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Università degli Studi di BariDipartimento di Oftalmologia
Dir. Prof. Carlo Sborgia
PROSTAGLANDINE EFLUSSO EMATICO OCULARE
(analisi EBM)
Michele Vetrugno
Cosa ci aspettiamo Cosa ci aspettiamo da un farmaco antiglaucomatoso?da un farmaco antiglaucomatoso?
FARMACOIDEALE
Prevenire il danno glaucomatoso -riduzione della IOP -miglioramento della perfusione -neuroprotezione
Essere privo di effetti collaterali
Essere accettato dal paziente
The escavation of the optic disc in glaucoma is nota purely mechanical result of exalted pressure; it is in part at least, an atrophic condition which,though primarily due to pressure,includes vascular changes and impaired nutrition in the substance of optic disc, which may probably progress eventhough all excess of pressure be removed.
Priestly Smith, 1885
Non esiste un unico apparecchioNon esiste un unico apparecchioin grado di misurare il flusso ematicoin grado di misurare il flusso ematiconei vari distretti ocularinei vari distretti oculari
Non esiste un unico apparecchioNon esiste un unico apparecchioin grado di misurare il flusso ematicoin grado di misurare il flusso ematiconei vari distretti ocularinei vari distretti oculari
Strumenti per misurare il flusso oculareStrumenti per misurare il flusso oculare
Non e’ ben indagato il loro ruolo sul flusso ematico oculare
Il ruolo del flusso ematico oculare e’ importante anche dalpunto di vista patogenetico, ma:
- non c’e’ concordanza tra le metodiche in uso - in letteratura vi sono spesso studi a breve termine
Obiettivi dello studio
Le prostaglandine sono conosciute come i più potentiagenti ipotensivi oculari (< IOP circa 30%)
Ricerca EBM su flusso e prostaglandine
Fonte: PUBMEDParole chiave: ocular blood flow, Langham, CDI, HRF, prostaglandin analogues, prostamide analogues latanoprost, travoprost, bimatoprost, unoprostone
Risultati: 68 pubblicazioni dal 1995 al 2006 24 “generici” (35.75%)
21 latanoprost (30.3%) 3 travoprost ( 4.5%) 13 bimatoprost (18.8%)
7 unoprostone (10.6%)
LATANOPROST
Autore (anno)
Strumento flusso
Studio N. Pz/ Glau Follow up risultato
Poyer J F (1995) Muscolo ciliare sperimentale scimmie rhesus NA Rilassamento muscolare
Ravinet E (2003) Muscolo ciliare sperimentale scimmie rhesus NA Rimodellamento matrice extracellulare
Nicolela MT (1996)
Echo color doppler
Clinico 9 POAG 7 giorni
=Vetrugno M (1998)
Langham OBF Clinico 12 POAG 180 giorni
+McKibbin M (1999)
Langham OBF Clinico 19 NTG 28 gg
+
LATANOPROSTAutore (anno)
Strumento flusso
Studio N. paz/Glau Follow up risultato
Kuba GB (2001) Langham OBF Clinico 30 Volont. sani 7 gg
=Georgopoulos GT (2002)
Langham OBF Clinico 24 POAG 7 gg
+Geyer O (2002) Langham OBF Clinico 19 Volont. sani 8 ore
+Harris A (2003) Echo color
dopplerClinico 20 NTG 28 gg
=Akarsu C (2004) Echo color
dopplerClinico 23 OHT 8 ore
=Inan UU (2004) Echo color
dopplerClinico 29 POAG / OHT 5 giorni
+
Vetrugno M, Cantatore F, Gigante G, Cardia L:Latanoprost 0.005% in POAG: effects on IOP andOcular blood flow. Acta Ophthalmol. Scand., 1998;227:40
Studio con Langham OBF System su 12 pazienti naive POAGRange età: 37-48 aaRefrazione: +/- 3 DParametri emoreologici nella normaMisurazioni IOP e pOBF primo giorno di terapia fino a 180gg
Risultati: primo giorno > flusso 55% 180 gg >flusso 22.6%
TRAVOPROST
Autore (anno)
Strumento flusso
Studio N. paz/glau Follow up risultato
Allemann R (2003)
Miografia arterie ciliari
sperimentale maiali NA
=Inan UU (2004) Echo Color
DopplerClinico 19 Volont. sani 6 ore
+Cardascia N (2004)
Langham OBF Clinico 16 POAG 180 giorni
+
METHODS
IOP (applanatio)pOBF (Langham OBF System)
Systemic blood pressureCardiac frequency
9:00 PMTravoprost self-administeredLatanoprost self-administered
10:00 AM
Timepoints: baseline, days 15, 30, 60, 90, and 180
- POAG patients (naive ,or after 4 week washout)- no smokers, no cardiovascular disease- no vasoactive therapies, normal BMI & refraction
RESULTSIOP
14,0
16,0
18,0
20,0
22,0
24,0
26,0
28,0
baseline 15 30 60 90 180
follow -up (days)
IOP
(m
mH
g)
Travoprost Latanoprost
significantly decreased from baseline in both groups, without significant differences.
RESULTSOBF
500
700
900
1100
1300
1500
1700
baseline 15 30 60 90 180
follow -up (days)
pO
BF
(m
l/m
in)
Travoprost Latanoprost
RESULTS Travoprost
-100
-50
0
50
100
150
15 30 60 90 180
follow -up (days)
vari
atio
n fr
om
base
line
(%)
IOP pOBF
38.8%52.9% 50.9% 64.9% 57.9%
RESULTS
Latanoprost
-60-40-20
020406080
15 30 60 90 180
follow -up (days)
Var
iatio
n fr
om
base
line
(%)
IOP pOBF
24.7%49.4% 42.8% 42.4% 38.2%
RESULTS
Ocular Perfusion Pressure
50
60
70
80
90
100
110
baseline day 180
follow-up
OP
P (
mm
Hg
)
Travoprost Latanoprost
+5%+4.3%
PP = (2/3 x mean arterial BP) - IOP
BIMATOPROSTAutore (anno)
Strumento flusso
Studio N. paz/glau Follow up risultato
Allemann R (2003)
Miografia arterie ciliari
sperimentale maiali NA
+Agarwal HC (2003)
Langham OBF Clinico 32 PACG 3 mesi
+Inan UU (2004) CDI Clinico 19 Volont. sani 6 ore
+Akarsu C (2004) CDI Clinico 26 POAG OHT 1 mese
=Vetrugno M (2004)
Zeitz O (2005)
Langham OBF
CDI
Clinico
Clinico
36 POAG
42 NTG
180 giorni
1 mese
+
=
The Effects of Timolol and Bimatoprost on The Effects of Timolol and Bimatoprost on Intraocular Pressure and Pulsatile Ocular Blood Intraocular Pressure and Pulsatile Ocular Blood Flow in Patients with Primary Open Angle Flow in Patients with Primary Open Angle Glaucoma: a prospective, Open Label, Randomized ,Glaucoma: a prospective, Open Label, Randomized ,Two Arm, Parallel Group StudyTwo Arm, Parallel Group Study
-MODELLO DI STUDIO -Studio prospettico randomizzato gruppi paralleli -Switch da timololo a bimatoprost -(vs proseguimento terapia con timololo)
- Pazienti in monoterapia con timololo, con IOP normale ma riduzione pOBF
- Timepoints: Baseline, 15, 30, 60, 90, 180 days
Vetrugno M et alVetrugno M et alCurr. Ther., 2004Curr. Ther., 2004
Intra Ocular Pressure
10
12
14
16
18
20
22
24
26
pretimolol baseline 15 30 60 90 180
Follow-up (days)
IOP
(m
mH
g)
switched
timolol
IOP loweringIOP lowering 25.8%25.8%
Ocular Blood Flow
600
700
800
900
1000
1100
1200
1300
1400
1500
1600
pretimolol baseline 15 30 60 90 180
follow-up (days)
pO
BF
(m
L/m
in)
Switched
Timolol
OBF increaseOBF increase 46 %46 %
Confronto fra gruppi nel tempo (unpaired t-test)
IOP bimatoprost vs timololobaseline p=0.8215 giorni p=0.1430 giorni p=0.0660 giorni p=0.0690 giorni p=0.006 Stat Sign180 giorni p=0.01 Stat Sign
pOBF bimatoprost vs timololobaseline p=0.2015 giorni p=0.035 Stat Sign30 giorni p=0.0004 Stat Sign60 giorni p=0.0003 Stat Sign90 giorni p<0.0001 Stat Sign180 giorni p=0.0028 Stat Sign
baseline r= 0.21 p=0.62 Non Sign15 giorni r= 0.12 p=0.78 Non Sign30 giorni r= 0.25 p=0.54 Non Sign60 giorni r= 0.50 p=0.21 Non Sign90 giorni r=-0.43 p=0.28 Non Sign180 giorni r= 0.58 p=0.13 Non Sign
baseline r= 0.19 p=0.65 Non Sign15 giorni r=-0.02 p=0.95 Non Sign30 giorni r= 0.14 p=0.73 Non Sign60 giorni r= 0.11 p=0.78 Non Sign90 giorni r= 0.05 p=0.90 Non Sign180 giorni r=-0.02 p=0.62 Non Sign
Correlazione IOP / pOBF (Pearson)Correlazione IOP / pOBF (Pearson)
Switched(bimatoprost)
ConservativeConservative (timololo)(timololo)
CONCLUSIONIIl bimatoprost riduce in maniera statisticamenteIl bimatoprost riduce in maniera statisticamentesignificativa la IOP nei confronti del timololosignificativa la IOP nei confronti del timololo
Oltre alla riduzione pressoria, in questi pazientiOltre alla riduzione pressoria, in questi pazientisi osserva anche un incremento del pOBFsi osserva anche un incremento del pOBF
Il rapporto tra riduzione della IOP ed incremento Il rapporto tra riduzione della IOP ed incremento del flusso NON e’ statisticamente correlabiledel flusso NON e’ statisticamente correlabile
L’eliminazione del beta blocco a livello dei vasi oculariL’eliminazione del beta blocco a livello dei vasi ocularipuo’ rappresentare un elemento utile per il miglioramentopuo’ rappresentare un elemento utile per il miglioramentodella perfusione ematica a livello del nervo ottico ( ! ? )della perfusione ematica a livello del nervo ottico ( ! ? )
UNOPROSTONE
Autore (anno)
Strumento flusso
Studio N. paz Follow up risultato
Sakurai M (1991)
Stima flusso umore aqueo a pressione variab
Sperimentale umano
NA NA
=Kojima S (1997) Flussimetro laser clinico 9 Volont. sani 6 ore
+Sponsel WE (2002)
Langham OBF clinico 25 POAG 28 gg
+Makimoto Y (2002)
Flussimetro laser clinico 11 Volont. sani 21 giorni
+
…in sintesi
Numerosi studi dimostrano che le prostaglandine possono aumentare o preservare il flusso ematico oculare
CDI = effetto “neutrale” della PGOBF = effetto positivo (spesso mediato dalla < IOP)I risultati iniziali “positivi” tendono a limitarsi nel tempo
Limiti principali di queste ricerche:1) Non standardizzazione dei metodi investigativi2) Trial clinici limitati per campione e follow-up3) Carente o limitata analisi funzionale dei risultati