UNIVERSITÁ DEGLI STUDI UNIVERSITÁ DEGLI STUDI “MAGNA GRÆCIA”“MAGNA GRÆCIA”DI CATANZARODI CATANZARO

SPECIALIZZAZIONE in FARMACIA OSPEDALIERASPECIALIZZAZIONE in FARMACIA OSPEDALIERA

““Macrolidi”Macrolidi”

Dott. ssa CristinaDott. ssa Cristina Monopoli Monopoli Chiar.mo Prof. Chiar.mo Prof. Stefano AlcaroStefano Alcaro

ANNO ACCADEMICO 2004/2005ANNO ACCADEMICO 2004/2005

CLASSIFICAZIONECLASSIFICAZIONEMacrolidi a 14 atomiMacrolidi a 14 atomi::

eritromicinaeritromicina claritromicinaclaritromicina

oleandomicina oleandomicina roxitromicinaroxitromicina

(Gale E.F. et al., 1981)

Macrolidi a 15 atomi:Macrolidi a 15 atomi:

Azitromicina

Macrolidi a 16 atomi:

• Spiramicina• Rokitamicina• Josamicina• Miocamicina • Midecamicina• Rosaramicina• Tilosina • Carbomicina A

•Migliore stabilità in ambiente acido•Migliore penetrazione tissutale•Più ampio spettro d’azione

Sali ed Esteri dell’eritromicinaSali ed Esteri dell’eritromicinaSali al gruppo dimetilaminico della desossaminaSali al gruppo dimetilaminico della desossamina

Eritromicina stearato (usata per via orale e topica)

Eritromicina lattobionato (per via parenterale)

Sali ed Esteri dell’eritromicinaSali ed Esteri dell’eritromicinaEsteri al gruppo 2’OH della desossaminaEsteri al gruppo 2’OH della desossamina

eritromicina estolato

(o propionato)

eritromicina etilsuccinato

Meccanismo d’azioneMeccanismo d’azione

(Odom O.W. et al.,1991)

SAR: Studi cristallografici – Drug Targeting

Struttura cristallina della carbomicina A legata alla

subunità ribosomiale 50S di Haloarcula marismortui

SAR: Studi cristallografici – Drug Targeting

(Kirillov S. et al., 1997)

SAR: confronto dell’interazione di diversi SAR: confronto dell’interazione di diversi macrolidi con il ribosomamacrolidi con il ribosoma

(Hansen J.L. et al., 2002)

Sito transferasico

SAR: confronto dell’interazione di SAR: confronto dell’interazione di diversi macrolidi con il ribosomadiversi macrolidi con il ribosoma

Gli anelli lattonici dei M. a 14 atomi si legano ai ribosomi in una

conformazione “piegata dentro”, a più alta energia, perpendicolare al piano osservato per i M. a 15 e 16 atomi con conformazione “piegata

fuori” a bassa energia.

(Hansen J.L. et al., 2002)

conformazione a sedia perp. al piano dell’anello lattonico.

Conformazione a barca nei M. a 14 atomiConformazione a sedia nei M. a 15 atomi

Interazioni macrolide-ribosomaInterazioni macrolide-ribosomaLegame H (O2-N1)

(Hansen J.L. et al., 2002)

Lato idrofobico: zona idrofoba del tunnel di uscita dei peptidi creando legami Van der WaalsLato idrofilo verso la soluzione

Rami saccaridici: interazioni idrofobe

Meccanismi di resistenza battericaMeccanismi di resistenza batterica

• Riduzione permeabilità batterica (sito intracellulare)

• Inattivazione enzimatica (idrolisi esterasica)

• Modificazione del bersaglio

Resistenza batterica: Resistenza batterica: modificazioni del bersagliomodificazioni del bersaglio

• Sostituzione di A2099 con G2099 (Haloarcula marismortui): resistenza all’eritromicina, non alla carbomicina.

• Metilazione N6 di A2099 (E. Coli): interferenza sterica con il micaminosio.

• Mutazione di A2103 in G2103: resistenza M. 16 atomi non M. 14-15 atomi per legame carbinolaminico.

(Lucier T.S. et al., 1995)

(Garza-Ramos G. et al., 2001)

Legame carbinolaminicoLegame carbinolaminico

(Cristallografia a raggi X) legame covalente che si forma tra A2103 e M. a 16 atomi che hanno un sostituente aldeidico sul C6 dell’anello lattonico. Modificazioni di questo gruppo incrementano la MIC.

(Kirst H.A. et al., 1988)

(Hansen J.L. et al., 2002)

ConclusioniConclusioniI macrolidi costituiscono una famiglia di antibiotici

molto utilizzati per diversi motivi:• ampio spettro d’azione che si adatta bene a varie

infezioni batteriche delle vie respiratorie;• buona diffusione ed elevata concentrazione

intracellulare per il trattamento delle infezioni sostenute da germi intracellulari;

• rispetto della flora batterica intestinale;• buona tollerabilità: consigliati in alternativa alla

penicillina, ai pazienti allergici, per la prevenzione dell’endocardite batterica (Goodman & Gilman, 1997);

• semplice posologia, soprattutto per i nuovi macrolidi con lunga emivita che permettono la monosomministrazione giornaliera.

Importante problema è la crescente resistenza batterica che ne limita l’impiego clinico.

Ketolidi Ketolidi

Telitromicina

L’anello macrolattonico a 14 atomi presenta:in pos. 3 un gruppo chetonico al posto del cladinosio;in pos. 5 la desossamina;in pos. 6 un gruppo metossilico;in 11-12 un ponte carbaminico a cui è legata un’estensione alchil-arilica (Takashi Nomura et al., 2005).

• ottima stabilità in ambiente acido-gastrico;• buona attività sui cocchi gram-positivi resistenti agli attuali macrolidi e su anaerobi gram-positivi e gram-negativi;• minore incidenza di effetti indesiderati.

Grazie!