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UNIVERSIDADE FEDERAL DO RIO GRANDE DO NORTECENTRO DE CIÊNCIAS EXATAS E DA TERRA
INSTITUTO DE QUÍMICAPROGRAMA DE PÓS-GRADUAÇÃO EM QUÍMICA
Complexos interpolieletrolíticos de quitosana e poli (4-estireno sulfonatode sódio): Preparação, caracterização e aplicação na adsorção de fármacos
Camila Renata Machado de LimaTese de Doutorado
Natal/RN, junho de 2016
Camila Renata Machado de Lima
COMPLEXOS INTERPOLIELETROLÍTICOS DE QUITOSANA E POLI (4-
ESTIRENO SULFONATO DE SÓDIO):
Preparação, caracterização e aplicação na adsorção de fármacos
Tese apresentada ao Programa de Pós-
graduação em Química da Universidade Federal
do Rio Grande do Norte como parte dos
requisitos para obtenção do título de Doutor em
Química.
Orientador: Prof. Dr. José Luís Cardozo
Fonseca
Natal - RN
2016
Catalogação da Publicação na Fonte
Universidade Federal do Rio Grande do Norte - UFRN
Sistema de Bibliotecas - SISBI
Catalogação de Publicação na Fonte. UFRN - Biblioteca Setorial do Instituto de Química – IQ
Lima, Camila Renata Machado de.
Complexos interpolieletrolíticos de quitosana e poli (4-estireno sulfonato de sódio):
preparação, caracterização e aplicação na adsorção de fármacos / Camila Renata Machado de
Lima. - 2016.
170 f.: il.
Tese (doutorado) - Universidade Federal do Rio Grande do Norte, Centro de Ciências Exatas e
da Terra, Programa de Pós-graduação em Química, Natal, 2016.
Orientador: Prof. Dr. José Luís Cardozo Fonseca.
1. Quitosana - Tese. 2. Polieletrólitos - Tese. 3. Poli (4-estireno sulfonato de sódio) - Tese. 4.
Adsorção - Tese. 5. Tetraciclina - Tese. 6. Cromoglicato de sódio - Tese. 7. Química - Tese. I.
Fonseca, José Luís Cardozo. II. Título.
RN/UF/BS-IQ CDU 547.995(043.2)
AGRADECIMENTOS
Primeiramente a Deus, por iluminar meus passos em toda essa caminhada;
Ao Prof. Dr. José Luís Cardozo Fonseca e à Profa. Dra. Márcia Rodrigues Pereira
pela orientação, dedicação, paciência, confiança, amizade e por toda sabedoria
transmitida durante esses anos;
Aos meus pais, Cícero Rozendo de Lima e Maria de Brito Machado, por todo
amor, apoio e desvelo durante toda a caminhada. Devo á vocês tudo o que sou;
Ao meu querido companheiro Tiago da Silva da Rosa pela cumplicidade,
incentivo, paciência e principalmente ao seu amor que foi uma revolução em minha vida;
À minha segunda família, minhas madrinhas Lúcia da Silva e Daniela Oliveira
pelo carinho e apoio sempre constante, e ao Miguel Prazeres pela sua alegria contagiante
todas as vezes que os visitei, transmitindo o mundo a partir de seu olhar de criança;
Ao Prof. Dr. Luiz Henrique da Silva Gasparotto, ao Prof. Dr. Matheus de Freitas
Fernandes Pedrosa, à Profª. Dra. Regina Célia Monteiro de Paula e ao Prof. Dr. Cláudio
Lopes de Vasconcelos por fazerem parte da banca examinadora deste trabalho e pelos
relevantes comentários e sugestões;
À Ana Luiza Porpino Fernandes Caroni por ser minha mestra, desde o início da
minha iniciação científica, amiga e um exemplo que levo para vida toda. Obrigada pela
paciência, apoio e empenho em sempre me ajudar no que fosse necessário;
Aos amigos do LAMECO, em especial a Jéssica Marques e Laíse Furtado que
estiveram ao meu lado auxiliando diretamente ou indiretamente na realização deste
trabalho. Laisinha muito obrigada pelas incansáveis caronas. E aos meus ICs Danyelli e
José Rodrigues pelo apoio, auxílio e dedicação para realização deste trabalho;
Ao meu querido grupo formado desde a graduação, Denise Emerenciano, Rusceli
Diego, Heloiza Fernanda e Denise Sales, pela amizade, apoio, compreensão e carinho.
Ao Núcleo em Pesquisa de Petróleo e Gás (NUPEG) pela permissão ao uso de
seus equipamentos, ao Laboratório de Peneiras Moleculares (LABPMOL) pelas análises
realizadas e ao Laboratório Nacional de Luz Síncroton (LNLS) pela oportunidade de
utilizar a sua linha de espalhamento de raios-X a baixo ângulo (SAXS). Ao Ministério de
Ciência e Tecnologia (MCT), ao Conselho Nacional de Desenvolvimento Científico e
Tecnológico (CNPq), à Coordenação de Aperfeiçoamento de Pessoal de Nível Superior
(CAPES) e à Pró-Reitoria de Pesquisa da Universidade Federal do Rio Grande do Norte
(PROPESQ-UFRN) pelo suporte financeiro dado a este trabalho.
RESUMO
Polieletrólitos carregados opostamente interagem eletrostaticamente para formar
os denominados complexos interpolieletrolíticos (IPEC’s). Ao combinar diferentes tipos
de polieletrólitos, estruturas distintas podem ser formadas, o que torna necessário a devida
caracterização físico-química desses complexos interpolieletrolíticos. Dessa forma, neste
trabalho, inicialmente, foram obtidos complexos interpolieletrolíticos entre quitosana e
poli (4-estireno sulfonato de sódio) a diferentes razões molares, rSA (sulfonato/amínio),
através da simples mistura das soluções desses polieletrólitos em meio ácido: sendo a
quitosana o policátion e o poli (4-estireno sulfonato de sódio) o poliânion. Posteriormente,
esses IPEC’s foram caracterizados por medidas de viscosidade, turbidez, condutividade,
potencial zeta, além das técnicas de espalhamento dinâmico da luz (DLS) e espalhamento
de raios-X a baixo ângulo (SAXS). A ampla faixa de dezessete razões molares, rSA (0,01;
0,03; 0,05; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6; 0,7; 1,4; 1,7; 2,0; 2,5; 3,3; 5,0 e 10), investigada
neste trabalho gerou partículas coloidais de natureza liofílica e liofóbica. As medidas de
turbidez e condutividade apresentaram um aumento drástico quando a razão molar teve
seu valor igual a 1. O potencial zeta nesta região de rSA = 1 foi de 0, confirmando a
neutralidade de carga e uma estequiometria 1:1 entre os polieletrólitos. A partir dos
parâmetros obtidos pelo DLS e SAXS foi possível caracterizar o processo de formação
dos IPEC’s. As partículas sólidas de IPEC’s obtidas foram caracterizadas por TG, DRX
e FTIR, indicando que a complexação interpolieletrolítica inibiu a ocorrência de regiões
cristalinas. Posteriormente, foram realizados experimentos a fim de monitorar e
caracterizar o processo de adsorção de dois fármacos, tetraciclina e cromoglicato, em
partículas sólidas de IPEC’s obtidas a partir de duas razões molares diferentes, rSA = 0,7
e 1,43. Isotermas de adsorção e um modelo cinético foram utilizados nos dados
experimentais para descrever o processo de adsorção. As partículas de IPEC’s obtidas a
partir da rSA = 0,7 e rSA = 1,43 mostraram ser bons adsorventes para a tetraciclina.
Entretanto, nenhum processo de adsorção do cromoglicato em partículas obtidas a partir
da rSA = 1,43 foi observado.
Palavras-chave: Quitosana. Poli (4-estireno sulfonato de sódio). Complexos
interpolieletrolíticos. Adsorção. Tetraciclina. Cromoglicato.
ABSTRACT
Oppositely charged polyelectrolytes interact electrostatically to form the so-called
interpolyelectrolyte complexes (IPEC’s). By combining different types of
polyelectrolytes, different structures may be formed, which makes necessary the
physicochemical characterization of these interpolyelectrolyte complexes. Thus, in this
study, initially, were obtained interpolyelectrolyte complexes between chitosan and poly
(4-styrene sulfonate of sodium) at different molar ratios, rSA (sulfonate/aminium), by
simply mixing the solutions of these polyelectrolytes in acid medium: it is the chitosan as
the polycation and poly (4-styrene sulfonate of sodium) as the polyanion. Thereafter, the
IPEC’s were characterized by measurements of viscosity, turbidity, conductivity, zeta
potential, beyond techniques the dynamic light scattering (DLS) and scattering X-ray
small angle (SAXS). The wide range of seventeen molar ratios, rSA (0.01; 0.03; 0.05; 0.1;
0.2; 0.3; 0.4; 0.5; 0.6; 0.7; 1.4; 1.7; 2.0; 2.5; 3.3; 5.0 e 10), investigated in this work
generated colloidal particles of lyophilic and liophobic nature. The turbidity and
conductivity measurements showed a drastic increase when the molar ratio had its value
equal 1. The zeta potential in this region rSA = 1 was 0, confirming the neutral charge and
a 1:1 stoichiometry between the polyelectrolytes. From the parameters obtained by DLS
and SAXS it was possible to characterize the process of formation of IPEC’s. The solid
particles obtained IPEC’s were characterized by TG, DRX and FTIR, indicating that
complexation polyelectrolytic inhibited the occurrence of crystalline regions.
Subsequently, experiments were conducted to monitor and characterize the adsorption
process of two drugs, tetracycline and cromoglycate, in solid particulate IPEC’s derived
from two different molar ratios, rSA = 0.7 e 1.43. Adsorption isotherms and a kinetic model
were used in the experimental data to describe the adsorption process. The particles
IPEC’s obtained from the rSA = 0.7 and rSA = 1.43 appeared to be good adsorbents for
tetracycline. However, no adsorption process of the cromoglycate in particles obtained
from the rSA = 1.43 was observed.
Keywords: Chitosan. Poly (4-styrene sulfonate of sodium). Interpolyelectrolyte
complexes. Adsorption. Tetracycline. Cromoglycate.
SUMÁRIO
1 INTRODUÇÃO E OBJETIVOS................................................................ 7
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA................................................................... 10
2.1 COMPLEXOS INTERPOLIELETROLÍTICOS........................................... 10
2.2 COMPLEXOS INTERPOLIELETROLÍTICOS À BASE DE
QUITOSANA.................................................................................................
17
2.3 POLI (4-ESTIRENO SULFONATO DE SÓDIO)........................................ 26
2.4 ADSORÇÃO DE FÁRMACOS.................................................................... 28
2.4.1 Estudos de equilíbrio................................................................................... 31
2.4.2 Estudos cinéticos.......................................................................................... 36
2.5 COMPLEXOS INTERPOLIELETROLÍTICOS EM PROCESSOS DE
ADSORÇÃO.................................................................................................
39
2.5.1 Tratamento de efluentes contaminados com fármacos............................ 40
2.5.2 Sistemas de liberação de fármacos............................................................. 42
2.6 TETRACICLINA.......................................................................................... 44
2.7 CROMOGLICATO....................................................................................... 46
3 REFERÊNCIAS........................................................................................... 49
4 APÊNDICE................................................................................................... 76
APÊNDICE A: FLUXOGRAMA DA OBTENÇÃO DOS IPEC’S
DEQUITOSANA E NaPSS E IMAGEM DOS IPEC’S OBTIDOS.........
77
APÊNDICE B: INTERPOLYELECTROLYTE COMPLEX BASED
ON CHITOSAN AND NAPSS: preparation and
characterization….............................................................
78
APÊNDICE C: SCATTERING STUDIES ON CHITOSAN-BASED
IPECs: static and dynamic methods…………………….
109
5
APÊNDICE D: EQUILIBRIUM AND KINETIC ASPECTS OF
SODIUM CROMOGLYCATE AND
TETRACYCLINE ADSORPTION ON CHITOSAN-
BASED INTERPOLYELECTROLYTE
COMPLEXES……………………………………………
ANEXO………………………………………………………………………
140
169
7
1 INTRODUÇÃO E OBJETIVOS
Polieletrólitos são polímeros que carregam inúmeros grupos ionizáveis na sua
cadeia. O produto da mistura de dois polieletrólitos carregados opostamente é
denominado de complexo interpolieletrolítico (IPEC). A maior interação entre os dois
polieletrólitos é eletrostática, mas a força motriz para a reação de complexação
interpolieletrolítica ser tão espontânea está relacionada ao ganho em entropia causada
pela liberação de contra-íons de baixa massa molar (MICHAELS, 1965; PHILIPP;
DAUTZENBERG et al., 1989; KOETZ; KOSMELLA, 2007; MÜLLER, 2014).
Dependendo das condições de formação e de propriedades intrísecas dos polieletrólitos,
complexos interpolieletrolíticos com diferentes estruturas e propriedades podem ser
obtidos pela combinação de diversos tipos de polieletrólitos para os mais diversos fins,
seja em aplicações nos campos de farmácia ou para tratamentos de águas (PETZOLD;
NEBEL et al., 1998; HONG; JIN et al., 2008; WANG; XIE et al., 2009; KAUR; RANA
et al., 2010; ASSAAD; WANG et al., 2011; TSAO; CHANG et al., 2011; PETZOLD;
SCHWARZ, 2014; WU; WANG et al., 2015).
A quitosana é um dos polieletrólitos mais utilizados para preparação de IPEC’s.
Devido à protonação de grupos amino em sua cadeia a mesma se comporta como um
policátion. Além do seu caráter catiônico, a quitosana apresenta propriedades bem
interessantes e promissoras, como biocompatibilidade, biodegradabilidade, baixa
toxicidade, bem como a disponibilidade e baixo custo de produção (KUMAR, 2000;
KUMAR; MUZZARELLI et al., 2004; IL'INA; VARLAMOV, 2005; KRAYUKHINA;
SAMOILOVA et al., 2008; DASH; CHIELLINI et al., 2011). Um grande número de
trabalhos aborda a formação de complexos interpolieletrolíticos de quitosana com outros
polissacarídeos, como alginato, ácido hialurônico, pectina, carragenina, sulfato de
condroitina e de dextrana, dentre outros (NAKAJIMA; SHINODA, 1976; DENUZIERE;
FERRIER et al., 1996; SCHATZ; DOMARD et al., 2004; TAPIA; ESCOBAR et al.,
2004; LAWRIE; KEEN et al., 2007; SAETHER; HOLME et al., 2008; DELAIR, 2011;
COIMBRA; FERREIRA et al., 2014; MACIEL; YOSHIDA et al., 2015; WU; DELAIR,
2015), mas a combinação de quitosana e poli (4-estirenosulfonato de sódio), que será
abordada neste trabalho, ainda é pouco discutida na literatura e apenas um número
limitado de trabalhos se encontra disponível (CERRAI; GUERRA et al., 1996;
FUENZALIDA; FLORES et al., 2014).
8
Dessa forma, o primeiro enfoque deste trabalho foi dado aos complexos
interpolieletrolíticos obtidos a partir da mistura dos polieletrólitos, quitosana e poli (4-
estireno sulfonato de sódio) em solução aquosa de ácido acético a diferentes razões
molares (rSA), e a caracterização desses complexos empregando medidas de viscosidade,
turbidez, condutividade e análise de carga superficial, além das técnicas de espalhamento
de luz dinâmino (DLS) e espalhamento de raios-X a baixo ângulo (SAXS).
A presença de regiões hidrofílicas e hidrofóbicas na estrutura de um complexo
interpolieletrolítico viabiliza sua interação com superfícies e diversas outras moléculas,
como proteínas, corantes e fármacos, caracterizando, por exemplo, processos de adsorção
(KABANOV; ZEZIN et al., 1991; DE VASCONCELOS; BEZERRIL et al., 2007;
SLYUSAREVA; GERASIMOVA et al., 2014). O processo de adsorção tem despertado
cada vez mais interesse dos pesquisadores, principalmente por ser um método de alta
seletividade em nível molecular, demonstrando-se eficaz e econômico
(NAMASIVAYAM; DINESH KUMAR et al., 2001; CRINI; BADOT, 2008; CHAVES,
2009; HAN; QIU et al., 2012; YAGUB; SEN et al., 2014).
No que diz respeito à adsorção de fármacos, os IPEC’s à base de quitosana obtidos
neste trabalho apresentam potencial para serem utilizados como adsorventes de fármacos
para os mais diversos fins, desde o desenvolvimento de sistemas de liberação de fármacos
até a remoção destes do meio ambiente. Na literatura muitos trabalhos têm sido
desenvolvidos em torno da capacidade adsortiva da quitosana, entretanto, poucos são
encontrados sobre adsorção de fármacos por complexos interpolieletrolíticos abrangendo
um estudo cinético de adsorção, um importante parâmetro para otimização de custo e
viabilização desse processo de adsorção.
Assim, a segunda parte deste trabalho envolveu o processo de adsorção entre dois
fármacos distintos e a superfície de partículas sólidas de IPEC’s de duas razões molares
diferentes. As duas razões molares (rSA) dos IPEC’s escolhidos para realizar o estudo de
adsorção com os fármacos foram a 0,7 e 1,43, sendo as partículas sólidas dessas duas
razões caracterizadas por difração de raios-X (DRX), espectroscopia de infravermelho
(IV) e análise termogravimétrica (TG). Os fármacos escolhidos como adsorvatos foram:
o fármaco antimicrobiano, cloridrato de tetraciclina, e o fármaco antialérgico, o
cromoglicato de sódio. Esses fármacos apresentam características distintas: enquanto a
tetraciclina pode apresentar carga positiva ou neutra, o cromoglicato, por sua vez,
apresenta carga negativa.
9
Nessa perspectiva, neste trabalho, a revisão bibliográfica apresenta aspectos
teóricos relacionados aos complexos interpolieletrolíticos, ao policátion quitosana, ao
poliânion poli (4-estireno sulfonato de sódio), ao processo de adsorção de fármacos, bem
como aos estudos de adsorção de fármacos (estudos de equilíbrio e de cinética), dando
ênfase em duas aplicações: sistemas de liberação de fármacos e tratamento de efluentes
contaminados por fármacos, finalizando com os fármacos utilizados neste estudo,
tetraciclina e cromoglicato. A seção 4 desse trabalho, intitulada “apêndice”, engloba o
apêndice A, B, C e D. O apêndice A contém um esquema representando a metodologia
de obtenção dos IPEC’s e uma imagem englobando todas as dezessete razões molares de
IPEC’s obtidas neste trabalho. Os demais apêndices englobam artigos desenvolvidos
durante o doutorado, o apêndice B contém o primeiro artigo que já foi submetido para a
revista Polymer International, o apêndice C apresenta o segundo artigo que será
submetido para Journal of Colloid and Interface Science e o apêndice D exibe o terceiro
artigo que será submetido para a revista Colloids and Surface A. Portanto, a parte
experimental, os resultados, a discussão e a conclusão do trabalho encontram-se descritos
nos artigos. A seção 5 apresenta a referência bibliográfica de um trabalho que foi
publicado, em colaboração, durante o doutorado.
10
2 REVISÃO BIBLIOGRÁFICA
Ao longo das últimas décadas diversas estratégias têm sido desenvolvidas para
criar novos materiais de tamanhos nanométricos ou micrométricos, que são difíceis, se
não impossíveis, de serem obtidos por meio de reações químicas convencionais. Dentre
os métodos mais utilizados para obtenção de nanopartículas, destacam-se o método de
evaporação do solvente, polimerização em emulsão, coacervação/precipitação, spray
drying, salting out e complexação interpolieletrolítica (SOPPIMATH; AMINABHAVI
et al., 2001; PINTO REIS; NEUFELD et al., 2006; LEE; KHAN et al., 2010; JAWAHAR;
MEYYANATHAN, 2012; TAVARES; CARONI et al., 2012; VILAR; TULLA-PUCHE
et al., 2012). Este último método é um processo bastante simples e sem condições severas
envolvidas e têm ganhado cada vez mais atenção por parte dos pesquisadores.
Por esta razão, na próxima seção, será dada ênfase aos denominados complexos
interpolieletrolíticos, foco principal desta tese.
2.1 COMPLEXOS INTERPOLIELETROLÍTICOS
A palavra polímero vem da palavra grega poly, que significa muitos, e meros que
significa partes. Um eletrólito é uma substância que pode se dissociar em íons livres, o
final -lito de eletrólito vem do grego lytos, que significa “passível de ser dissolvido”. Os
polieletrólitos são então, polímeros com pelo menos uma unidade de repetição que pode
se dissociar. Quando tais polieletrólitos são dissolvidos em solventes polares, como a
água, ocorre a dissociação desses grupos ionizáveis presentes ao longo de suas cadeias.
Estes polieletrólitos dissolvidos ganham certa carga elétrica e são acompanhados por
contra-íons. Polímeros carregados positivamente são referidos como policátions (Figura
2.1a), enquanto que polímeros carregados negativamente são poliânions (Figura 2.1b).
Ainda existem aqueles polieletrólitos que apresentam simultaneamente cargas positivas e
negativas na mesma cadeia, sendo denominados de polianfóteros (Figura 2.1c)
(MIEKKA, 1961; MICHAELS, 1965; KOETZ; KOSMELLA, 2007; ANKERFORS,
2012).
11
Figura 2.1: Representação de polieletrólitos, quanto a sua classificação em
termos de cargas, (a) como policátions, (b) poliânions, e (c) polianfóteros.
(KOETZ; KOSMELLA, 2007)
Os polieletrólitos podem ser classificados de acordo com a sua origem, em natural,
modificado ou sintético. Muitas moléculas biológicas são polieletrólitos naturais, como
por exemplo, o DNA, RNA, as proteínas e os polissacarídeos, enquanto outras são
classificadas como naturais modificadas como a quitosana, carboximetilcelulose e sulfato
de dextrana, e ainda têm os polieletrólitos sintéticos como o poli (estireno sulfonato de
sódio) (NaPSS) e o poli (ácido acrílico) (PAA) (KOETZ; KOSMELLA, 2007).
Dependendo de como o grau de ionização é afetado por mudanças de pH, os poliíons se
apresentam como fortes e fracos. Polieletrólitos fortes, como o poli (estireno sulfonato de
sódio), se dissociam completamente em qualquer pH, sendo a carga total nele, assim
como a sua distribuição específica ao longo da cadeia, imposta unicamente pela estrutura
do polímero. Polieletrólitos fracos, como o poli(ácido acrílico) tem um grau de
dissociação que depende do pH (DAUTZENBERG; PHILIPP, 1994).
Desde o nascimento da ciência de polímeros, os polieletrólitos têm sido objeto de
estudos extensivos, tendo sido encontrado um amplo campo de aplicações baseado nas
suas propriedades específicas. Muitas de suas aplicações são baseadas na capacidade de
modificar propriedades de um fluido num meio aquoso, ou modificar o comportamento
de partículas em suspensões coloidais ou aquosas. Os polieletrólitos aumentam a
viscosidade das soluções aquosas e agem como espessantes na indústria de alimentos, em
pudins, por exemplo, em produtos farmacêuticos, como cremes e pomadas e também na
12
indústria de cosméticos, em todos os tipos de produtos de cabelo. Eles estão presentes
também nos mais variados processos industriais, como purificação da água, recuperação
de petróleo, fabricação de papel e processamento mineral, dentre outros (KOETZ;
KOSMELLA, 2007). Muitos avanços na tecnologia dessas indústrias só se tornaram
possíveis devido ao uso dos polieletrólitos como floculantes (coagulantes), modificadores
de reologia ou como dispersantes em sistemas à base de água. Os polieletrólitos também
têm uma vasta gama de aplicações em sistemas biomédicos, incluindo adesivos e
restaurações dentais, lentes de contato, dispositivos de liberação controlada e materiais
biocompatíveis (MORTIMER, 1991; DAUTZENBERG; PHILIPP, 1994; PEPPAS;
LANGER et al., 1995; NALWA, 2002; BOLTO; GREGORY, 2007; ENARSSON;
WÅGBERG et al., 2009; RABIEE; ERSHAD-LANGROUDI et al., 2014).
Policátions e poliânions podem reagir espontaneamente em solução aquosa,
através de interações eletrostáticas, e formar os complexos interpolieletrolíticos (IPEC’s),
ou “symplexes” como nomeado previamente por Willstätter em 1925 (MIEKKA, 1961;
MICHAELS, 1965; PHILIPP; DAUTZENBERG et al., 1989). Basicamente, a formação
de complexos interpolieletrolíticos pode ser considerada como um processo de troca
iônica, onde pares de polímero-contraíon são substituídos pelos pares iônicos de
polímero-polímero (Figura 2.2). O processo de formação de IPEC’s geralmente inclui
como primeiro passo a formação inicial de complexos interpolieletrolíticos, com a
liberação simultânea dos contra-íons. Este passo é controlado por difusão e depende da
taxa de colisões entre as espécies de carga oposta. O segundo passo é o rearranjo destes
complexos inicialmente formados, estes rearranjos acontecem através de reações de
permuta de polieletrólito entre as cadeiras de polímero dentro do complexo ou com
cadeias de polímero livres em solução. Este último passo é conduzido principalmente por
um aumento na entropia configuracional (BAKEEV; IZUMRUDOV et al., 1992;
ZINTCHENKO; ROTHER et al., 2003; V. KLITZING, 2006). A força motriz para a
formação dos complexos é, de consenso geral, o ganho em entropia causado pela
liberação de contra-íons de baixa massa molar, além da forte interação eletrostática entre
os polieletrólitos de cargas opostas. No entanto, outras interações, tais como ligações de
hidrogênio, interações hidrofóbicas e forças de van der Waals, ou combinações destas
interações, contribuem também para a formação dos IPEC’s (MICHAELS, 1965;
PHILIPP; DAUTZENBERG et al., 1989; KOETZ; KOSMELLA, 2007;
VASCONCELOS, 2007).
13
Figura 2.2: Representação do processo de formação de complexos interpolieletrolíticos.
(COIMBRA; FERREIRA et al., 2014)
As propriedades físico-químicas, além da estrutura e composição dos IPEC’s
obtidos são ditadas pelas características de seus polieletrólitos precursores, como por
exemplo, a natureza química, posição dos sítios iônicos, densidade de carga, massa molar
e flexibilidade da cadeia, pelas condições de mistura, como concentrações dos
polieletrólitos, razão entre as cargas dos mesmos, pH e força iônica do meio e também
pelo método de preparação (DAUTZENBERG, 1997; BERTH; VOIGT et al., 2002;
SCHATZ; DOMARD et al., 2004; SCHATZ; LUCAS et al., 2004; DE
VASCONCELOS; BEZERRIL et al., 2006; VASCONCELOS, 2007; MÜLLER;
KEßLER et al., 2011). Devido à capacidade dos IPEC’s em mudar seu estado de fase após
pequenas mudanças em fatores externos (pH, força iônica, temperatura e outros), soluções
de IPEC’s podem ser consideradas como sistemas de polímeros inteligentes
(KRAYUKHINA; SAMOILOVA et al., 2008).
O método predominante para obtenção de IPEC’s é provavelmente o da titulação,
onde um polieletrólito é adicionado lentamente a uma solução, em agitação, contendo o
polieletrólito de carga oposta (ANKERFORS, 2012). Por outro lado, a deposição
alternada de polieletrólitos de carga oposta sobre superfícies carregadas leva à formação
de finos filmes de multicamadas de polieletrólitos, denominadas de PEMs. O método
mais usado para a formação de PEMs é denominado de LbL (layer by layer) (COIMBRA;
FERREIRA et al., 2014). A formação de PEMs via LbL está intimamente relacionada
com o processo de formação de IPEC’s em solução (SUKHISHVILI; KHARLAMPIEVA
et al., 2006). Assim como em IPEC’s, o processo de montagem é dominado por interações
14
eletrostáticas estabelecidas entre os domínios carregados dos polieletrólitos, e
termodinamicamente este processo é favorecido também pelo ganho na entropia devido
à liberação de contra-íons (V. KLITZING, 2006). Outra semelhança entre IPEC’s e PEMs
está relacionada com a estrutura e propriedade do produto final, que são determinadas
não só pelas propriedades intrínsecas dos polieletrólitos, mas também pelas condições
experimentais, como a força iônica e o pH das soluções na deposição (COIMBRA;
FERREIRA et al., 2014).
As diferentes estruturas que os IPEC’s podem formar, quando em solução, são,
em geral, classificadas em três tipos: (1) IPEC’s solúveis: sistemas contendo pequenos
agregados complexos, resultando em dispersões homogêneas macroscopicamente; (2)
complexos coloidais turvos: sistemas com partículas complexas suspensas na faixa de
transição à separação de fases; (3) sistemas de duas fases: sistemas de sobrenadante
líquido e IPEC’s precipitados, facilmente separados e obtidos no estado sólido após a
lavagem e secagem (KABANOV; ZEZIN et al., 1985; PHILIPP; DAUTZENBERG et
al., 1989; WEBSTER; HUGLIN et al., 1997; DAUTZENBERG, 2000; KOETZ;
KOSMELLA, 2007).
A interação entre poliânion e policátion gerando os complexos
interpolieletrolíticos tem sido conhecida há muito tempo e remonta desde 1896, quando
Kossel precipitou albumina com protamina, reconhecendo a natureza de interação
eletrostática entre poliíons de cargas opostas (PHILIPP; DAUTZENBERG et al., 1989;
KOETZ; KOSMELLA, 2007). O trabalho pioneiro de Fuoss e Sadek em 1949 descreveu
a formação de IPEC’s precipitados (FUOSS; SADEK, 1949). Um ponto importante para
descrever esses IPEC’s é a estequiometria, ou seja, a razão molar de grupos catiônicos e
aniônicos nos polieletrólitos componentes. No início de 1960 Michaels e Miekka
realizaram o primeiro estudo sistemático fundamental para compreender a formação e
estrutura desses IPEC’s. Michaels et al. obtiveram um precipitado insolúvel, que foi
denominado de “polysalt”, a partir dos polieletrólitos sintéticos fortes, poli (estireno
sulfonato de sódio) e poli(vinilbenzeno-trimetilamônio), contendo proporções quase
estequiométricas de seus componentes (MICHAELS; MIEKKA, 1961; MICHAELS,
1965). Em contraste aos trabalhos em que IPEC’s estequiométricos foram considerados,
estudos com foco em IPEC’s solúveis, não estequiométricos, foram estudados de forma
abrangente pelos grupos de Tsuchida (TSUCHIDA; OSADA et al., 1972) e Kabanov
(KABANOV; ZEZIN et al., 1985; BAKEEV; IZUMRUDOV et al., 1992).
Posteriormente novas investigações, abrangendo a formação e estrutura de IPEC’s, assim
15
como a resposta de IPEC’s já formados para adição subseqüente de sal, foram realizadas
pelo grupo de Dautzenberg (DAUTZENBERG, 1997; DAUTZENBERG, 2000;
ZINTCHENKO; ROTHER et al., 2003).
Na literatura dois modelos estruturais para os IPEC’s têm sido consolidados,
ditados pelas características dos grupos iônicos dos poliíons, estequiometria e massa
molar dos polieletrólitos: (1) estruturas do tipo escada, “ladder-like”, onde a formação do
complexo ocorre a nível molecular por meio de uma adaptação conformacional (Figura
2.3a) e (2) modelo de ovos mexidos, “scrambled egg”, onde um grande número de cadeias
é incorporado numa partícula (Figura 2.3b). Muitos autores generalizam que a primeira
estrutura resulta da mistura de polieletrólitos possuindo grupos iônicos fracos (grupos de
carboxilatos e aminas) e grandes diferenças nas dimensões moleculares, enquanto que a
segunda estrutura refere-se aos complexos que são produto da combinação de poliíons
com fortes grupos iônicos (grupos de amônio quartenários, sulfonatos) e massas molares
comparáveis (MICHAELS, 1965; DAUTZENBERG, 2000; KOETZ; KOSMELLA,
2007; SHOVSKY, 2011).
Figura 2.3: Representação esquemática de estruturas a) tipo escada e b) ovos mexidos.
(KOETZ; KOSMELLA, 2007)
A primeira utilização comercial dos “polysalts” foi desenvolvida pela Dow
Chemical Company em 1957, e o produto, uma resina de retardamento de íons, ficou
conhecido como “snake-cage”. Como definida pelos criadores, a resina conhecida como
“snake-cage” teria sua matriz constituída por um polímero reticulado, que seria a gaiola,
a b
16
e este polímero por sua vez, deteria fisicamente preso outro polímero longo e linear,
denominado cobra. Essas resinas foram desenvolvidas para remover sais dissolvidos em
soluções aquosas e separar íons de metal ou ânions. A capacidade das resinas para
absorver sais foi bastante sensível às suas proporções poliânion / policátion. As resinas
neutras mostraram-se muito melhores absorventes de sais do que aquelas contendo
pequenos excessos de poliânions ou policátions (HATCH; DILLON et al., 1957).
A utilidade potencial dos IPEC’s numa ampla gama de aplicações tem ganhado
notória atenção e acarreta muitos avanços para diversos campos. Os IPEC’s têm sido
usados em aplicações industriais como floculantes para tratamento de águas residuais
(PETZOLD; NEBEL et al., 1998; PETZOLD; SCHWARZ, 2014). Na área farmacêutica
os IPEC’s têm sido propostos para sistemas de liberação controlada de fármacos, os
conhecidos drug delivery systems. As aplicações em destaque são como materiais para
curativos, wound dressing, e como matriz para entrega de fármaco específico no cólon
(HONG; JIN et al., 2008; WANG; XIE et al., 2009; KAUR; RANA et al., 2010;
ASSAAD; WANG et al., 2011; TSAO; CHANG et al., 2011; WU; WANG et al., 2015).
Na área de aplicações em biotecnologia e medicina, os IPEC’s têm sido utilizados como
imobilizadores de proteínas e transportadores para terapia genética (TURGEON;
SCHMITT et al., 2007; AMADUZZI; BOMBOI et al., 2014; BERTIN, 2014). Até na
área petrolífera os IPEC’s encontram interesse, como revestimento para aprisionar e
posteriormente liberar enzimas quebradoras de fluidos de faturamento
(GHAHFAROKHI, 2010; BARATI; JOHNSON et al., 2012). Outra potencial aplicação
de IPEC’s está concentrada na produção de papel, em que IPEC’s podem ser empregados
para melhorar a resistência em húmido e a seco do papel (ANKERFORS; LINGSTRÖM
et al., 2009). Como IPEC’s são eficazes modificadores de superfície, outra interessante
aplicação desses promissores materiais é suprimir a erosão do solo para evitar
contaminação causada pela disseminação de partículas radioativas (KABANOV; ZEZIN
et al., 1991; PERGUSHOV; ZEZIN et al., 2014). Os IPEC’s na forma de filmes finos e
membranas também se destacam nas mais diversas aplicações (SMITHA; SRIDHAR et
al., 2004; SILVA; PEREIRA et al., 2008; ZHAO; AN et al., 2011).
Neste trabalho o foco principal foi a obtenção de complexos interpolieletrolíticos
entre quitosana e poli (4-estireno sulfonato de sódio) [NaPSS], logo a próxima seção será
dedicada aos complexos interpolieletrolíticos à base de quitosana e, por conseguinte uma
seção que focará o NaPSS.
17
2.2 COMPLEXOS INTERPOLIELETROLÍTICOS À BASE DE QUITOSANA
A história da quitosana remonta ao século XIX, quando Rouget isolou este
biopolímero, em 1859, pelo aquecimento da quitina em solução concentrada de hidróxido
de potássio, resultando na sua desacetilação (MUZZARELLI, 1986; DASH; CHIELLINI
et al., 2011). A Figura 2.4 representa a estrutura química da quitosana, que é um
copolímero linear constituído por unidades 2-amino-2-desoxi-D-glicopiranose e 2-
acetamido-2-desoxi-D-glicopiranose, também chamadas, respectivamente, de D-
glicosamina e N-acetil-glicosamina, de composição variável, ligadas através de ligações
glicosídicas β (1→4) e distribuídas em bloco ou aleatoriamente ao longo da cadeia
polimérica (ROBERTS, 1992; KAŞ, 1997; LUBBEN; VERHOEF et al., 2001; KHOR;
LIM, 2003). A quitosana é obtida principalmente da quitina através de uma reação
química de N-desacetilação alcalina deste polímero (SKAJÅK-BRǼK; ANTHONSEN et
al., 1988; SCHATZ; VITON et al., 2003; SYNOWIECKI; AL-KHATEEB, 2003;
POLNOK; BORCHARD et al., 2004; PENICHE; ARGÜELLES-MONAL et al., 2008;
DOMARD, 2011).
Figura 2.4: Estrutura química da quitosana, nD é o número de mols de unidades 2-
amino-2-desoxi-D- glicopiranose e nA é o número de mols de unidades 2-acetamido-
2-desoxi-D-glicopiranose.
(CARONI; LIMA et al., 2009)
A quitina é um polissacarídeo extremamente abundante na natureza, sendo
encontrada no exoesqueleto de diversos invertebrados, tais como crustáceos, insetos e
18
moluscos, e na parede celular de algumas algas, fungos e leveduras (SKAJÅK-BRǼK;
ANTHONSEN et al., 1988; HEJAZI; AMIJI, 2003; SYNOWIECKI; AL-KHATEEB,
2003; PENICHE; ARGÜELLES-MONAL et al., 2008), mas se faz presente
principalmente em exoesqueletos de camarão, lagosta e caranguejo, produtos advindos
da indústria pesqueira que anualmente produz vários milhões de toneladas de quitina,
tornando este biopolímero uma fonte barata e prontamente disponível.
As condições do processo reacional de N-desacetilação da quitina, tais como,
concentração do agente alcalino (por exemplo, hidróxido de sódio), temperatura e tempo
de reação, determinam a massa molar média e o grau de desacetilação médio da quitosana
obtida (MUZZARELLI, 1986; SKAJÅK-BRǼK; ANTHONSEN et al., 1988; SABNIS;
BLOCK, 2000; BUSCHMANN; MERZOUKI et al., 2013). Comercialmente, o termo
“quitosana” abrange uma série de polímeros, os quais se diferenciam através de sua massa
molar média (50 kDa – 2000 kDa) e grau médio de desacetilação (40 % – 98 %) (ILLUM,
1998; TAN; KHOR et al., 1998). A determinação adequada da massa molar média (MM)
e do grau médio de desacetilação (GD) da quitosana é muito importante, pois estas
características podem influenciar nas propriedades físico-químicas e biológicas da
quitosana (GUPTA; JABRAIL, 2006; WANG; CHEN et al., 2006; DASH; CHIELLINI
et al., 2011); (BUSCHMANN; MERZOUKI et al., 2013).
Devido às suas propriedades físico-químicas e também as biológicas tais como
biocompatibilidade, biodegradabilidade e baixa toxicidade, associadas à abundância e ao
baixo custo da matéria-prima, junto à sua habilidade de ser usada em diversas formas
como pós, soluções, filmes, fibras, pérolas e membranas, a quitosana tem atraído um
enorme interesse para as mais diversas aplicações. Na área biomédica a quitosana tem
sido mostrada como um promissor biomaterial para revestimento de ferimentos,
dispositivo hemostático e sistema de carreamento e liberação de fármacos e genes
(DODANE; VILIVALAM, 1998; ILLUM, 1998; KUMAR, 1999; KHEIRABADI;
ACHESON et al., 2005; JAYAKUMAR; CHENNAZHI et al., 2010; DASH; CHIELLINI
et al., 2011; JAYAKUMAR; PRABAHARAN et al., 2011). Em 2011, quitosana foi
adicionada na lista de excipientes na USP34-NF29 (BUSCHMANN; MERZOUKI et al.,
2013). Nas indústrias de cosméticos, a quitosana tem sido usada em produtos para
cuidados com a pele e cabelos (SKAJÅK-BRǼK; ANTHONSEN et al., 1988; PENICHE;
ARGÜELLES-MONAL et al., 2008). A quitosana tem se destacado também, na indústria
alimentícia, como suplemento nutricional (AGULLÓ; RODRÍGUEZ et al., 2003) e
também tem sido utilizada na forma de filme como revestimento para diversos alimentos
19
com a finalidade de conservação e proteção dos produtos (ASSIS; ALVES, 2003;
DEVLIEGHERE; VERMEULEN et al., 2004; NO; MEYERS et al., 2007; DUTTA;
TRIPATHI et al., 2009; AIDER, 2010). A quitosana tem encontrado espaço também na
engenharia de tecidos ósseos (KIM; SEO et al., 2008; HAJIABBAS; MASHAYEKHAN
et al., 2015).
Somando a todas as aplicações já citadas, a quitosana também tem se mostrado
um excelente coagulante, floculante e adsorvente no processo de clarificação de água e
efluentes industriais (GUIBAL; ROUSSY, 2007; RENAULT; SANCEY et al., 2009) e
como quelante de metais tóxicos (GUIBAL, 2004; PONTONI; FABBRICINO, 2012),
tais como os pesados (cádmio, cromo, mercúrio e chumbo) e os radioativos (plutônio e
urânio) (SKAJÅK-BRǼK; ANTHONSEN et al., 1988; VOLD; VÅRUM et al., 2003). Esse
polissacarídeo também tem sido empregado no processo de clarificação de vinhos e sucos
de frutas (IMERI; KNORR, 1988; CHATTERJEE; CHATTERJEE et al., 2004;
RUNGSARDTHONG; WONGVUTTANAKUL et al., 2006; DOMINGUES; FARIA
JUNIOR et al., 2012; TASTAN; BAYSAL, 2015).
A presença dos grupamentos funcionais amino e hidroxilas da quitosana
governam características como solubilidade e reatividade desse polímero. A quitosana é
uma base fraca com valor de pKa do resíduo D-glicosamina em torno de 6,5, sendo,
portanto, insolúvel em meios neutro e alcalino (RINAUDO; PAVLOV et al., 1999; LIU;
YAO, 2002). Em meio neutro e alcalino seus grupamentos reativos hidroxilas e amino
podem formar fortes ligações de hidrogênio intra e intermoleculares levando à
cristalização e, com isso, à precipitação desse polímero. Em meio ácido, a estrutura
cristalina é destruída, devido à protonação dos grupamentos amino e, consequentemente,
uma repulsão entre esses grupos tornando a macromolécula solúvel (SUH; MATTHEW,
2000; HEJAZI; AMIJI, 2003; ŞENEL; MCCLURE, 2004). Uma vez que a quitosana em
meio ácido se apresenta como um policátion, devido à protonação dos grupos amino das
unidades desacetiladas ( 2 3NH H NH ), a mesma se associa espontaneamente com
poliíons carregados negativamente de modo a formar como produto os complexos
interpolieletrolíticos.
Agregando esse caráter catiônico a todas as suas propriedades promissoras, a
quitosana tem se destacado como um dos biopolímeros mais populares e utilizados para
formação de IPEC’s com aplicações nas mais diversas áreas (KUMAR, 2000; KUMAR;
MUZZARELLI et al., 2004; IL'INA; VARLAMOV, 2005; KRAYUKHINA;
20
SAMOILOVA et al., 2008; LIU; JIAO et al., 2008; HAMMAN, 2010; DASH;
CHIELLINI et al., 2011; COIMBRA; FERREIRA et al., 2014; LUO; WANG, 2014).
Esses complexos baseados em quitosana exibem favoráveis propriedades físico-químicas
com preservação das características biocompatíveis da quitosana (HAMMAN, 2010).
O processo de complexação que envolve a quitosana como policátion é bastante
afetado pela conformação e massa molar da mesma, sendo o grau de desacetilação (GD)
um dos fatores determinantes para aferir a conformação e o tamanho das macromoléculas
de quitosana em solução. Na literatura já é encontrado que, para valores de GD > 80%, a
repulsão de Coulomb dos grupos amino protonados da quitosana predomina, dentro de
um determinado intervalo de força iônica. Enquanto que, quando o GD diminui, outros
efeitos tornam-se mais importantes, como ligações de hidrogênio formadas com a
participação dos grupos acetamidas da quitosana, que contribuem adicionalmente para
interações intermoleculares, e acarretam um aumento também nas interações
hidrofóbicas, tudo isso resulta numa maior rigidez e num aumento da auto-agregação das
moléculas de quitosana em solução, dependendo também da concentração do polímero
(IL'INA; VARLAMOV, 2005).
Muitos trabalhos publicados focam na variação da massa molar e grau de
desacetilação da quitosana. Schatz e colaboradores investigaram como algumas
características dos componentes (comprimento da cadeia, massa molar e grau de
desacetilação) e também parâmetros relacionados à reação de complexação (força iônica
do meio, razão molar entre os poliíons e concentração dos mesmos) influenciavam no
tamanho dos complexos interpolieletrolíticos de quitosana e sulfato de dextrana, obtidos
por adição gota a gota. Foi verificado que quitosana com alta massa molar resultou em
partículas com diâmetros maiores. Enquanto que uma diminuição no grau de
desacetilação, ou seja, um aumento no grau de acetilação acarretou partículas com
maiores diâmetros, uma vez que um aumento no espaçamento entre as cargas favoreceu
um entumescimento dos IPEC’s. Quanto à força iônica, um aumento neste parâmetro
promoveu um decréscimo de tamanho das partículas (SCHATZ; LUCAS et al., 2004).
Saether et al. obtiveram IPEC’s de quitosana e alginato e mostraram que parâmetros,
como a razão entre as cargas da quitosana/alginato e suas respectivas massas molares,
afetam o tamanho e o potencial zeta dos IPEC’s. As partículas menores foram obtidas
pela adição de uma das duas soluções de polímero em uma quantidade em excesso da
outra solução do polímero e usando os polímeros de menores massas molares
(SAETHER; HOLME et al., 2008). Wu e Delair investigaram o impacto de parâmetros,
21
como massa molar dos polieletrólitos, concentração, proporção de mistura e pH, nos
tamanhos dos complexos interpolieletrolíticos resultantes da adição one-shot de quitosana
e ácido hialurônico. A massa molar de quitosana e ácido hialurônico teve um impacto
importante sobre o processo de formação de partículas, sendo as mais isodispersas obtidas
com baixa e média massas molares de quitosana e ácido hialurônico. O diâmetro médio
dos IPEC’s coloidais provou ser também dependente da razão de carga entre
quitosana/ácido hialurônico (n+/n-); baixas razões (n+/n- = 1,5 - 2) permitiram a formação
de pequenas partículas (WU; DELAIR, 2015).
A habilidade da quitosana de formar IPEC’s específicos com poliânions de várias
naturezas tem despertado bastante interesse. Uma gama imensa de polieletrólitos
carregados negativamente se destaca como candidatos para formar esses complexos
interpolieletrolíticos com a quitosana. Dentre eles, os mais comumente utilizados e
amplamente divulgados na literatura são: os polissacarídeos como alginato, sulfato de
condroitina, sulfato de dextrana, ácido hialurônico, pectina, heparina,
carboximetilcelulose, goma xantana, carragenina, dentre outros; o ácido nucléico como o
DNA, e até mesmo os poliânions sintéticos, que apresentam um grande número de
publicações dedicadas a IPEC’s de quitosana com os poliácidos acrílicos (NAKAJIMA;
SHINODA, 1976; DENUZIERE; FERRIER et al., 1996; SCHATZ; DOMARD et al.,
2004; SMITHA; SRIDHAR et al., 2004; TAPIA; ESCOBAR et al., 2004; DE
VASCONCELOS; BEZERRIL et al., 2007; DROGOZ; DAVID et al., 2007; SAETHER;
HOLME et al., 2008; SILVA; PEREIRA et al., 2008; JAYAKUMAR; CHENNAZHI et
al., 2010; LUCINDA-SILVA; SALGADO et al., 2010; DELAIR, 2011; PICONE;
CUNHA, 2013; AMADUZZI; BOMBOI et al., 2014; COIMBRA; FERREIRA et al.,
2014; LUO; WANG, 2014; MACIEL; YOSHIDA et al., 2015; WU; WANG et al., 2015).
O interesse na formação e nas propriedades dos complexos interpolieletrolíticos
obtidos de quitosana com esses diversos poliânions é o foco de diversos trabalhos
publicados. Denuziere e colaboradores conseguiram obter com êxito complexos
interpolieletrolíticos de quitosana com dois diferentes poliânions, o sulfato de condroitina
e ácido hialurônico. Os pesquisadores utilizaram medidas de pH e condutividade, bem
como técnicas de difração de raio-X e espectrometria de infravermelho para demonstrar
a forte interação eletrostática entre os grupos –NH3+ da quitosana com os grupos –OSO3
-
e/ou grupos –COO- dos dois poliânions estudados (DENUZIERE; FERRIER et al., 1996).
Hugerth et al. investigaram a formação de IPEC’s de quitosana, de diferentes graus de
desacetilação (%DD), com κ-, -ι e λ-carragenina, com ênfase no efeito da densidade de
22
carga e conformação. O estudo indicou que a interação entre as carrageninas,
independente de suas conformações, e a quitosana, indiferente ao seu %DD, resultam na
formação de complexos interpolieletrolíticos. No entanto, a conformação da carragenina
se mostrou um fator imprescindível na característica final do IPEC resultante. Além disso,
o processo de formação de IPEC provou ser significativamente afetado pela presença de
componentes de polieletrólitos de baixa massa molar (HUGERTH; CARAM-LELHAM
et al., 1997). Schatz et al. estudaram a formação de complexos de quitosana com sulfato
de dextrana, utilizando a adição gota a gota de componentes e produziram partículas
catiônicas e aniônicas com um excesso de quitosana ou sulfato de dextrana,
respectivamente. As partículas apresentaram uma estrutura núcleo/casca, um núcleo
hidrofóbico resultante da segregação dos segmentos complexados e uma camada externa
composta do componente em excesso que assegurava a estabilização coloidal. A
influência da massa molar dos componentes na formação dos IPEC’s de quitosana/sulfato
de dextrana foi investigada também (SCHATZ; DOMARD et al., 2004). Vasconcelos et
al. através de uma adição gota a gota de uma solução de poli (ácido metacrílico) [PMA]
a uma solução de quitosana produziram os complexos interpolieletrolíticos e estudaram
o efeito da massa molar e força iônica na formação desses complexos. O aumento da
massa molar do PMA ocasionou um aumento da solubilidade dos complexos
macromoleculares, inibindo assim a formação de IPEC’s insolúveis. O aumento da força
iônica apresentou dois efeitos distintos: em concentrações mais baixas, favorecia a
formação de complexos, e em concentrações maiores, a formação de complexos era
inibida (DE VASCONCELOS; BEZERRIL et al., 2006). Picone et al. obtiveram
complexos de quitosana e gelana e avaliaram o efeito da razão quitosana/gelana na carga
da partícula e na distribuição de tamanho através da técnica de espalhamento dinâmico
da luz (DLS). Concluíram que, a carga dos IPEC’s depende da razão do polissacarídeo e
que o protocolo de mistura foi um fator determinante para o tamanho do IPEC (PICONE;
CUNHA, 2013).
Inúmeras publicações se concentram na área farmacêutica, em que IPEC’s a base
de quitosana têm sido utilizados principalmente em sistemas de liberação de fármacos, os
tão conhecidos drug delivery systems, e se apresentam nas mais diversas formas, seja
como nanopartículas, micropartículas, tabletes, géis ou filmes. Tapia et al. avaliaram dois
sistemas de complexos interpolieletrolíticos distintos, quitosana/carragenina e
quitosana/alginato, como candidatos para sistemas de liberação prolongada do cloridrato
de diltiazem. Concluíram que o sistema de quitosana/alginato é melhor como matriz de
23
liberação prolongada para o fármaco em questão do que o sistema quitosana/carragenina,
visto que a liberação controlada do fármaco ocorreu mesmo com percentagens baixas dos
polímeros na formulação, sendo o tempo de dissolução maior do que a média do sistema
quitosana/carragenina, e este sistema de quitosana/alginato também permitiu obter
diferentes perfis de dissolução alterando apenas o modo de inserção do polímero. Além
disso, no caso do sistema quitosana/alginato, o comportamento de entumescimento dos
polímeros controlou a liberação do fármaco a partir da matriz, enquanto que com o
sistema de quitosana/carragenina, a elevada capacidade da carragenina em promover a
entrada de água no comprimido pode ter sido responsável pelo principal mecanismo de
liberação do fármaco que, por sua vez, foi a desintegração em vez de um aumento do
volume da matriz (TAPIA; ESCOBAR et al., 2004). Kaur et al. formularam comprimidos
revestidos com filmes, obtidos do resultado da complexação interpolieletrolítica de
quitosana e sulfato de condroitina, para liberação de budesonida no cólon. A formação de
ligações entre os grupos –COO- e –OSO3- do sulfato de condroitina e grupos –NH3
+ da
quitosana foram evidentes no espectro de infravermelho dos filmes de IPEC. Os
comprimidos revestidos com proporção de 40:60 (Quitosana/Sulfato de condroitina) se
destacaram para a entrega de budesonida para o cólon, proporcionando uma concentração
de fármaco por longos períodos para a terapia eficaz de doença inflamatória intestinal
(KAUR; RANA et al., 2010). Lucinda-Silva e seus colaboradores prepararam, por um
método de coacervação complexa/gelificação ionotrópica, cápsulas de alginato e
quitosana contendo o fármaco triancinolona. O método desenvolvido pelo grupo consistia
em adicionar a triancinolona numa dispersão de alginato, deixar sob agitação até obter
uma suspensão homogênea do fármaco na dispersão polimérica e, em seguida, adicionar
gota a gota essa dispersão numa outra contendo quitosana e cloreto de cálcio. Os sistemas
multiparticulados apresentaram forma esférica e superfície ligeiramente rugosa. Uma
análise in vivo do trânsito gastrointestinal, realizada em ratos, mostrou que os sistemas
passaram praticamente intactos através do estômago, sendo possível verificar a presença
de cápsulas na região do cólon do trato gastrointestinal (LUCINDA-SILVA; SALGADO
et al., 2010). Bigucci et al. elaboraram inserções vaginais com base em complexos
interpolieletrolíticos de quitosana/caboximetilcelulose para liberação local do fármaco
digluconato de clorexidina. Os resultados confirmaram a interação iônica entre quitosana
e carboximetilcelulose, e tanto a interação entre a quitosana e a carboximetilcelulose
quanto a interação entre o fármaco e os polímeros foi influenciada por vários fatores, tais
como o pH do meio, as proporções molares entre os polímeros e a quantidade do fármaco.
24
A seleção apropriada das razões molares de quitosana/carboximetilcelulose permitiu a
obtenção de implantes sólidos, em forma de cone, de fácil manuseio e capazes de se
hidratar liberando o fármaco ao longo do tempo. Quanto aos ensaios de atividade
antimicrobiana, as pastilhas formuladas mostraram atividade antimicrobiana contra
agentes patogênicos comuns causadores de infecções vaginais (BIGUCCI; ABRUZZO et
al., 2015).
Ainda na área farmacêutica, IPEC’s baseados em quitosana podem ser usados
como sistemas de liberação controlada de fármacos para a concepção de novos sistemas
de administração de fármacos para a pele. Silva et al. desenvolveram filmes a partir da
complexação interpolieletrolítica entre a quitosana e dois poliácidos acrílicos com
diferentes agentes e densidade de reticulação. Os filmes preparados foram finos, com uma
morfologia de superfície lisa e uniforme. A formação do IPEC foi confirmada por FTIR
e DSC. Filmes com glicerol forneceram as melhores propriedades, otimizando a
flexibilidade e resistência. Foi aplicado a este filme com melhores propriedades um
adesivo sensível a pressão (PSA) formulando como resultado final um filme com
potencial aplicação para posterior incorporação de fármacos para administração tópica e
transdérmica (SILVA; PEREIRA et al., 2008). Bigucci et al. desenvolveram filmes
transdérmicos de quitosana/ácido hialurônico para melhorar a biodisponibilidade de
tiocolchicósido, que é um fármaco com propriedades analgésicas, anti-inflamatórias e
relaxantes, que pode ser predominantemente administrado por via oral e apresenta uma
baixa disponibilidade sistêmica. Os filmes foram obtidos com diferentes proporções de
massa de quitosana e ácido hialurônico o que gerou filmes com propriedades funcionais
distintas e acarretou diferentes comportamentos quanto à liberação do fármaco e a
permeação através da pele, sugerindo que estas formulações podem ser utilizadas como
uma nova plataforma tecnológica para liberação transdémica de fármacos a partir de uma
seleção adequada da razão de cada polímero e das condições da preparação (BIGUCCI;
ABRUZZO et al., 2015).
A terapia genética é o tratamento de doenças humanas através da introdução de
um material genético nas células alvo específicas de um paciente, onde a produção da
proteína codificada irá ocorrer (CORSI; CHELLAT et al., 2003). Esta terapia gênica está
sendo aplicada nos mais diversos problemas de saúde, como câncer, AIDS e doenças
cardiovasculares (ÖZBAŞ-TURAN; AKBUǦA et al., 2002). Entrega de genes
convencionais com vírus ou com portadores lipídicos são atormentadas por desvantagens
como a baixa eficiência de transfecção, citotoxicidade e imunogenicidade
25
(JAYAKUMAR; CHENNAZHI et al., 2010). Uma das direções promissoras de pesquisa
em biotecnologia é a criação de vetores não virais com polímeros catiônicos, que têm se
mostrado particularmente bastante promissor tanto in vitro como in vivo (ISHII;
OKAHATA et al., 2001; LEE; NAH et al., 2001; HOWARD; RAHBEK et al., 2006;
ISSA; KÖPING-HÖGGÅRD et al., 2006). O uso de complexos baseados em quitosana
como vetores não virais transportando moléculas de DNA tem ganhado bastante destaque
(BUSCHMANN; MERZOUKI et al., 2013; AMADUZZI; BOMBOI et al., 2014;
CIFANI; CHRONOPOULOU et al., 2015). A formação desses complexos é associada a
neutralização da carga negativa do DNA. Como resultado, a molécula de DNA se torna
mais compacta, e isto tanto protege da degradação pelas endonucleases de restrição como
também facilita a permeação pela membrana celular (IL'INA; VARLAMOV, 2005).
Outra aplicação bastante interessante para os complexos interpolieletrolíticos à
base de quitosana se desenvolve na área de engenharia de tecidos, que é uma ciência
multidisciplinar que reúne conhecimentos nos campos de biologia celular, bioquímica e
biologia molecular para desenvolver novos tecidos. Em essência, a engenharia de tecidos
é um campo que fabrica tecido vivo novo e funcional utilizando células vivas que são
geralmente associadas, de uma forma ou de outra, com uma matriz ou andaime para
orientar o desenvolvimento do tecido (VACANTI; VACANTI et al., 2007). Araújo et al.
desenvolveram andaimes de três dimensões a partir da combinação de quitosana com
carragenina sem a necessidade de agentes de reticulação. As proporções entre quitosana
e a carragenina foram variadas, sendo obtidas proporções molares 1:1 (CSCRG1), 2:1
(CSCRG2) e 3:1 (CSCRG3). Todas as formulações de andaime exibiram grandes e
interconectados poros. O aumento na quantidade de quitosana melhorou as propriedades
mecânicas do andaime. Andaimes CSCRG1 pareceram ter maior hidrofilicidade e, por
conseguinte, maior capacidade de absorção de água (ARAUJO; DAVIDENKO et al.,
2014). Hajiabbas et al. produziram hidrogéis de quitosana e gelatina com propriedades
mecânicas semelhantes às dos tecidos musculares. O efeito da concentração de polímero
e rigidez do andaime sobre o comportamento de células derivadas do músculo foi
avaliada. Hidrogéis com concentração intermediária de quitosana tiveram características
de manipulação adequadas para fins cirúrgicos, bem como elasticidade semelhante aos
tecidos musculares. Os hidrogéis com rigidez intermediária pode ser considerado como
novos candidatos para engenharia de tecido muscular no campo de urologia reconstrutiva
(HAJIABBAS; MASHAYEKHAN et al., 2015).
26
Na área energética, a produção de energia elétrica tem se tornado um dos aspectos
mais cruciais nos dias atuais, e uma promissora alternativa, de um novo conceito
tecnológico de geração de energia, tem ganhado destaque nas últimas décadas, que é o de
“células a combustível”. Por definição, células a combustível seria uma célula
eletroquímica capaz de converter energia química em elétrica sem causar tantos danos ao
ambiente. Dentro dessa perspectiva, os complexos interpolieletrolíticos a base de
quitosana apresentam versatilidade também para este campo, sendo utilizados na forma
de membranas com o intuito de melhorar o desempenho dessas células a combustível
(WENDT; GÖTZ et al., 2000; SHAARI; KAMARUDIN, 2015). Smitha et al. fabricaram
membranas de complexos interpolieletrolíticos de quitosana e poli (ácido acrílico) que
apresentaram alta capacidade de troca iônica, alta condutividade de prótons, baixa
permeabilidade de metanol e boa estabilidade térmica e mecânica, sendo adequadas para
uso em células a combustível de metanol direta (DMFC) (SMITHA; SRIDHAR et al.,
2004).
2.3 POLI (4-ESTIRENO SULFONATO DE SÓDIO)
O poliestireno sulfonato de sódio (PSS ou NaPSS) é um polímero sintético, que
pode ser obtido por meio da sulfonação do poliestireno ou por meio da polimerização a
partir do seu monômero sulfonato de estireno. Estruturalmente, o NaPSS é um polímero
linear com grupos laterais de anéis benzênicos contendo grupos sulfônicos que, quando
dissociados, conferem uma carga negativa tornando-o um poliânion (WITT, 2012)
(Figura 2.5).
Figura 2.5: Estrutura química do poli (4-estireno sulfonato de sódio).
(WITT, 2012)
27
O PSS tem sido rotineiramente utilizado nos EUA desde 1975 para tratamento da
hipercalemia, diminuindo o excesso de potássio nos líquidos extracelulares (BROWN;
SAMUEL et al., 2015; ARONSON, 2016). Há relatos também do uso de poliestireno
sulfonato de sódio em paciente com envenenamento por lítio (ROBERGE; MARTIN et
al., 1993; GHANNOUM; LAVERGNE et al., 2010).
O poliestireno sulfonato de sódio apresenta atividades antimicrobianas contra
patógenos sexualmente transmitidos como HIV, HSV, HPV e outros, e está sendo
desenvolvido como microbicida vaginal pelo Programa para a Prevenção Tópica da
Concepção e Doenças (TOPCAD) residentes na Universidade Rush (Chicago, IL, USA)
e pelo Programa de Pesquisa e Desenvolvimento de Contraceptivos (CONRAD). O PSS
não é mutagênico e apresenta baixa toxicidade oral (DL50> 5 g/kg em ratos), e o gel (5%
e 10% g/g de PSS) causa negligenciável ou mínima irritação vaginal (em ratos, coelhos e
humanos) (HEROLD; BOURNE et al., 2000; GARG; VERMANI et al., 2005).
Dentre tantos poliânions disponíveis para obtenção de complexos
interpolieletrolíticos, o NaPSS tem sido utilizado desde os trabalhos pioneiros que
englobavam a formação de IPEC’s, como em 1961, quando Michaels e seus
colaboradores reportaram a associação de poli (cloreto de vinilbenziltrimetilamônio) com
o poliestireno sulfonato de sódio (MICHAELS; MIEKKA, 1961). Em estudos mais
recentes, também é possível encontrar muitos que abordam o NaPSS, como poliânion,
para formação de IPEC’s com os mais diversos policátions tais como o poli (cloreto de
dialildimetilamônio) e poli (cloreto de 2-metacriloxietil trimetilamônio) dentre outros
(DAUTZENBERG, 1997; KARIBYANTS; DAUTZENBERG et al., 1997; DENG; LI,
1998; KARIBYANTS; DAUTZENBERG, 1998; GOHY; VARSHNEY et al., 2000;
SHOVSKY; VARGA et al., 2009; BHIDE; SCHÖNHOFF et al., 2012).
A associação de poliestireno sulfonato com quitosana ainda é pouco discutida na
literatura, mas já se podem encontrar alguns trabalhos que abordam a formação de
complexos interpolieletrolíticos utilizando esses dois precursores. Cerrai et al. obtiveram
IPEC’s de quitosana/poliestireno sulfonato e de quitosana/poli (ácido acrílico) através da
polimerização radicalar dos monômeros na presença de quitosana como molde. Os
complexos foram caracterizados por espectroscopia de infravermelho, difração de raios-
X, microscopia óptica e eletrônica de varredura, DSC e análises termogravimétricas. Os
resultados indicaram uma estrutura ordenada para o complexo quitosana/poli (ácido
acrílico) (CERRAI; GUERRA et al., 1996). Berth et al. estudaram pela técnica de
dispersão estática da luz a formação de complexos interpolieletrolíticos de quitosana, de
28
diferentes massas molares e grau de desacetilação, com os poliânions, sulfato de
quitosana ou com poliestireno sulfonato. Ao contrário da massa molar, o grau de
desacetilação da quitosana teve um significativo efeito sobre as densidades estruturais
resultantes dos complexos. Os resultados encontrados corroboraram com outros da
literatura que preveem que IPEC’s entre NaPSS (poliestireno sulfonato de sódio) e
copolímeros catiônicos de várias composições, apresentam densidades estruturais
fortemente dependente das densidades de carga dos polieletrólitos envolvidos (BERTH;
VOIGT et al., 2002). Fuenzalida et al. imobilizaram moléculas hidrofílicas catiônicas em
nanopartículas de complexos interpolieletrolíticos, sendo estes IPEC’s compostos de dois
polieletrólitos de cargas opostas, a quitosana (CS) e o poli (4-estireno sulfonato de sódio)
(PSS). Essas partículas de CS/PSS foram analizadas pela técnica de espalhamento
dinâmico da luz (DLS) e turbidimetria. Resultados de turbidez e tamanho se
correlacionaram bem e tiveram um máximo na faixa de razão CS/PSS de 0,8-1,0. Todas
as razões obtidas mostraram a formação de nanoprecipitados de tamanho abaixo de 200
nm, com exceção da razão 0,8, em que o tamanho do precipitado foi de 340 nm. O
potencial zeta das nanopartículas de IPEC se deslocou de valores negativos para positivos
na faixa das razões estudadas, um fato que se correlaciona com a carga do polímero que
se encontrava em excesso em cada composição (FUENZALIDA; FLORES et al., 2014).
Estudos focando a formação de multicamadas, a partir da interação de quitosana
e poliestireno sulfonato, para obtenção de membranas (CHEN; CHAN et al., 2013;
DIVYALAKSHMI; SREEDHANYA et al., 2013) também pode ser encontrado na
literatura. Aravind e seu grupo apresentam alguns trabalhos na literatura abordando a
formação de membranas com quitosana e poliestireno sulfonato focando no transporte de
proteínas, como albumina, lisozima e ovoalbumina (ARAVIND; MATHEW et al., 2007;
MATHEW; ARAVINDAKUMAR et al., 2008; ARAVIND; GEORGE et al., 2010;
MATHEW; SREEDHANYA et al., 2012). A obtenção e caracterização de blendas
contendo quitosana e poliestireno sulfonato também é foco de alguns trabalhos
(CASTRO; GARGALLO et al., 2010; CASTRO; GARGALLO et al., 2011).
2.4 ADSORÇÃO DE FÁRMACOS
Adsorção é o processo em que os materiais de uma fase acumulam-se ou
concentram-se na superfície interfacial de outra fase (KIM, 2004), logo, ela está
relacionada a um fenômeno de interface (DĄBROWSKI, 2001). Define-se interface
29
como o limite entre duas ou mais fases existentes. O fenômeno de adsorção ocorre na
interface de duas fases, tais como, líquido-líquido, líquido-vapor, líquido-sólido, vapor-
sólido e sólido-sólido (KIM, 2004).
O termo “adsorção de fármacos na interface líquido-sólida” refere-se a um caso
particular de um fenômeno que ocorre assim que substâncias presentes em uma fase
líquida acumulam ou concentram na superfície ou poros de um sólido, caracterizando um
fenômeno de interação de interfaces (SOMASUNDARAN, 2006). Sendo assim, o
fármaco, que é a substância adsorvida, é chamada de adsorvato e o sólido, de adsorvente
(Figura 2.6). Diferentes fatores podem interferir no processo de adsorção, como por
exemplo, solubilidade do adsorvato, pH, temperatura, natureza do adsorvente.
Figura 2.6: Representação do processo de adsorção.
Adaptado de http://www.vu.union.edu/~bakranis/aerogels/results.htm
Quando há penetração de moléculas do adsorvato na fase sólida, tem-se o
fenômeno de absorção. O termo “sorção” é usado para denotar tanto adsorção quanto
absorção, quando ambos ocorrem simultaneamente ou quando não é possível distingui-
los (DĄBROWSKI, 2001).
Dois tipos de forças estão envolvidas na atração do adsorvato, dando origem a
adsorção física ou química. A adsorção física (fisissorção) tem um grau relativamente
baixo de especificidade, as interações ocorrem devido às forças eletrostáticas, sendo o
material adsorvido não fixado na superfície do sólido, resultando em multicamadas de
adsorção. Uma molécula que foi adsorvida por fisissorção mantém a sua identidade, e na
dessorção retorna a fase fluida em sua forma original, sendo assim, a fisissorção é um
30
processo rápido e reversível. Por outro lado, se uma molécula for adsorvida por
quimissorção perde sua identidade, e não poderá ser recuperada por dessorção,
caracterizando o processo de quimisorção como uma reação lenta e que não é facilmente
reversível. Na adsorção química (quimissorção), o adsorvato é fixado ao adsorvente
sólido através de ligações covalentes específicas. O material quimicamente adsorvido não
se apresenta livre para mover-se na superfície. Contrário a fisissorção, a quimissorção
ocorre somente em monocamadas, pois como a superfície do sólido torna-se saturada com
uma simples camada de adsorvato, as forças químicas entre o adsorvente e adsorvatos
adicionais tornam-se muito fracas (ROUQUEROL; ROUQUEROL et al., 1999).
Entretanto, a maioria dos processos de adsorção frequentemente não ocorre através de um
desses tipos isoladamente, mas pela combinação de adsorção física e química (KIM,
2004).
O processo de adsorção pode influenciar desde o processo de formulação e
preparação de um medicamento, durante o processo de armazenamento, até a
administração do produto farmacêutico pelo paciente (SOMASUNDARAN, 2006).
Geralmente um fármaco não é administrado isoladamente, mas combinado com
substâncias farmacologicamente inertes chamadas de excipientes (ANSEL, 2000). Por
estarem intimamente ligados, o fármaco pode adsorver no excipiente, reduzindo sua
eficácia terapêutica. Da mesma maneira, a adsorção proposital de fármacos, como o
diazepam, em substratos sólidos, pode ser realizada com o objetivo de minimizar os
problemas de paladar (FLORENCE; ATTWOOD, 2003).
O processo de adsorção também pode ser usado com eficiência, na remoção, por
exemplo, de fármacos tóxicos, no caso de overdose, e de fármacos de administração oral
que causam problemas gástricos. Tem-se usado adsorventes em diálises para reduzir
concentrações tóxicas de fármaco, passando o sangue por uma membrana de hemodiálise
sobre o carvão e outros adsorventes (FLORENCE; ATTWOOD, 2003).
Para otimizar o custo e o desempenho da tecnologia de adsorção, tem que se levar
em consideração, além do custo dos adsorventes a serem utilizados, a eficiência do
processo de adsorção (RUDZINSKI; PLAZINSKI, 2007), tornando assim, essencial a
caracterização do processo de adsorção de fármacos a partir de estudos de equilíbrio
(isotermas de adsorção) e de estudos cinéticos.
31
2.4.1 ESTUDOS DE EQUILÍBRIO
Os estudos de equilíbrio fornecem informações fundamentais para determinar a
quantidade máxima de fármaco adsorvido por massa de adsorvente como também a
afinidade do fármaco pelo adsorvente (HO; MCKAY, 2000).
Quando uma substância dissolvida na fase líquida (adsorvato, no caso o fármaco)
é atraída e se acumula na superfície de um sólido (adsorvente), a concentração do agente
farmacologicamente ativo que permanece em solução se encontra em equilíbrio dinâmico
com as espécies de adsorvatos que estão acumuladas na interface. Esta razão da
distribuição de soluto em solução e na superfície é uma medida do equilíbrio de adsorção
(KIM, 2004). A relação de equilíbrio entre a quantidade de espécies adsorvidas por
unidade de massa do adsorvente e a concentração do adsorvato que permanece em
solução, a uma temperatura fixa, é conhecida como isoterma de adsorção (LIMOUSIN;
GAUDET et al., 2007). O termo “isoterma” foi especificamente escolhido devido a
influência da temperatura na reação de adsorção, portanto, a temperatura deve ser mantida
constante e especificada (DĄBROWSKI, 2001).
As equações de isotermas para adsorção em interface sólido-líquido,
particularmente, as que se referem a soluções diluídas, são derivadas das equações
propostas para gases simples e suas misturas em superfícies sólidas (DĄBROWSKI,
2001). No caso, os termos de pressão das expressões originais são substituídos por termos
de concentração.
A interpretação correta de isotermas de adsorção experimentais pode ser realizada
a partir do emprego de equações matemáticas, as quais são baseadas em modelos físicos
de sistemas de adsorção. Os modelos assumidos usualmente resultam da observação
experimental. Os resultados experimentais permitem a formulação de uma hipótese. Se a
hipótese não é reprovada por repetidas experiências, desenvolve-se uma teoria, que pode
resultar em uma equação de adsorção. A teoria é testada a fim de se explicar o
comportamento do sistema de adsorção investigado. A ciência da adsorção é
desenvolvida por um processo que interliga teoria e experimento. Até 1914, não havia
uma teoria capaz de interpretar isotermas de adsorção (DĄBROWSKI, 2001).
A equação de Freundlich foi usada, a princípio, sem ser justificada teoricamente.
De acordo com Mc Bain, a equação empírica citada foi proposta por van Bemmelen em
1888 e Boedecker em 1895. No entanto, a isoterma recebeu o nome de Freundlich, uma
vez que este autor foi quem contribuiu de forma significativa com a popularização do uso
32
desta equação. Esta equação assume que o adsorvente apresenta sítios com diferentes
potenciais de adsorção (DĄBROWSKI, 2001). A equação de Freundlich pode ser escrita
como:
1,Fn
E F Eq K C (2.1)
ondeFK e
Fn são constantes de Freundlich que indicam a capacidade de adsorção e a
intensidade de adsorção, respectivamente. O valor de Fn , fator de heterogeneidade, indica
se a adsorção é favorável. Um valor de Fn maior que 1 representa uma condição propícia
para a reação de adsorção (LIANG; FENG et al., 2005; NGAH; FATINATHAN, 2006).
Entre 1914 e 1918, foram propostas duas descrições independentes do fenômeno
de adsorção, associadas aos nomes de Langmuir, Eucken e Polanyi. A equação de
Langmuir, inicialmente derivada de estudos cinéticos, assume que a superfície do
adsorvente apresenta um número de sítios de adsorção energeticamente equivalentes e
definidos e, em cada um destes sítios pode ser adsorvida uma molécula de gás ideal. As
interações entre as moléculas de adsorvente e adsorvato podem ser tanto de natureza
química como física, no entanto, devem ser fortes o suficiente para mantê-las unidas
(DĄBROWSKI, 2001).
Diferentemente das constantes de Freundlich, as constantes de Langmuir têm um
significado físico definido. A equação de Langmuir descreve relativamente bem a
adsorção física (ou química) em superfícies sólidas com um tipo de sítio ativo de
adsorção. Assim, a adsorção localizada foi distinguida da não-localizada. Nestas, as
moléculas do adsorvato podem se movimentar ao longo da superfície do adsorvente. O
modelo de Langmuir corresponde a uma monocamada localizada ideal (DĄBROWSKI,
2001) podendo ser escrita como:
,1
L L E
E
L E
K a Cq
K C
(2.2)
ondeEq é a quantidade em massa de adsorvato por massa de adsorvente,
EC é a
concentração de adsorvato em equilíbrio na fase contínua, La é o valor máximo de
Eq
para um dado par adsorvente-adsorvato, ou seja, quando a monocamada está completa, e
LK é a constante de Langmuir relacionada a afinidade dos sítios em termos de interações
físico-químicas.
Langmuir introduziu um conceito claro de adsorção monomolecular em
superfícies energeticamente homogêneas, o qual foi confirmado quando Langmuir teve
33
problemas ao tentar aplicar sua teoria em sistemas sólidos heterogêneos e em adsorção
com um caráter de multicamadas (DĄBROWSKI, 2001).
A equação da isoterma de adsorção em multicamadas teve a contribuição de
Brunauer e Emmett em 1938, os quais também, pela primeira vez, determinaram a
quantidade de adsorção em uma monocamada. A teoria desenvolvida por Brunauer,
Emmett e Teller (BET) estabeleceu um modelo definido para a adsorção com um número
finito de camadas, no qual cada uma delas segue a equação de Langmuir. A equação de
BET considera que a energia requerida para adsorver a primeira camada de partículas é
suficiente para manter as demais (DĄBROWSKI, 2001).
Mesmo com restrições, a equação BET foi o primórdio de uma teoria universal
para a adsorção física. Ambas as teorias (Langmuir e BET) assumem a existência de uma
superfície geométrica interfacial na qual se formam mono ou multicamadas
(DĄBROWSKI, 2001).
Atualmente, o método BET com nitrogênio à baixa temperatura é utilizado para a
determinação da superfície específica de pós-finos e materiais porosos. Esta determinação
é muito importante na área da farmácia, uma vez que a velocidade de dissolução de
partículas de fármacos depende, em parte, desse dado (SINKO, 2008).
Outra importante contribuição feita por Brunauer et al. foi definir os cinco tipos
principais de isotermas de adsorção (DĄBROWSKI, 2001). Neste estudo só serão
destacados os três primeiros tipos de isotermas, apresentados na Figura 2.7, pois as
isotermas do tipo IV e V não são aplicadas para o material de interesse deste trabalho –
polímeros.
Figura 2.7: Alguns tipos de isotermas de adsorção de acordo com Brunauer.
(HOPPER, 2007)
34
As isotermas do tipo I [Figura 2.7 (I)] exibem um rápido aumento na adsorção até
um valor limite, em que ocorre a formação de um platô, sugerindo uma saturação
progressiva de sítios específicos de adsorção presentes no polímero. São
chamadas de isotermas do tipo Langmuir e deve-se à adsorção restrita a uma
monocamada (CHIOU, 2002). Este tipo de isoterma pode ser exemplificado pela
adsorção de alguns corantes por polímeros iônicos ou polímeros contendo grupos
polares (HOPPER, 2007).
As isotermas do tipo III [Figura 2.7 (III)] caracterizam-se por uma predominância
na formação de interações adsorvato-adsorvato, com o aumento da pressão ou
concentração, do que interações adsorvato-polímero. Este tipo de isoterma ocorre
quando a adsorção na primeira camada é fraca e as primeiras moléculas de
adsorvato tendem a se soltar da estrutura polimérica. À medida que aumenta a
concentração de adsorvato, este preferencialmente interage com o adsorvato
ligado ao polímero, formando agregados e caracterizando a formação de
multicamadas. Isto implica em um efeito plastificante interno no polímero e esse
tipo de isoterma é observado quando o adsorvato atua como um agente de
intumescimento polimérico (HOPPER, 2007).
As isotermas do tipo II [Figura 2.7 (II)] são essencialmente uma combinação das
isotermas do tipo I, a baixa pressão ou concentração, e do tipo III, a elevada
pressão ou concentração. Apresentam uma forma sigmóide e representam
adsorção física em monocamada seguida da formação de multicamada. O primeiro
ponto de inflexão representa a formação da monocamada e a continuidade da
adsorção com o aumento da pressão indica a subseqüente formação de
multicamadas (AULTON, 2005; SINKO, 2008).
Dentre as equações de isotermas mais utilizadas, ainda têm-se aquelas
denominadas de equações híbridas, destacando-se a equação de Redlich-Peterson e
Freundlich- Langmuir.
A equação da isoterma de Redlich-Peterson (REDLICH; PETERSON, 1959;
HASAN; AHMAD et al., 2008) incorpora três parâmetros das equações de Langmuir e
Freundlich, resultando em um mecanismo híbrido de adsorção representado pela função:
.1
RP EE
RP E
K Cq
a C
(2.3)
35
Em concentrações baixas, esta equação segue o modelo de Langmuir. Quando 0EC ,
pode-se obter as Equações (2.2) e (2.3), de Langmuir e Redlich-Peterson,
respectivamente:
0lim ,
1E
L L EL L E
CL E
K a CK a C
a C
(2.4)
0lim ,
1E
RP ERP E
CRP E
K CK C
a C
(2.5)
sendo que RPK seria equivalente a
L LK a da isoterma de Langmuir. Em altas concentrações
(ou, mais exatamente, quando EC ), como demonstrado na Equação (2.6) abaixo, o
seu comportamento será também uma função do parâmetro
1
1
0 ( 1)
lim lim ( 1).1
( 1)
E E
RP E RP E RP RPE
C CRP E RP E RP RP
K C K C K KC
a C a C a a
(2.6)
Se 1 , a Equação (2.7) seria equivalente a isoterma de Langmuir, com RP
L
RP
KK
a Se
1 , para concentrações altas, a Equação (2.6) tenderia ao comportamento relacionado
à isoterma de Freundlich [Equação (2.1)]: o fator de heterogeneidade equivalente seria
1
1Fn
e
RPF
RP
KK
a Se 1 , a adsorção atingiria o máximo e diminuiria a zero
quando a concentração aumentasse (isto implicaria em uma dessorção).
Uma outra equação empírica modificada é a de Freundlich-Langmuir (também
chamada de Sips):
1
1.
1
FL
FL
n
FL FL EE n
FL E
K a Cq
a C
(2.7)
Ao contrário das equações de Redlich-Peterson, em baixas concentrações, o
comportamento desta isoterma seguirá a equação de Freundlich:
11
10lim ,
1
FL
FL
FLE
nnFL FL E
FL FL EnCFL E
K a CK a C
a C
(2.8)
36
de forma que o parâmetro FLn é análogo ao fator de heterogeneidade de Freundlich,
Fn ,
o parâmetro equivalente a FK é
FL FLK a . Em altas concentrações, o comportamento seria
o mesmo observado pela equação de Langmuir, resultando no valor de saturação de Eq :
1
1
(1 )
1
1(1 )
1
lim lim .11
FL
FL
FLE E
FL
n
FL FL En
FL FL E FLFLnC C nFL E
FL E
FL
K a CK a C n
Ka C
a Cn
(2.9)
FLK seria, então, equivalente a
LK da Equação (2.2).
2.4.2 ESTUDOS CINÉTICOS
Embora os estudos de equilíbrio sejam importantes na determinação da eficácia
do processo de adsorção, é necessário relacionar o efeito do tempo nas interações entre
adsorvente e adsorvato através de estudos de cinética de adsorção. Estes estudos têm por
objetivo a correlação matemática de dados experimentais, visando estabelecer hipóteses
sobre os fatores determinantes da velocidade de adsorção e elucidar os mecanismos de
adsorção envolvidos (CARONI, 2009).
A cinética de adsorção para substratos sólidos que, na maioria das vezes apresenta
uma estrutura porosa, pode ser determinada pelas seguintes etapas (KHRAISHEH; AL-
DEGS et al., 2002; RUDZINSKI; PLAZINSKI, 2007): (1) difusão de moléculas da fase
contínua para região da interface (difusão externa); (2) difusão das moléculas através do
filme que envolve as partículas de adsorvente para a superfície dessas (difusão
superficial); (3) difusão das moléculas para o interior dos poros (difusão interna); e, (4)
reação de adsorção do adsorvato no sítio ativo do adsorvente (adsorção/dessorção em
processos elementares). Portanto, a reação de adsorção não ocorre em uma etapa
elementar, mas, sim, em uma combinação de várias etapas, sendo, desta forma, uma
reação complexa.
Dentre os modelos cinéticos mais comumente utilizados na literatura para explicar
o processo de adsorção na interface sólido-líquida em relação ao tempo sob condições de
equilíbrio não estabelecidas, destacam-se o modelo de pseudo-primeira-ordem (modelo
de Lagergren), o modelo pseudo-segunda-ordem (modelo de Ho) e o modelo de difusão
intraparticular (CRINI; BADOT, 2008).
37
A equação de pseudo-primeira-ordem foi desenvolvida por Lagergren em 1898 e
é expressa através de:
1
( )[ ( )],E
dq tk q q t
dt
(2.10)
onde Eq e ( )q t são as capacidades de adsorção em equilíbrio e em um tempo t ,
respectivamente, e 1k é a constante cinética de adsorção de pseudo-primeira-ordem.
Apesar de ser amplamente utilizado, o modelo de Lagergren não fornece uma
efetiva representação dos dados em períodos extensos de adsorção. Geralmente, é
aplicado no estágio inicial desse processo (AHMAD; SUMATHI et al., 2005; LIANG;
FENG et al., 2005). Este modelo é seguido, na maioria das vezes, quando a etapa
determinante da taxa de adsorção precede a difusão superficial (RUDZINSKI;
PLAZINSKI, 2008).
Outro modelo cinético, também baseado na capacidade de adsorção de um sólido,
daí o uso do termo “pseudo” (HO, 2005), é o modelo cinético de pseudo-segunda-ordem
desenvolvido por Ho em 1995 (HO; WASE et al., 1996; HO; MCKAY, 1998). A equação
cinética é expressa como
2
2
( )[ ( )] ,E
dq tk q q t
dt
(2.11)
onde 2k é a constante cinética de pseudo-segunda-ordem de adsorção.
O modelo de Ho prediz o comportamento cinético em toda a extensão do processo
de adsorção e considera a reação do adsorvato no sítio ativo do adsorvente através da
quimissorção como sendo a etapa determinante da taxa de adsorção (HO; MCKAY, 2000;
AHMAD; SUMATHI et al., 2005; LIANG; FENG et al., 2005).
Como as superfícies sólidas raramente são homogêneas, além das reações
químicas entre o adsorvente e o adsorvato, os efeitos do fenômeno de transporte na porção
interna do adsorvato devem ser considerados (HO; MCKAY, 1999; HO; MCKAY, 1999).
Adicionalmente, no caso de uma fisissorção, geralmente considerada uma reação
instantânea, a cinética de adsorção é controlada pela difusão superficial e/ou pela difusão
interna (CARONI, 2009).
Um modelo cinético que apresenta a difusão interna como etapa determinante da
taxa de sorção é o modelo de difusão intraparticular, que é derivado segundo a lei de Fick
0 ,m
DC C k t
(2.12)
onde Dk e m são constantes.
38
Na literatura é possível encontrar muitos trabalhos que abordam estudos de
processos de adsorção, mas poucos disponibilizam o mecanismo de adsorção de
fármacos, principalmente se referindo a sistemas poliméricos. Bridelli et al. (BRIDELLI;
CIATI et al., 2006) apresentaram a primeira tentativa de estudar a interação de alguns
fármacos com melaninas, pigmentos naturais de coloração castanha presentes em muitas
regiões diferentes do corpo humano e animal, responsáveis por alguns efeitos adversos
observados in vivo, como toxicidade ocular e ototoxicidade. Modelos cinéticos de
adsorção foram testados no caso do fármaco gentamicina. Otero et al. (OTERO;
GRANDE et al., 2004) realizaram um estudo para analisar o comportamento de adsorção
de adsorventes poliméricos na remoção de ácido salicílico, um fármaco responsável por
muitos casos de intoxicação. Vasiliu et al. (VASILIU; BUNIA et al., 2011) investigaram
a adsorção de cefotaxima, um antimicrobiano, em um complexo polieletrolítico composto
de uma resina acrílica de troca iônica e dois polissacarídeos (goma xantana e gelana),
sendo os melhores resultados alcançados com o modelo cinético de pseudo-segunda-
ordem.
Quando modelos cinéticos bem estabelecidos na literatura não são capazes de
explicar dados experimentais, pesquisadores formulam outros modelos a partir dos já
existentes, tais como o modelo de pseudo-n-ordem desenvolvido por Morais et al.
(MORAIS; FERNANDES et al., 2007) em seu estudo de adsorção de um corante
aniônico, alaranjado de metila, em partículas de quitosana reticulada com glutaraldeído
(MORAIS, 2007). Dando continuidade a este trabalho, Morais et al. (MORAIS; DE
ALMEIDA et al., 2008) novamente empregaram este modelo com sucesso no estudo de
adsorção desse mesmo corante em esferas de quitosana.
Caroni et al. (CARONI; LIMA et al., 2009) propuseram um mecanismo para
adsorção de cloridrato de tetraciclina em partículas de quitosana, podendo ser descrito
primeiro pela desprotonação do fármaco seguido pela simultânea protonação da quitosana
e adsorção de tetraciclina na superfície da quitosana. A cinética de tetraciclina em
quitosana foi descrita com sucesso pelos modelos cinéticos de pseudo-n-ordem
desenvolvido por Morais et al. (MORAIS; FERNANDES et al., 2007) e difusão
intraparticular. Foi mostrado também que o procedimento de linearização t/q versus t,
usualmente empregado para determinar se a cinética de adsorção é de pseudo-2-ordem,
não implica em um mecanismo de adsorção característico deste modelo cinético.
39
2.5 COMPLEXOS INTERPOLIELETROLÍTICOS EM PROCESSOS DE ADSORÇÃO
Os complexos interpolieletrolíticos contêm regiões hidrofóbicas e hidrofílicas,
como pode ser representado na Figura 2.8. Estas características estruturais dos IPEC’s
conferem a capacidade de interação com superfícies de diversas naturezas e é natural que
as partículas de IPEC possam também interagir com outras substâncias carregadas ou
não, caracterizando, por exemplo, processos de adsorção (KABANOV; ZEZIN et al.,
1991; BUCHHAMMER; PETZOLD et al., 2000).
Figura 2.8: Ilustração de um fragmento de uma molécula de complexo
interpolieletrolítico.
Adaptado de (KABANOV; ZEZIN et al., 1991)
A investigação da capacidade de adsorção dos IPEC’s data de muito antigamente.
Kurokawa et al., em 1980, estudou a formação de complexos interpolieletrolíticos a partir
de diversos pares de polieletrólitos de cargas opostas e suas propriedades de adsorção
foram investigadas por condutância, turbidez e isotermas de adsorção, sendo a água, o
metanol, a acetona e o benzeno os adsorbatos utilizados neste estudo. As diferenças nos
perfis de adsorção puderam ser exclusivamente atribuídas à diferença no sítio iônico e a
circunstâncias hidrofóbicas em torno desse sítio em cada complexo, visto que, todos os
complexos possuíram uma baixa área de superfície específica (< 1m2/g). A ordem de
adsorção observada, quanto à quantidade adsorvida, foi água > metanol > acetona >
benzeno, correlacionando com a polaridade dos adsorbatos (KUROKAWA;
SHIRAKAWA et al., 1980).
Alguns trabalhos se destacam na literatura utilizando os IPEC’s para adsorção de
proteínas, corantes e outros. Vasconcelos et al. obtiveram dispersões formadas a partir de
40
complexos interpolieletrolíticos de quitosana (CS) e poli (ácido metacrílico) (PMAA) via
polimerização em molde. As partículas resultantes foram caracterizadas por apresentarem
regiões com diferentes densidades de carga: a quitosana predominantemente presente na
região central e o poli (ácido metacrílico), na superfície, sendo, portanto, as partículas
carregadas negativamente. A albumina, proteína mais abundante no plasma sanguíneo
humano, foi adsorvida nos complexos de CS/PMAA, após os mesmos sofrerem
reticulação covalente usando glutaraldeído, e o pH foi controlado a fim de se obter duas
condições: (i) adsorção de albumina carregada positivamente e (ii) adsorção de albumina
em seu ponto isoelétrico. As isotermas de adsorção e as medidas de potencial zeta
mostraram que a adsorção da albumina foi controlada por ligações de
hidrogênio/interações de van der Waals e que as estruturas em forma de “escova”
puderam aumentar a adsorção da albumina nessas partículas (DE VASCONCELOS;
BEZERRIL et al., 2007). Slyusareva et al. sintetizaram e caracterizaram IPEC’s de
quitosana / sulfato de condroitina e quitosana / hialuronato como potenciais adsorventes
de corantes a diferentes valores de pH. A análise das isotermas de adsorção de equilíbrio
foi aplicada para investigar a eficácia e o mecanismo de adsorção dos corantes
(fluoresceína, eosina Y e eritrosina B) nos IPEC’s sintetizados. Nenhuma adsorção de
fluoresceína foi detectada no IPEC. Já as isotermas de adsorção para ambos eosina Y e
eritrosina B foi descrito adequadamente em termos do modelo de Langmuir-Freundlich.
O mecanismo do processo de adsorção dos corantes em partículas de PEC tem uma
natureza complexa, incluindo interações primárias (eletrostática) e secundárias
(provavelmente dipolo-dipolo e hidrofóbicas) entre as moléculas de corante e IPEC’s
(SLYUSAREVA; GERASIMOVA et al., 2014).
Nas duas próximas subseções serão abordadas duas possíveis aplicações do
processo de adsorção de fármacos utilizando os complexos interpolieletrolíticos obtidos
neste trabalho. Nas seções finais serão abordados os dois fármacos utilizados neste
estudo.
2.5.1 TRATAMENTO DE EFLUENTES CONTAMINADOS COM FÁRMACOS
O crescente desenvolvimento industrial e populacional tem exposto o meio
ambiente a diversas substâncias nocivas, tais como, pesticidas, metais pesados, corantes,
derivados do petróleo e fármacos (FLORES; RIBEIRO et al., 2004). Os fármacos são
considerados contaminantes ambientais visto que são moléculas biologicamente ativas
41
que quando introduzidas no meio ambiente podem afetar os animais por diversas rotas
metabólicas, atingindo órgãos, tecidos e células (FENT; WESTON et al., 2006).
Ao longo dos últimos anos muitas investigações têm revelado que fármacos são
um emergente contaminante devido à sua ampla utilização em humanos e na medicina
veterinária, tendo uma ocorrência crescente no ambiente aquático. As rotas dos fármacos
no meio ambiente não são bem definidas, mas algumas possíveis rotas podem ser
sugeridas (Figura 2.9).
Figura 2.9: Possíveis rotas de fármacos no meio ambiente.
(BILA; DEZOTTI, 2003)
O descaso ou despreparo na questão do manejo de resíduos farmacêuticos em
muitos lugares do mundo leva a graves danos da natureza, os quais podem ter
repercussões negativas à saúde humana e ambiental (GIL; MATHIAS, 2005). A detecção
desses resíduos em águas de superfície, lençóis freáticos, estações de tratamento de
efluentes e águas de abastecimento tem se tornado constante (BILA; DEZOTTI, 2003;
WILLIAMS; SAISON et al., 2006; RADJENOVIĆ; PETROVIĆ et al., 2007;
CARRARA; PTACEK et al., 2008; SONG; COOPER et al., 2008). Tal fato tem motivado
vários países para o desenvolvimento de planos de gerenciamento seguros e sustentáveis
dos diferentes resíduos gerados pela população, indústrias e diversas instituições.
Entre os fármacos que podem estar presentes em matrizes ambientais, têm sido
apontados os antiinflamatórios, hormônios, antibióticos e antidepressivos. A
contaminação do meio ambiente provocada pela presença de antibióticos é uma realidade
42
alarmante, e que merece uma atenção especial, já que os antibióticos correspondem a
maior categoria de fármacos utilizados na medicina humana e veterinária (FENT;
WESTON et al., 2006; KÜMMERER, 2009; KÜMMERER, 2009).
Diversas pesquisas estão sendo direcionadas para o desenvolvimento e
aprimoramento de novas tecnologias de remoção destas substâncias do meio ambiente,
principalmente do ambiente aquático. Muitos métodos já são utilizados para o tratamento
desses resíduos, mas a maioria não é eficiente para eliminar completamente a
concentração de fármacos presentes na água. Porém, a adsorção tem se destacado como
processo empregado no tratamento de resíduos hospitalares, domiciliares e de indústrias
farmacêuticas, sendo um processo eficiente e econômico, com baixo consumo de energia
(CARONI, 2009; VASILIU; BUNIA et al., 2011; ZHAO; GU et al., 2012; PAN; CHU,
2016). Os IPEC’s de quitosana e poli (4-estireno sulfonato de sódio) obtidos neste
trabalho podem ser utilizados como adsorventes para esses fármacos contaminantes do
meio ambiente.
2.5.2 SISTEMAS DE LIBERAÇÃO DE FÁRMACOS
As formas mais comuns de distribuição de fármacos para o homem são a
administração oral e injetável. No entanto, estes métodos têm uma baixa eficiência para
algumas terapias. Além do mais, a ação de agentes farmacêuticos é limitada por vários
fatores, incluindo a sua degradação, a sua interação com outras células, e a sua
incapacidade para penetrar nos tecidos, como resultado da sua natureza química. Por isso,
novos sistemas de liberação são atualmente exigidos (WANG; OTUONYE et al., 2009;
VILAR; TULLA-PUCHE et al., 2012). Entre estes sistemas estão incluídos os
lipossomas, as bombas osmóticas, os revestimentos entéricos, os sistemas transdérmicos
e particulados, os prófármacos, as microemulsões (OLIVEIRA; SCARPA et al., 2004),
os sistemas matriciais poliméricos, entre outros (LOPES; LOBO et al., 2005).
Inúmeros fenômenos coordenam a ação de um fármaco após a sua administração,
a Figura 2.10 representa as fases importantes de ação de um agente terapêutico.
43
Figura 2.10: Representação esquemática das fases importantes de ação de
fármacos.(PEREIRA, 2007)
Em formas farmacêuticas convencionais, o sistema farmacêutico serve apenas de
suporte para a substância ativa, pouco interferindo nas características de liberação. Logo
após a administração dessas formas farmacêuticas, também conhecidas como sistemas de
liberação imediata, a maioria do conteúdo do fármaco é liberada e o efeito terapêutico se
manifesta mais ou menos rapidamente (ANSEL, 2000). Assim que o pico de concentração
máxima de fármaco no sangue é atingido, o efeito terapêutico começa a diminuir. Dessa
forma, para assegurar um efeito terapêutico contínuo, cada nova dose deve ser
administrada enquanto o nível sanguíneo do fármaco ainda se encontra acima do limite
mínimo necessário para que haja efeito terapêutico (CARONI, 2009).
Os sistemas de liberação controlada de fármacos oferecem inúmeras vantagens
frente aos sistemas convencionais, pois melhoram a atividade farmacológica dos
medicamentos, aprimorando a farmacocinética (absorção, distribuição, metabolismo e
excreção) e também modificando a farmacodinâmica, seja no mecanismo de ação,
resposta farmacológica e/ou afinidade com o local de ação. Sendo assim, esses sistemas
de liberação de fármacos são capazes de introduzir o fármaco no organismo em um sítio
específico, em quantidade terapêutica, reduzindo ou até mesmo eliminando as oscilações
nas concentrações plasmáticas e mantendo a concentração do fármaco dentro da faixa
terapêutica, reduzindo assim, as reações adversas e melhorando a aceitação do paciente
ao tratamento (Figura 2.11) (VOIGHT; BORNSCHEIN, 1982; CARONI, 2009; VILAR;
TULLA-PUCHE et al., 2012). Muitos tipos diferentes de fármacos podem se beneficiar
com o desenvolvimento desses novos sistemas de liberação controlada, tais como, agentes
antiinflamatórios, antibióticos, fármacos quimioterápicos, anestésicos, entre outros.
44
Figura 2.11: Representação esquemática das fases importantes de ação de
fármacos.(COELHO; FERREIRA et al., 2010)
Uma maneira de obtenção de sistemas de liberação é a adsorção de um agente
terapêutico num complexo interpolieletrolítico. Assim, os fármacos podem ser
aprisionados ou incorporados em partículas de IPEC’s de quitosana e NaPSS, e estes por
sua vez, funcionam como transporte para proteger e permitir a liberação controlada do
fármaco.
2.6 TETRACICLINA
Tetraciclinas (TCs) constituem uma família de antibióticos que estão sendo usados
extensivamente para controle de doenças por várias décadas, devido aos seus grandes
valores terapêuticos (SARMAH; MEYER et al., 2006; KÜMMERER, 2009;
KÜMMERER, 2009; ARONSON, 2016). Em adição ao tratamento de infecções em
humanos, eles são também utilizados em medicina veterinária, para tratar infecções e
promover o crescimento (CHOPRA; ROBERTS, 2001). O cloridrato de tetraciclina é um
desses antibióticos e muitas vezes é apenas chamado de tetraciclina (PAROLO; SAVINI
et al., 2008). As relações entre estrutura química e atividade das tetraciclinas são
estudadas desde a década de 60.
Em soluções aquosas três grupos diferentes da molécula de tetraciclina podem
sofrer reações de protonação e desprotonação, são eles: tricarbonilamida (C-1:C-2:C-3),
dicetona fenólica (C-10:C-11:C-12) e dimetilamina (C-4), conferindo assim uma
dependência do pH da solução na qual esse fármaco é dissolvido, dando origem à
45
formação de quatro espécies diferentes (Figura 2.12). A espécie completamente
protonada de tetraciclina, que existe num pH relativamente baixo, é uma espécie
monocatiônica que é denominada de TCH3+
, essa espécie é formada quando o nitrogênio
do C-4 ganha um próton do meio ácido. Com o aumento do pH, a primeira desprotonação
envolve o próton do oxigênio ligado ao C-3 (pKa1 = 3,3), gerando uma espécie com um
grupo carregado negativamente e um grupo carregado positivamente, denominado de
TCH2±. A segunda desprotonação ocorre com o aumento do pH no sistema dicetona
envolvendo O11 e O12 (pKa2 = 7,68), gerando uma espécie com dois grupos carregados
negativamente e um grupo carregado positivamente, chamado de TCH-. Finalmente, a
terceira desprotonação envolve o próton no grupo dimetilamino ligado a C-4 (pKa3 =
9,69), produzindo uma espécie com dois grupos carregados negativamente (TC2-)
(PAROLO; SAVINI et al., 2007).
Figura 2.12: Estrutura química (a) do fármaco antimicrobiano cloridrato de tetraciclina
(b) e espécies dependentes do pH do meio.
(GU; KARTHIKEYAN et al., 2007)
Tetraciclinas são fortes agentes quelantes e suas propriedades antibacterianas e
farmacocinéticas são afetadas pela coordenação de íons metálicos presentes no meio
biológico (PEREIRA-MAIA; SILVA et al., 2010).
Estudos referentes aos compostos de coordenação contendo tetraciclinas como
ligantes têm demonstrado que estes compostos podem vir a ser úteis, tanto na clínica
médica quanto na área tecnológica. Complexos contendo tetraciclinas são frequentemente
luminescentes e podem ter aplicações em fototerapia e como sondas espectroscópicas
para diversas aplicações biológicas (ALY; STRASSER et al., 2002).
46
Quanto a utilidade clínica das tetraciclinas, estudos recentes têm apontado
possíveis novos usos, em especial para tetraciclina, doxiciclina e minociclina. Além das
propridades antimicrobianas, estes antibióticos apresentam atividades anti-inflamatórias,
imunossupressivas, inibição da lipase e colagenase, apoptose, angiogênese, entre outras
(SAPADIN; FLEISCHMAJER, 2006). Quanto ao sucesso de tetraciclinas no tratamento
de periodontites, não foi identificado seu mecanismo de ação (ELIOPOULOS;
ROBERTS, 2003).
TCs no meio ambiente tornaram-se uma fonte de crescente preocupação nos
últimos anos, pois é uma das classes de antibióticos mais freqüentemente detectáveis em
recursos hídricos, sua presença tem sido detectada em águas superficiais, subterrâneas e
até mesmo em água potável (MIAO; BISHAY et al., 2004). De acordo com algumas
estatísticas, cerca de 5500 toneladas de TC sãoconsumidas a cada ano nos Estados Unidos
e na Europa (HIRSCH; TERNES et al., 1999). O grande problema é que apenas pequenas
porções de antibióticos administrados a seres humanos e animais são metabolizadas ou
absorvidas no corpo, sendo a maior parte, da forma inalterada da droga, eliminada nas
fezes e urina (ARIKAN; SIKORA et al., 2006).
Há muitas tecnologias disponíveis para remoção de tetraciclina de águas residuais,
incluindo adsorção, oxidação e degradação fotoquímica. Dentre estas, a adsorção
(química ou física) tem sido considerada como uma das técnicas mais eficazes e fáceis
para a remoção de tetraciclinas (LIU; YANG et al., 2012; LIU; LIU et al., 2012;
OCAMPO-PÉREZ; RIVERA-UTRILLA et al., 2012; XU; PAN et al., 2012; AHMED;
ZHOU et al., 2015; OCAMPO-PÉREZ; LEYVA-RAMOS et al., 2015; SÁNCHEZ-
POLO; VELO-GALA et al., 2015; ZHANG; YIN et al., 2015).
Os complexos interpolieletrolíticos à base de quitosana poderiam ser utilizados
com eficácia como adsorventes de tetraciclinas para remoção deste antibiótico de corpos
hídricos.
2.7 CROMOGLICATO DE SÓDIO (DSCG)
Cromoglicato de sódio, cromoglicato dissódico, sal dissódico de cromoglicato são
sinônimos utilizados para o agente antialérgico cuja fórmula molecular é C23H14Na2O11
(CANTRELL, 2005). Com massa molar de 512 g mol-1, o cromoglicato de sódio é solúvel
em água e praticamente insolúvel em álcool e clorofórmio (ALANI; ROBINSON, 2008).
47
Apresenta em sua estrutura dois grupos carboxilatos (pKa= 2,0) e capacidade de formar
ligações de hidrogênio (Figura 2.13).
O cromoglicato de sódio foi introduzido pela primeira vez na prática clínica para
a profilaxia da asma há quase 40 anos atrás, e provou ser um dos fármacos mais eficientes
para o tratamento desta doença (ASPURU; ZATÓN, 1998; ARONSON, 2016). É também
utilizado na profilaxia e tratamento dos sintomas da rinite e conjutivite vernal
(CANTRELL, 2005).
Figura 2.13: Estrutura química do cromoglicato de sódio.
(SIMON; SEJWAL et al., 2006)
Esta molécula pode formar cristais líquidos quando solvatado em água. Simon et
al. (SIMON; SEJWAL et al., 2006) realizaram um estudo descrevendo um sistema de
emulsão água em água, que não incluía moléculas anfifílicas, mas moléculas com grupos
funcionais que são completamente solvatados em água. Esta emulsão água em água era
constituída de gotículas dispersas do cristal liquido de DSCG em uma solução aquosa
contendo específicas classes de polímeros solúveis em água. Algumas classes de
polímeros não resultaram em uma emulsão estável. Quanto aos policátions, quando o
DSCG foi misturado com polietilenoimina ocorreu a formação de um gel amarelo, e
quando a mistura ocorreu entre o DSCG e o cloridrato de polialilamina foi gerada uma
solução com precipitado. Assim, policátions parecem interromper a formação da
mesofase por moléculas de DSCG. O resultado foi atribuído à reação química de
formação de sal entre as duas cargas negativas do DSCG com as cargas positivas
presentes nos policátions. Esta reação entre o DSCG e os policátions supera as interações
moleculares entre as moléculas de DSCG que dão origem a mesofase.
Estudos de biodisponibilidade humana de cromoglicato de sódio mostraram que
ele é muito pouco absorvido a partir do trato gastrointestinal após administração oral,
48
sendo apenas 1 % da dose administrada efetivamente absorvida. Pela administração
intravenosa, o fármaco é rapidamente eliminado do plasma e tecidos, sendo acumulado
somente no fígado e rins e depois excretado, cerca de metade na urina e a metade na bile.
Sendo a administração tópica a mais efetiva, após a inalação 8 - 10 % penetram
profundamente no pulmão e é absorvido pelo sangue (ASPURU; ZATÓN, 1998).
Já faz algumas décadas que a cavidade nasal tem sido considerada como uma via
de administração de fármacos para terapias tópicas, como descongestionantes nasais. A
via nasal tem recebido especial atenção como rota promissora para liberação sistêmica de
fármacos (ILLUM, 2003) e apresenta uma série de vantagens. Seu epitélio com
numerosas microvilosidades e grande área de superfície facilita a absorção de fármacos.
A camada subepitelial altamente vascularizada e a membrana basal com endotélio poroso
podem facilitar a permeação do fármaco. Essas características podem fazer com que o
fármaco seja absorvido diretamente para circulação sistêmica, evitando metabolismo pré-
sistêmico, atingindo rapidamente níveis plasmáticos terapêuticos. Todos esses fatores
podem favorecer a redução da dose, a diminuição de efeitos adversos e a adesão ao
tratamento. Comparando-se com outras vias, a via nasal tem representado um grande
avanço na administração de fármacos como hormônio do crescimento e insulina
(UGWOKE; AGU et al., 2005).
Apesar de seu potencial, a via nasal possui mecanismos de depuração mucociliar,
que é um mecanismo natural de defesa do organismo contra a deposição de impurezas na
mucosa, mas que pode remover também a formulação. Com a utilização de moléculas
mucoadesivas é possível reter a formulação no local de ação e direcionar o fármaco para
um determinado local ou tecido (CARVALHO, 2009).
Um sistema de liberação mucoadesivo, associando o cromoglicato de sódio com
os complexos interpolieletrolíticos à base de quitosana, poderia promover um contato
prolongado entre a formulação e os sítios de absorção da cavidade nasal, retardando a
depuração mucociliar.
49
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76
APÊNDICE
77
APÊNDICE A: FLUXOGRAMA DA OBTENÇÃO DOS IPEC’S DE QUITOSANA
E NaPSS E IMAGEM DOS IPEC’S OBTIDOS.
*Solução aquosa de ácido acético 2%
Variável analisada:
• Razões molares (rSA):
0,01; 0,03; 0,05; 0,1; 0,2; 0,3; 0,4; 0,5; 0,6;
0,7; 1,4; 1,7; 2,0; 2,5; 3,3; 5,0 e 10
*Solução de quitosana
2,5 g/L
2,5 g/L
*Solução de NaPSS
0,0273 – 27,3 g/L
Agitação
24h
**Quitosana
**NaPSS
** Volumes
iguais
Interpolyelectrolyte Complex
78
APÊNDICE B: INTERPOLYELECTROLYTE COMPLEXES BASED ON
CHITOSAN AND NaPSS: preparation and characterization.
79
80
81
82
83
84
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109
APÊNDICE C: SCATTERING STUDIES ON CHITOSAN-BASED IPECs: static
and dynamic methods.
110
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139
140
APÊNDICE D: EQUILIBRIUM AND KINETIC ASPECTS OF SODIUM
CROMOGLYCATE AND TETRACYCLINE ADSORPTION ON CHITOSAN-
BASED INTERPOLYELECTROLYTE COMPLEXES.
141
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165
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169
ANEXO
170
ARTIGO PUBLICADO DURANTE O DOUTORADO:
I. STOPILHA, R. T.; DE LIMA, C. R. M.; PEREIRA, M. R.; FONSECA, J. L.
C. Preparation of PEC's based on chitosan and NaPMA. Colloids and
Surfaces A: Physicochemical and Engineering Aspects, v. 489, p. 27-35,
2016. Disponível em:
<http://www.sciencedirect.com/science/article/pii/S0927775715301837>
Acesso em: 10 fev. 2016.
