the effect of acid folicsupplementation and physical exercises on plasmatic leveis of homocysteine inessential hypertensive medicated individuais. In order to that, 69 hypertensivesubjects were studied (22 men and 47 women) divided in two groups: group 1medicated with diuretic and group 2 medicated without diuretic. Medicai,anthropometrical, dietetic, blood pressure, biochemistry and cardio-respiratorycapacity evaluations were performed. These individuais received 500 f.!g/dia of folicacid supplementation in a cross-over design and were submitted to dailysupervisioned physical exercise. They were evaluated every two months until the endof the study. The groups were similar for ali variables except for the homocysteinewhich was significantly greater in the group 1. There were no difference for thegender to ali variables. The high blood pressure was not controlled (62%) and 77% ofthe patients showed metabolic syndrome. The physical exercise showed benefit onthe reclassification of slight and moderated hypertensives to border-Iinehypertension, however, it did not normalize the blood pressure.There were no effectson the body composition and on homocysteine values . Folic acid supplementationdecreased 11 % of hyperhomocysteinemia in the group 1 and 19% in group 2 face tosimilar increases in folate. Regarding to high blood pressure subjects thehomocysteine normalization occurred only in hypertensive subjects with normalizedblood pressure. The border and slightly hypertensive individuais had border-Iinehyperhomocysteine wich were reclassificated to moderated c1ass. The use of diureticenhanced blood pressure normalization with the physical exercise and indirectlyinfluenced the plasma homocysteine normalization. However the greater decreasingmean homocysteine concentration occurred with folic acid but in the diureticabsence. So we strong recommend an adequate folate intake as a terapheuticaladjuvant to arterial hypertension treatments either with physical exercise and/orantihipertensive drugs

Key words: Folic acid, arterial hypertension, plasmatic homocysteine andsupplementation.

StI.1S/1

LISTA DE TABELAS

Tabela 1 - Comparação das variáveis estudadas entre normotensos ehipertensos

Tabela 2 - Caracterização dos hipertensos em valores médios edesvios-padrão

Tabela 3 - Caracterização dos hipertensos segundo sexo e idade

Tabela 4 - Classificação da pressão arterial em ambos os sexos

Tabela 5 - Prevalência de hipertensos de acordo com o esquematerapêutico diferenciada por sexo

Tabela 6 - Prevalência de alterações de glicemia e trigliceridemia noshipertensos diferenciada por sexo.

Tabela 7 - Prevalência de alterações nas concentrações plasmáticasde colesterol total, HDL-colesterol e LDL-colesterol noshipertensos, diferenciada por sexo

Tabela 8 - Prevalência de síndrome metabólica nos hipertensos deacordo com o sexo

Tabela 9 - Composição corporal dos hipertensos estudados

Tabela 10 - Percentual de indivíduos com consumo dietético adequadode energia e macronutrientes em relação ao valorenergético total

Tabela 11 - Percentual de indivíduos segundo grau de adequação noconsumo dietético de vitaminas 8 12 e folato

Tabela 12 - Estratificação da homocisteinemia plasmática de jejum noshipertensos estudados diferenciada por sexo

Tabela 13 - Prevalência de indivíduos com concentrações séricas defoiato e vitamina 8 12 adequadas de acordo com o sexo

Tabela 14 - Valores médios (desvios-padrão) e deltas médios do índicede massa corporal (IMC), circunferência de cintura epercentual de gordura nos hipertensos exercitados e nãoexercitados.

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Tabela 15 - Valores médios (desvios-padrão) e deltas médios do V02

máximo dos hipertensos exercitados e não exercitados

Tabela 16 - Valores médios (desvio-padrão) e deltas médios dasconcentrações plasmáticas de homocisteína de jejum noshipertensos exercitados e não exercitados

Tabela 17 - Valores médios (desvios-padrão) e deltas médios dapressão arterial sistólica e diastólica nos hipertensosexercitados e não exercitados

Tabela 18 - Associações entre a gravidade da hipertensão arterial eestratificação da homocisteína plasmática

Tabela 19 - Médias e desvios padrão das concentrações dehomocisteína plasmática entre os momentos de estudo(MO e M1) e entre os grupos

Tabela 20 - Médias e desvios padrão das concentrações dehomocisteína plasmática entre os momentos de estudo(M2 e M3) e entre os grupos

Tabela 21 - Médias e desvios-padrão das concentrações de folatosérico entre os momentos de estudo (MO e M1) e entre osgrupos

Tabela 22 - Médias e desvios-padrão das concentrações de folatosérico entre os momentos de estudo (M2 e M3) e entre osgrupos

Tabela 23 - Associações entre gravidade da hipertensão arterial e asuplementação de ácido fólico

Tabela 24 - Associações entre a estratificação de homocisteínaplasmática e a suplementação de ácido fólico

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LISTA DE GRÁFICOS

Gráfico 1 - Percentual de hipertensos controlados e não controladossegundo exame de monitorização ambulatorial de pressãoarterial

Gráfico 2 - Percentual de indivíduos com consumo inadequado degordura saturada, poliinsaturada, monoinsaturada ecolesterol dietético de acordo com o sexo.

Gráfico 3 - Prevalência de alterações na homocisteinemia de acordocom as concentrações séricas de folato.

Gráfico 4 - Reclassificação de hipertensos após dois meses detreinamento físico

Gráfico 5a - Estratificação da homocisteinemia de acordo com asconcentrações séricas de foiato no período póssuplementação no grupo medicado com diurético

Gráfico 5b - Estratificação da homocisteinemia de acordo com asconcentrações séricas de foiato no período póssuplementação no grupo medicado sem diurético

Gráfico 6 - Prevalência de hipertensão arterial em estudospopulacionais no Brasil

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LISTA DE FIGURAS E QUADROS

Quadro 1 - Classificação diagnóstica de hipertensão arterial paraindivíduos adultos

Quadro 2 - Decisão terapêutica segundo risco e pressão arterial

Quadro 3 - Determinantes da concentração plasmática dahomocisteína

Quadro 4 - Meta-análise de suplementação de ácido fólico nahomocisteinemia

Figura 1 - Metabolismo da homocisteína plasmática e possíveismecanismos aterotrombóticos

Figura 2 - Esquema de decisão para diagnóstico, profilaxia etratamento da hiperhomocisteinemia

Figura 3 - Seleção da casuística

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LISTA DE SIGLAS E ABREVIATURAS

HAS - Hipertensão arterial sistêmica

PA - Pressão arterial

PAS - Pressão arterial sistólica

PAD - Pressão arterial diastólica

NHANES - National Health and Nutrition Examination Survey

MAPA - Monitorização ambulatorial da pressão arterial

IAM - Infarto agudo do miocárdio

MTHFR - Metilenotetrahidrofolato redutase

C13S - Cistationina beta sintase

HCY - homocisteína plasmática

SM - Síndrome Metabólica

ATP - Adult Panel Treatment

CeMENutri - Centro de Metabolismo em Exercício e Nutrição

IMC - índice de Massa Corporal

VET - Valor Energético Total

DRI - Dietary Reference Intakes

NRC - National Research Council

ADA - American Diabetes Association

NCEP - National Cholesterol Education Program

V02 máximo - Consumo máximo de oxigênio

PNSN - Pesquisa Nacional sobre Saúde e Nutrição

DASH - Dietary Approches to Stop Hypertension

MEV - Mudança de Estilo de Vida

IECA - Inibidores da Enzima Conversora de Angiostensina

JNC - Joint National Committee

OI~'YlNnS

SUMÁRIO

1 INTRODUÇÃO

2 REVISÃO DE LITERATURA

2.1 Homocisteína plasmática e Hipertensão Arterial Essencial

2.2 Suplementação de ácido fólico e homocisteinemia

2.3 Terapia anti-hipertensiva e homocisteína plasmática

2.4 Atividade física, regulação da pressão arterial e

concentrações de homocisteína plasmática

2.5 Hipertensão arterial essencial, composição corporal e

alterações bioquímicas do sangue

2.6 Síndrome Metabólica e homocisteína plasmática

3 OBJETIVOS

3.1 Objetivo Geral

3.2 Objetivos Específicos

4 CAsuíSTICA E MÉTODOS

4.1 Casuística

4.2 Métodos

4.2.1 Avaliação Médica

4.2.2 Avaliação Antropométrica

4.2.3 Avaliação Dietética

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4.2.4 Avaliação Pressórica

4.2.5 Avaliação Bioquímica

4.2.6 Teste de Aptidão Cardiorrespiratória

4.2.7 Suplementação Vitamínica

4.2.8 Protocolo de Exercício Físico

4.2.9 Análise Estatística

4.3 DESENHO DO ESTUDO

5 RESULTADOS

5.1 Caracterização da amostra inicial

5.2 Efeito da intervenção com exercício físico

5.3 Efeito da intervenção com ácido fólico

6 DISCUSSÃO

6.1 Diagnóstico da hipertensão arterial sistêmica

6.2 Prevalência e gravidade da hipertensão arterial sistêmica

6.3 Características nutricionais e metabólicas dos hipertensos

6.4 Protocolo de exercícios físicos e de suplementação de ácido

fólico

6.5 Resposta pressórica e terapia anti-hipertensiva

6.6 Efeito do exercício físico no controle pressórico, na

composição corporal e na homocisteinemia

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6.7 Efeito da intervenção com ácido fólico na homocisteinemia e

na hipertensão arterial sistêmica

7 CONCLUSÕES

8 RECOMENDAÇÕES

9 REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS

ANEXOS

101

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112

128

o'YjnaO~.LNI

INTRODUÇÃO 20

1 INTRODUÇÃO

A Hipertensão Arterial Sistêmica (HAS) é uma doença de etiopatogenia

multifatorial. Entende-se que quando não há causa específica para a elevação da

pressão arterial (PA), esta é considerada como essencial ou idiopática compreendendo

cerca de 90% dos casos de hipertensão arterial (RADER et aI., 1996). Segundo Riera

(2000) a doença hipertensiva caracteriza-se pelo aumento simultâneo ou isolado das

pressões arteriais sistólica (PAS) e diastólica (PAD) associado as alterações

metabólicas, hormonais e fenômenos tróficos cardíacos e vasculares.

A prevalência da HAS é bastante alta atingindo cerca de um quinto da população

adulta mundial (RIERA, 2000). No Brasil, estima-se que 18 a 20% da população adulta

na faixa etária dos 45 aos 65 anos de idade seja hipertensa. Na raça negra, em ambos

os sexos, observa-se freqüência maior de HAS na sua forma grave (BRASIL, 1998).

Dados compilados do National Health and Nutrition Examination Survey 111 (NHANES 111)

indicam maior prevalência para os homens até os 50 anos de idade quando

comparados com as mulheres (WILLlAMS, 1991).

Estudo longitudinal desenvolvido por Strandberg et aI. (2001) verificou que houve

33,4% de óbitos por doença arterial coronariana, as curvas de mortalidade foram

maiores na PAS acima de 140 mmHg e PAD acima de 85 mmHg.

A HAS é considerada como a primeira causa isolada de aposentadoria precoce

no Brasil contribuindo para cerca de 40% dos casos, podendo ser considerada como

uma doença com alto custo social (RIERA, 2000). Adicionalmente, a HAS é a segunda

maior causa de internação hospitalar. Devido às complicações advindas das doenças,

INTRODUÇÃO 21

há contribuição para maior permanência hospitalar (em média seis dias na região

Sudeste) e aumento dos gastos com o tratamento durante a internação (BRASIL,

1998).

De acordo com as IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial (2002), são

considerados hipertensos os indivíduos que apresentam valores pressóricos médios de

PAS e PAD iguais ou superiores a 140 mmHg e 90 mmHg, respectivamente. No Quadro

1 observa-se a classificação diagnóstica proposta para HAS.

Quadro 1 - Classificação diagnóstica da hipertensão arterial para indivíduosadultos

PAS (mmHg) PAD (mmHg) Classificação

< 130 < 85 Normal

130 -139 85 - 89 Limítrofe

140 -159 90 - 99 Estágio 1 (Leve)

160 -179 100 -109 Estágio 2 (Moderada)

;;:: 180 ;;:: 110 Estágio 3 (Grave)

;;:: 140 < 90Hipertensão Sistólica

Isolada

IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial (2002)

Além das medidas de PA rotineiras para acompanhamento de indivíduos

hipertensos, indica-se o exame da MAPA (monitorização ambulatorial da pressão

arterial) que permite a realização de várias medidas possibilitando o conhecimento do

perfil de variações da pressão arterial na vigília e no sono. Este exame está indicado

INTRODUÇÃO 22

ainda para verificar a aderência ao tratamento anti-hipertensivo (111 Diretrizes para uso

da Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial).

A manutenção da pressão arterial elevada resulta em alterações estruturais e

funcionais em órgãos-alvo como coração (hipertrofia ventricular esquerda, angina

pectoris, infarto agudo do miocárdio e revascularização precoce do miocárdio), encéfalo

(acidente vascular cerebral), rim (nefropatia hipertensiva), doença vascular periférica e

retinopatia hipertensiva (FUCHS et aI., 1995).

A HAS é considerada como o principal fator de risco para o desenvolvimento das

doenças cardiovasculares ateroscleróticas. Apesar da variabilidade individual

observada nos níveis de pressão arterial, esta pode ser considerada como indicador da

ocorrência precoce de eventos cardíacos como IAM (infarto agudo do miocárdio) e

morte súbita (COHN,1998; VAN DEN HOOGEN et aI., 1999).

Pereira et aI. (1999) relataram que os níveis aumentados de pressão arterial no

pós-IAM associam-se, positivamente, com o risco aumentado de novos episódios

isquêmicos, insuficiência cardíaca congestiva e mortalidade cardiovascular. Segundo

Santos et aI. (1994) cerca de 40% dos óbitos por doença coronariana podem ser

atribuídos à presença de HAS. Estas complicações orgânicas ocorrem, principalmente,

devido a não aderência ao tratamento indicado para a doença e à falta de medidas

preventivas nos indivíduos com níveis de pressão arterial limítrofes (SOKOLOW, 1990).

As IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial (2002) estabeleceram a

estratificação de risco de acordo com a presença ou não de lesões em órgãos-alvo e da

concomitância de fatores de risco, tais como tabagismo, diabetes melito, dislipidemias,

idade acima de 60 anos, mulheres na menopausa e história familiar positiva para

INTRODUÇÃO 23

doença cardiovascular. A decisão terapêutica baseia-se nesta estratificação de risco e

nos níveis de pressão arterial (Quadro 2).

Quadro 2 - Decisão terapêutica segundo o risco e pressão arterial

Pressão Arterial Risco A Risco B Risco C(mmHg)

Normal/Limítrofe Modificações no Modificações no Modificações no

(130 -139 / 85 - 89)estilo de vida estilo de vida estilo de vida*

(MEV) (MEV) (MEV)

Estágio 1 Modificações no Modificações no Terapiaestilo de vida estilo de vida**

(140 -159 / 90 - 99)(até 12 meses) (até 6 meses)

medicamentosa

Estágios 2 e 3 Terapia Terapia Terapia(~ 160 / ~ 100) medicamentosa medicamentosa medicamentosa

IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial (2002)

Risco A: Sem fatores de risco e sem lesões em órgãos-alvo: Risco B: Presença de fatores de risco (excluindodiabetes melito) e sem lesões em órgãos-alvo: Risco C: presença de lesão em órgãos-alvo, doença cardiovascularclinicamente diagnosticada e/ou diabetes melito. * Terapia medicamentosa - Nos casos de insuficiência cardíaca,renal ou diabetes melito.** Terapia medicamentosa - No caso de múltiplos fatores de risco.

Outro fator de risco estabelecido, recentemente, para o desenvolvimento das

doenças cardiovasculares é a hiperhomocisteinemia. A homocisteína é um aminoácido

sulfurado resultante do metabolismo da metionina devido à perda do radical metil. Foi,

primariamente, descrita por De Vigneaud (1932) e desde então, diversos estudos foram

desenvolvidos identificando os altos níveis de homocisteína plasmática como fator de

risco independente para a doença arterial coronariana (MALlNOW et aI., 1995;

NYGARD et aI., 1995; VERHOEF, 1997; REFSUM et aI., 1998; TAVARES et aI., 2000).

Segundo Hankey & Eikelboom (1999) a homocisteína é metabolizada por duas

vias; a remetilação e/ou a transulfuração. No ciclo da remetilação, a vitamina B12 é

cofator essencial para o funcionamento da enzima metionina sintetase. A doação do

INTRODUÇÃO 24

grupo metil ocorre pelo metiltetrahidrofolato. Quando há excesso de metionina, a

homocisteína entra na via de transulfuração, esta reação tem como cofator a vitamina

B6 . Sendo assim, no metabolismo da homocisteína plasmática ocorrem influências

diretas da ingestão dietética da metionina e das vitaminas B6, B12 e folato como pode

ser observado na Figura 1 (HANKEY & EIKELBOOM,1999).

tilC~s +86

~

3l<1l§ <O

:.;:oCO~+.~

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Cistationina.

CH~

Transulfuração

Excesso

Homocisteína auto-oxidada

+ espécies reativas de oxigênio

~

.. ,: ·······..·..ilngestão dietética f·..· · ........... .

lU.

~~

NS-metil

tetrahidrofolato

Peroxidação lipídica

Proliferação de célulasmusculares lisas

Injúria endotelialRegulação vasomotora

ineficazEstado oró-trombótico

Adaptado de Hankey & Eikelboom (1999)

Figura 1 - Metabolismo da homocisteína plasmática e possíveismecanismos aterotrombóticos

INTRODUÇÃO 25

As concentrações de homocisteína são determinadas por fatores genéticos,

nutricionais, estilo de vida e utilização de alguns medicamentos. Estes fatores podem

ser visualizados no Quadro 3.

Quadro 3 - Determinantes da concentração plasmática de homocisteína

Fatores GenéticosDefeito homozigótico na cistationa beta sintetase (C~S); defeitohomozigótico na metilenotetrahidrofolato redutase (MTHFR) etermolabilidade da MTHFR

Fatores FisiológicosIdade, sexo masculino, função renal e massa muscular

Fatores nutricionais e do estilo de vidaIngestão vitamínica de folato, B12 e B6"tabagismo, etilismo esedentarismo

Fatores clínicosDeficiência de folato, B12 e B6, insuficiência renal e hipotireoidismo

MedicamentosMetotrexato (antagonista de folato), óxido nítrico (antagonista davitamina B12), anticonvulsivantes, terapia de reposição hormonal,contraceptivos orais, fibratos, diuréticos e ácido nicotínico

Adaptado de Graham & O'Callaghan (2002)

Saw et aI. (2001) avaliando estes fatores concluíram que a idade, o sexo, as

concentrações séricas de folato e o defeito genético na enzima metilenotetrahidrofolato

redutase podem ser considerados determinantes independentes para

hiperhomocisteinemia. A combinação de um ou mais destes fatores poderia aumentar

em até 40% a concentração da homocisteína plasmática.

A suplementação das vitaminas participantes do metabolismo da homocisteína,

particularmente do ácido fólico, é considerada como principal fator para a redução nas

suas concentrações e conseqüentemente, dos riscos associados a

hiperhomocisteinemia (BROUWER et aI., 1999; RASMUSSEN et aI., 2000).

'o'~n.L 'ff~3.L113a O'y'SI1\3~

REVISÃO DE LITERATURA 27

2 REVISÃO DE LITERATURA

2.1 HOMOCISTEÍNA PLASMÁTICA E HIPERTENSÃO ARTERIAL ESSENCIAL

A hipertensão arterial é um fator de risco bem estabelecido para a doença

coronariana, contudo diversos novos fatores têm sido identificados como potenciais no

desenvolvimento da doença aterosclerótica. A homocisteína plasmática parece ser um

desses fatores e, mais recentemente, tem sido associada com a hipertensão arterial na

gênese ou no agravamento da doença cardíaca (SUNDSTROM et aI., 2003).

Boushey et aI. (1995) analisando resultados de 27 estudos evidenciaram

associação entre hiperhomocisteinemia e aumento no risco de doença aterosclerótica.

De forma que homocisteína plasmática acima de 10 J.lmol/L ou aumentos de 5 J.lmol/L

nas concentrações de homocisteína poderiam associar-se ao aumento de 60 a 80% no

risco de doença cardiovascular e 50% na doença cerebrovascular. Estes autores

estimam que este aumento de 5 J.lmol/L na homocisteinemia confere o mesmo risco da

elevação de 20 mg/dL de colesterol total.

Os resultados observados são contraditórios, em alguns estudos realizados em

pacientes com doença arterial não houve associação positiva entre a homocisteína

plasmática e os níveis de pressão arterial (GENEST et aI., 1990; BRATTSTROM, 1992).

Contudo, concentrações de homocisteína aumentadas foram encontradas, com maior

freqüência, nos pacientes hipertensos quando comparados com grupos controle de

indivíduos normotensos,com aumento da morbimortalidade até três vezes acima do

normal (ARAKI et aI., 1989; MALlNOW et aI., 1993; NYGARD et aI., 1995; MENDIS et

aI., 1999).


Lip et aI. (2001) também encontraram associação significativa entre hipertensão

essencial e homocisteína. O valor médio da homocisteína plasmática foi de 11,6 ~mol/L

comparada com valores de 9,2 Ilmol/L em normotensos, sem associação com a

gravidade da hipertensão arterial. Contudo, a maior ocorrência de eventos vasculares

foi nos hiperhomocisteinêmicos.

A associação da homocisteína com hipertensão arterial e com o risco de se

tornar hipertenso foi investigada no estudo longitudinal NHANES 111. Foi observada

correlação positiva entre homocisteineimia e pressão arterial. O risco do

desenvolvimento de hipertensão arterial foi três vezes maior na presença de

hiperhomocisteinemia (UM & CASSANO, 2002).

No estudo longitudinal de Framinghan, após um período de acompanhamento de

quatro anos, observou-se que cerca de 17% dos hiperhomocisteinêmicos desenvolviam

hipertensão arterial e 42% apresentavam aumento progressivo dos níveis pressóricos.

Os autores observaram que para hipertensos as concentrações de homocisteína

deveriam ser inferiores a 8 IlmollL, pois o risco de desenvolver complicações

associadas à hipertensão arterial foi verificado com valores acima ou igl,lais a 15 ~mol/L

(SUNDSTROM et aI., 2003).

Fiorina et aI. (1998) observaram associações entre PA elevada e

hiperhomocisteinemia. Por outro lado a folacemia adequada esteve associada com

redução na PAD e na pressão arterial.

Em hipertensos idosos (acima de 60 anos) a hiperhomocisteinemia associou-se

significativamente coma hipertensão sistólica isolada, os indivíduos estudados


apresentaram homocisteína plasmática com aumento de cerca de 15% em relação aos

idosos normotensos (SUTTON-TYRRELL et alo, 1997).

A hiperhomocisteinemia está bem estabelecida como marcador de risco para

doença arterial coronariana (CLARKE et alo, 1991; STAMPFER et alo, 1992; HANKEY &

EIKELBOOM, 1999). Os mecanismos pelos quais a homocisteína induziria o processo

de aterogênese e trombogênese não estão completamente elucidados. Uma das

hipóteses mais estudadas e discutidas é a disfunção endotelial causada pelo aumento

do estresse oxidativo e subseqüente alteração na função vasomotora que fazem parte

do processo de aterogênese (WELCH & LOSCALZO,1997; TAWAKOL et alo, 1997;

WOO et alo, 1997; NYGARD et alo, 1999).

A homocisteína participa das reações de oxi-redução, mediando a disfunção

endotelial e causando espessamento da camada íntima das artérias e redução da

elastina devido à alteração na taxa elastina/colágeno (MUJUMDAR; ARV & TYAGI,

2001). Estes autores evidenciaram também diminuição na produção de óxido nítrico em

animais hiperhomocisteinêmicos. A redução de elastina deve-se, principalmente, a

limitação da atividade da enzima elastase promovida em parte pela

hiperhomocisteinemia nas células musculares lisas (JOURDHEVIL-RAHAMANI et alo,

1997).

A hiperhomocisteinemia causa redução na vasodilatação dependente do

endotélio, provavelmente, via atividade oxidante, tanto em normotensos quanto em

hipertensos. Entretanto, o dano endotelial parece ser maior em hipertensos devido ao

incremento da atividade oxidativa e redução da disponibilidade de óxido nítrico (VIRIDIS

et alo, 2001). Os outros mecanismos propostos são a alteração na coagulação,


agregação plaquetária e o efeito citotóxico direto nas células endoteliais (HARKER et

aI., 1983; BERMAN et aI., 1993; MANSOOR et aI., 1995; DE MEYER & HERMAN,

1997).

Em hipertensos essenciais a relação entre homocisteinemia e função endotelial

ainda não está bem elucidada, podendo ser atribuída à interação de diversos

mecanismos (TADDEI et aI., 1997). Sharabi et aI. (1999) não relataram efeito sinérgico

das concentrações de homocísteina com a hipertensão arterial, particularmente na

ocorrência de eventos aterotrombóticos em coronariopatas. Entretanto, os indivíduos

hipertensos apresentaram valores de homocisteína, significativamente, superiores aos

encontrados no grupo controle. Sutton-Tyrrell et aI. (1997) observaram associação

diretamente proporcional entre homocisteína e pressão arterial sistólica em indivíduos

idosos. Concluíram que concentrações elevadas de homocisteína podem causar

hipertensão arterial sistólica isolada em alguns casos, possivelmente pela degradação

da elastina na parede arterial, resultando em redução no calibre das artérias.

Sheu, et aI. (2000) avaliaram a concentração plasmática de homocisteína e a

sensibilidade insulínica em hipertensos e normotensos diabéticos. Os resultados

demonstraram hiperhomocisteinemia e hiperinsulinemia significativa nos hipertensos.

Na avaliação de hipertensos dislipidêmicos houve associação da homocisteinemia com

a pressão arterial aumentada, com os níveis reduzidos de foiato sérico, mas não com

os lipídios plasmáticos como colesterol total, LDL-colesterol e triglicerídios (LEVENSON

et aI., 1994; MALlNOW et aI., 1995).


2.2 SUPLEMENTAÇÃO DE ÁCIDO FÓLlCO E HOMOCISTEINEMIA

Dentre os fatores capazes de influenciar os níveis plasmáticos de homocisteína,

o estado nutricional vitamínico (ácido fólico, vitamina 86 e 812) parece ter papel

importante na regulação do metabolismo da homocisteína plasmática (NYGARD et aI.,

1998).

Durand et aI. (2001) enfatizam que a identificação das deficiências destas

vitaminas é importante na identificação dos indivíduos suscetíveis a desenvolver

hiperhomocisteinemia. Segundo os autores, a vitamina 86 funcionaria como coenzima

no metabolismo da homocisteína ativando as enzimas cistationina beta sintase e

cistationase e assim atuando na conversão da homocisteína em cisteína (via da

transulfuração). A vitamina 812 prejudicaria a transferência do radical meti! para

homocisteína, na via de remetilação, enquanto a deficiência de folato provocaria

formação insuficiente de N5 MTHF (metiltetrahidrofolato) que é utilizado como

composto doador de radical metil na via da remetilação da homocisteína para

metionina.

Os níveis reduzidos destas vitaminas participam ativamente dos mecanismos

fisiopatológicos da hiperhomocisteinemia principalmente os baixos níveis de folato que

aumentam em até 50% o risco atribuído à hiperhomocisteinemia (VERHOEF et aI.,

1999; Mc KINLEY, 2000).

De 8ree et aI. (2001) observaram correlação inversa entre a ingestão de folato e

a concentração de homocisteína plasmática, sendo que o consumo de folato superior a

254 f-lg/dia foi capaz de reduzir em cerca de 2 f-lmol/L as concentrações de

homocisteína em homens e mulheres, de forma semelhante. Os autores afirmam que


dentre as vitaminas envolvidas na metabolização da homocisteína, o foiato seria o

determinante dietético mais relevante.

A suplementação de ácido fólico, seja medicamentosa ou não, apresenta

resultados favoráveis na redução dos níveis de homocisteína plasmática. A

administração medicamentosa de 500 f.!g/dia reduziu em até 22% a homocisteína de

jejum, após um mês de suplementação, em pacientes com consumo médio de folato

dietético de 280 f.!g/dia (BRATISTROM et aI., 1996; BROUWER et aI., 1999).

Os resultados observados em meta-análise sobre homocisteinemia e

suplementação de ácido fólico, indicaram que doses variáveis de 0,5 a 5 mg/dia de

ácido fólico foram eficientes na redução de até 25% das concentrações plasmáticas de

homocisteína (CLARKE, 1998). No quadro abaixo se podem visualizar os estudos

citados nesta meta-análise.

Quadro 4 - Meta-análise de suplementação de ácido fólico na homocisteinemia

HCY HCY

EstudosSuplementação

N (JlmoI/L) (JlmoI/L) Reduçãode ácido fólico pré- pós- (JlmoI/L)

tratamento tratamento

Landgren et aI.,2,5 mg/dia 20 16,90 12,00 -4,90

1995

Ubbink et aI.,0,6 mg/dia 19 28,40 16,80 -11,60

1994

Cuskelly et aI.,0,40 mg/dia 10 5,80 5,00 -0,80

1995

Saltzman et ai.,2 mg/dia 5 19,60 15,00 -4,60

1994

N - número de pacientes; HCY - homocisteína plasmática


A suplementação não medicamentosa de folato mediante a fortificação de

alimentos parece ser igualmente suficiente. O uso de cereais enriquecidos com 200

Ilg/dia em 100 gramas de cereal elevou as concentrações de foiato sérico e reduziu os

de homocisteína plasmática após um mês de consumo desses cereais. Os resultados

se mantiveram durante os 24 meses de tratamento dietético (SCHORAH et aI., 1998;

JACQUES et aI., 2001).

A redução da hiperhomocisteinemia ocorre de modo comparável, tanto com a

suplementação, como com a fortificação de alimentos com folato. Isso comprova que o

maior consumo de fontes alimentares de folato e de alimentos enriquecidos com essa

vitamina, com uma média de ingestão dietética de 560 Ilg/dia, pode ser considerada tão

eficiente quanto o uso de suplementos vitamínicos (CHAIT et aI., 1999).

Indívíduossaudáveis

acima de 50 anos,

Indivíduos comrisco

cardiovascular,

Dosagem de homocisteína plasmática4 a 6 semanas após a suplementação

Dosagem de homocisteína plasmática

Ácido fólico: 0,2 • 0,8 mg/dia; Vitamina 8 12: 3 • 30 ~g/dia

4 a 6 semanas de suplementação

Indivíduos comdoenças

vasculares

Continuidade do tratamento Ácido fólico: 1 - 5 mg/diaVitamina 812: 100· 600 ~g/dia

Figura 2 - Esquema de decisão para diagnóstico, profilaxia e tratamento dahiperhomocisteinemia


Sendo assim, existe o consenso de que a suplementação vitamínica de ácido

fólico é considerada como terapia na redução da hipehomocisteinemia, embora os

estudos considerem tempo de suplementação e doses variáveis de ácido fólico, existe

uma proposta de decisão terapêutica proposta por Stanger et aI. (2003) para indivíduos

hiperhomocisteinêmicos sem lesão renal conforme pode ser visualizado na Figura 2.

2.3 TERAPIA ANTI-HIPERTENSIVA E HOMOCISTEÍNA PLASMÁ TICA

A terapia anti-hipertensiva inclui o uso de diuréticos, principalmente da classe

dos tiazídicos, utilizados em cerca de 90% dos casos de HAS essencial. A associação

de outras classes de medicamentos como a e J3-bloqueadores, bloqueadores dos

canais de cálcio e inibidores da enzima conversora da angiotensina, minimizam os

efeitos colaterais atribuídos aos diuréticos, mas não os excluem por completo (KNAUF,

1993).

Dentre os efeitos adversos dos diuréticos, destaca-se a depleção de vitaminas

hidrossolúveis, principalmente devido à depleção dos estoques orgânicos destas, com o

uso crônico desses medicamentos (MONTENERO et aI., 1980).

A concentração de homocisteína aumenta significativamente, com a terapia

diurética de longo prazo (acima de seis meses) com depleção dos estoques de folato,

sem alteração nas concentrações de vitaminas B6 e B12. Esse efeito não foi verificado

com a utilização de outras drogas com potencial anti-hipertensivo (TAYLOR et aI., 1991;

MORROW & GRIMSLEY, 1999). Resultados similares foram obtidos em idosos, sendo

ainda verificado as depleções de vitamina B12 e foiato (BATES et aI., 1997). Os autores

recomendam que se incremente a oferta de folato de hipertensos, objetivando


minimizar esses efeitos colaterais, uma vez que a hiperhomocisteinemia aumentaria o

risco cardiovascular mesmo com os níveis de pressão arterial controlados pelo

medicamento.

2.4 ATIVIDADE FÍSICA, REGULAÇÃO DA PRESSÃO ARTERIAL E

CONCENTRAÇÕES DE HOMOCISTEÍNA PLASMÁ TICA

A importância da prática de atividade física no controle da hipertensão arterial

está bem fundamentada na literatura. O exercício físico regular reduziria a pressão

arterial, produzindo ainda benefícios adicionais como emagrecimento, tratamento

adjuvante de dislipidemias, melhora da resistência insulínica e controle do estresse

mental (DENGEL et aI., 1998; FORREST et aI., 2001).

O tratamento não farmacológico é definido, pois, como importante na prevenção

e controle da HAS, envolvendo alteração nos hábitos de vida do indivíduo, com a

inclusão da prática regular e supervisionada de atividade física (no mínimo três vezes

por semana) com intensidade variando de 60 a 80% da freqüência cardíaca Ou 50 a

60% do V02 máximo, controle do peso corporal e restrição na ingestão dietética de

sódio (IV DIRETRIZES BRASILEIRAS DE HIPERTENSÃO ARTERIAL, 2002).

Na experiência prática pode-se demonstrar que o tratamento não

medicamentoso incluindo atividade física e reeducação alimentar, promove reduções

nos níveis de pressão arterial, dos lipídios sanguíneos e alterações na composição

corporal. Em indivíduos hipertensos de ambos os sexos acima de 40 anos,

acompanhados com protocolo de atividade física, avaliações nutricional e laboratorial

foram observadas, após doze semanas, reduções nas PAS e PAD com significância


estatística e reclassificação de indivíduos hipertensos leves para a categoria de

normotensos (WAIB, 1995).

Em outro estudo, associando restrição alimentar ao programa de atividade física

supervisionada, os resultados encontrados foram redução de 7 mmHg na PAS e 5

mmHg na PAD. A composição corporal foi alterada de forma que houve redução no

percentual de gordura estatisticamente significante. Após o destreinamento, houve

aumento nos níveis pressóricos sem alteração na composição corporal (SIMONETTI,

1998).

Um estudo de meta-análise envolvendo 2677 indivíduos de ambos os sexos com

idade variando de 21 a 71 anos, indicou que o treinamento aeróbico com intensidade de

50% da capacidade máxima foi capaz de reduzir os níveis das pressões sistólica e

diastólica em indivíduos hipertensos (-7,7 mmHg / -5,8 mmHg), justificando a indicação

desse tipo de atividade no tratamento da HAS e também como medida de ação

preventiva para a doença (KESANIEMI, 2001).

As concentrações de homocisteína plasmática apresentam-se significativamente

maiores em indivíduos sedentários, quando comparados com aqueles que praticam

mais de quatro horas de atividade física semanalmente (ALI et aI., 1998; RASMUSSEN

et aI., 2000). Nygard et aI. (1998) verificaram que exercícios realizados para a

reabilitação cardíaca e aumento do condicionamento físico reduziam em 12% os níveis

de homocisteína em coronariopatas hipertensos.


o exercício aeróbio realizado de forma aguda não apresentou efeitos sobre as

concentrações de homocisteína plasmática, sugerindo que a atuação da atividade física

na homocisteinemia seria mais observado com programas de exercício de baixa

intensidade realizados de forma contínua (WRIGHT et aI., 1998). Contudo não se

encontram na literatura dados conclusivos relativos à influência da atividade física sobre

os níveis de homocisteína total.

2.5 HIPERTENSÃO ARTERIAL ESSENCIAL, COMPOSiÇÃO CORPORAL E

ALTERAÇÕES BIOQuíMICAS DO SANGUE

A hipertensão arterial essencial apresenta associações importantes com a

adiposidade corporal e com alterações lipêmicas e de glicemia. Sendo assim, após o

diagnóstico de HAS, deve-se considerar a presença desses ouros fatores como

possíveis potencializadores da lesão endotelial causada pelo aumento dos níveis

pressóricos (PLAVNIK & TAVARES, 2001).

O estudo da relação entre HAS e outros riscos cardiovasculares como obesidade

e dislipidemias revelou que a PA elevada esteve associada com pelo menos outro fator

de risco cardiovascular em 83% dos homens e 77% das mulheres. Em todos os casos a

prevalência desses fatores (hipercolesterolemia, hipertrigliceridemia, sobrepeso e

hiperadiposidade abdominal) agravou a HAS e reduziu a resposta ao tratamento anti

hipertensivo em 30% dos hipertensos estudados (ASMAR et aI., 2001).

A prevalência de hipertensão aumenta significativamente entre pacientes com

excesso de peso e a gravidade da doença hipertensiva, esta diretamente relacionada


ao percentual de gordura corporal e com o padrão de distribuição predominantemente

visceral (GALVÃO & KOHLMANN,2002).

Dados do estudo longitudinal INTERSALT revelaram que a maioria dos casos

novos de hipertensão arterial foram relacionados ao excesso de gordura corpórea, e

que o índice de massa corporal (IMe) foi o parâmetro que apresentou a maior

correlação com níveis pressóricos (DYER et aI.,1994).

A patogênese da HAS no indivíduo obeso ainda não está bem estabelecida, mas

diversos mecanismos têm sido propostos como hipervolemia, estímulo do sistema

renina-angiotensina-aldosterona e a resistência insulínica (SUPLlCY, 2000).

A hipertensão arterial acelera o desenvolvimento da aterosclerose principalmente

nos pacientes dislipidêmicos. Em hipertensos foram encontradas concentrações séricas

elevadas de colesterol total, triglicerídios, LDL-colesterol e redução do HDL-colesterol

com a maior incidência de lesões em órgãos-alvo (FONSECA et aI., 2002).

A associação entre a adiposidade abdominal e a HAS, juntamente cm a

dislipidemia e a resistência insulínica, constituem a síndrome metabólica que apresenta

grande importância clínica pela agregação de fatores de risco importantes no

desenvolvimento e agravamento das doenças cardiovasculares.

2.6 SíNDROME METABÓLICA E HOMOCISTEíNA PLASMÁTICA

A síndrome metabólica (SM) pode ser definida como um conjunto de sinais

clínicos e/ou laboratoriais, acompanhados ou não de sintomas, que são decorrentes de

anormalidades metabólicas nem sempre expressas clinicamente, que podem promover


o desenvolvimento conjunto de hipertensão arterial essencial, diabetes melito tipo 2,

dislipidemias e coronariopatias (ISOMAA et aI., 2001).

Trevisan et aI. (1998) observaram que indivíduos com SM apresentavam um

risco aumentado de mortalidade por doenças coronarianas. A prevalência de SM na

população americana é de aproximadamente 22%; contudo, com o aumento da idade,

esta prevalência pode se aproximar a 40%, sem diferenças significativas entre os sexos

(FORO et aI., 2002).

Ford (2002) descrevendo o III Adult Panel Treatment (ATP 111) estabeleceu que

avaliação para o diagnóstico da SM deve envolver a medida da circunferência da

cintura (acima de 88 cm para as mulheres e 102 cm para os homens), dosagens

laboratoriais de triglicerídios plasmáticos (maior ou igual a 150 mg/dL), glicemia

sanguínea (maior ou igual a 110 mg/dL) e HOL-colesterol ( inferior a 40 mg/dL para os

homens e a 50 mg/dL para as mulheres) e medição de pressão arterial sistólica e

diastólica (maior ou igual a 135 mmHg para sistólica e 85 mmHg para diastólica) sendo

considerados portadores de SM indivíduos com pelo menos três destas alterações

metabólicas.

Segundo Reaven et aI. (1995), muitos fatores podem estar envolvidos na

fisiopatologia dessa síndrome, contudo a resistência insulínica desempenha um papel

essencial no seu desenvolvimento. Altas taxas de resistência insulínica também são

observadas em idosos, hipertensos essenciais, obesos, coronariopatas e sedentários. A

resistência à ação celular da insulina afeta o transporte de glicose, causando

modificações bioquímicas que predispõem às anormalidades metabólicas e celulares

promotoras da aterosclerose (BOGAROUS et aI., 1984; HOLLENBECK et aI., 1987).


A resistência insulínica pode exercer ainda ação direta nos vasos sanguíneos

participando da elevação da pressão arterial e do estímulo para a proliferação celular e

da resposta inflamatória na parede arterial promovendo a aterogênese (GRUNDY,

2003).

A relação da SM com outros fatores de risco para as doenças crônicas não

transmissíveis (DCNT) tem sido amplamente estudada. A hiperhomocisteinemia

apresenta uma relação controversa com a resistência insulínica. Alguns autores

observaram correlações positivas entre SM e hiperhomocisteinemia (FONSECA et aI.,

1998; SHEU et aI., 2000; MEIGS et aI., 2001), enquanto outros não demonstraram tal

associação (ABBASI et aI., 1999; ROSOLOVA et aI., 2001).

Desta forma, o estudo das concentrações de homocisteína plasmática e suas

associações com o condicionamento físico e níveis de pressão arterial parecem ter

importância na doença hipertensiva, uma vez que podem influenciar nos aspectos

fisiopatológicos da hipertensão arterial e colaborar para a redução do risco

cardiovascular em hipertensos essenciais medicados ou não. Além disso, a

suplementação vitamínica, particularmente de folato parece ser eficaz na correção da

maioria dos casos de hiperhomocisteinemia. Esta suplementação pode ser realizada

por meio da adequação alimentar ou com o uso de doses de ácido fólico sintéticos por

um período mínimo de quatro semanas.

SOA/1.3rflO

OBJETIVOS 42

3 OBJETIVOS

3.1 GERAL

Verificar os efeitos da suplementação de ácido fólico e do exercício físico sobre

as concentrações de homocisteína e da pressão arterial em indivíduos hipertensos

essenciais.

3.2 ESPECíFICOS

• Comparar as concentrações de homocisteína plasmática entre hipertensos e

normotensos;

• Avaliar o estado nutricional e composição corporal dos hipertensos;

• Verificar as concentrações séricas de glicose, lipídios, folato, vitamina 812 e da

homocisteína plasmática;

• Avaliar o consumo dietético quantitativo de energia, macronutrientes, colesterol

dietético, fibra dietética, metionina, vitamina 812 e folato;

• Investigar o efeito da suplementação de ácido fólico associado com a atividade

física sobre os níveis de homocisteína plasmática e folato sérico;

• Investigar o efeito da suplementação de ácido fólico nos níveis de pressão

arterial em hipertensos medicados com e sem diurético;

• Verificar a prevalência de síndrome metabólica nos indivíduos estudados.

SOaO.L;1'J 3 tf~/.LS!nStf~

CAsuíSTICA E MÉTODOS 44

4 CAsuíSTICA E MÉTODOS

4.1 CAsuíSTICA

o desenho do estudo foi o tipo cruzado com duração de seis meses,

desenvolvido pela equipe multiprofissional do CeMENutri (Centro de Metabolismo em

Exercício e Nutrição) da Faculdade de Medicina de Botucatu (UNESP-SP).

O CeMENutri é responsável pela condução do projeto de extensão universitária

"Alimentação Saudável e Exercício Físico na Promoção da Saúde". Todos os indivíduos

foram orientados sobre as avaliações a que seriam submetidos e assinaram termo de

consentimento livre e esclarecido conforme resolução nO 196/96 sobre "Pesquisas

envolvendo seres humanos, do Conselho de Saúde do Ministério da Saúde" (anexo 1).

Esta pesquisa foi submetida e aprovada pelo Comitê de ética e pesquisa da Faculdade

de Medicina de Botucatu (Anexo 2).

O projeto de extensão universitária "Alimentação Saudável e Exercício Físico na

Promoção da Saúde" é desenvolvido há cerca de dez anos na cidade de Botucatu (SP).

No segundo semestre de 2002, cerca de 420 indivíduos adultos (acima de 40 anos)

voluntários matricularam-se neste projeto. Após avaliação clínica no momento inicial

foram triados 50 normotensos e 110 hipertensos essenciais medicados. Destes, 76

hipertensos preencheram os critérios de inclusão, mas 2 não completaram as

avaliações iniciais e 5 desistiram durante a primeira etapa de suplementação. Dos 69

hipertensos que completaram os quatro momentos do estudo, 47 eram do sexo

feminino e 22 do sexo masculino.


Foram compostos dois grupos: G1 - medicados com diurético (n = 32) e G2 -

medicados sem diurético (n = 37). O grupo dos normotensos foi avaliado apenas no

momento inicial para posterior comparação com os hipertensos. A média de idade dos

grupos foi de 58 ± 10 anos para o G1, 57 ± 8 anos para o G2 e 55 ± 8 anos para grupo

normotensos. A seleção da casuística pode ser visualizada na Figura 3.

genda:

- avaliação médica

T - grupo de hipertensos

T - grupo de normotensos

- critérios de inclusão

=grupo 1

=arUDO 2

420indivíduos

I AM I

110 50GHT GNT

I CI I111

76GHT -

LeI -7GHT I AI\I

G~

G~

I CI

I G1 =32 I G2 =37 I G1

G2-

Figura 3 - Seleção da casuística


Os critérios de inclusão foram: participação no projeto de extensão universitária,

uso de medicação anti-hipertensiva há pelo menos um ano, concordância em participar

do estudo e com disponibilidade de utilizar o suplemento vitamínico uma vez/dia

durante quatro meses. Os critérios de exclusão adotados focalizaram o diagnóstico de

doenças crônicas graves que impossibilitassem a avaliação do paciente, como

insuficiência renal, hepática, cardíaca, respiratória, neoplasias, síndrome da

imunodeficiência adquirida, uso crônico de suplementos de folato, multivitamínicos elou

de medicamentos que interferissem no metabolismo desta vitamina.

Os indivíduos receberam suplementação de folato em pó (500 /-lg) ou placebo

(500 /-lg de lactose) pelo período de dois meses, sem interrupção. Após esses dois

meses de suplementação, os indivíduos foram reavaliados e permaneceram sem

praticar exercícios físicos e sem suplemento por dois meses (washout).

4.2 MÉTODOS

4.2.1 AVALIAÇÃO MÉDICA

Os participantes selecionados para o estudo foram submetidos a avaliação

clínica incluindo confirmação diagnóstica da hipertensão arterial sistêmica, classificação

do estágio de hipertensão arterial, verificação do esquema anti-hipertensivo utilizado e

indicação para a prática de exercícios físicos.


4.2.2 AVALIAÇÃO ANTROPOMÉTRICA

A avaliação antropométrica foi composta pelas medições de peso, estatura,

circunferência da cintura e cálculo da composição corporal (percentual e gordura

corpórea) que foi obtida por meio do exame da impedância bioelétrica em aparelho

modelo QUANTUM® (BIA - 101 Q - 50khz).

O peso foi mensurado em balança antropométrica tipo plataforma (Filizola® - São

Paulo) com capacidade máxima de 150 kg e precisão de 100 g, com os indivíduos

descalços e utilizando o mínimo de roupa possível. A estatura foi determinada em

antropômetro portátil e digital afixado em parede (SEKA®). Posteriormente, foi calculado

o índice de massa muscular (IMe) em kg/m2 utilizando como padrão de referência a

World Health Organization para uso internacional (WHO, 2002).

Todos os participantes foram orientados, adequadamente, para o teste de

impedância bioelétrica que consistia em: hidratação (ingerir pelo menos 2 litros de

líquido no dia anterior ao teste); não realizar exercício físico ou sauna 8 horas antes do

exame; não ingerir bebida alcoólica e café nas 12 horas antes do exame; não ingerir

diuréticos no dia anterior. Estas orientações visavam o aumento da confiabilidade dos

resultados do exame de impedância bioelétrica. O teste foi realizado no lado dominante

do indivíduo, na posição deitada e supina.

A partir dos valores de resistência obtidos na impedância bioelétrica foi calculada

a massa livre de gordura com a utilização da equação de Segal et aI. (1988) e por

diferença da massa corpórea total foi obtido o percentual de gordura corpórea.


Para a avaliação da adiposidade corpórea foram utilizados como referência os

valores de 15 a 18% de gordura corporal para o sexo masculino e 20 a 25% para o

sexo feminino (KATCH & KATCH, 1984).

A circunferência da cintura foi mensurada com fita milimétrica de celulose

inextensível, com precisão de 0,5 cm. A medida foi realizada na menor circunferência

da região abdominal, no ponto médio entre o último arco costal e a crista ilíaca. Como

valores de referência para a circunferência da cintura, foram utilizados os propostos

pela Convenção Latino-Americana para Consenso em Obesidade (1998), sendo

considerada aumentada a circunferência de cintura acima de 88 cm e 102 cm para

mulheres e homens, respectivamente.

4.2.3 AVALIAÇÃO DIETÉTICA

O inquérito dietético foi aplicado nos diferentes momentos do estudo com a

aplicação do registro de alimentos de três dias, incluindo um dia do fim de semana. A

ingestão dietética de energia, macronutrientes e micronutrientes foi calculada pela

média dos três registros alimentares.

Os indivíduos receberam orientações para o preenchimento completo e

adequado do registro de três dias. Nos casos onde os dados estavam incompletos, os

indivíduos preencheram novamente os registros.

A ingestão de energia, glicídios, proteínas, lipídios, lipídios saturados,

poliinsaturados, monoinsaturados, colesterol dietético, fibra dietética, metionina, folato e

vitamina 812 foram calculadas com o auxílio do Programa de Apoio à Nutrição Nutwin

do Departamento de Informática em Saúde da Universidade Federal de São Paulo,


versão 1.5 (Nutwin, 2002). Para tornar os dados de ingestão dietética de folato mais

fidedignos foram incluídos no programa o conteúdo de folato de alguns alimentos,

segundo tabela desenvolvida por Konings et aI. (2001).

A recomendação energética foi de 1900 kcal/dia para as mulheres e 2300

kcal/dia para os homens (RDA, 1989). O percentual de macronutrientes em relação ao

valor energético total (VET) foi comparado com os valores preconizados por Vanucchi

et aI. (1990).

Os valores obtidos de vitamina B12 e folato foram comparados, posteriormente,

com as quotas dietéticas preconizadas pelo Dietary Recomendation Intake (DRI, 1998).

A ingestão de metionina adequada foi de 25 mg/kg/dia de acordo com as

recomendações da National Research Council (NRC,1989).

O consumo lipídico (lipídios totais, saturados, poliinsaturados, monoinsaturados e

colesterol dietético) e de fibra dietética foram comparados com os valores preconizados

pelas 111 Diretrizes Brasileiras sobre Dislipidemias (2001).

4.2.4 AVALIAÇÃO PRESSÓRICA

Foram avaliadas a pressão arterial e a freqüência cardíaca dos indivíduos por

aparelho eletrônico digital OMRON modelo HEM-413C em avaliações médicas

periódicas seguindo as recomendações das IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão

Arterial (2002). Foi realizada, também, a avaliação da pressão arterial pela

monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) que avalia a variação pressórica

em um período de 24 h em aparelho da marca SPACELABS Inc, modelo 90207-30

validado pela British Hypertension Society e segundo as 111 Diretrizes Para Uso da

CASUÍSTICA E MÉTODOS 50

Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (2001). A MAPA foi realizada no

momento inicial do estudo para classificação dos indivíduos em relação ao controle

medicamentoso da hipertensão arterial. Para a análise dos resultados da MAPA foi

considerado o relatório diário elaborado pelo indivíduo com a descrição de suas

atividades no dia do exame.

Em relação aos valores de normalidade, os indivíduos com pelo menos 50% das

medidas pressóricas acima de 140 mmHg e 90 mmHg para pressão sistólica e

diastólica durante o período de vigília, e acima de 125 mmHg e 80 mmHg durante o

sono, foram considerados como hipertensos não controlados segundo as 111 Diretrizes

Para Uso da Monitorização Ambulatorial da Pressão Arterial (2001).

4.2.5 AVALIAÇÃO BIOQUÍMICA

As análises bioquímicas foram realizadas no CeMENutri (UNESP-Botucatu/SP)

por laboratoristas da equipe, e no Hospital das Clínicas da Faculdade de Medicina de

Ribeirão Preto - USP (Laboratório de Ginecologia e Obstetrícia). A coleta do sangue

venoso foi realizada após jejum noturno de 12 horas com e sem adição de EDTA (ácido

etilenodiaminotetracético) em tubos vacuteineir. Foram realizadas as seguintes

dosagens séricas: glicemia, colesterol total, HDL-colesterol , triglicerídios, folato,

vitamina B12 e homocisteína plasmática.


Análise Bioquímica

• Glicose - método da glicose oxidase com kits comerciais da Johnson® - EUA.

• Colesterol total e triglicerídios - método enzimático colorimétrico (EGSTEIN &

KUHLMAN, 1974), com o uso de reagentes comerciais específicos (Johnson®

EUA).

• HDL-colesterol - método de precipitação de HDL colesterol (LOPES-VIRELLA et

aI., 1977), utilizando-se solução de cloreto de magnésio e de ácido

fosfotungstico, como reagentes precipitantes das demais frações do colesterol.

• As análises acima descritas foram executadas em analisador automático modelo

VITROS 950 da marca Johnson® - EUA.

• A creatinina sérica foi dosada pelo método de Jaffé modificado e foi utilizado,

como intervalo de normalidade, de 0,60 a 1,30 mg/dL , conforme preconizado

pelo Laboratório Clínico da UNESP.

• O cálculo da LDL-colesterol foi realizado pela fórmula de Friedwald (1972).

• Os níveis lipídicos foram confrontados com o indicado pelo National Cholesterol

Education Program (NCEP, 2001), que recomendam: colesterol total < 200

mg/dL, HDL colesterol> 35 mg/dL, triglicerídios < 200 mg/dL e LDL colesterol <

160 mg/dL. As taxas de normalidade para glicemia foram estabelecidas em 70 a

110 mg/dL, segundo os critérios da American Diabetes Association (ADA,2003).

• A homocisteína plasmática total foi quantificada com EDTA após derivatização

com SBD-F (ácido 7-f1uorobenzo-2-oxa-1,3-diazol-4 sulfônico) e detecção por

fluorescência. O equipamento utilizado foi um aparelho de cromatografia líquida

de alto desempenho modelo LC-10A (Shimadzu Corporation Kioto e detector RF


535 (Shimadzu Corporation, Kioto - JA). Consideraram-se os valores de

referência propostos por Stanger et aI. (1999) que recomendam como parâmetro

de normalidade para indivíduos com doença vascular e/ou em risco

cardiovascular, valores inferiores a 10 Ilmol/L, sendo de 10 - 15 Ilmol/L

hiperhomocisteinemia limítrofe e acima de 15 Ilmol/L hiperhomocisteinemia

moderada.

• Folato sérico e vitamina 812 foram quantificados no soro por quimiluminescência

após imunoensaio competitivo utilizando os kits Immulite 2000® da Diagnostic

Products Corporation (DPC®). Os valores de normalidade indicados pelo método

variam de 3 a 17 ng/mL para ambos os sexos para o foiato e 193 a 982 pg/mL

para a vitamina 812.

4.2.6 TESTE DE APTIDÃO CARDIORRESPIRATÓRIA

O teste de caminhada da milha foi aplicado como instrumento de medida da

aptidão cardiorrespiratória. Esse teste requer a determinação da freqüência cardíaca na

chegada, e do tempo que se leva para caminhar uma milha. É considerado um método

estimativo válido para análise da condição aeróbia individual, permitindo o cálculo do

consumo máximo de oxigênio (V02 máximo) que foi comparado com os valores

recomendados para sexo e faixa etária de acordo, com Instituto Cooper de Pesquisas

Aeróbicas (NAHAS, 2001).


4.2.7 SUPLEMENTAÇÃO VITAMíNICA

Os participantes do estudo foram suplementados com 500 !J.g/dia de ácido fólico

em cápsulas, durante dois meses para cada grupo (estudo do tipo cruzado), sendo feita

análise da homocisteinemia nos períodos anteriores e posteriores à suplementação.

O placebo foi composto de lactose em cápsulas idênticas às do ácido fólico.

Tanto o placebo quanto o ácido fólico foram manipulados em farmácia segundo a

solicitação da pesquisadora. O ácido fólico foi submetido à análise pela farmácia

responsável e o resultado e a procedência do produto encontram-se no anexo 3. Após

a avaliação inicial e início do treinamento físico, os pacientes do G1 receberam

suplementação de ácido fólico, enquanto o G2 recebeu placebo (Iactose) durante 2

meses. Posteriormente os indivíduos de ambos os grupos foram submetidos a um

período de washout (isentos de atividade física e suplementação) por dois meses. Após

o washout, o grupo 1 recebeu placebo e o grupo 2 recebeu suplementação de ácido

fólico por mais dois meses. Ao todo, o estudo teve duração de seis meses com

avaliações bimestrais.

4.2.8 PROTOCOLO DE EXERCíCIO FíSICO

O treinamento físico aeróbio foi realizado em quadra coberta. As sessões tinham

a duração de 80 minutos, divididos em 10 minutos de aquecimento, 40 minutos de

caminhada de modo a manter a freqüência cardíaca entre 60 e 80% da freqüência

cardíaca máxima, 20 minutos de exercícios de flexibilidade e 10 minutos de exercícios

de relaxamento.


As sessões foram oferecidas cinco dias por semana. O treinamento físico foi

supervisionado por professores de Educação Física que eram responsáveis pelo

controle da freqüência cardíaca do exercício. Foram considerados exercitados os

indivíduos com freqüência mínima de três sessões de exercícios semanais.

4.2.9 ANÁLISE ESTATíSTICA

Foi realizada a estatística descritiva com cálculo de médias e desvios-padrão

para a caracterização da amostra. Foi utilizado o teste de qui-quadrado para verificar

possíveis associações entre as variáveis estudadas com correção pelo teste exato de

Fisher caso fosse necessário.

Para a comparação entre momentos do estudo aplicou-se o teste T pareado e

para comparação entre os grupos, o teste T não pareado. O nível de significância

adotado em ambos os casos foi de 5%.

Empregou-se, para as análises, o pacote estatístico Sigma Stat for Windows,

versão 2.0, da Jandel Statistical Software.


4.3 DESENHO DO ESTUDO

Mo

*

GNT

2 meses

Ml

**

washout

2 meses

M2

** 2 meses

M3

**

G 1 SF (500 ~g/dia) + EF G2 SF (500 ~g/dia) + EF

GHT

G2 Placebo+ EF

Legenda:

G1 =Hipertensos com medicamento diurético

G2 =Hipertensos sem medicamento diurético

GNT =Normotensos

GHT =Hipertensos

SF =Suplementação de ácido fólico

EF =Exercício Físico

G 1 Placebo+ EF

* - Avaliação médica, exame da MAPA, avaliação antropométrica, avaliação pressórica,

avaliação dietética, avaliação bioquímica e teste de aptidão cardiorrespiratória.

** - Avaliação antropométrica, avaliação pressórica, avaliação dietética, avaliação bioquímica e

teste de aptidão cardiorrespiratória.

SOatl1.1nS3H

RESULTADOS 57

5 RESULTADOS

5.1 CARACTERIZAÇÃO DA AMOSTRA

Foram, inicialmente, selecionados 420 indivíduos de ambos os sexos

(voluntários), sendo 287 (68%) do sexo feminino e 133 (32%) do sexo masculino.

Foram diagnosticados nesta amostra 110 hipertensos essenciais e estudados 69

indivíduos, sendo 22 (32%) do sexo masculino e 47 (68%) do sexo feminino. Embora

sem associação significativa, os portadores de hipertensão arterial (58%) eram abaixo

de 60 anos de idade e do sexo feminino (68%).

Foram selecionados ainda 50 indivíduos normotensos para comparação com os

hipertensos. Os grupos de hipertensos e normotensos foram homogêneos, exceto pelas

concentrações de homocisteína e dos níveis pressóricos (Tabela 1).

Tabela 1 - Comparação das variáveis estudadas entre normotensos e hipertensos

VariáveisHIPERTENSOS NORMOTENSOS Teste T

n = 69 n = 50

Idade (anos) 57 ±10 55± 8 ns

PAS (mmHg) 141 ±15 130 ± 10 p < 0,01

PAD (mmHg) 86± 10 80± 9 p < 0,01

Homocisteína14 ± 3,00 10,4±1,80 p < 0,01

plasmática (JlmoI/L)

PAS - pressão arterial sistólica; PAD - pressão arterial diastólica;ns - não significativo

RESULTADOS 58

Na Tabela 2 pode ser observada a caracterização geral dos hipertensos

estudados, divididos em Grupo 1 (medicados com diurético) e Grupo 2 (medicados sem

diurético). Os resultados foram expressos em média e desvio-padrão.

Tabela 2 - Caracterização dos hipertensos em valores médios e desvios-padrão

Variáveis Grupo 1 Grupo 2in =32) (n =37)

Idade (anos) 58 ± 10 57 ±8

PAS (mmHg) 142 ± 14 141 ± 17

PAD (mmHg) 87 ±9 86 ± 12

V02 máximo (ml/kg/min) 27 ±9 26 ±8

Glicemia (mg/dL) 105 ± 37 103 ± 39

Triglicerídios (mg/dL) 160 ± 65 159 ± 74

Colesterol (mg/dL) 220 ± 42 215 ± 35

HDL-colesterol (mg/dL) 49± 14 47 ± 12

LDL-colesterol (mg/dL) 139 ± 35 136 ± 31

Creatinina sérica (mg/dL) 1,10 ± 0,30 0,90 ± 0,20

Homocisteína plasmática (f.lmoI/L) 14,9 ± 3,30* 13,10 ± 2,20*

Folato sérico (ng/mL) 8,1 ± 3,50 8,6 ± 3,80

Vitamina 8 12 sérica (pg/mL) 476 ± 200 480 ± 135

IMC (kg/m2) 31 ± 4 34 ±9

Circunferência cintura (cm) 100 ± 12 98 ± 13

Percentual de Gordura (%) 33±8 34±9

Ingestão Dietética de ácido fólico175 ± 70 190 ± 60(f.lg/dia)

Ingestão Dietética de vitamina 8 12 4,2 ± 1,6 3,6 ± 1,8(f.lg/dia)

Ingestão Dietética de metionina15 ±4 13 ± 2(mg/kg/dia)

PAS - pressão arterial sistólica; PAD - pressão arterial diastólica; IMe - índice de massacorporal; V02 máximo - volume máximo de oxigênio; Grupo 1 - medicado com diurético;

Grupo 2 - medicado sem diurético; * - diferença significativa: p =0,04.

RESULTADOS 59

Foi verificada diferença significativa entre os grupos após a aplicação do teste T

para amostras independentes, apenas para a homocisteinemia que foi maior no Grupo

1 (Tabela 2).

Tabela 3 - Caracterização dos hipertensos segundo sexo e idade

Idade Sexox2

(anos)Total

Masculino Feminino

< 60 14 (64%) 26 (55%) 40 (58%) 0,132

~60 8 (36%) 21 (45%) 29 (42%)(p =0,71)

Total 22 47 69

l- qui-quadrado

Na Tabela 3 pode-se verificar que não houve diferença entre os sexos para a

distribuição etária e a maior parte da amostra estava com idade inferior a 60 anos.

Em relação á caracterização clínica observou-se que, no momento inicial do

estudo 38% dos indivíduos eram hipertensos leves e 33% eram hipertensos

moderados, não foi encontrada diferença significativa entre os sexos (Tabela 4).

Tabela 4 - Classificação da pressão arterial em ambos os sexos

SexoClassificação Total p

Masculino Feminino

NT 3 (14%) 7 (15%) 10 (15%) ns

UM 2 (9%) 7 (15%) 9 (13%) ns

LEVE 8 (36%) 18 (38%) 26 (38%) ns

MOO 9 (41%) 14 (30%) 23 (33%) ns

GRAVE O 1 (2%) 1 (1%) ns

ns - não significativo; NT - pressão arterial normal; UM - limítrofe; MOD - moderada

RESULTADOS 60

o emprego da monitorização ambulatorial da pressão arterial (MAPA) identificou

62% dos hipertensos com classificação de não-controlados com predominância no sexo

feminino (66%) conforme visualizado no Gráfico 1.

Gráfico 1 - Percentual de hipertensos controlados e não controlados segundoexame de monitorização ambulatorial de pressão arterial

Clto:::I'C

:~'Cct-t

~o

70

605040

30

20

10

Osexo masculino sexo feminino

• HAS controlada

• HAS não controlada

No que concerne ao esquema terapêutico, 32 hipertensos recebiam algum tipo

de diurético como parte do controle medicamentoso e 37 hipertensos eram tratados

sem diurético. A diferenciação por sexo pode ser visualizada na Tabela 5. O diurético

do tipo tiazídico foi o mais freqüentemente encontrado em 80% dos indivíduos que

recebiam diurético no esquema terapêutico.

Tabela 5 - Prevalência de hipertensos de acordo com o esquema terapêuticodiferenciada por sexo

Sexo masculino

Sexo feminino

Com diurético

10 (45%)

22 (47%)

Sem diurético

12 (55%)

25 (53%)

,l

0,11(p =0,73)

x2- qui-quadrado

RESULTADOS 61

Os indivíduos hipertensos foram caracterizados pelas seguintes alterações

bioquímicas: 23% de indivíduos hiperglicêmicos, 57% hipertrigliceridêmicos e 67%

hipercolesterolêmicos, com LDL-colesterol elevado em 55% e HDL reduzido em 41%.

As presenças de hiperglicemia (32%) e hipertrigliceridemia (68%) foram mais

freqüentes nos homens e redução do HDL-colesterol em 49% das mulheres (Tabelas 6

e 7).

Tabela 6 - Prevalência de alterações de glicemia e trigliceridemia nos hipertensosdiferenciada por sexo

ClassificaçãoSexo

x2TotalMasculino Feminino

Normoglicêmico 15 (68%) 38 (81%) 53 (77%) 0,73

Hiperglicêmico 7 (32%) 9 (19%) 16 (23%) (p =0,39)

Normotrigliceridêmico 7 (32%) 23 (49%) 30 (43%) 1,15

Hipertrigliceridêmico 15 (68%) 24 (51%) 39 (57%) (p =0,28)

x2- qui-quadrado

Tabela 7 - Prevalência de alterações nas concentrações plasmáticas de colesteroltotal, HDL-colesterol e LDL-colesterol nos hipertensos, diferenciadapor sexo

SexoClassificação

Masculino FemininoTotal x2

Normocolesterolêmico 7 (32%) 16 (34%) 23 (33%) 0,83

Hipercolesterolêmico 15 (68%) 31 (66%) 46 (67%) (p =0,92)

HDL-colesterol 17 (77%) 24 (51%) 41 (59%)Normal 3,25

HDL-colesterol 5 (23%) 23 (49%) 28 (41 %) (p =0,07)Reduzido

LDL-colesterol10 (46%) 21 (45%) 31 (45%)

Normal 0,03LDL-colesterol

12 (54%) 26 (55%) 38 (55%) (p =0,84)Elevado

x2- qui-quadrado

RESULTADOS 62

A prevalência de síndrome metabólica dentre os hipertensos foi então de 77%

com distribuição semelhante entre o sexo masculino e feminino (Tabela 8).

Tabela 8 - Prevalência de síndrome metabólica nos hipertensos de acordo com osexo

Síndrome Sexo Sexo Geralmasculino feminino 2

Metabólica (n =69) X(n =22) (n =47)

Presença 17 (77%) 36 (76%) 53 (77%) 0,05

Ausência 5 (23%) 11 (24%) 16 (23%) (p =0,80)

x2- qui-quadrado

Em relação à composição corporal prevaleceu, de forma semelhante, sobrepeso

(42%) e obesidade (39%), hiperadiposidade corpórea (93%) e a de localização

abdominal (62%) ambas classificadas como risco, com distribuições semelhantes entre

os sexos (Tabela 9).

Tabela 9 - Composição corporal dos hipertensos estudados

RESULTADOS 63

A ingestão dietética dos hipertensos estudados revelou o consumo de dietas

normocalóricas (84%) normoglicídicas (67%), normoprotéicas (74%) e normolipidícas

(45%) na maioria dos homens e mulheres respectivamente (Tabela 10).

Tabela 10- Percentual de indivíduos com consumo dietético adequado deenergia e macronutrientes em relação ao valor energético total

Dieta Sexo TotalMasculino Feminino

Normocalórica 18 (82%) 40 (85%) 58 (84%)

Normoglicídica 14 (64%) 32 (68%) 46 (67%)

Normoprotéica 16 (73%) 35 (74%) 51 (74%)

Normolipíd ica 10 (45%) 23 (49%) 33 (48%)

Em relação ao tipo de gordura consumida verificou-se o consumo inadequado de

gordura saturada em quase metade da amostra (45%) e ingestão inadequada de

lipídios insaturados (97%) e monoinsaturados, sendo que para este último 100% da

amostra esteve com consumo inferior ao preconizado. O consumo de colesterol

dietético esteve acima do preconizado em 77% dos homens e 70% das mulheres sem

diferença entre os sexos (Gráfico 2).

Gráfico 2 - Percentual de indivíduos com consumo inadequado de gordurasaturada, poliinsaturada, monoinstaurada e colesterol dietético deacordo com o sexo

fi)

~,....e-ac::t-I

~o

100

80

60

40

20

oSexo masculino Sexo Feminino

• GORDURA SATURADA

o GORDURA INSATURADA

• GORDURAMONOINSATURADA

• COLESTEROL

RESULTADOS 64

A fibra dietética apresentou consumo reduzido em 84% dos indivíduos, sendo

encontrada inadequação em 77% dos homens e 83% das mulheres.

Em relação ao consumo dietético das vitaminas envolvidas na metabolização da

homocisteína plasmática, pode-se verificar na Tabela 11, o consumo reduzido de folato

dietético em 90% dos hipertensos com prevalência de inadequação maior no sexo

feminino (92%) sem diferença significativa em relação ao sexo masculino (86%).

Enquanto para vitamina 8 12 apenas 7% dos hipertensos referiram consumo

inadequado.

Tabela 11 - Percentual de indivíduos segundo grau de adequação no consumodietético de vitaminas 8 12 e ácido fólico

Ácido fólico SexoX2

(~g/dia)Total

Masculino Feminino

Adequado 3 (14%) 4 (8%) 7 (10%) 0,0006

Inadequado 19 (86%) 43 (92%) 62 (90%) (p =0,99)

Vitamina 8 12Masculino Feminino Total X

2

(~g/dia).

Adequado 19 (86%) 45 (96%) 64 (93%) 0,59

Inadequado 3 (14%) 2 (4%) 5 (7%) (p =0,31)

x2- qui-quadrado

A homocisteína plasmática de jejum esteve limítrofe em cerca de 41 % dos

homens e 57% das mulheres e aumentada em 50% e 38% do sexo masculino e

feminino respectivamente. Assim, 96% dos hipertensos eram hiperhomocisteinêmicos

ou limítrofes (Tabela 12).

RESULTADOS 65

Tabela 12 - Estratificação da homocisteinemia plasmática de jejum noshipertensos estudados diferenciada por sexo

CategoriasSexo

x2TotalMasculino Feminino

Normal2 (9%) 2 (5%) 4 (6%)

< 10 Ilmol/L

Limítrofe9 (41%) 27 (57%) 36 (52%)

1,7410 - 15 Ilmol/L (p =0,58)

Elevada11 (50%) 18 (38%) 29 (42%)

> 15 Ilmol/L

Total 22 (32%) 47 (68%) 69

x2- qui-quadrado

No momento inicial do estudo pode-se verificar que os níveis de folato abaixo de

8 ng/mL corresponderam a hiperhomocisteinemia moderada, com diferença significativa

entre as concentrações séricas de folato (Gráfico 3).

Gráfico 3 - Prevalência de alterações na homocisteinemia de acordo com asconcentrações séricas de folato

45

40

35

~ 30::::I

:E 25>:t; 20c:

'#. 15

10

5

O

• Folacemia < 8 ng/mLI I. Folacemia >= 8 ng/mL.

<10 10-15 >15

Homocisteína plasmática (J.1moI/L)

* - diferença significativa: p = 0,004

RESULTADOS 66

Na Tabela 13 pode-se observar que não foram constatadas deficiências de

folacemia e de vitamina 812 nos indivíduos estudados.

Tabela 13 - Prevalência de indivíduos com concentrações séricas de folato evitamina 812 adequadas de acordo com o sexo

FolatoSexo

TotalMasculino Feminino

Faixa denormalidade 22 (100%) 47 (100%) 69 (100%)

(3 - 17 ng/mL)

Total 22 47 69

Vitamina 8 12 Masculino Feminino Total

Faixa denormalidade 22 (100%) 47 (100%) 69 (100%)

(193 - 982 pg/mL)

Total 22 47 69

Assim, os hipertensos estudados tinham idade inferior a 60 anos, eram em sua

maioria do sexo feminino, metade consumindo medicamentos diuréticos principalmente

da classe dos tiazídicos, com controle inadequado de pressão arterial.

Observou-se a prevalência elevada de síndrome metabólica (77%) com a

alteração dos seguintes fatores de risco; colesterolemia total, trigliceridemia, LDL-

colesterol e HDL-colesterol. A hipertrigliceridemia foi mais freqüente nos homens e a

redução de HDL-colesterol nas mulheres.

A obesidade e o sobrepeso estiveram associados à adiposidade corporal (93%)

e abdominal (62%).

RESULTADOS 67

A ingestão alimentar mostrou-se inadequada em fibras (78%) e o consumo

lipídico esteve acima do recomendado em 55% dos indivíduos. Foi observada alteração

na qualidade de gordura ingerida com maior consumo de saturadas e menor ingestão

de poliinsaturadas e monoinsaturadas. O colesterol dietético foi consumido acima do

valor recomendado por grande parte da amostra.

Níveis elevados ou limítrofes de homocisteína plasmática foram observados em

94% dos hipertensos. Paralelamente observou-se ingestão inadequada de ácido fólico

(90%) sem reflexo nos níveis plasmáticos de folato que estiveram adequados em 100%

da amostra estudada.

5.2 EFEITO DA INTERVENÇÃO COM EXERCíCIO FíSICO

RESULTADOS 68

Em relação ao índice de massa corpórea não houve variação frente ao protocolo

de exercícios físicos (Tabela 14), contudo a redução da hiperadiposidade abdominal

ocorreram em ambos os grupos. Todas as variações não foram estatisticamente

significativas (Tabela 14).

Tabela 14 - Valores médios (desvios-padrão) e deltas médios do índice de massacorporal (IMe), circunferência de cintura e percentual de gordura noshipertensos exercitados e não exercitados

IMC ;;:: 3 vezes/semana < 3 vezes/semana Teste(kg/m2

) MO M1 Delta MO M1 Delta Tmédio médio

Grupo 1 29,3 ± 4,6 29 ±4,7 -0,08 29,2 ± 4,5 29 ± 4,6 0,07 ns

Grupo 2 30,3 ± 4,6 30,8 ±4,6 -0,07 29,4 ± 4,8 29 ± 4,8 0,09 ns

C. cintura MO M1 Delta MO M1 Delta Teste(cm) médio médio T

Grupo 1 96,5 ± 12,2 96 ± 11,9 -0,46 96,7 ± 11,8 96±11,7 -0,42 ns

Grupo 2 97,4 ± 12 97 ± 12 -0,42 96,4 ± 12,3 96 ± 12,3 -0,50 ns

%de MO M1 Delta MO M1 Delta Testegordura médio médio T

Grupo 1 33,8 ± 8,7 33,6 ± 8,3 -0,85 33,8 ± 8,8 33,5 ± 8,5 -0,80 ns

Grupo 2 33,3 ± 8,8 33,2 ± 8,8 -0,80 33,50 ± 8,8 33,30 ± 8,5 -0,70 ns

IMC - índice de massa corporal; C. cintura - circunferência de cintura;% de gordura - percentual de gordura; ns - não significativo

RESULTADOS 69

Em relação ao condicionamento físico o protocolo de exercícios por dois meses

não alterou significativamente V02 máximo mesmo nos indivíduos considerados

exercitados (freqüência semanal maior ou igual a três vezes) conforme pode ser

visualizado na Tabela 15.

Tabela 15 - Valores médios (desvios-padrão) e deltas médios do V02 máximo doshipertensos exercitados e não exercitados

V02 Z 3 vezes/semana Testemáximo Delta T

(mI/kg/min) MO M1 médio

Grupo 1 27,1 ± 8,1 27,8 ± 7,8 +0,64 ns

Grupo 2 27 ± 8,8 27,6 ± 8,6 +0,65 ns

-V02 < 3 vezes/semana Teste

máximo Delta T(ml/kg/min) MO M1

médio

Grupo 1 27 ± 8,2 27,4 ± 8,3 + 0,65 ns

Grupo 2 27,2 ± 8,6 28±9 + 0,65 ns

ns - não significativo; V02 máximo - consumo máximo de oxigênio

RESULTADOS 70

A homocisteinemia não foi influenciada pelo protocolo de exercícios físicos

independentemente da assiduidade dos indivíduos (Tabela 16).

Tabela 16 - Valores médios (desvios-padrão) e deltas médios das concentraçõesplasmáticas de homocisteína de jejum nos hipertensos exercitados enão exercitados

Homocisteína ~ 3 vezes/semanaPlasmática(~moIlL) MO M1

Grupo 1 15,30 ± 2,93 14,40 ± 3,30

Grupo 2 14,20 ± 2,50 14,80 ± 3,20-Homocisteína < 3 vezes/semanaPlasmática(~moIlL) MO M1-Grupo 1 15,70 ± 3,00 14,90 ± 3,36

Grupo 2 13,90 ± 2,85 14,60 ± 3,60

Deltamédio

0,60

0,70

Deltamédio

0,40

0,70

TesteT

ns

ns

TesteT

ns

ns

ns - não significativo

Houve redução nos valores médios da pressão arterial sistólica e diastólica em

ambos os grupos; exercitados (z 3 vezes/semana) e não exercitados (> 3

vezes/semana), mas sem significância estatística, conforme se observa na Tabela 17.

Os deltas médios da PA em ambos os grupos foram aproximadamente de 2,80 mmHg e

3,00 mmHg na PAS e PAD respectivamente.

RESULTADOS 71

Tabela 17 - Valores médios (desvios-padrão) e deltas médios da pressão arterialsistólica e diastólica nos hipertensos exercitados e não exercitados

PAS ~ 3 vezes/semana Teste(mmHg) MO M1 Delta T

médio

Grupo 1 141 ± 16 139 ± 13 -2,80 ns

Grupo 2 140 ± 15 138,5 ± 13 -2,70 ns

PAS < 3 vezes/semana Teste(mmHg) MO M1 Delta T

médio

Grupo 1 140 ± 14,8 137,6 ± 13,4 -2,81 ns

Grupo 2 141,5 ± 16,4 139 ± 13,5 -2,80 ns

PAD ~ 3 vezes/semana Teste(mmHg) MO M1 Delta T

médio

Grupo 1 86,3 ± 10,4 83 ± 9,1 -3,30 ns

Grupo 2 86 ± 10,6 84 ± 9,4 -3,00 ns

PAD < 3 vezes/semana Teste(mmHg) M1 M2 Delta T

médio

Grupo 1 86,7 ± 10,3 83,8 ± 9,6 -2,85 ns

Grupo 2 86 ± 10,4 83 ± 9,6 -3,30 ns

PAS - pressão arterial sistólica; PAD - pressão arterial diastólica

RESULTADOS 72

Por outro lado, houve reclassificação dos hipertensos após dois meses de

protocolo de exercício físico, com redução nas prevalências de hipertensos leves (17%),

moderados (50%) e graves (100%) e elevação dos limítrofes (94%) sem alteração dos

hipertensos com PA dentro da faixa de normalidade (Gráfico 4). Assim, o protocolo

favoreceu a reclassificação dos hipertensos leves e moderados a limítrofes, sem

promover a normotensão.

Gráfico 4 - Reclassificação de hipertensos após dois meses de treinamento físico

Grave

60

50

40fIJo::I

"C 30,...~....

"Cs::20i0oi

~o

10

ONt Um

51

Leve Mod

1O

fiMOl~

Legenda:Nt =PA normalizadaUm =limítrofesMod =moderadosMO =momento inicialM1 =momento 1 (avaliação bimestral)

RESULTADOS 73

As maiores reclassificações foram no aumento dos limítrofes (92%) em função

da redução dos hipertensos leves (17%) e moderados (56%). Em relação à

homocisteinemia as reclassificações favoreceram a normalidade apenas nos

normotensos. Por outro lado, o número de casos de hiperhomocisteinemia moderada

aumentou nos hipertensos limítrofes (2/6) e leves (10/12) e reduziu nos hipertensos

moderados (5/2) conforme pode ser observado na tabela 18.

Tabela 18 - Associações entre a gravidade da hipertensão arterial e estratificaçãoda homocisteína plasmática

Homocisteína HA5plasmática NT UM LEVE MOD

(f.1moI/L) Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós

< 10 1 4 1 1 O O 2 1

10 -15 10 7 9 16 25 17 5 2

> 15 2 2 2 6 10 12 2 1

Total 13 13 12 23 35 29 9 4

HAS - hipertensão arterial sistêmica; NT - pressão arterial normal; UM - limítrofe;MOD - moderada; Pré e Pós - suplementação

Assim a redução da prevalência dos hipertensos leves e moderados foi

acompanhada da redução das prevalências de homocisteinemia limítrofe. Ao que

consta o protocolo de exercícios aumentou a prevalência de HAS limítrofe e de

hiperhomocisteinemia moderada associadamente à redução dos hipertensos leves e

moderados.

RESULTADOS 74

5.3 EFEITO DA INTERVENÇÃO COM ÁCIDO FÓLlCO

Após a suplementação de ácido fólico verificou-se em ambos os grupos que,

diante de maiores concentrações de folato, a homocisteinemia esteve normalizada «

1O J.lmoI/L) em 13% e 8% dos indivíduos dos grupos 1 e 2 respectivamente sem

diferença entre eles (Gráficos 4a e 4b). No grupo 1 houve significância estatística para

a homocisteinemia moderada (2: 15 J.lmoI/L) em relação à folacemia, de forma que para

hipertensos com valores de folato inferiores a 12 ng/mL a hiperhomocisteinemia esteve

presente em 25% contra 9% dos indivíduos com folacemia acima de 12 ng/mL (Gráficos

5a e 5b).

Gráfico 5a - Estratificação da homocisteinemia de acordo com as concentraçõesséricas de folato no período pós-suplementação, no grupo medicadocom diurético

35í~• Folacemia >=12 ng/mL

?8I.Folacemia < 12 ng/mL

30

tn 25o::::J

"O 20:~"Oc: 15~o

10

5

O<10 10-15 >15

Homocisteína plasmática (J.lmoI/L)

* - diferença significativa: p =0,04

RESULTADOS 75

Gráfico 5b - Estratificação da homocisteinemia de acordo com as concentraçõesséricas de folato no período pós-suplementação, no grupo medicadosem diurético

35í~-.J'- • Folacemia >=12 ng/mL

39 iIiíiiII---i. Folacemia < 12 ng/mL

30

li) 25o::::J'O 20:~'Os::: 15~o

10

5

O< 10 10 - 15

Homocisteína plasmática (J.1moIlL)

> 15

* - diferença significativa: p =0,04O efeito redutor da suplementação de ácido fólico sobre as concentrações de

homocisteína plasmática foi verificado em ambos os grupos de estudo. A resposta à

suplementação diferiu significativamente entre os grupos, sendo que o grupo medicado

sem diurético respondeu de forma mais efetiva do que o grupo medicado com diurético

conforme pode ser observado nas Tabelas 19 e 20. As reduções foram de 11% no

grupo 1 (redução média de 1,7 Ilmol/L) e de 19% no grupo 2 (redução média de 3,3

IlmoI/L).

RESULTADOS 76

Tabela 19 - Médias e desvios padrão das concentrações de homocisteínaplasmática (J..lmoI/L) nos momentos de estudo (MO e M1) e nos grupos

Grupo 1

Grupo 2

MO

14,90 ± 3,30 Aa

13,30 ± 2,20 Ab

M1

13,20 ± 2,40 Ba

15,50 ± 3,80 Bb

Grupo 1 - medicado com diurético com suplementação de ácido fólico;Grupo 2 - medicado sem diurético com placebo.

Letras maiúsculas comparam momentos para cada grupo. Letras minúsculascomparam grupos para cada momento. Valores seguidos de letras diferentesdiferem significativamente (p < 0,05).

Tabela 20 - Médias e desvios padrão das concentrações de homocisteínaplasmática (J..lmoIlL) nos momentos de estudo (M2 e M3) e nos grupos

Grupo 1

Grupo 2

M2

14,40 ± 2,70 Aa

17,30 ± 4,30 Ab

M3

14,30 ± 2,10 Aa

14,00 ± 2,40Ab

Grupo 1 - medicado com diurético com placebo;Grupo 2 - medicado sem diurético com suplementação de ácido fólico.


Em relação ao folato sérico, foi observado aumento das concentrações dessa

vitamina quando os indivíduos foram submetidos à suplementação com diferença

significativa entre os momentos de estudo. Ambos os grupos apresentaram a mesma

magnitude de aumento da folacemía, cerca de 40% após a suplementação (Tabelas 21

e 22).

RESULTADOS 77

Tabela 21 - Médias e desvios-padrão das concentrações de folato sérico (ng/mL)nos momentos de estudo (MO e M1) e nos grupos

Grupo 1

Grupo 2

MO

8,10 ± 3,50 Aa

8,60 ± 3,80 Aa

M1

12,70 ± 5,00 Ba

7,00 ± 2,50 Ab

Grupo 1 - medicado com diurético com suplementação de ácido fólico;Grupo 2 - medicado sem diurético com placebo.


Tabela 22 - Médias e desvios-padrão das concentrações de folato sérico (ng/mL)nos momentos de estudo (M2 e M3) e nos grupos

Grupo 1

Grupo 2

M2

920 + 280 Aa, -,

7,40 ± 2,80 Ab

M3

720 + 250 Ba, -,

12,40 ± 4,70 Bb

Grupo 1 - medicado com diurético com placebo;Grupo 2 - medicado sem diurético com suplementação de ácido fólico.


No que concerne a resposta pressórica frente à suplementação de ácido fólico

pode se observar na Tabela 23 que o suplemento de ácido fólico associado ao diurético

(grupo 1) reduziu em 75% a prevalência de HAS moderada (4 I 1) e em 18% a HAS

RESULTADOS 78

leve (17 / 14) e aumentou em 50% a hipertensão limítrofe (6/9) e em 3% os valores de

PA normais (5/8).

A suplementação isenta de diuréticos (grupo 2) reduziu o número de hipertensos

com PA normal em 4% (8/5), de hipertensos leves 16% (18/ 15) e moderados 25% (5

/3) e aumentou em 133% a prevalência de HAS limítrofe (6/14).

Tabela 23 - Associações entre gravidade da hipertensão arterial e asuplementação de ácido fólico

HAS

Grupos NT UM LEVE MOD

Pré Pós Pré Pós Pré Pós Pré Pós

Grupo 1 5 8 6 9 17 14 4 1

Grupo 2 8 5 6 14 18 15 5 3

Grupo 1 + Grupo 2 13 13 12 23 35 29 9 4

HAS - hipertensão arterial sistêmica; NT - pressão arterial normal;UM - limítrofe; MOO - moderada; Pré e Pós - suplementação

Assim, a presença ou ausência de diuréticos provocou mudanças do mesmo tipo

nos hipertensos leves e moderados (reduções) e nos limítrofes (aumento). O diferencial

ocorreu apenas nos hipertensos com PA normal com prevalência aumentada na

presença de diuréticos e reduzida na presença isolada do suplemento de ácido fólico.

RESULTADOS 79

Tabela 24 - Associações entre a estratificação de homocisteína plasmática e asuplementação de ácido fólico

Homocisteína Grupo 1 Grupo 2 Grupo 1 + Grupo 2plasmática

(J.LmoIlL) Pré Pós Pré Pós Pré Pós

< 10 O 4 1 1 1 5

10-15 20 21 8 29 28 50

> 15 12 7 28 7 40 14

Total 32 32 37 37 69 69

HAS - hipertensão arterial sistêmica; NT - pressão arterial normal;UM - limítrofe; MOD - moderada; Pré e Pós - suplementação.

Os dados da Tabela 24 denotam que a presença de diuréticos potencializou a

normalização da homocisteína (O / 4) em função basicamente da redução dos

homocisteinêmicos moderados (12/7). Por outro lado, esta redução foi maior quando o

ácido fólico foi oferecido na ausência de diuréticos (42% x 75%). Esses indivíduos

foram todos reclassificados a limítrofes uma vez que não houve variação no número de

hipertensos com concentrações de homocisteína normais.

o'(ssnJs/a

DISCUSSÃO 80

6 DISCUSSÃO

6.1 DIAGNÓSTICO DE HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA

A medida da PA é o elemento mais importante no diagnóstico da HAS, contudo,

alguns estudos têm mostrado que na prática clínica nem sempre ela é realizada de

forma adequada. Esses erros de medida podem ser evitados com preparo apropriado

do paciente, uso de técnica padronizada e equipamentos calibrados (Mc ALlSTER &

STRAUSS, 2001).

O presente estudo selecionou hipertensos previamente diagnosticados e

medicados, mas para confirmação diagnóstica e evolução dos níveis de PA durante o

estudo foram realizadas medidas de PA em aparelhos eletrônicos devidamente

calibrados. Segundo O'Brien et aI. (2001) o uso desses aparelhos tem sido indicado por

reduzir significativamente o erro relacionado ao observador, contudo é importante que

os mesmos sejam validados e testados periodicamente. As medidas de PA foram

realizadas em todos os momentos do estudo nos locais onde os indivíduos praticavam

exercício físico. No dia anterior todos os indivíduos recebiam instruções para o preparo

da medida de pressão arterial, dentre as recomendações, os indivíduos deveriam

descansar 5 a 10 minutos, não praticar exercícios físicos, não consumir bebida alcoólica

e nem fumar pelo menos 30 minutos antes da medida de acordo com as

recomendações das IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial (2002).

DISCUSSÃO 81

Foi realizada, ainda, o exame da MAPA no momento inicial do estudo. Esse teste

apresenta vantagens sobre a medida de PA rotineira, destacando-se a boa

reprodutibilidade, melhor correlação com o risco cardiovascular e lesões de órgãos-alvo

e redução significativa da influência do observador e do ambiente (FAGARD et alo, 1995;

YAROWS,1998).

As 111 Diretrizes para uso da MAPA (2001) apresentam uma série de indicações

para esse exame, com diagnóstico da hipertensão do avental branco, da hipertensão

arterial episódica e avaliação da eficácia terapêutica e da aderência ao tratamento.

Estas duas últimas indicações foram verificadas neste estudo. O exame da MAPA foi

considerado satisfatório quando apresentava no mínimo 80% de medidas registradas,

nos casos onde este percentual não foi obtido o exame foi repetido com exigência

mínima de 14 medidas na vigília e 7 durante o sono.

6.2 PREVALÊNCIA E GRAVIDADE DA HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA

No Brasil, a prevalência de HAS é cerca de 18% na população adulta acima de

18 anos, contudo dados de estudos de base populacional no estado de São Paulo

evidenciaram prevalências de 22% até 43,9% (LOLlO,1990; REGO et alo, 1990;

AYRES, 1991; MARTINS et alo, 1997; FREITAS et alo, 2001) conforme pode-se verificar

no Gráfico 6.

DISCUSSÃO 82

Gráfico 6 - Prevalência de hipertensão arterial em estudos populacionais noBrasil

45

40

35

30

25

20

15

10

5

oAraraquara São Paulo Piracicaba

1990 1990 1991Cotia1997

Catanduva2001

Em nosso estudo foi verificada prevalência de 26% (n = 110) de hipertensão

arterial em indivíduos previamente diagnosticados e medicados. Em relação à

gravidade da doença, cerca de 36% dos hipertensos apresentaram níveis pressóricos

normais e/ou limítrofes, 51 % hipertensão leve e 12% moderada, no momento inicial do

estudo.

Segundo Vasan et aI. (2001) a manutenção dos níveis pressóricos elevados está

relacionada a lesões nos órgãos-alvo e ao maior risco cardiovascular, portanto

recomenda-se que hipertensos mantenham os níveis pressóricos sistólico e diástólico

abaixo de 130 mmHg e 85 mmHg respectivamente.

Os autores recomendam que mesmo normotensos com PA limítrofe devem

manter o controle pressórico com medidas não farmacológicas, como a mudança de

estilo de vida (MEV). 07° Joint National Comittee (JNC, 2003) descreveu que a maioria

DISCUSSÃO 83

dos hipertensos necessita de dois ou mais medicamentos anti-hipertensivos para

controle satisfatório da pressão arterial.

6.3 CARACTERíSTICAS NUTRICIONAIS E METABÓLICAS DOS HIPERTENSOS

No presente estudo os valores médios da homocisteína plasmática diferiram

significativamente entre indivíduos normotensos e hipertensos (10,4 f.lmol/L X 14

f.lmol/L). Outros estudos também observaram diferença significativa entre a

homocisteinemia de hipertensos e normotensos em valores médios, verificando

aumento do risco aterotrombótico devido à associação da hiperhomocisteinemia com a

pressão arterial elevada (SUnON-TYRRELL, 1997; BELLAMY, 1999).

PIERDOMENICO et aI. (2003) estudaram hipertensos essenciais e hipertensos

do tipo whíte-coat em comparação com grupo controle. Os hipertensos essenciais

apresentaram concentrações de 12,6 f.lmol/L enquanto os indivíduos controle e com

hipertensão do tipo whíte-coat eram normohomocisteinêmicos com concentrações cerca

de 40% menores (8,2 f.lmol/L).

Mendis et aI. (1999) examinaram a relação entre homocisteína e HAS em uma

coorte de 86 hipertensos essenciais e encontraram concentrações médias de

homocisteína de 27,8 f.lmol/L e o risco relativo para HAS foi de 2,8 para valores de

homocisteinemia superiores a 18 f.lmol/L. Assim, a hiperhomocisteinemia foi

considerada fator de risco para HAS nestes indivíduos.

Venâncio (2002) em estudo realizado no Hospital das Clínicas de Botucatu com

portadores de doença arterial periférica observou que mais da metade dos hipertensos

DISCUSSÃO 84

(57%) apresentaram aumento moderado nas concentrações plasmáticas de

homocisteína (maior que 15 Ilmol/L).

É importante ressaltar que foram aplicados alguns procedimentos em relação à

dosagem de homocisteína para aumentar a confiabilidade desta medida e manter a

estabilidade da homocisteína, tais como: doze horas jejum, uso do EDTA como

anticoagulante, centrifugação imediatamente após a coleta de sangue e estocagem do

plasma -70°C.

Em nosso estudo, os hipertensos foram triados e a confirmação do diagnóstico

de hipertensão foi realizada por meio do exame da MAPA e das medidas de PA obtidas

na avaliação clínica. Após esta confirmação os hipertensos foram divididos em grupo

medicado com diurético em associação com outras drogas ou como monoterapia e o

grupo medicado sem diurético.

Os hipertensos estudados constituíram grupos homogêneos em relação às

variáveis estudadas, exceto pelo tipo de tratamento anti-hipertensivo e a homocisteína

plasmática foi moderada em ambos os grupos, sendo maior significativamente no grupo

com medicação diurética.

Morrow & Grimsley (1999) observaram resultados semelhantes em estudo

desenvolvido com hipertensos em tratamento diurético há pelo menos seis meses. A

homocisteinemia foi maior no grupo hipertenso com diurético (17,8 Ilmol/L) quando

comparado com o grupo sem medicação diurética (10,31 IlmoI/L).

A depleção de vitaminas hidrossolúveis é um efeito colateral do uso crônico de

diuréticos que é pouco estudado, em estudos não muito recentes a redução nas

DISCUSSÃO 85

concentrações destas vitaminas foi observada em hipertensos (MONTENERO,1980;

YUI, ITOKAWA & KAWAI,1980).

Westphal et aI. (2003) observaram elevação de 16% nas concentrações de

homocisteína nos hipertensos que utilizavam diuréticos tiazídicos quando comparados

com indivíduos que utilizavam medicamentos inibidores da enzima conversora de

angiostensina (IECA). Os autores enfatizam que esta elevação pode ser em parte

devido à alteração na função renal dos hipertensos tratados com diuréticos que

apresentavam elevação da creatinina, este fato não foi observado no nosso estudo,

pois os indivíduos apresentavam valores de creatinina dentro da normalidade.

Bates et aI. (1997) em estudo desenvolvido em amostra representativa da

população idosa verificaram associação positiva e linear entre homocisteína plasmática

e uso de diuréticos. Segundo Morrow & Grimsley (1999) este efeito deletério dos

diuréticos poderia ser revertido pela adequação na ingestão de folato.

Em relação aos parâmetros bioquímicos avaliados encontraram-se alterações

moderadas na lipemia (colesterol total, LDL-colesterol, triglicerídios) e glicemia normal.

A associação da homocisteína com outros fatores de risco cardiovasculares como LDL

colesterol elevado, HDL-colesterol reduzido e glicemia alterada foi evidenciada por

Genest et aI. (1990). Estes autores verificaram que as concentrações plasmáticas de

homocisteína aumentaram linearmente com o número de fatores de risco, sendo a

homocisteinemia de 13,89 Ilmol/L compatível com a existência de três a quatro fatores

de risco.

Em outro estudo a hipertensão arterial isolada não se associou positivamente

com anormalidades lipídicas e glicêmicas, contudo quando a hipertensão foi verificada

DISCUSSÃO 86

em indivíduos com IMC maior ou igual a 25 kg/m2 houve associação com freqüência

aumentada de diabetes, hipertrigliceridemia e hipercolesterolemia (REIS, BENSENSOR

& LOTUFO,1999).

Em relação ao estado nutricional observou-se diagnóstico de sobrepeso e

obesidade grau I com aumento da adiposidade abdominal e corporal. Segundo Gus et

aI. (2004), o controle pressórico poderia ser prejudicado pelo aumento do IMC,

particularmente quando há aumento de gordura na região abdominal. Deve-se ainda

considerar que a obesidade parece ser um dos fatores ambientais mais importantes no

desenvolvimento e/ou no agravamento da HAS podendo aumentar em até sete vezes o

risco de tornar-se hipertenso.

Os dados deste estudo refletem a realidade brasileira, uma vez que o PNSN

(Pesquisa Nacional sobre Saúde e Nutrição, 1989) identificou prevalência de 32% de

excesso de peso corporal.

Sabry et aI. (2002) verificaram que associação entre HAS e excesso de peso

aumenta progressivamente, assim as prevalências de HAS observadas foram de 44%,

59% e 100% dos indivíduos com sobrepeso, obesidade grau I e II respectivamente. No

Brasil, dados da cidade de Piracicaba (SP) revelaram que 38% dos hipertensos

diagnosticados eram obesos (AYRES et aI., 1991).

Adamandia et aI. (2001) verificaram que a redução de peso é parte

importante do tratamento não farmacológico da HAS. Os autores evidenciaram que a

perda de 10% do peso corporal foi condizente com a redução de 11 mmHg e 8 mmHg

na PAS e PAD respectivamente.

DISCUSSÃO 87

Além do excesso de peso, a distribuição de gordura corporal particularmente

abdominal, está associada com maior risco de HAS independente do peso corporal.

Velásquez-Mélendez et aI. (2002) observaram associação significativa entre

adiposidade abdominal e HAS, sendo que a hiperadiposidade abdominal aumentou em

2,8 vezes o risco de desenvolver hipertensão arterial. Por isso o estudo da composição

corporal deve ser realizado para avaliar o risco cardiovascular em hipertensos

(ALLEMAN et aI., 2001).

A correlação entre IMC e homocisteinemia não foi encontrada em estudos de

base populacional, sendo que fatores como idade, sexo, HAS e estado vitamínico

(folato) associaram-se mais com as concentrações de homocisteína (KNEKT et aI.,

2001; GANJI & KAFFAI, 2003). Outros autores observaram associação quando o IMC

estava acima de 30 kg/m2 (JACQUES et aI., 2001; KOEHLER et al.,2001).

Embora a associação entre IMC e homocisteinemia não tenha sido tão

evidenciada, a presença de altas concentrações de homocisteína têm sido encontrada

em indivíduos com adiposidade abdominal e resistência insulínica (SHEU et aI., 2000;

MEIGS et aI., 2001).

A adiposidade abdominal e a resistência insulínica são componentes essenciais

no desenvolvimento da SM. O presente estudo encontrou prevalências aumentadas de

SM nos hipertensos em 77% dos homens e 76% das mulheres.

Um outro fator que influencia na concentração plasmática de homocisteína é a

idade, sendo a homocisteinemia mais elevada em indivíduos mais idosos. Neste estudo

a média de idade foi 57 ± 10 anos. Em relação ao gênero, as mulheres na menopausa

DISCUSSÃO 88

parecem ter maior tendência a hiperhomocisteinemia quando comparadas às mulheres

na pré-menopausa (KIM et al.,1997). Neste estudo 81 % das mulheres estavam na

menopausa há mais de dez anos, contudo não houve diferença significativa da

homocisteinemia entre os sexos.

A ingestão média de folato dietético foi inadequada na quase totalidade da

amostra. Mesmo assim, as concentrações séricas de folato estiveram normais em todos

os indivíduos estudados. Venâncio et aI. (2004) destacam em estudo de revisão, que

dentre as causas não genéticas da hiperhomocisteinemia, o estado nutricional das

vitaminas B12 e folato parecem ser essenciais na regulação das concentrações de

homocisteína plasmática.

Selhub et aI. (1993) analisando dados do estudo de Framinghan observaram que

67% dos casos de hiperhomocisteinemia moderada foram atribuídos às concentrações

plasmáticas e a inadequação dietética de folato e de vitaminas do complexo B.

Bazzano et aI. (2002) examinaram a relação entre ingestão dietética de foiato e o

risco de doença cardiovascular e acidente vascular cerebral. Os autores observaram

após dezenove anos de estudo que a baixa ingestão de folato (99 Ilmol/L) apresentou

relação direta com o risco de doença cardiovascular.

Appel et aI. (2000) observaram em estudo controlado que o consumo de frutas,

verduras, laticínios, gordura total e saturada tinham relação com os níveis de

homocisteína por alteração nas concentrações de folato após três semanas de estudo,

sem evidenciar alteração nas vitaminas 8 6 e B12.

Assim, dentre as vitaminas metabolizadoras da homocisteína a que parece ter

associação linear e inversa com a homocisteína plasmática é o ácido fólico.

DISCUSSÃO 89

No presente estudo cerca de 90% dos indivíduos relataram consumo inadequado

dessa vitamina. Em relação à vitamina 812 o consumo foi adequado e considerado

acima dos valores preconizados pela DRI (1998).

A recomendação atual da DRI (1998) para ingestão de folato é de 400 Ilg/dia,

contudo na população americana o consumo varia de 200 - 300 J.!g/dia e na população

européia é cerca de 215 Ilg/dia (LORIA et aI., 2000). Nossos resultados mostram que a

média de ingestão de folato foi de 175 J.!g/dia e 190 Ilg/dia para o grupo 1 e 2 ,

respectivamente.

A ingestão inadequada de folato é observada em grande parte da população.

Alguns fatores como a baixa disponibilidade dessa vitamina e o aumento das perdas

devido cocção (até 50%), estocagem e exposição à luz, seriam alguns dos motivos para

explicar a depleção de folato na população (SUH et ai, 2001).

A ingestão de ácido fólico foi inferior à recomendação atual em ambos os grupos

e a folacemia esteve adequada para todos os hipertensos estudados, o que pode ser

em parte explicado porque logo após a absorção intestinal o folato é armazenado no

eritrócito, portanto o folato eritrocitário refletiria de forma mais real a ingestão dietética

de ácido fólico (SNOW, 1999).

A adequação na ingestão dietética de ácido fólico é efetiva na redução de

homocisteinemia após cinco semanas de utilização de dieta rica em ácido fólico, como

por exemplo consumo de sete ou mais porções de frutas cítricas e vegetais por dia

(SILASTE et aI., 2003).

A ingestão de metionina (aminoácido precursor da homocisteína) não parece

influenciar diretamente na homocisteinemia, exceto nos casos onde haja depleção de

DISCUSSÃO 90

folato (VAN GULDENER et aI., 1999). Andersson et aI. (1990) já havia comprovado

anteriormente que variações diárias no consumo de metionina não influenciavam de

forma significativa na homocisteinemia. Em nossos dados não foi observada ingestão

inadequada de metionina e mesmo assim as concentrações plasmáticas de

homocisteína estavam aumentadas. O consumo médio de metionina foi de 24,4 ± 0,50

mg/kg/dia, sem diferença entre os grupos de estudo.

A ingestão energética nos indivíduos estudados foi de 1900 ± 590 kcal/dia no

sexo masculino e 1700 ± 600 kcal/dia no sexo feminino. Se considerarmos que 82%

dos homens e 81 % das mulheres apresentavam excesso de peso corporal, podemos

inferir que houve subestimação na ingestão alimentar. A qual no presente estudo foi

obtida a partir da média dos registros alimentares. Segundo Freudenheim (1993),

registros de no mínimo dois dias de duração realizados ao longo do tempo fornecem

estimativa fidedigna da dieta habitual de um indivíduo.

Para o cálculo nutricional foi utilizado o programa de Apoio à Nutrição, da Escola

Paulista de Medicina, devido à possibilidade de obter a ingestão de metionina, dos tipos

de gordura ingerida e de permitir a inclusão de alimentos. Além disso, este programa já

foi utilizado previamente em nosso meio com resultados satisfatórios (DORES, 2001).

Dados de estudos populacionais revelaram que independente da acurácia do

método utilizado na avaliação da ingestão alimentar, a prevalência de subestimação

varia de 20 a 50% sendo verificada principalmente em obesos e no sexo feminino

(BRIEFEL et aI., 1997; PRICE et al.,1997).

DISCUSSÃO 91

o desequilíbrio qualitativo no consumo lipídico demonstra que mesmo com

consumo calórico abaixo do recomendado, a ingestão excessiva de gordura saturada

pode ser responsável pelo aumento do peso e da adiposidade abdominal.

Do ponto de vista metabólico, esse desbalanceamento alimentar pode promover

anormalidades lipídicas como a hipercolesterolemia e A hipertrigliceridemia que, no

presente estudo, foram encontradas em 67% e 57% dos indivíduos, respectivamente.

O consumo alimentar da população brasileira vem apresentando mudanças

importantes nos últimos anos. Monteiro, Mondini & Costa (2000) avaliaram a adequação

nutricional da dieta brasileira em áreas metropolitanas no período de 1988 - 1996 e

verificaram aumento no consumo de ácidos graxos saturados e açúcar refinado,

redução no consumo de carboidratos complexos e de frutas, verduras e leguminosas.

Esse tipo de consumo parece assemelhar-se ao verificado em nosso estudo.

A recomendação para aumentar a ingestão de gorduras monoinsaturadas e

poliinsaturadas baseia-se em estudos desenvolvidos com a aplicação da dieta Dietary

Approches to Stop Hypertension (DASH) que se mostrou efetiva em reduzir de forma

significativa a PA de hipertensos. Essa dieta é composta de associação de frutas,

verduras, leite e derivados desnatados e baixo consumo de gordura saturada e

colesterol (NATIONAL INSTITUTES OF HEALTH, 1999).

Recentemente, observou-se que a dieta DASH reduziu significativamente a

homocisteinemia de hipertensos quando comparados com indivíduos que receberam a

dieta controle, com isso, houve diminuição de 9% no risco cardiovascular de

hipertensos (HARVARD HEART LETTER, 2000).

DISCUSSÃO 92

o consumo de fibras esteve abaixo do recomendado em 80% dos indivíduos e

este fator dietético também pode influenciar negativamente no controle do peso

corporal e nas alterações lipídicas.

6.4 PROTOCOLO DE EXERCíCIOS FíSICOS E DE SUPLEMENTAÇÃO DE ÁCIDO

FÓLlCO

A promoção da saúde e a prevenção de doenças têm tido como principal

recomendação o incremento da atividade física na população em geral. Segundo o Pate

et aI. (1995) todos os indivíduos deveriam acumular pelo menos trinta minutos ou mais

de atividade física com intensidade moderada preferencialmente em todos os dias da

semana.

As IV Diretrizes Brasileiras de Hipertensão Arterial (2002) e o 7° JNC (JNC,

2003) indicam que hipertensos devem iniciar programa de exercícios físicos desde que

submetidos à avaliação clínica prévia. As atividades devem ser aeróbias com

intensidade moderada, de 30 a 60 minutos de duração, no mínimo de três a seis vezes

semanais. Podem ser incluídos exercícios de resistência muscular localizada, com

sobrecarga inferior a 50% da contração voluntária máxima. Esses programas de

exercícios são indicados em associação com a terapia farmacológica.

É importante ressaltar que a freqüência e a duração do exercício são

extremamente importantes no controle pressórico, pois ambas influenciam diretamente

na resposta hipotensora. Segundo Jennings et aI. (1986) indivíduos com freqüência

mínima de três vezes semanais nas sessões de exercício apresentaram quedas

pressóricas significativas e o aumento do número de sessões correlacionou-se com

DISCUSSÃO 93

maior efeito hipotensor associado ao exercício físico. Arrol et aI. (1992) observaram que

o tempo mínimo para que houvesse resposta na pressão arterial era de 40 minutos, daí

a recomendação mínima de duração do exercício de 30 a 40 minutos por dia.

No presente estudo, o protocolo de exercício físico atende as especificações

recomendadas para hipertensão arterial sistêmica, contemplando aumento do tempo

das sessões de exercícios para 80 minutos por dia.

Em relação à suplementação de ácido fólico, para a definição do tipo de

protocolo deste estudo foram analisados diversos estudos aplicados no tratamento da

hiperhomocisteinemia, isto porque a dose e o tempo de suplementação necessários

são bastante variáveis (RIMM et aI., 1998; SCHORAH et aI., 1998; 8ROUWER et aI.,

2000; GRAHAM & O'CALLAGHAN, 2002). Robinson et aI. (1998) apresentaram meta

análise de 12 ensaios clínicos com suplementação vitamínica e homocisteinemia. Os

resultados indicaram que a suplementação de ácido fólico de 0,5 a 5 mg/dia reduz a

homocisteína plasmática em até 25%. A adição de 0,5 mg/dia de vitamina 8 12 pode

produzir uma redução adicional de 7% enquanto que a vitamina 86 não produz nenhum

efeito adicional.

A suplementação de ácido fólico reduziu a hiperhomocisteinemia moderada em

pacientes infartados recebendo 2,50 mg/dia de ácido fólico após seis semanas de

tratamento. Neste estudo houve diferença significativa entre infartados que receberam

suplemento e os que não receberam, comprovando que a suplementação de ácido

fólico pode atenuar o risco cardiovascular (LANDGREN et aI., 1995).

O tempo de suplementação mínimo para que haja redução da homocisteinemia é

de quatro semanas e deve ser mantida cronicamente, uma vez que, quando da

DISCUSSÃO 94

interrupção da suplementação a homocisteinemia tende a se elevar novamente

(SCHNYDER et aI., 2002).

Stanger et aI. (2003) apresentam como consenso que em indivíduos com risco

cardiovascular ou com manifestações de doença vascular, como é o caso da

hipertensão arterial, devem ser suplementados com doses de 0,2 a 0,8 mg/dia de ácido

fólico por um período de 4 a 6 semanas. Assim, o presente estudo foi realizado com

doses diárias de 0,5 mg de ácido fólico por dois meses, estando de acordo com o

consenso, pois os indivíduos estudados eram hipertensos e apresentavam valores

basais de homocisteína plasmática acima de 10 Jlmol/L.

6.5 RESPOSTA PRESSÓRICA E TERAPIA ANTI-HIPERTENSIVA

Em relação à terapia anti-hipertensiva observou-se que 48% dos hipertensos do

grupo 1 faziam uso de monoterapia sendo que a classe dos tiazídicos, principalmente a

hidroclorotiazida foi a droga mais utilizada e 52% utilizavam diurético associado aos

inibidores da enzima conversora de angiotensina (IECA). No grupo 2 (medicado sem

diurético) 74% dos hipertensos utilizavam IECA e 26% faziam uso de beta

bloqueadores.

Os diuréticos tiazídicos são os medicamentos mais comumente recomendados,

contudo atualmente recomenda-se associação de baixas doses de diurético com outras

classes de medicamentos. A escolha dos medicamentos ainda deve considerar a

presença de outras alterações metabólicas como dislipidemias, hiperuricemia e

intolerância à glicose (THAKKAR & OPARIL, 2001; OIGMAN, 2003).

DISCUSSÃO 95

Opie & Messerli (2001) ressaltam que a associação de baixas doses de

diuréticos com medicamentos do tipo IECA promovem um controle pressórico

satisfatório e previnem lesões em órgãos-alvo em hipertensos moderados.

Grimm et aI. (1997) realizaram estudo longitudinal com hipertensos moderados

em uso de cinco classes de anti-hipertensivos e observaram melhora na PA em todos

os hipertensos, contudo o grupo em uso de diuréticos obteve resultados mais

favoráveis quando comparados aos outros grupos.

O controle pressórico é indicado para prevenção das complicações associadas

ao aumento dos níveis tensionais. Segundo Neutel et aI. (2004) atualmente a

combinação de medicamentos é mais eficaz do que a monoterapia, particularmente no

aumento da complacência arterial e na redução da hipertrofia ventricular esquerda

resultando assim em maior proteção cardíaca. Contudo o uso de diuréticos ainda é

bastante difundido no controle pressórico, os da classe tiazídico apresentam efeitos

adversos consideráveis no tratamento à longo prazo (acima de cinco anos), dentre eles

se incluem: hipocalemia, hipomagnesemia, arritmias cardíacas e prejuízo da função

renal. A recomendação para reduzir estes efeitos seria a associação de doses

reduzidas de diuréticos com outros medicamentos, principalmente inibidores da enzima

conversora de angiotensinogênio (IECA) e beta-bloqueadores (FREIS, 1995).

Embora existam avanços na detecção e controle da HAS, os dados de ensaios

clínicos demonstram que esse controle parece não estar ocorrendo em pelo menos

50% dos hipertensos (LENFANT & ROCELLA, 1999). A análise dos resultados do

NHANES 111 mostrou que 68% dos hipertensos diagnosticados, 53% eram tratados e

DISCUSSÃO 96

apenas 27% apresentavam controle pressórico, ou seja, manutenção da PAS inferior a

140 mmHg e PAD inferior a 90 mmHg (6° JNC, 1997).

Sharma et aI. (2004) avaliaram 45125 indivíduos, sendo 39% diagnosticados

como hipertensos, destes, 85% eram previamente medicados e o controle da HAS foi

registrado em 57% dos indivíduos.

No presente estudo, o grupo 1 (medicado com diurético) apresentou prevalência

de 80% dos indivíduos em uso de tiazídicos em monoterapia (42%) ou associados aos

beta bloqueadores e medicamentos IECA (38%) e para o grupo 2 (medicados sem

diurético) o uso mais freqüente foi dos medicamentos IECA em 74% dos indivíduos.

Apesar de todos os indivíduos estudados receberem terapia anti-hipertensiva,

apenas 38% apresentaram controle pressórico satisfatório diagnosticado no exame da

MAPA, sendo que as mulheres foram menos responsivas ao tratamento

medicamentoso (66%) independente do tipo de terapia anti-hipertensiva utilizada.

Esses resultados são compatíveis com os dados da literatura.

Asmar et aI. (2001) discutem que a aderência ao tratamento é um dos fatores

mais importantes para o controle pressórico. Atualmente, a adesão é medida pelo uso

do medicamento considerando-se que a utilização de 80% da medicação prescrita é

considerada como adesão ao tratamento (EBRAHIM et aI., 1998). A aderência à

terapêutica antihipertensiva é estimada em 50% , diferindo entre homens (30%) e

mulheres (45%), por isso recomenda-se a associação da terapia medicamentosa com

medidas de modificação no estilo de vida. Apesar da variedade e disponibilidade de

fármacos anti-hipertensivos, menos de 1/3 dos hipertensos apresentam PA controlada.

Os autores estimam, que dos indivíduos recém-diagnosticados, cerca de 16%

DISCUSSÃO 97

abandonam a medicação anti-hipertensiva e 50% fazem uso dos medicamentos de

forma incorreta (ASMAR et aI., 2001).

Segundo o 7° JNC (2003) a adesão ao tratamento medicamentoso e ao MEV

deve ser incentivada pela equipe multiprofissional em conjunto com o paciente. O

acompanhamento periódico e a automonitoração têm sido recomendados para

aumentar a eficácia do tratamento. O intervalo mais preconizado entre as consultas

médicas é mensal até que haja o controle pressórico. Em indivíduos com HAS

moderada e/ou com fatores de risco associados, deveria haver intervalos menores entre

as consultas (BAKRIS & WEIR, 2003; JNC, 2003).

Andrade et aI. (2002) estudaram os aspectos epidemiológicos da aderência ao

tratamento e observaram que a concordância do paciente, custo e complexidade do

esquema terapêutico e os efeitos colaterais das drogas, foram os motivos mais citados

para o abandono do tratamento. Os autores identificaram que o tempo de duração da

HAS está associado com a não aderência ao tratamento, particularmente em

hipertensos diagnosticados há mais de 10 anos. Neste estudo não foi mensurado o

nível de adesão, mas pelos resultados da MAPA pode-se perceber que a aderência ao

tratamento não era satisfatória, uma vez que não contribuía para o controle pressórico.

No presente estudo os hipertensos eram previamente diagnosticados e tratados, mas

isso não refletiu em melhor controle pressórico.

O esquema anti-hipertensivo relatado pelos pacientes era utilizado por período

em média de 5 ± 2 anos e as consultas para o ajuste de medicação e verificação da

aderência ao tratamento não ocorriam conforme preconizado pelo 7° JNC (2003). Além

DISCUSSÃO 98

disso, a média de duração da doença era de 10 ± 4, o que poderia corroborar com a

dificuldade na adesão ao tratamento anti-hipertensivo.

Ward et aI. (2000) ressaltam que a mudança comportamental e a educação em

saúde são essenciais para que o indivíduo tenha conhecimento de sua doença e assim

compreender os benefícios do tratamento. Atualmente recomenda-se a associação da

terapia medicamentosa com as mudanças no estilo de vida para propiciar um controle

mais eficaz na PA.

6.6 EFEITO DO EXERCíCIO FíSICO NO CONTROLE PRESSÓRICO, NA

COMPOSiÇÃO CORPORAL E NA HOMOCISTEINEMIA

o protocolo de exercício físico deste estudo vêm sendo reavaliado e aprimorado

periodicamente. Simonetti (2002) observou, em estudo longitudinal, que a resposta

hipotensora foi verificada após quatro meses de intervenção com exercício físico

supervisionado em hipertensos destreinados. No presente estudo, não houve redução

significativa nos valores médios de PAS e PAD, contudo houve reclassificação dos

hipertensos leves, moderados e graves para classificação limítrofe o que demonstra o

efeito benéfico do exercício nos níveis pressóricos. Simonetti (2002) evidenciou quedas

pressóricas mais expressivas no primeiro ano de estudo justamente quando os

hipertensos estavam destreinados. Nossos resultados caracterizaram-se por reduções

mais modestas na PA (2,8 ± 1,4 para PAS e 3,3 ± 1,00 para PAD), contudo nossos

hipertensos eram previamente ativos (treinados), uma vez que participavam no projeto

de extensão há pelo menos seis meses.

DISCUSSÃO 99

Em estudo desenvolvido por Reiling & Seals (1991), após seis meses de

protocolo de exercícios físicos bastante semelhantes ao nosso, observaram redução de

5 mmHg e 10 mmHg para PAS e PAD respectivamente, sem que houvesse alteração

na composição corporal no grupo estudado. Cox et aI. (2004) encontraram resposta

hipotensora semelhante ao do nosso estudo em mulheres previamente sedentárias.

Montoyama et aI. (1998) verificaram resposta hipotensora após nove meses de

exercício físico. Sendo assim, não há consenso quanto ao tempo necessário para

promover a resposta hipotensora com exercício físico. Fagard et aI. (1995) admitiram

que a hipotensão pós-exercício depende do protocolo utilizado dos níveis de PA basais

da forma de medição da PA e do grau de treinamento dos hipertensos no momento

inicial do estudo.

Estudos isolados evidenciam reduções pressóricas bastante significativas após

períodos variáveis de prática de exercícios físicos. Entretanto, meta-análise de estudos

mais recentes em amostras aleatórias e controladas, indicam quedas na PA em torno

de 6 mmHg para PAS e 7 mmHg para PAD após seis meses de exercício físico

(AMERICAN COLLEGE OF SPORTS MEDICINE, 2000).

O treinamento físico aeróbio com intensidade leve a moderada é eficaz no

tratamento não farmacológico da hipertensão arterial e também está indicado em

associação com a terapia farmacológica apresentando efeito potencializador. Este tipo

de treinamento é capaz de reduzir até 10 mmHg na PAS e PAD (AMERICAN COLLEGE

OF SPORTS MEDICINE, 2000).

O exercício físico tem efeito direto sobre a composição corporal, reduzindo a

adiposidade corporal, abdominal e promovendo aumento da massa magra. A perda de

DISCUSSÃO 100

peso associada ao exercício parece ocorrer após no mínimo oito semanas de

treinamento com freqüência mínima de três vezes semanais (LEHMAN et aI., 1995).

Além disso, o exercício físico periodizado e de longa duração aumentam o gasto

energético contribuindo para a perda de peso, porém existe consenso de que o

treinamento físico isolado promove redução de peso limitada tanto em homens quanto

em mulheres (HORTON & HILL, 1998). Em estudo desenvolvido sobre efeito do

exercício físico sobre a perda de peso houve reclassificação do IMe com redução da

obesidade em 7,4 % das mulheres e 6,5 % dos homens sem diferença entre os sexos,

após seis meses de exercício físico (MORELLI, 2003). O protocolo utilizado era similar

ao utilizado no nosso estudo e os indivíduos estudados apresentavam, características

homogêneas com a nossa amostra. Não encontramos resposta satisfatória da

composição corporal em relação ao protocolo de exercício após dois meses de

exercício.

Em relação ao efeito do exercício físico sobre a homocisteinemia, os dados da

literatura são escassos. Não foram observados resultados benéficos após 30 minutos

de exercício físico agudo com intensidade de 70% da freqüência cardíaca máxima

(WRIGHT, 1998). Rasmussen et aI. (2000) estudaram a concentração de homocisteína

plasmática e não encontraram associação entre homocisteinemia e atividade física.

O treinamento físico em coronariopatas contribuiu para redução da trigliceridemia

e aumento da capacidade aeróbia, contudo não houve alteração significativa nas

concentrações plasmáticas de homocisteína (ALI et al.,1998).

Recentemente, Tomohiro et aI. (2004) observaram redução não significativa na

hiperhomocisteinemia em homens após treinamento aeróbio com diminuição de 3,5

DISCUSSÃO 101

~mol/L sem normalizar a homocisteinemia nestes indivíduos. Os autores evidenciaram

que não houve efeito do exercício aeróbio sobre a homocisteinemia quando foram

analisados todos os indivíduos do estudo (homens e mulheres).

No nosso estudo não houve efeito do protocolo de exercício físico nos valores

médios de homocisteína plasmática independente da assiduidade ao treinamento.

6.7 EFEITO DA INTERVENÇÃO COM ÁCIDO FÓLlCO NA HOMOCISTEINEMIA E NA

HIPERTENSÃO ARTERIAL SISTÊMICA

A concentração de homocisteína mostra associações inversas com a ingestão de

folato. A suplementação de ácido fólico tem sido utilizada com eficácia na redução

hiperhomocisteinemia moderada, sendo que a magnitude dessa redução está

diretamente relacionada com os níveis basais de homocisteína plasmática. Em relação

às vitaminas 86 e 8 12 , a suplementação parece ser efetiva apenas nos casos onde haja

deficiência dessas vitaminas (MASON & MILLER, 1992).

A ingestão recomendada de ácido fólico (400 ~g/dia) é difícil de ser alcançada

mesmo frente a dietas nutricionalmente balanceadas, particularmente devido à reduzida

biodisponibilidade dessa vitamina. Portanto, a suplementação seria estimulada até por

que o ácido fólico sintético parece ter absorção duas vezes maior que o dietético.

Assim, a associação do consumo de alimentos ricos em ácido fólico com a

suplementação é efetiva na redução da homocisteína plasmática (LORIA et aI., 2000;

LLOYD-JONES et aI., 1999; OAKKLEY et aI., 1998).

DISCUSSÃO 102

A suplementação de folato está comprovada como eficiente na redução de

eventos vasculares em pacientes com risco cardiovascular, como hipertensos,

diabéticos e idosos (VITATOPS, 2002).

Múrua et aI. (2000) estudaram idosos recebendo 400 J.lg/dia de folato e

observaram após quatro semanas de estudo redução da homocisteinemia em 31 % dos

idosos. Rydlewicz et aI. (2002) observaram resultados semelhantes e após regressão

linear múltipla, observou-se que a ingestão de aproximadamente 900 J.lg/dia de folato

garantiria redução do risco cardiovascular associado à deficiência de folato em 95% dos

idosos. Os autores indicam que esta dose de folato pode ser obtida com associação de

suplementos e alimentos fortificados.

No presente estudo não foi verificada deficiência sérica das vitaminas 812 e

folato, ainda assim a suplementação de ácido fólico apresentou efeito redutor

significativo na homocisteinemia em ambos os grupos. 8rattstrom (1996) afirma que o

aspecto diferencial da suplementação de ácido fólico está relacionado ao fato de que a

redução na homocisteína é observada mesmo em indivíduos saudáveis, o que poderia

explicar os resultados obtidos em nosso estudo.

A hiperhomocisteinemia foi observada em nosso estudo mesmo frente a

concentrações normais de folato sérico. Lim & Cassano (2002) verificaram resultados

semelhantes e o maior quintil para homocisteína correspondeu ao valor de 15,9 J.lmol/L

com folacemia de 8 ng/mL.

DISCUSSÃO 103

Nos casos de balanço negativo de folato nem sempre é observado aumento na

homocisteinemia, sendo mais comum a elevação significativa da homocisteína

plasmática quando a deficiência de folato encontra-se estabelecida (HERBERT, 1999).

Selhub et aI. (1999) observaram que as principias associações entre a folacemia

e as concentrações de homocisteína plasmática começam a surgir quando o folato

sérico está em torno de 20 a 25 nmol/L. Sendo assim a homocisteína seria considerado

um marcador sensível do estado de folato com a hiperhomocisteinemia ocorrendo

mesmo antes que haja deficiência vitamínica de folato.

A resposta a suplementação diferiu entre os grupos de estudo. No grupo 1 houve

uma redução de 1,70 f.!mol/L (11 %) enquanto para o grupo 2 a redução foi de 3,30

f.!mol/L (19%) representando uma diferença de 1,6 f.!mol/L (8%). Esse fato pode ser

atribuído aos valores basais de homocisteinemia que foram superiores no grupo 2, na

fase de pré-suplementação.

Os hipertensos essenciais não tratados apresentam concentrações de

homocisteína superiores significativamente quando comparados aos indivíduos com

tratamento anti-hipertensivo (Muda et aI., 2003).

Essas respostas foram abaixo do esperado. Uma vez que a literatura indica que

a suplementação de 500 f.!g de ácido fólico diariamente reduziria em cerca de 25% as

concentrações de homocisteína após quatro a oito semanas de tratamento, podendo

esse decréscimo alcançar até 50% de redução (LANDGREN et aI., 1995; CLARKE,

1998). Boushey et aI. (1995) indicou que o aumento diário de 200 mg na ingestão de

folato poderia refletir em redução de até 4 f.!mol/L nas concentrações plasmáticas de

homocisteína em coronariopatas e vasculopatas.

DISCUSSÃO 104

Bellamy et aI. (1999) observaram em 80 hipertensos hiperhomocisteinêmicos

moderados, suplementados com 5 mg/dia de ácido fólico por seis semanas, redução de

cerca de 28% na homocisteinemia e melhora significativa na função endotelial.

A suplementação com 0,4 mg/dia de ácido fólico associado a vitaminas B6 e B12

foi efetiva em reduzir a homocisteinemia e melhorar a função endotelial em

coronariopatas após um mês de suplementação (ROBINSON, 2002). Contudo Ubbink

et aI. (1994) avaliando o efeito individual da suplementação vitamínica observaram que

o folato era capaz de reduzir a homocisteinemia em até 44%, a vitamina B12 em cerca

de 15% , enquanto que para vitamina B6 não houve efeito significativo na redução da

homocisteína plasmática.

Venn et aI. (2002) observaram redução de 19% na hiperhomocisteinemia

limítrofe após quatro semanas de intervenção com 350 Ilg/dia de folato associado ao

aumento no consumo de cereais enriquecidos nesta vitamina. Ridell et aI. (2000)

anteriormente verificaram resultados semelhantes e recomendaram que a ingestão de

alimentos fortificados com folato deveriam ser associados à suplementação com ácido

fólico para produzir efeitos benéficos na hiperhomocisteinemia limítrofe a moderada.

Recentemente foi verificado que doses baixas de suplementos de ácido fólico

diariamente (250 Ilg/dia) em adição à dieta com ingestão adequada de folato são

capazes de reduzir as concentrações de homocisteína plasmática após quatro semanas

de estudo (BROUWER et aI., 1999).

Em relação a frequência de utilização do suplemento, existe consenso de que

doses diárias são mais efetivas do que a suplementação em dias alternados ou que a

DISCUSSÃO 105

administração de doses altas de ácido fólico uma vez por semana (BROUWER et aI.,

2000; NORSWORTHY et aI., 2004).

Em outro estudo, onde o tempo de suplementação e a dose foram os mesmos

que o nosso, os autores observaram reduções de 7% na homocisteinemia frente ao

aumento de 36% nas concentrações de folato (DIERKES, KROESEN & PIETRZIK,

1996).

A folacemia respondeu à suplementação com aumento de 36% e 40% nas

concentrações de folato no grupo 1 e 2 respectivamente. Sherliker et aI. (2003) afirmam

que o provável mecanismo de redução da concentração de folato nos hipertensos é a

depleção de vitaminas hidrossolúveis causada pelo uso crônico de diuréticos; os

autores estimam que a depleção de folato associada ao prejuízo da função renal

poderia elevar em até 70% as concentrações de homocisteína em hipertensos

medicados com diurético No presente estudo, embora os hipertensos do grupo 1

fizessem uso crônico de diuréticos, não houve diferença significativa da folacemia entre

os grupos.

Além dos diuréticos, outras classes de medicamentos como os fibratos podem

aumentar em até 44% as concentrações de homocisteína por alteração na função renal.

Esse efeito é verificado após 12 semanas de uso (DIERKES et aI., 1999). Whestpal et

aI. (2001) também observaram· aumento da homocisteína em 34% com o uso de

fenofibrato por 6 semanas, no mesmo estudo um outro tipo de medicamento o

genfibrozil foi utilizado não apresentando relação com a homocisteinemia e

constituindo, portanto, opção de tratamento hipolipemiante em. hipertensos com

DISCUSSÃO 106

hipertrigliceridemia. No presente estudo não consideramos ter havido influência desse

tipo de medicamento porque nenhum dos indivíduos fazia uso de hipolipemiantes.

A suplementação de ácido fólico neste estudo reduziu a prevalência de

hipertensão arterial leve e moderada e aumentou a HAS limítrofe e a normalização da

PA em alguns hipertensos. Van Dijk et aI. (2001) em ensaio clínico com suplementação

de ácido fólico (500Il/dia) em indivíduos saudáveis com história familiar de

aterotrombose e com alterações assintomáticas da função coronária, observaram após

dois anos de suplementação de ácido fólico, redução na PAS e na PAD em cerca de

3,7 e 1,9 mmHg respectivamente e melhora nos resultados de eletrocardiograma de

esforço comprovando que o tratamento para reduzir a homocisteína plasmática tem

efeitos vasculares benéficos.

Magnoni et aI. (2002) observaram redução de 5 mmHg na PAD e melhora da

função da endotelial em tabagistas, essa redução ocorreu independente da

concentração de homocisteína plasmática.

No presente estudo a normalização da homocisteinemia foi observada apenas

nos hipertensos com valores de PA normalizados. A associação entre HAS e

homocisteína plasmática parece ocorrer de forma que o aumento de 5 Ilmol/L na

homocisteinemia é compatível com elevações de 0,50 a 0,70 mmHg em homens e 0,70

a 1,20 mmHg em mulheres para PAS e PAD respectivamente (SUNDSTROM et aI.,

2003).

o efeito benéfico da suplementação de ácido fólico não tem sido verificado sobre

outros fatores de risco cardiovasculares. Em estudo desenvolvido com mulheres a

suplementação de ácido fólico reduziu a homocisteinemia e melhorou a função

DISCUSSÃO 107

endotelial, mas não apresentou efeito sobre as concentrações de HDL-colesterol e LDL

colesterol (PARADISI et aI., 2004).

Embora, o sexo masculino seja fator determinante no aumento da homocisteína,

no presente estudo não foi observada diferença entre os sexos, possivelmente porque a

maior parte das mulheres estava na menopausa o que pode ter igualado homens e

mulheres em relação a homocisteinemia. Fukagawa et aI. (2000) observaram resultados

semelhantes ao do nosso estudo após o teste de sobrecarga oral de metionina em

homens e mulheres.

A suplementação de ácido fólico é considerada segura, pois a toxicidade dessa

vitamina é extremamente baixa mesmo com uso prolongado. Em estudo com

suplementação de 10mg/dia por cinco anos não foram observados efeitos adversos

(SELHUB et aI., 1993). A Food and Nutrition Board estabeleceu como limite máximo de

ingestão diária a dose de 1 mg para suplementação crônica (BUTTERWORTH et ai,

1989).

Os estudos atuais justificam a suplementação de folato em indivíduos com risco

cardiovascular, seja por consumo de alimentos fortificados ou pelo uso de suplementos

sintéticos de folato (MELEADY & GRAHAM, 1999).

A associação entre hiperhomocisteinemia e HAS verificada neste estudo está de

acordo com os dados da literatura. Portanto, hipertensos essenciais deveriam ter

indicação para dosagem de rotina da homocisteína plasmática e para a suplementação

vitamínica de ácido fólico como tratamento adjuvante seguro e efetivo em hipertensos

hiperhomocisteinêmicos.

CONCLUSÕES 109

7 CONCLUSÕES

Os resultados obtidos neste trabalho permitiram concluir que:

• Houve associação positiva entre homocisteinemia e hipertensão arterial

essencial;

• O protocolo de exercício físico aplicado foi efetivo na reclassificação de

hipertensos leves, moderados e graves à limítrofes, sem promover a

normalização da pressão arterial;

• O treinamento físico não alterou significativamente as concentrações de

homocisteína plasmática, não aumentou o condicionamento físico e não

melhorou a composição corporal dos hipertensos estudados;

• A suplementação com 500 rng/dia por dois meses promoveu aumentos similares

de folacemia (cerca de 60%) em ambos os grupos estudados;

• A hiperhomocisteinemia respondeu de forma favorável à suplementação de

ácido fólico, contudo a resposta mais expressiva foi observada na ausência

diurético (G2: redução de 19% = -3,30 J..lmol/L vs. G1: redução de 11 % = -1,7

J..lmol/L).

RECOMENDAÇÕES 110

8 RECOMENDAÇÕES

• Indivíduos hipertensos mesmo medicados devem ser submetidos ao exame daMAPA para avaliar o controle pressórico frente ao uso da medicação;

• Indivíduos com diagnóstico de hipertensão arterial essencial devem sersubmetidos à triagem laboratorial incluindo a dosagem de homocisteínaplasmática e folato sérico;

• A prática regular e supervisionada de exercícios físicos deve ser estimuladatodos os dias da semana, com intensidade moderada e tempo mínimo de 60minutos/dia;

• O planejamento nutricional para perda de peso deve ser parte do tratamentonão-medicamentoso da hipertensão arterial;

• A ingestão dietética de ácido fólico deve ser investigada e quando foro caso, adequada às recomendações nutricionais (400 f.1g/dia) preferencialmentecom dieta rica neste nutriente (alimentos-fonte e fortificados);

• A suplementação de ácido fólico (500 I!g/dia) por no mínimo 4 semanasparece ter importante efeito redutor na homocisteinemia de jejum.

Stf:Jldtf~!)OI1818 Stfl:JN3~3d3~I _

REFERÊNCIAS BIBLIOGRÁFICAS 112

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ANEXO 1

CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDOPROJETO DE PESQUISA

Objetivo: Investigar o efeito da suplementação de ácido fólico e de um protocolo deatividade fisica sobre os níveis de homocisteína plasmática em indivíduos hipertensosessenCiaiS.Amostra: Indivíduos portadores de Hipertensão Arterial Sistêmica Essencial.Orientador: Prof. Titular Roberto Carlos BuriniAutora da Pesquisa: Avany Fernandes Pereira - aluna da pós-graduação do curso deNutrição Experimental na Universidade de São Paulo (USP).

CONSENTIMENTO LIVRE E ESCLARECIDO

Prezado Sr

Esse termo de consentimento foi elaborado de acordo com a Resolução 196/96do Conselho Nacional de Saúde - Ministério da Saúde, sobre Pesquisa EnvolvendoSeres Humanos. Neste estudo o senhor será submetido aos seguintes procedimentos:

1. Avaliação Antropométrica - determinação do peso, estatura, dobras cutâneas,circunferência do braço e circunferência de cintura;

2. Dosagens laboratoriais, glicemia, lipidograma, folato sérico e homocisteína deJejum.

3. Para obtenção dos dados laboratoriais serão necessários 10 ml de sangue.4. Avaliação da Pressão arterial através da aplicação do MAPA- monitorização

ambulatorial da pressão arterial.S. Suplementação vitamínica, serão oferecidas cápsulas com SOO Ilg de ácido fólico que

deverão ser utilizadas pelo período de 2 meses.6. Atividade Física supervisionada por professor de Educação Física, S vezes/semana.

Para seu esclarecimento informamos ainda, os resultados obtidos em análise serãoarquivados e mantidos em sigilo conforme normas da ética. Havendo liberdade para asaída do estudo em qualquer momento. Ciente do conteúdo desta carta e dosprocedimentos a serem cumpridos.

Botucatu (SP), de de 2002.

Assinatura:------------------------------

Documents

UNIVERSIDADE DE SÃO PAULO - Biblioteca Digital de Teses e ... · ... Sandra Maria Fernandes e Reinaldo da Silva ... Grespan e João Felipe Mota pela convivência e carinho de todos