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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MG Faculdade de Ciências Farmacêuticas. QUÍMICA FARMACÊUTICA II INTRODUÇÃO AO ESTUDO DE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS ANTIMICROBIANOS. Prof. Diogo T. Carvalho Alfenas - 2012. RELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANA. HOSPEDEIRO. - PowerPoint PPT Presentation
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Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
INTRODUÇÃO AO ESTUDODE ANTIBIÓTICOS E QUIMIOTERÁPICOS
ANTIMICROBIANOS
Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2012
DOENÇAS DOENÇAS
HOSPEDEIROHOSPEDEIRO
FÁRMACOSFÁRMACOSAGENTEAGENTEINVASORINVASOR
EFEITOS EFEITOS ADVERSOSADVERSOS
BIOTRANS-BIOTRANS-FORMAÇÃOFORMAÇÃO
REAÇÕES REAÇÕES IMUNOLÓGICASIMUNOLÓGICAS
AÇÃO AÇÃO CIDACIDA OU OU STÁTICASTÁTICA
RESISTÊNCIARESISTÊNCIA
RELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANARELAÇÕES IMPORTANTES NA FARMACOTERAPIA ANTIMICROBIANA
ATIBIÓTICOSComportamento dos microrganismos frente aos fármacos
1 dia1 dia
antibióticoantibiótico
BACTERICIDABACTERICIDA
BACTERIOSTÁTICOBACTERIOSTÁTICO
RESISTÊNCIARESISTÊNCIA
cepa insensívelcepa insensível
cepa sensível comcepa sensível commutante resistentemutante resistente
seleçãoseleção
Escassez de novos fármacos
0
20
40
60
80
100
120
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Year
Reg
istr
atio
ns
0
20
40
60
80
100
1930 1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000
Year
Res
ista
nt
iso
late
s (%
)
Mais microrganismos resistentes
Staphylococcus resistentes a penicilina
Staphylococcus resistentes a meticilina
Queda no interesse em pesquisa(poucos alvos, tratamentos agudos...)Aumento das exigências regulatórias
Penicilina Meticilina
Por que são necessários novos antimicrobianos?
Locais de ação dos diferentes antibacterianos
Trimetoprima
o a
EXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVAEXPLORAÇÃO DA TOXICIDADE SELETIVA
O fármaco deve atingir apenas o agente invasor (microrganismos,
neoplasias), sem promover danos à células normais do hospedeiro
Necessidade de conhecimento aprofundado de diversos aspectos
do ciclo de vida de bactérias, fungos, vírus, protozoários, células
tumorais etc.
Universidade Federal de Alfenas – UNIFAL-MGFaculdade de Ciências Farmacêuticas
QUÍMICA FARMACÊUTICA II
ANTIBACTERIANOS SULFONAMÍDICOS(OU SULFAS)
Prof. Diogo T. CarvalhoAlfenas - 2011
SULFAS ANTIBACTERIANAS: HISTÓRICO
1908 – Gelmo: síntese da primeira sulfa (sulfanilamida);Resultado não publicado na época
1909 – Holien (I.G. Farbenindustrie): patenteia a sulfanilamida como possível agente antibacteriano;
1930s – Gerhard Dogmagk (Bayer): Prontosil rubrum (corante vermelho) era ativo contra infecções estafilocócicas em ratos (in vivo), porém, inativo in vitro;
1936 – Tréfouël e Bovet: demonstram que a urina de ratos tratados com o corante era ativa in vitro;
1938 – PRÊMIO NOBEL DE MEDICINA
Descoberta de que o corante (pró-fármaco) sofria uma redução in vivo para se transformar no metabólito ativo = sulfanilamida
NH2
NH2
NN
SO2NH2
Prontosil rubrum
NH2
SO2NH2
sulfanilamidaPROTÓTIPO DA CLASSE
azorredutase
protótipo da classe das protótipo da classe das sulfonamidassulfonamidas
ANTIBACTERIANOS
NH2 SO2NHN
N
NH2 SO2NHN
N
NH2 SO2NH
ON
NH2 SO2NH
N
N
OMe
NH2 SO2NHNN
OMeNH
SO2NH
O
COOH
COCH3
sulfadiazina
sulfamerazina
ftalilsulfacetamida
sulfametoxazol
sulfadimetoxina
sulfametoxipiridazina
NH2 SO2NH2
sulfanilamidasulfanilamida
BIOSSÍNTESE DE ÁCIDO FÓLICO BACTERIANO
Mecanismo de ação
citoplasma
DNA
flagelo
cílios
ribossomos
membranacitoplasmática
parede celular
cápsula
ÁCIDO TETRAIDROFÓLICO
TIMIDINA
DNA
RNA
SÍNTESE PROTÉICA
Inibidor enzimático* competitivo do PABAInibidor enzimático* competitivo do PABA
Bloqueio da síntese de folato e, conseqüentemente, do DNA, bloqueando todas as funções
vitais da célula que são dependentes do DNA.
EFEITO BACTERIOSTÁTICO
*as sulfonamidas são melhor classificadas como antimetabólitos, que são os fármacos que antagonizam
um metabólito essencial ao organismo vivo.
NH2
COOH
PABA
NH2
SO2NH2
sulfanilamida
A INIBIÇÃO ENZIMÁTICA COMPETITIVA
Similaridade estrutural SUBSTRATO / INIBIDOR
competição pelo competição pelo sítio ativosítio ativo
concentração-dependenteconcentração-dependente
BLOQUEIOBLOQUEIODA LIGAÇÃODA LIGAÇÃO
AO SUBSTRATOAO SUBSTRATO
ANTIBACTERIANOS
N
S
HH
O O
N
S
HH
O O
N
CO O
HHN
CO O
HH
6,76,7 6,96,9 6,696,69 6,886,88
2,32,3 2,42,4 2,222,22 2,492,49BELL E ROBLIN KOROLKOVAS
DISTÂNCIAS INTERATÔMICAS (Å)
sulfanilamidaPABA
ANTIMETABÓLITO
fármaco que antagoniza um
metabólito essencial
O
O COOH
O
O
COOH
N OH
COOH
R=
N4 básico ácido N1
biodisponibilidade pKaatividade
efeitos adversosNH2
OH
O
semelhança com o PABA
latenciaçãlatenciaçãoo
O
N
N
N
O
R=
4 1
anel benzênico com substituintes orientados em p-
essencial para AB
Relações estrutura-atividade
Sítio catalítico da diidropteroato sintase
PABA
Sítio catalítico da diidropteroato sintase
sulfanilamida
INTERAÇÕES
DE
SULFAS
E
PABA
COM
ENZIMA
DIIDROPTEROATO
SINTASE
Toxicidade renal das sulfas antibacterianas
SO NH
NH2
O
N
S
sulfatiazolFORMA MOLECULARbaixa hidrossolubilidade
sulfatiazolFORMA IONIZADAhidrossolúvel
pH urinário
SO N
NH2
O
N
S
-
pKa = 7,1
acetilase
sulfatiazolMETABÓLITOmenor hidrossolubilidade
SO N
NH
O
N
S
O
O próton sulfonamídicodo sulfatiazol não é muito
ácido (pKa elevado)
↓No pH urinário, permanece
mais sob a forma não ionizada
(insolúvel no meio aquosoda urina)
↓Formação de cristais
sulfadiazinaFORMA MOLECULARbaixa hidrossolubilidade
SO NH
NH2
O
NN
pH urinário
SO N
NH2
O
NN
-
sulfadiazinaFORMA IONIZADAhidrossolúvel
pKa = 6,5
SO N
NH
O
NN
O
sulfadiazinaMETABÓLITOmenor hidrossolubilidade
acetilase
Substituição por outro anel, mais retirador de elétrons torna o próton
sulfonamídico do sulfatiazol mais ácido (diminuição do pKa)
↓No pH urinário, permanecemais sob a forma ionizada
(hidrossolúvel)
↓eliminação pela urina
NH2 SO2NH
NH2
NH
sulfaguanidinasulfaguanidina
NH SO2NH
S
NO
OH
Osuccinilsulfatiazolsuccinilsulfatiazol
NH SO2NH
S
NO
O
OHftalilsulfatiazolftalilsulfatiazol
NH SO2NH
CH3
OO
O
OHftalilsulfacetamidaftalilsulfacetamida
N=N SO2NH
N
OH
O
OHsalazosulfapiridinasalazosulfapiridina
Sulfas intestinais
pouco absorvidas por via oral
formas latentes com transportadores hidrofílicos agem na luz intestinal
ativadas por amidases bacterianas
ANTIBACTERIANOS
Ajuste da relação hidro-lipofilia para redução da absorção gastrintestinal
NH
NH2 S
O
O NS
NH
NH
S
O
O NS
O
OH
O
sulfatiazol succinilsulfatiazol
DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS
ação na luzação na luzintestinalintestinal
Forma ionizada:redução da absorção
pelas membranas
NH
NH
S
O
O NS
O
OH
ONH
NH
S
O
O NS
O
O
O
pH básico (intestinos)
Direcionamento daação para o lúmen intestinal
FÁRMACO N
H O
O
O
FÁRMACO NH2 O
O
O
H2O ,amidase
H2O
HO
O
O
OH
DIRECIONAMENTO DE AÇÃO DE SULFAS