Università di Modena e Reggio Emilia Dipartimento Integrato dei Servizi Diagnostici e per Immagini DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE

Università di Modena e Reggio EmiliaDipartimento Integrato dei Servizi Diagnostici e per Immagini

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI

SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA

- IMAGING -

Pietro Torricelli

DEFINIAMO LA PAZIENTE: CRITERI DI SELEZIONE E VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA

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L’introduzione della chemioterapia neoadiuvante ha

comportato un aumento nella sopravvivenza libera da

malattia e nella sopravvivenza globale delle pazienti con

tumore localmente avanzato della mammella (stadio II e III)

Londero V. et al. Eur Radiol 2004

• Controllo locale della malattia

• Operabilità in casi non operabili alla diagnosi

• Maggior numero di interventi conservativi

ANTIANGIOGENETICI (BEVACIZUMAB)

Quando si associa ai tradizionali chemioterapici

l’antiangiogenetico si osserva una prolungata

sopravvivenza libera da progressione

Shadfar Bahri et al. Ann Surg Oncol 2009

•2004 tumore del colon

•2006 tumore del polmone

•2008 tumore mammario metastatico HER-2 negativoFDA


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VEGF (vascular endothelial growth factor)

Recettori della tirosina chinasi sulle cell endoteliali

(VEGFR-1 VEGFR-2)

Enzimi che stimolano proliferazione e la

migrazione delle cell endoteliali

Cascata angiogenetica

BEVACIZUMAB Ritardo e riduzione

della crescita tumorale


(Avastin ®) BEVACIZUMAB


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BEVACIZUMAB

•Danneggia il supporto vascolare riducendo l’apporto di nutrienti

•Normalizzazione della rete vascolare: riduzione della

permeabilità vascolare e della pressione dell’interstizio che

facilita la distribuzione dell’agente chemioterapico nel letto

tumorale

(OTTIMIZZAZIONE DELLA TERAPIA CITOTOSSICA)

(Avastin ®)



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BEVACIZUMAB (Avastin ®)

•In associazione alla chemioterapia nel

trattamento di prima e seconda linea delle

pazienti con tumore mammario in stadio

avanzato

•In associazione alla chemioterapia nella

terapia neoadiuvante del tumore mammario

localmente avanzato

Valutazione della risposta alla terapia neoadiuvante

•Valutare l’efficacia della terapia

•Valutare l’estensione del residuo di malattia

per la pianificazione chirurgica

L’ assenza di residuo neoplastico nella mammella o nei

linfonodi è un eccellente fattore prognostico

Kaplan J B: Breast MRI. Springer, N Y, 2004


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Valutazione della risposta alla terapia neoadiuvante

• Mammografia

• Ecografia

• RM

•( PET )


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MAMMOGRAFIA

La più comune risposta alla

chemioterapia in mammografia è la

riduzione delle dimensioni e della

densità della neoformazione


Correlazione radio-istologica: 38%


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MAMMOGRAFIA: FALSI POSITIVI• La chemioterapia determina necrosi e fibrosi che si

manifestano come persistente incremento della densità • Calcificazioni e distorsioni parenchimali possono persistere

anche quando il tumore non è più presente


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MAMMOGRAFIA: FALSI NEGATIVI•La chemioterapia riduce le microcalcificazioni nonostante

persista residuo neoplastico

•Difficile identificazione del residuo neoplastico nei seni densi


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ECOGRAFIA

La più comune risposta alla

chemioterapia all’esame ecografico

è la riduzione dimensionale

Correlazione eco-istologica: 43%



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ECOGRAFIA - LIMITI

• Lesioni di grosse dimensioni, frammentate o multifocali

• Operatore-dipendente: difficile il confronto

ECOGRAFIA - VANTAGGI•E’ più accurata della MX nella valutazione della

risposta linfonodale e dell’infiltrazione edematosa•Color-Doppler e mdc permettono una migliore

valutazione delle dimensioni del tumore


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MAMMOGRAFIA + ECOGRAFIA

Insieme offrono una valutazione più accurata:

•Sensibilità: 78,6%

•Specificità: 92,5%

•Accuratezza: 88,9%

Florentia Peintinger et al. Annals of Surgical Oncology 2006


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RM

Correlazione RM – istopatologia: 83%

Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010Londero V. et al. Eur Radiol 2004

La RM è più affidabile dell’esame clinico, MX ed US nel

valutare la malattia residua dopo CT

Diversi studi dimostrano la superiorità della RM rispetto

alle altre modalità di imaging nella diagnosi e nella

stadiazione del tumore della mammella (sens: 94 – 99%)


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MRI - VANTAGGI

•Valutazione morfologica - volumetrica •Valutazione funzionale- vascolare

Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch - Treatment 2004

- perfusione

- permeabilità della rete capillare

Curve intensità-tempo


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RM

Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch and Treatment 2004

Le curve IT rappresentano il wash-in ed il wash-out

del mdc e riflettono le variazioni temporali del flusso

e della permeabilità della rete capillare tessutale

Parametri funzionali:• Wash-in• Andamento della curva

Wash-in

Andamento della curva


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Valutazione – RM del residuo neoplastico:

1.Valutazione dell’enhancement

(riduzione e ritardato enhancement)


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2. Valutazione dimensionale

RM Tumore alla diagnosi

•Ipervascolare•Elevata permeabilità vascolare

percentuale

tempo

Curve intensità – tempo ... sono correlate con:•Neoangiogenesi•Aggressività biologica tumorale


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RMLa chemioterapia agisce su:

• Permeabilità della parete vascolare attraverso la

riduzione dei “fattori di permeabilità vascolare”

• Neoangiogenesi tumorale

L’enhancement del mdc dopo la CT è

significativamente ridotto, con conseguente

appiattimento della curva IT sin dal primo

ciclo Rieber A et al. Eur Radiol 2002


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RM

La risposta alla chemioterapia

correla con la riduzionde

dell’enhancement

Rieber A et al. Eur Radiol 2002


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RM•L’appiattimento della curva o la scomparsa

del wash-out dopo 1 ciclo di CT è predittore di

risposta patologica completa

Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010

•Riduzione della percentuale e del wash-in

dopo 2 cicli è significativamente associata

con la risposta tumorale.

Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch and Treatment 2004


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Valutazione – RM del residuo neoplastico:

2.Valutazione dimensionale

dimensioni: Diametro maggiore (RECIST criteria)

Analisi volumetrica


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Response Evaluation Criteria In Solid Tumors1)Responders:

- risposta completa

(RC)

nessuna evidenza di

tumore residuo - risposta parziale

(RP):

riduzione > 30% del

diametro maggiore

del tumore

2) No responders :

- stabilità di malattia (SD)

riduzione < 30% del

diametro maggiore del

tumore

Response Evaluation Criteria In Solid Tumors


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- progressione di malattia

(PD)

crescita dimensionale del

tumore o comparsa di

nuove lesioni

RML’analisi volumetrica può essere più utile nella valutazione

della risposta, soprattutto in caso di tumore a morfologia

irregolare o di malattia multifocale

Savannah C Partridge et al. AJR 2005

L’analisi volumetrica ha una associazione più forte con la

sopravvivenza libera da recidiva rispetto alla valutazione

dei diametri massimi


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Progressione di malattia

Risposta parzialeRisposta completa

Hylton Nola et al. Magnetic Resonance imaging clinics 2006


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Le Petross et al.Magn Reson Imaging Clin N Am 2010Laura Martincich et al. Breast Cancer Reserch and Treatment 2004Loo CE et al. AJR 2008

La variazione del diametro maggiore della lesione dopo 2

cicli di CT è il parametro più predittivo della risposta alla

CT: una riduzione inferiore al 25% è predittiva di residuo

neoplastico alla valutazione istopatologica

La riduzione del volume tumorale dopo 2 cicli di terapia ha

una forte associazione con la risposta isto-patologica.


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La valutazione combinata del volume tumorale e

delle variazioni dell’enhancement dopo due cicli di

terapia ha una accuratezza del 93% nel prevedere

una risposta isto-patologica completa.


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Hylton Nola et al. Magnetic Resonance imaging clinics 2006

RM - WORK IN PROGRESS

• DIFFUSIONE

• SPETTROSCOPIA


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•L’imaging di diffusione riflette i movimenti Browniani

delle molecole di acqua fornendo informazioni sulla

cellularità tessutale

•La diffusione delle molecole di acqua può essere

quantificata attraverso il calcolo del coefficiente di

diffusione apparente (ADC) che correla con la densità

cellulare dei tessuti

Thomas E. Yankeelov et al. Magnetic Resonance Imaging 2007

DIFFUSIONE


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DIFFUSIONE•I chemioterapici (citolitici) determinano riduzione della

cellularità ed alterazioni dell’integrità della membrana che

aumentano la mobilità delle molecole di acqua ed i valori di

ADC•Le variazioni nell’ADC sono più precoci della variazioni

dimensionali

•La RM attraverso il calcolo del coefficiente di diffusione

apparente (ADC) può fornire una valutazione precoce della

risposta alla CT.Martin D. Pickle et al. Magnetic Resonance Imaging 2006Ahmed Abdel Khalk et al. Acad Radiol 2010Iacconi C. EJR 2010


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•La spettroscopia valuta la presenza dei metaboliti della

Colina (CHO) nel tumore come indicatore di

proliferazione cellulare

•Pazienti “responders” hanno valori di CHO basali

maggiori dei “non responders”

•Responders hanno valori più bassi di CHO 24h dopo il

primo ciclo di terapia (inibizione della proliferazione

cellulare e effetto citotossico acuto della chemioterapia)

SPETTROSCOPIA

Sina Meisamy et al. Radiology 2004

Manton DJ et al. British Journal of Cancer 2006


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RM – LIMITIRM può sovra – sottostimare il residuo tumorale nel 29% soprattutto nelle “non mass lesions” e nei tumori che vanno incontro a frammentazione con la chemioterapiaEren Yeh et al. AJR 2005


Controversie sono riportate in letteratura sulla capacità della RM nella corretta detection e nella valutazione dell’estensione della componente in situ del carcinoma duttale.

Le differenze nell’enhancement del mdc del carcinoma

lobulare sono responsabili di falsi negativi



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MASTECTOMIA: LIN2 e carcinoma lobulare con diffusione pagetoide in tutta la mammella

RM – LIMITII cambiamenti tessutali indotti dalla terapia possono ridurre l’enhancement del tumore indipendentemente dalla risposta al trattamento (sottostima del residuo tumorale)Incrementi dell’enhancement dovuti a fibrosi, necrosi e flogosi possono simulare enhancement tumorali (sovrastima del residuo tumorale)


Ogni enhancement riscontrato nella sede del tumore primitivo deve essere considerato residuo neoplastico.



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BEVACIZUMAB

Agisce attraverso l’inibizione dell’angiogenesi

Qual’è l’impatto del Bevacizumab sull’accuratezza

diagnostica della RM nella valutazione della malattia

residua?


(Avastin ®)


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Non vi sono differenze di accuratezza diagnostica

della RM nella valutazione post-CT nelle pazienti che

fanno avastin rispetto a quelle che non lo fanno

L’accuratezza della RM è maggiormente legata

all’aspetto morfologico della malattia residua



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Hans-Juergen Raatschen et al. Radiology 2008

Variazioni dinamiche all’esame RM dopo 1 dose di

Bevacizumab sono un fattore predittivo precoce di

risposta alla terapia antiangiogenetica


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Risposta RM completa

Chirurgia: mastectomia e cavo ascellare: parenchima mammario con

equivalenti morfologici riferibili a pregressa terapia e calcificazioni

associate a foci di adenosi e iperplasia duttale. Linfonodi reattivi.


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Residuo neoplastico alla RM

Chirurgia: QSI: CDI di G3 di 1 cm di diametro massimo.


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Area di fibrosi scarsamente vascolarizzata alla RM

Chirurgia:QSE sin: CDI G3 17 mm + CDIS SCARS DIFF TIPO SOLIDO

(diametro complessivo 2,5 cm)


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CONCLUSIONI•RM è superiore all’imaging convenzionale nella

valutazione della risposta alla CT, in

associazione o meno a farmaco

antiangiogenetico, in quanto fornisce una

valutazione morfologica e funzionale.

•Diffusione e spettroscopia possono

incrementare l’accuratezza della RM.

• La RM consente una valutazione precoce della

risposta alla terapia dopo 1/2 cicli, importante

quando non vi è evidenza di risposta all’esame

clinico.


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•La valutazione più accurata della risposta alla CT

si ottiene con l’integrazione dell’imaging

convenzionale alla RM e attraverso discussione

multidisciplinare di ogni singolo caso al fine di una

corretta pianificazione chirurgica.

• L’evidenza alla RM di una risposta completa non

consente di evitare la chirurgia.

CONCLUSIONI


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Ringraziamenti: Dott.ssa Annarita Pecchi,

SC Radiologia 1, AOU Policlinico, Modena

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