Upload
others
View
0
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013 – 2014
Nefrotoxische medicatie bij reptielen en gezelschapsdieren
door
Bart SLOOTMAECKERS
Promotor: Dierenarts J. De Loor Literatuurstudie in het kader
Co-promotor: Prof Dr. E. Meyer van de Masterproef
© 2014 Bart Slootmaeckers
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten bieden geen enkele garantie met betrekking tot de
juistheid of volledigheid van de gegevens vervat in deze masterproef, noch dat de inhoud van deze
masterproef geen inbreuk uitmaakt op of aanleiding kan geven tot inbreuken op de rechten van
derden.
Universiteit Gent, haar werknemers of studenten aanvaarden geen aansprakelijkheid of
verantwoordelijkheid voor enig gebruik dat door iemand anders wordt gemaakt van de inhoud van de
masterproef, noch voor enig vertrouwen dat wordt gesteld in een advies of informatie vervat in de
masterproef.
UNIVERSITEIT GENT
FACULTEIT DIERGENEESKUNDE
Academiejaar 2013 – 2014
Nefrotoxische medicatie bij reptielen en gezelschapsdieren
door
Bart SLOOTMAECKERS
Promotor: Dierenarts J. De Loor Literatuurstudie in het kader
Co-promotor: Prof Dr. E. Meyer van de Masterproef
© 2014 Bart Slootmaeckers
VOORWOORD
Deze masterproef is tot stand gekomen door de hulp en bijdrage van verschillende mensen. Bij deze
wil ik hen dan ook allemaal ontzettend bedanken voor hun vertrouwen, steun en inzet.
Allereerst wil ik een woord van dank richten aan mijn promotor, dierenarts Jorien De Loor en co-
promotor, Prof. Dr. Evelyne Meyer. Ze hebben mij steeds bijgestaan met raad en daad op momenten
dat ik met vragen zat. Hun kritische opmerkingen en bedenkingen waren steeds constructieve
feedback die mijn masterproef naar een hoger niveau tilde. De meerwaarde van hun deskundig advies
valt niet te onderschatten. Daarnaast wil ik dierenarts Tom Hellebuyck en dierenarts Ken Protin
bedanken voor mij te begeleiden in het onderdeel reptielen.
Vervolgens verdienen ook mijn ouders, zus en vriendin bedankt te worden voor hun morele steun
tijdens het schrijven van deze masterproef. Ze moedigden me aan op momenten dat ik het moeilijk
had en gaven praktische tips. Daarnaast hielpen ze mij ook met de vormgeving en lazen ze mijn
masterproef na op fouten. Zonder hun had mijn masterproef er niet uitgezien zoals ik ze vandaag
indien.
INHOUDSOPGAVE
Voorwoord .................................................................................................................................................
Inhoudsopgave ..........................................................................................................................................
Samenvatting ........................................................................................................................................... 2
Inleiding ................................................................................................................................................... 3
Literatuurstudie ........................................................................................................................................ 4
1 Reptielen ....................................................................................................................................... 4
1.1 Renale anatomie bij reptielen ................................................................................................ 4
1.1.1 Orde Squamata ............................................................................................................... 4
1.1.1.1 Suborde Sauria ........................................................................................................ 4
1.1.1.2 Suborde Serpentes .................................................................................................. 5
1.1.2 Orde Rhynochocephalia .................................................................................................. 6
1.1.3 Orde Testudines .............................................................................................................. 6
1.2 Het nefron bij reptielen .......................................................................................................... 6
1.3 Renale fysiologie bij reptielen ................................................................................................ 7
1.4 Nefrotoxische medicatie bij reptielen..................................................................................... 8
2 Gezelschapsdieren ....................................................................................................................... 8
2.1 Renale anatomie bij gezelschapsdieren ............................................................................... 8
2.2 Het nefron bij gezelschapsdieren .......................................................................................... 9
2.3 Renale fysiologie bij gezelschapsdieren ............................................................................... 9
2.4 Nefrotoxische medicatie bij gezelschapsdieren .................................................................. 10
2.4.1 Anti-infectieuze geneesmiddelen: antimicrobieel .......................................................... 11
2.4.1.1 Aminoglycosiden .................................................................................................... 11
2.4.1.2 Tetracyclines .......................................................................................................... 12
2.4.1.3 Peptide antibiotica ................................................................................................. 12
2.4.2 Analgetica, antipyretica en ontstekingsremmers ........................................................... 13
2.4.3 Geneesmiddelen voor de huid ....................................................................................... 16
2.4.4 Cholecalciferol ............................................................................................................... 17
Bespreking ............................................................................................................................................. 18
Referentielijst ......................................................................................................................................... 19
2
SAMENVATTING
De farmacologie is de laatste decennia enorm uitgebreid. Nefrotoxiciteit vormt een belangrijke waarde
parameter binnen deze wetenschap. Bij vele producten is er nog nood aan verder onderzoek om de
toxiciteit beter te kunnen beoordelen.
Bij reptielen is het nierpoortadersysteem lang een discussiepunt geweest voor wat betreft
toedieningswijze en farmacokinetiek van geneesmiddelen. Bij deze doelgroep wordt ingegaan op dit
onderwerp alsook op enkele gekende nefrotoxische geneesmiddelen zoals gentamycine, tetracyclines
en andere.
Bij gezelschapsdieren is er reeds meer geweten over de nefrotoxiciteit van verschillende medicijnen
en hier wordt ook gefocust op waar juist in het nefron de toxiciteit zich ontwikkelt: lichaampje van
Malphigi, proximale tubulus, lus van Henle, distale tubulus of verzamelbuis. Ook bestudeert men
interacties tussen verschillende medicamenten en de grenswaarden van doseringen voor gebruik in
alleenstaande behandeling versus combinatietherapie om zo het risico op nefrotoxiciteit te
minimaliseren. Deze grenswaarden zijn verschillend voor honden en katten aangezien ze
verschillende biotransformatie mechanismen bezitten. Er wordt ingegaan op enkele belangrijke
klassen van medicijnen die frequent worden gebruikt in de praktijk zoals de groep van de
antimicrobiële middelen (aminoglycosiden, tetracyclines en peptide antibiotica) en de groep van de
analgetica, antipyretica en ontstekingsremmers (de verschillende generaties niet-steroïdale anti-
inflammatoire middelen). Deze geneesmiddelen kunnen essentieel zijn voor de behandeling van
bepaalde ziekten, maar moeten toch met de nodige voorzichtigheid gebruikt worden. Het controleren
van de nierfunctie van patiënten voor de start van een behandeling gebeurt nog niet routinematig,
maar dit is misschien aangewezen in de toekomst.
Ook accidentele intoxicaties komen voor door onoordeelkundig gebruik te maken van
geneesmiddelen. Een klassiek voorbeeld hiervan is de toediening van Paracetamol® aan katten
waarbij het baasje met goede intenties zijn dier wil behandelen tegen de pijn.
Sleutelwoorden: reptielen – nefrotoxiciteit – gezelschapsdieren – medicatie – pathofysiologie
3
INLEIDING
Zowel de geneeskunde als de diergeneeskunde zijn de laatste decennia enorm geëvolueerd. Dit ziet
men op allerlei vlakken. In deze masterproef wordt de evolutie van het geneesmiddelengebruik
bekeken met de nadruk op nefrotoxische medicatie. Het is als practicus essentieel om te weten welke
medicatie men kan toedienen aan specifieke patiënten. Momenteel is er een grote waaier aan
producten op de markt, maar niet allemaal zijn ze even onschuldig in gebruik (Gecommentarieerd
geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik, 2013). Hierna worden aan de hand van
studies en literatuurgegevens kort de belangrijkste potentieel nefrotoxische geneesmiddelen
besproken. Tevens wordt getracht een vergelijking te maken tussen het geneesmiddelen gebruik bij
reptielen versus bij gezelschapsdieren.
Als nodige achtergrondinformatie zal er kort even worden ingegaan op de verschillen in zowel renale
anatomie als fysiologie tussen beide doelgroepen (Dantzler, 1985; Fletcher & Clarkson, 2011). Hieruit
zal blijken dat er enorme en belangrijke verschillen zijn tussen reptielen enerzijds en
gezelschapsdieren anderzijds, o.a. de aanwezigheid van een nierpoortadersysteem bij reptielen (Holz
et al., 1999). Vanuit dit oogpunt zal het geneesmiddelengebruik worden toegelicht.
Naast geneesmiddelen zijn er nog andere bronnen van nefrotoxiciteit maar deze zullen niet aan bod
komen in deze literatuurstudie.
4
LITERATUURSTUDIE
1 REPTIELEN
1.1 Renale anatomie bij reptielen
1.1.1 Orde Squamata
1.1.1.1 Suborde Sauria
Bij de meeste hagedissen liggen de nieren diep in het bekken en zijn de caudale polen van de beide
nieren met elkaar versmolten. Uitzondering op de regel zijn varanen, waar de nieren in de
coeloomholte liggen en de caudale polen niet met elkaar versmolten zijn (Canny, 1998). De nieren zijn
dus parig aangelegd, symmetrisch, langwerpig, licht gelobuleerd en dorsoventraal afgeplat (Fox,
1977).
Fig. 1: Renale en vasculaire anatomie bij de suborde Sauria (uit Mader, 2006)
De nier ontvangt bloed via een variabel aantal renale arteriën die aftakken van de aorta. Net zoals alle
reptielen beschikken hagedissen over een nierpoortadersysteem (Figuur 1) (Holz, 1999). Bloed vanuit
de staart en het achterste lidmaat vloeit in respectievelijk de v. caudalis en de v. iliaca waarna het
samenvloeit in een afferente nierpoortader. Deze bilaterale venen voeren het bloed naar de nieren,
waar het terecht komt in een serie van glomerulaire capillairen die de renale tubuluscellen
doorbloeden. Daarna verlaat het bloed de nieren via de efferente renale venen die op hun beurt
fuseren tot de postcavale vene die het bloed terug naar het hart voert (Fox, 1977).
5
Liver
De pelvische venen anastomoseren met de v. iliacae voor de fusie van deze laatsten met de afferente
nierpoortaders. Zo kunnen de nieren worden gebypassed gezien de pelvische venen uitmonden in de
mediane ventrale abdominale vene die verder loopt naar de lever (Figuur 1) (Holz, 1999).
1.1.1.2 Suborde Serpentes
De nieren bij slangen zijn gepaarde, afgeplatte en langwerpige organen die bestaan uit 25 tot 30
lobules (Kell & Wissdorf, 1992). Dwergboa’s (trophidophis spp.) en Rough boa’s (trachyboas spp.)
vormen een uitzondering: hun nieren zijn niet gelobuleerd (Fox, 1977). De rechter nier licht craniaal
ten opzichte van de linker nier (Figuur 2) (Canny, 1998). De lengte van de nieren bedraagt ongeveer
10-15% van de lichaamslengte (Mader, 2006).
De arteriële nierdoorbloeding is gelijkaardig aan deze van de suborde sauria. De veneuze
bloedvoorziening is gelijkaardig, echter de v. iliacae ontbreken. Niettegenstaande kan het bloed de
nieren opnieuw bypassen door middel van de v. mesenterica die in verbinding staan met de afferente
nierpoortader. Het bloed van de v. mesenterica wordt naar de de lever getransporteerd (Figuur 2)
(Mader, 2006).
De v. abdominalis is ook aanwezig (bilateraal), maar enkel bij de Afrikaanse rotspython is deze
verbonden met de afferente nierpoortaders (Figuur 2) (Holz, 1999). Bij andere species ligt de origine
van de v. abdominalis in het vetlichaam.
Fig. 2: Renale en vasculaire anatomie bij de Suborde Serpentes (naar Mader, 2006)
Mesenteric veins
Liver
6
1.1.2 Orde Rhynochocephalia
Deze orde heeft een gelijkaardige renale anatomie als de Suborde Sauria. De twee nieren komen
achteraan samen, maar ze versmelten niet met elkaar (Fox, 1977). De bloedtoevoer gebeurt
gelijkaardig als bij de hagedissen (Figuur 1), hoewel er geen directe verbinding is tussen de v. iliaca
en de v. abdominalis (Holz, 1999). Uit onderzoek blijkt echter dat er een verbinding bestaat naar de v.
abdominalis in de nieren (Beddard, 1905).
1.1.3 Orde Testudines
De nieren zijn afgeplat, gelobuleerd en symmetrisch (Canny, 1998). Arteriële en veneuze leidingen zijn
gelijkaardig aan deze van de Suborde Sauria. Er zijn echter twee abdominale venen aanwezig (Figuur
3). Een transversale anastomose tussen beide venen wordt door Holz (1999) beschreven.
Fig. 3: Renale en vasculaire anatomie bij de orde Testudines (uit Mader, 2006)
1.2 Het nefron bij reptielen
De nieren van reptielen bevatten geen nierbekken en de nierpiramiden (Figuur 5a) zijn niet opgedeeld
in een medulla en cortex renalis. Een nier bevat slechts enkele duizenden nefronen (Fox,1977), in
vergelijking met 400 000 bij de hond, 500 000 bij de kat, 1 miljoen bij het varken en de mens en 2,7
miljoen bij het paard (König & Liebich, 2009). De nefronen bij reptielen zijn 2 tot 8 mm lang. Ter
vergelijking: bij de mens zijn de nefronen 30-38 mm lang (Dantzler, 1976). Elke nefron staat loodrecht
op de lengte-as van de nier en mondt uit in de ductus colligens (Figuur 4) (Braun, 1998). Het
glomerulair apparaat van een reptiel is minder goed ontwikkeld met een lager aantal glomerulaire
capillairen dan bij hogere diersoorten (Dantzler, 1976). Volgend op de glomerulus is het zogenaamde
nek-segment, de proximale tubulus, het intermediair segment en de distale tubulus (Figuur 4). Er
7
wordt geen lus van Henle beschreven. Alle segmenten, behalve de distale tubulus, bestaan uit
kubische gecilieerde cellen (Holz, 1999). De bloedvoorziening van het nefron bestaat uit een afferente
arteriole die het glomerulair apparaat vormt en op zijn beurt omgeven is door een kapsel van Bowman.
Bloed wordt afgevoerd via de efferente arteriole die vervolgens de tubuluscellen bereikt. Veneus
bloed, afkomstig van het nierpoortader systeem, mengt zich met het arteriolair bloed bij het begin van
de proximale tubulus (Holz et al., 1997).
Fig. 4: Schematische voorstelling van het nefron bij reptielen (uit Mader, 2006)
1.3 Renale fysiologie bij reptielen
Water wordt gespaard door de productie van urinezuur en de verlaging van de glomerulaire
filtratiesnelheid (glomerular filtration rate, GFR). Reptielen hebben een lagere GFR dan vogels
(Dantzler, 1985; Yaoita et al., 1999). Dit is deels te verklaren door hun lagere diastolische bloeddruk
van 20 mm Hg in vergelijking met 120 mm Hg bij vogels (Rodbard & Feldman, 1946). Prolactine doet
de GFR stijgen (Brewer & Ensor, 1980).
De GFR wordt echter verlaagd door arginine vasotocine. Arginine vasotocine wordt teruggevonden bij
alle niet-zoogdier vertebraten (waaronder vogels, reptielen en amfibieën) en wordt verondersteld op te
treden als antidiuretisch hormoon, gelijkaardig aan vasopressine (of antidiuretisch hormoon, ADH) bij
zoogdieren (Dantzler,1967). Arginine vasotocine wordt vrijgesteld door de neurohypofyse en
veroorzaakt constrictie van de afferente arteriole. Dit resulteert in het afsluiten van de glomerulus, in
tubulaire collaps en in het stilvallen van het transtubulair transport (Schmidt-Nielsen & Davis, 1968).
Dit zou kunnen leiden tot ischemische necrose van de tubulaire cellen, maar wordt voorkomen door
perfusie via het nierpoortadersysteem. Zoals vermeld, kan bloed afkomstig van de caudale regio’s van
het lichaam zowel door de nieren stromen als de nieren bypassen. Vermoedelijk wordt er meer bloed
geshunt door de nieren tijdens perioden van dehydratatie (Rennick & Gandia, 1954).
De nier heeft een excretorische functie, maar is ook verantwoordelijk voor de synthese van vitamine C
(Gillespie, 1980) en de vorming van actief vitamine C (Ilrey & Bernard, 1999).
8
1.4 Nefrotoxische medicatie bij reptielen
Zoals hierboven reeds vermeld werd, bezitten reptielen een nierpoortadersysteem met kenmerkende
bloedvoorziening. Bij reptielen werd om deze reden vroeger afgeraden om de achterpoot of de staart
te gebruiken als toedieningsweg voor medicatie om zo het first-pass effect te vermijden (Holz et al.,
1997). Dit zou namelijk tot nierschade kunnen leiden en eveneens zou de medicatie kunnen
geëxcreteerd worden alvorens zijn beoogd effect te kunnen uitoefenen (Klingenberg, 1996).
Nefrotoxische geneesmiddelen die vermeld worden bij reptielen zijn onder andere aminoglycosiden,
cefalosporines, tetracyclines en acyclovir (Wanamaker & Massey, 2004). Cephalotine, één van de
cefalosporines, werd in enkele cases geassocieerd met renale dysfunctie bij patiënten met reeds een
geschiedenis van renale problemen. Het zou geen nefrotoxisch effect hebben bij gezonde individuen
(Plumb, 2002). Deze medicatie bindt rechtstreeks aan de cellen van de glomerulus. Dit zorgt ervoor
dat hun functie verloren gaat en leidt tot een opstapeling van excretieproducten in de bloedbaan met
secundaire complicaties tot gevolg (Wanamaker & Massey, 2004). Er wordt dus aangeraden om bij
het toedienen van potentiële nefrotoxische producten het nierpoortadersysteem te vermijden. Dit kan
men doen door de medicatie toe te dienen in de voorste helft van het lichaam (Maxwell & Helmick,
2003). Logischerwijs wordt het hoe dan ook afgeraden om nefrotoxische medicatie te gebruiken bij
patiënten met een gecompromitteerde nierfunctie (Holz et al., 2002). Andere literatuur en
experimentele studies beweren, dat hoewel er gevallen beschreven zijn van nefrotoxiciteit ten gevolge
van aminoglycosiden bij reptielen, dit eerder te wijten zijn zou aan een te hoge toegediende dosis van
aminoglycosiden dan aan het nefrotoxisch effect toegekend aan dit geneesmiddel (Montali et al.,
1979). Aangezien aminoglycosiden relatief onveranderd worden geëxcreteerd, zouden extreem hoge
dosissen wel kunnen leiden tot nefrotoxiciteit (Jacobson et al., 1988). Holtz et al. (2002) bestudeerde
de farmacokinetiek van carbenicilline in tapijtpythons (Morelia spilotes) waarbij experimenteel een
dosis van 200 mg/kg intramusculair werd toegediend, eerst in de craniale en vijf maand later in de
caudale epaxiale spieren. Hieruit concludeerde hij dat alhoewel gedurende de eerste 6-8 uur na
injectie in de craniale portie de concentratie hoger is in het bloed dan na injectie in de caudale portie,
er toch geen significante verschil is tussen beiden. Immers, met beide injecties werd de beoogde
minimale inhibitorische concentratie (MIC) bereikt.
2 GEZELSCHAPSDIEREN
2.1 Renale anatomie bij gezelschapsdieren
Katten hebben twee boonvormige nieren gelegen dorsaal in de abdominale holte zijdelings van de
ruggengraat onder de eerste lumbale wervel (McBride, 1996). Elke nier ligt in vetweefsel (König et al.,
2009). De rechter nier ligt craniaal ten opzichte van de linker nier (McBride, 1996). Beide nieren zijn
beweeglijk en meer caudaal gelegen dan bij de hond (Fletcher & Clarkson, 2011). Bij de hond is de
rechter nier losser gefixeerd dan de linker nier, waardoor deze beter palpeerbaar is tijdens het klinisch
onderzoek (Fletcher & Clarkson, 2011). De nieren zijn samengesteld uit een renale cortex en medulla,
9
omhuld door een renaal kapsel (Dawn, 2013). De nieren zijn unilobair met een glad oppervlak en één
renaal pelvis of nierbekken (Figuur 5) (König & Liebich, 2009).
2.2 Het nefron bij gezelschapsdieren
Zoals bij reptielen bestaat het nefron uit een lichaampje van Malphigi en een opeenvolging van tubuli.
Het nierlichaampje van Malpighi wordt gevormd door een kluwen van capillairen (Figuur 5b), de
glomerulus en het dubbelwandig kapsel van Bowman (Koeppen & Stanton, 2007). Tussen de
inwendige en uitwendige wand van dit kapsel bevindt zich een virtuele ruimte waarin het primaire
filtraat terecht komt om zo te worden afgevoerd via de tubuli. De buitenste laag wordt ook de pariëtale
laag genoemd en verloopt continu met de epitheliale cellen van de tubuli. De binnenste laag, ook wel
viscerale laag genoemd, wordt gevormd door gespecialiseerde cellen, namelijk podocyten (Sjaastad
et al., 2010). Het primaire filtraat wordt afgevoerd via de proximale tubulus, die op zijn beurt overgaat
in een lus van Henle en vervolgens de distale tubulus waarna het filtraat terecht komt in de
verzamelbuizen (Figuur 5b) (Koeppen & Stanton, 2007).
Fig. 5: Anatomie van de nier (a) met detail van een nierpiramide en (b) een nefron en (c) de
bloedvoorziening van het nefron (uit König en Liebich, 2009)
2.3 Renale fysiologie bij gezelschapsdieren
De hoofdfunctie van de nieren is het reguleren van de samenstelling van de extracellulaire vloeistof.
Hierdoor beïnvloeden ze dus het bloedvolume, het extracellulair volume, de bloeddruk, de
hematocriet, de zuur-base balans en de elektrolyten balans (Sjaastad et al., 2010).
De renale bloedvloei bedraagt ongeveer 25% van het hartminuutvolume (cardiac output, CO) bij
honden en katten, terwijl de nieren slechts 0,5% van het lichaamsgewicht bedragen (Brown & Brown,
10
1995). De corticale bloedtoevoer is opmerkelijk groter dan de medullaire (Bovee & Webster, 1972). De
pre- en postglomerulaire weerstand zijn vergelijkbaar bij kat en hond (Brown et al., 1995).
De glomerulaire filtratie gebeurt door een drielagige barrière bestaande uit het gefenestreerd
glomerulair endotheel, de basale membraan van de glomerulus en de podocyten. De drijfkracht voor
dit proces is de capillaire hydrostatische druk, die op zijn beurt gecontroleerd wordt door de afferente
en efferente arteriolen (Carmines, 1987). Naast de tonus in de arteriolen wordt ook een invloed
uitgeoefend door de glomerulaire mesangiale cellen, via hun actine en myosine filamenten (Brown &
Brown, 1995). Deze mesangiale cellen reageren op verschillende hormonen en vasoactieve
substanties, zoals angiotensine II (Brown & Finco, 1995). Het renine angiotensine aldosteronsysteem
(RAAS) is betrokken in de homeostase van perifere vasculaire weerstand alsook in de elektrolyten
samenstelling en het volume van de lichaamsvloeistoffen (Peach, 1977). Figuur 6 illustreert het
werkingsmechanisme van het renine-angiotensine-aldosteronsysteem.
Fig. 6: Cascade voor de activatie van het renine angiotensine aldosteronsysteem (uit Manski, 2014)
Afhankelijk van de substantie of elektrolyt wordt deze geresorbeerd ter hoogte van de proximale
tubulus, lus van Henle of distale tubulus. De fractie van het primaire filtraat die uiteindelijk in de urine
zal belanden, wordt de geklaarde fractie van het filtraat genoemd (Brown & Brown, 1995). Voor
glucose en aminozuren is de geklaarde fractie typisch minder dan 1% bij de gezonde nier (Kruth &
Cowgill, 1982).
De nieren spelen ook een rol in de zuur-base homeostase en vervullen een endocriene functie. Zo is
de productie van erytropoëtine essentieel voor de aanmaak van rode bloedcellen. Deze synthese
vermindert bij verschillende nierziekten (Cowgill & James, 1998).
2.4 Nefrotoxische medicatie bij gezelschapsdieren
Chronisch nierfalen blijkt de tweede grootste doodsoorzaak te zijn van katten in Amerika. De diagnose
van een verminderde nierfunctie wordt meestal gesteld op de leeftijd van 6 tot 7 jaar, maar de
11
prevalentie ervan stijgt met toenemende leeftijd (Messonnier, 2001). Met een aangepaste behandeling
kunnen de katten nog gemiddeld 2 tot 3 jaar langer leven (Burkholder, 2000). De prevalentie van
nierziekten bij de hond varieert van 0,05 tot 3,74% in de populatie van honden in het Verenigd
Koninkrijk. Deze prevalentie wordt beïnvloed door risicofactoren zoals veroudering, ras en
lichaamsgrootte (O'Neill et al., 2013).
2.4.1 Anti-infectieuze geneesmiddelen: antimicrobieel
2.4.1.1 Aminoglycosiden
Aminoglycosiden worden beschouwd als obligaat nefrotoxische medicatie, waarvan lange termijn
therapie dus altijd zal leiden tot nierschade (Sawyers et al., 1986). Het is aangewezen de nierfunctie te
controleren, liefst via GFR bepaling bij het gebruik van aminoglycosiden. Bij gemonitorde dieren is de
mortaliteitsratio veel lager dan bij niet gemonitorde dieren (Bonagura & Twedt, 2008).
Mechanisme: de toxiciteit wordt veroorzaakt door de accumulatie van aminoglycosiden ter hoogte van
de proximale tubulaire epitheliale cellen, die uiteindelijk zullen barsten en afsterven. Uit een studie
(Mattie et al., 1989) blijkt dat een verhoging van de dosis niet zal leiden tot een verhoogde opname in
het tubulaire epitheel, blijkbaar is dit proces verzadigbaar.
Dosering: ten gevolge van bovenstaande studie wordt de voorkeur gegeven aan een eenmalige
dagdosis in plaats van aan meerdere dosissen per dag. Een deel van de aminoglycosiden zou vanuit
de tubuluscellen terug kunnen lekken in het urinefiltraat, hetgeen dus de toxiciteit zou reduceren
(Mattie et al., 1989). Uit ander onderzoek (Rougier et al., 2003) is gebleken dat het moment van
toediening ook effect heeft op de toxiciteit. Aangeraden wordt om dit geneesmiddel in de namiddag
toe te dienen.
Interactie met andere medicatie: de nefrotoxiciteit van aminoglycosiden wordt eveneens versterkt door
gelijktijdig gebruik met diuretica zoals furosemide en mannitol, cyclosporines en vancomycine
(Baciewicz et al., 2003; Rybak et al., 1999).
Verschillen tussen vertegenwoordigers in de groep: neomycine zou wegens zeer hoge toxiciteit
uitsluitend oraal mogen worden aangewend voor de behandeling van infecties ter hoogte van het
spijsverteringsstelsel of voor lokaal gebruik (Tabel 1) (Boothe, 2012).
Het is reeds bewezen voor gentamycine, maar het klopt waarschijnlijk voor alle aminoglycosiden, dat
deze de placenta kan penetreren en zo nefrologische symptomen bij de foetus kan induceren (Gilstrap
et al., 1988; Weinstein et al., 1976).
In de tabel hieronder staan de meest frequent gebruikte aminoglycosiden in de diergeneeskunde
opgelijst met, hun dosis, toedieningsweg en toedieningsfrequentie.
12
Tabel 1. Dosering van aminoglycosiden (uit Boothe, 2012)
2.4.1.2 Tetracyclines
Mechanisme: het actieve bestanddeel werkt in op de tubulus cellen en kan zodoende voor tubulaire
necrose zorgen. Dit is echter vooral afhankelijk van de dosis. Het toedienen van vervallen
tetracyclines zou eveneens kunnen leiden tot tubulaire necrose.
Dosering: bij hoge dosis zorgen deze producten voor nierdegeneratie. Bij honden zijn er rapporten van
tubulaire nefropathie na toediening van oxytetracyline (25mg/kg intraveneus) (Moalli et al., 1996).
Het product dat geregistreerd in België voor toediening aan gezelschapsdieren is Ronaxan® dat als
actieve bestanddeel doxycyline bevat. Binnen de groep van de tetracyclines zou net deze zou niet
nefrotoxisch zijn (Riond & Rivier, 1988). Dit zou te verklaren zijn door een extrarenale route van
excretie. De uitscheiding van doxycycline is onafhankelijk van de glomerulaire filtratie waardoor het
kan worden toegediend bij nierlijden (Lynn et al., 1978).
2.4.1.3 Peptide antibiotica
Polymyxines
Verschillen tussen vertegenwoordigers in de groep: er zijn verschillende soorten polymyxines,
namelijk A, B, C, D en E. In klinische omstandigheden wordt enkel nog polymyxine B en E gebruikt.
Allen blijken ze in min of meer ernstige mate nefrotoxische bijwerkingen te hebben (Mendes &
Burdmann, 2010). De nefrotoxiciteit van polymyxine B is gebleken uit een studie met beagle honden
en Sprague-Dawley ratten. Uit deze studies concludeerde men dat het polymyxine B meer
nefrotoxisch is dan het afgeleide nonapeptide (Duwe et al., 1986). Dit laatste product blijkt wel minder
effectief te zijn (Danner et al., 1989).
13
Mechanisme: een verhoging van de permeabiliteit van de celmembranen met celzwelling en cellyse
tot gevolg zou aan de basis liggen van de nefrotoxiciteit veroorzaakt door polymyxines (Berg et al.,
1996). De ernst van de toxiciteit is afhankelijk van de concentratie van en duur van blootstelling aan
het antibioticum (Falagas & Kasiakou, 2006).
Bacitracine is nefrotoxisch na parenteraal gebruik en wordt daardoor enkel aangeraden voor lokaal en
oftalmologisch gebruik (Maddison et al., 2008). Er is slechts één preparaat in België geregistreerd
BACIVET S® voor konijnen (Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig
gebruik, 2014).
2.4.2 Analgetica, antipyretica en ontstekingsremmers
Over de diersoorten heen is er een verschillende relatieve gevoeligheid voor de toxiciteit veroorzaakt
door niet-steroidale anti-inflammatoire geneesmiddelen (NSAID’s).
Mechanisme: NSAID’s werken in op het
cyclooxygenase enzym (Merlie et al., 1988). Dit
enzym is verantwoordelijk voor de omzetting van
arachidonzuur naar endoperoxide, dit zijn
intermediaire producten voor de prostaglandine
synthese (Bonagura & Twedt, 2008). Er bestaan
twee verschillende types van dit enzym- (Figuur 7).
COX 1 staat in voor de primaire productie van
prostaglandines nodig voor de homeostase van
fysiologische processen en bevindt zich in
verschillende cellen en organen zoals
bloedplaatjes, spijsverteringsstelsel en nieren
(Needleman & Isakson, 1997; Sabatini, 1988). COX
2 kan geactiveerd worden door cytokines,
endotoxines en groeifactoren en daardoor
betrokken zijn bij de prostaglandine productie
tijdens inflammatie of celgroei (Masfferer et al.,
1992).
Typerend voor de NSAID’s is dat ze onwillekeurig inwerken op zowel COX 1 als COX 2 (Black,1986;
Clive & Stoff, 1984). Dit kan dus neveneffecten induceren bij langdurig gebruik, waarbij voornamelijk
de COX 1 inhibitie verantwoordelijk is voor de toxiciteit (DeWitt et al., 1993). De farmaceutische
industrie doet momenteel dan ook veel onderzoek naar specifieke COX 2 inhibitoren die dus een
gereduceerde toxiciteit bezitten maar minstens een even krachtige anti-inflammatoire werking in
vergelijking met niet-selectieve COX inhibitoren (Needleman & Isakson, 1997). Echter recenter
onderzoek heeft aangetoond dat prostaglandinen geproduceerd door COX 2 enzymen ook een
Fig. 7: Schema van de werking van
cyclooxygenase enzymen (uit Choy & Milas
2003).
14
belangrijke rol spelen bij de zout-water regulatie en de doorbloeding van de nier (Rossat et al., 1999).
Er zijn cases gemeld van toxiciteit waarbij er sprake is van overdosering of waarbij externe factoren
een rol spelen. Factoren die een rol kunnen spelen zijn onder andere shock, anesthesie, dehydratatie
en voorgeschiedenis van een nierprobleem (Matthews, 1996 en Matthews et al., 1990). Gezonde
dieren worden normaal niet beïnvloed door de nevenwerkingen van NSAID’s indien er geen
compromitterende factoren aanwezig zoals reeds aangehaald (Lobetti & Joubert, 2000).
Interactie met andere medicatie: uit onderzoek bleek dat na een anesthesie met gebruik van carprofen
tijdens de anesthesie er geen negatieve effecten zijn op de nierfunctie (Bostrom et al., 2002; Crandel
et al., 2004; Fredin et al., 2006; Ko et al., 2000; Bergmann et al., 2005). Een studie uit 2008
concludeerde dat meloxicam geen negatief effect heeft op de nier bij gezonde honden na een korte
behandeling. De studie werd uitgevoerd in twee groepen waarbij één groep eveneens werd behandeld
met pimobendan, de andere enkel met meloxicam (Fusellier et al., 2008). In een ander onderzoek
bestond de studiegroep uit gezonde honden die als premedicatie (voor de anesthesie) meloxicam
toegediend kregen. Nadien werden ze geanestheseerd in combinatie met acepromazine om artificiële
hypotensie te induceren. Ook hier kon men geen afwijkende nierfunctie waarnemen (Bostrom et al.,
2006). De fabrikant van deracoxib waarschuwt voor een potentiële dosis afhankelijke tubulaire
degeneratie vanaf dosissen boven de 6mg/kg. Klinisch aanvaarde dosissen zijn 1-2 mg/kg per dag
voor lange termijn behandeling (Papich, 2008).
Verschillen tussen species: voor katten is de situatie enigszins anders. Bij katten is er een gebrek aan
enzymen voor de glucuronidatie van medicijnen. Daardoor zijn er ook verschillen te verwachten in
toxiciteit veroorzaakt door NSAID’s (Court & Greenblatt, 2000).
Tabel 2 geeft een vergelijking van de halfwaardetijd, dosis, toedieningswijze en het
klaringsmechanisme van NSAID’s tussen katten en honden. Bij katten is de halfwaarde tijd van
carprofen, acetaminophen en aspirine langer dan bij honden. Waarschijnlijk is dit te wijten aan het
gebrek van glucuronidatie bij katten. Het omgekeerde patroon wordt gezien bij geneesmiddelen die
worden geklaard via oxidatieve enzymen zoals meloxicam en piroxicam. Er zijn hier wel
uitzonderingen op te merken, zoals ketoprofen en flunixine die deels door glucuronidatie worden
afgebroken, maar toch een langere halfwaardetijd hebben bij honden dan bij katten (Soars et al.,
2001). Waarschijnlijk is dit te verklaren doordat flunixine grotendeels via de gal wordt uitgescheiden
(Horii et al., 2004). Thioesterificatie dat plaatsvindt in de lever wordt beschouwd als het
hoofdmechanisme voor eliminatie van ketoprofen bij katten (Castro et al., 2000).
15
Tabel 2. Vergelijking van de halfwaardetijd, dosis, toedieningswijze, diersoort gevoeligheid en het
klaringsmechanisme van verschillende NSAID’s tussen hond en kat (uit Fox M. S., 2013)
16
Een veel voorkomende intoxicatie is deze veroorzaakt door het onoordeelkundig toedienen van
humane preparaten bij gezelschapsdieren. Het meest voorkomend is de acetaminophen intoxicatie,
waarbij hoge dosissen naast leverschade ook kunnen leiden tot nierschade gekarakteriseerd door
proximale tubulaire celnecrose (Goldstein & Schnellmann, 1996). Katten zijn opnieuw extra gevoelig,
in dit geval vanwege het gebrek aan glutathion dat instaat voor de glucuronidatie van het actieve
bestanddeel (Allison et al., 2000).
Net zoals bij honden zou er bij correcte dosering van carprofen geen renale toxiciteit optreden bij
katten. Dit werd ook bevestigd in een onderzoek waarbij de ureum en creatinine concentraties in het
bloed gecontroleerd werden na een combinatie van anesthesie en carprofen (Lascelles et al., 1995).
Hoe dan ook dient men bij het toedienen van NSAID’s bij honden en zeker bij katten zich best te
houden aan de geregistreerde producten. Off label gebruik wordt afgeraden aangezien hier geen
onderzoek naar toxiciteit bestaat (Duncan et al., 2007).
Tabel 3 geeft een overzicht van de meest gebruikte NSAID’s in Amerika bij honden.
Tabel 3. NSAID’s getest bij honden met hun halfwaarde-tijd en de geteste dosis (uit Papich, 2008).
2.4.3 Geneesmiddelen voor de huid
Cyclosporine is een immunosuppressieve drug die wordt aangewend na transplantaties om de graft
versus host reactie te onderdrukken. Dit blijkt de op één na belangrijkste component in het slagen van
transplantaties. Het gebruik van cyclosporine verhoogt aanzienlijk het slaagpercentage van de
operaties (Gridelli et al.., 1986). Daarnaast worden er geen myelotoxische, carcinogene, mutagene of
teratogene neveneffecten opgemerkt aangezien cyclosporine specifiek inwerkt op de T-lymfocyten
(Ryffel et al., 1983). Langdurig gebruik is echter uitgesloten wegens het chronisch nefrotoxisch effect
17
(Kopp & Klotman, 1990). De renale dysfunctie blijkt het gevolg te zijn van een activatie van het RAAS
(Figuur 6) in combinatie met endotheline productie (Kon et al., 1990; Perico et al., 1990; Thomas et
al., 1987; Perico et al., 1986). Beide zorgen voor een renale vasoconstrictie. De arteriolopathie en
interstitiële fibrose van de tubuli ontstaan door hypoxie, productie van vrije radicalen en verhoogde
productie van groeifactoren (Zhong et al., 1998; Thomas et al., 2000). Een studie uit 2003 onderzocht
of het gebruik van spironolactone de toxiciteit kan reduceren wegens zijn het blokkerend effect van
deze laatste drug op aldosteron. De conclusie was dat aldosteron een sleutelrol speelt in zowel de
structurele als de functionele nefrotoxiciteit geïnduceerd door cyclosporine A. Zodoende zou een
blokkade van de mineralocorticoiden een potentiële optie zijn om de toxiciteit van cyclosporine A te
minimaliseren (Feria, et al., 2003).
2.4.4 Cholecalciferol
Cholecalciferol, gekend als Vitamine D3 wordt vooral gebruikt als voedingssupplement, rodenticide of
in de behandeling van psoriasis bij de mens. De toxiciteit wordt veroorzaakt door een verstoring van
de calciumbalans. Er ontstaat calcificatie van de nieren door de hoge fosfor en calcium concentratie (>
60mg/dl). Isosthenurie is kenmerkend (Bonagura & Twedt, 2008).
De behandeling zal bestaan uit vloeistoftherapie en calcitoninepreparaten om de verdere
calciumopname te verhinderen (Bonagura & Twedt, 2008).
18
BESPREKING
Het onderzoek naar nefrotoxische medicatie bij reptielen is momenteel beperkt tot enkele soorten en
het zou daarom gevaarlijk zijn om dit resultaat hiervan te extrapoleren naar alle, meer dan 7500
soorten, reptielen. Nefrotoxische medicatie in relatie tot het nierpoortadersysteem en de mogelijke
interacties in de verschillende soorten reptielen vormen een onderzoeksonderwerp dat zeker
aandacht verdient binnen de diergeneeskunde. Ook blijkt dat de theoretische implicaties niet steeds
voorkomen in de praktijk. Zo zijn er meerdere studies die betwisten dat het toedienen van correcte
dosissen in het achterste lidmaat van reptielen een verhoogd risico inhoudt op nefrotoxiciteit.
Algemeen raadt men toch af om het achterste lidmaat te gebruiken voor injectie bij gekende
nefrotoxische geneesmiddelen.
Bij gezelschapsdieren zijn er reeds meer studies uitgevoerd die de farmacokinetiek en
farmacodynamiek van geneesmiddelen rapporteren, evenals hun potentiële nefrotoxische
eigenschappen. Vooral de laatste decennia wordt er meer aandacht gevestigd op dit laatste aspect,
aangezien de gezelschapsdieren relatief ouder worden dan vroeger en er meer diagnostische
technieken en behandelingen mogelijk zijn.
Nierfalen is meestal een multifactoriële aandoening waarbij meerdere factoren dus hun invloed
uitoefenen. Zo kan het belangrijk zijn om de dosis van een therapie aan te passen aan het klinisch
beeld van de patiënt. Concreet betekent dit dat men de dosis dient aan te passen bij een
hypovolemisch dier of indien andere predisponerende factoren voor nierfalen aanwezig zijn. Het is dus
belangrijk om hier als practicus voldoende rekening mee te houden en de dieren zo nodig te
monitoren om het risico op nefrotoxiciteit te minimaliseren. De dierenarts dient op de hoogte te zijn
van mogelijke interacties met andere geneesmiddelen om zodoende zelf geen nierschade te
induceren.
Naast nefrotoxische medicatie zien we bij gezelschapsdieren vaak accidentele opname van toxines
die de nier beschadigen. Vaak voorkomende cases zijn druiven of rozijnen intoxicatie bij honden, lelie
(Lilium longiflorum) vergifting bij katten hetgeen tubulaire celschade veroorzaakt en acuut nierfalen ten
gevolge van ethyleen glycol (antivries) intoxicatie. Opname van toxines zien we echter vooral bij
jongere dieren. Chronische nierinsufficiente wordt veroorzaakt door processen die reeds drie
maanden of langer aanwezig zijn en bovendien meestel irreversibel zijn, een voorbeeld hiervan is
langdurige toediening van NSAID.
19
REFERENTIELIJST
Allison R., Lassen E., Burkhard M. (2000). Effect of bioflavonoid dietary supplement on
acetaminophen induced oxidative injury to feline erythrocytes. Journal of the American
Veterinary Medical Association 217, 1157-1161.
Baciewicz A., Sokos D., Cowan R. (2003). Aminoglycoside-associated nephrotoxicity in the elderly.
Annals of Pharmacotherapy 37, 182-6.
Beck K., Loomis M., Lewbart G., Spelman L., Papich, L. (1995). Preliminary comparison of plasma
concentrations of gentamicin injected into the cranial and caudal limb musculature of the
eastern box turtle. Journal of Zoo Wildlife Medicine 26, 265-268.
Beddard F. (1905). Some additions to the knowledge of the anatomy, principally of the vascular
system, of Hatteria, Crocodilus, and certain Lancertilia. Proceedings of the Zoological Society
of London, 461-489.
Berg J., Spilker C., Lewis, S. (1996). Effects of polymyxin B on mammalian urinary bladder. Journal of
Membrane Biology 154, 119-130.
Bergmann H., Nolte I., Kramer, S. (2005). Effects of preoperative administration of carprofen on renal
function and hemostasis in dogs undergoing surgery for fracture repair. American Journal of
Veterinary Research 66, 1356-1563.
Black H. (1986). Renal toxicity of non-steroidal anti-inflammatory drugs. Toxicologic Pathology 14, 83-
90.
(2008). Nephrotoxicants. In J. Bonagura, & D. Twedt, Kirk's Current Veterinary Therapy XIV (p. 1440).
St. Louis: Saunders Elsevier.
Boothe D. M. (2012, Maart). Aminoglycosides. Internetreferent:
http://www.merckmanuals.com/vet/pharmacology/antibacterial_agents/aminoglycosides.html
(geconsulteerd op april 2, 2014),
Bostrom I., Nyman G., Hoppe, A. (2006). Effects of meloxicam on renal function in dogs with
hypotension during anesthesia. Veterinary Anaesthesia and Analgesia 33, 62-69.
Bostrom I., Nyman G., Lord, P. (2002). Effects of carprofen on renal function and results of serum
biochemical and hematologic analyses in anesthetized dogs that had low blood pressure
during anesthesia. American Journal of Veterinary Research 63, 712-721.
Bovee K., Webster G. (1972). Values for intrarenal distributioin of blood flow using xenon 133 in the
anesthetized dog. American Journal of Veterinary Research 33, 301-510.
20
Braun E. (1998). Comparative renal function in reptiles, birds, and mammals. Sem Avian Exotic Ped
Med 7, 62-71.
Brewer K., Ensor D. (1980). Hormonal control of osmoregulation in the chelonia. The effects of
prolactin and interrenal steroids in freshwater chelonians. General and Comparative
Endocrinology 42, 304-309.
Brown S., Brown C. (1995). Single nephron adaptations to pertial renal ablation in cats. American
Journal of Physiology 269, R1002-R1008 .
Brown S., Finco, D. (1995). Impaired renal autoregulatory ability in dogs with reduced renal mass.
Journal of American Society Nephrology 5, 1768-1774.
Burkholder W. (2000). Dietary considerations for dogs and cats with renal diseases. Journal of the
Veterinary Medical Association 216, 1730-1734.
Canny C. (1998). Anatomy and imaging of the avian and reptilian urinary system. Sem Avian Exotic
Pet Med 7, 72-80.
Carmines P. (1987). EFfects of preglomerular and postglomerular vascular resistance alterations on
filtrations. Kidney International 31, S229-S325.
Castro E., Soraci A., Fogel, F. (2000). Chiral inversion of R(-) fenoprofen and ketoprofen enantiomers
in cats. Journal of Veterinary Pharmacology and Therapeutics 23, 265-271.
Choy H., Milas, L. (2003). Enhancing Radiotherapy With Cyclooxygenase-2 Enzyme Inhibitors: A
Rational Advance? Journal of the National Cancer Institute 95, 1440-1452.
Clive D., Stoff, J. (1984). Renal syndromes associated with nonsteroidal anti-inflammatory drugs. The
New England Journal of Medicine 310, 563-572.
Court M., Greenblatt, D. (2000). Molecular genetic basis for deficient acetaminophen glucuronidation
by cats: UGT1A6 is a pseudogene, and evidence for reduced diversity of expressed hepatic
UGT1A isoforms. Pharmacogenetics 10, 355-369.
Cowgill L., James, K. (1998). Use of recombinant human erythropoietin for management of anemia in
dogs and cats with renal failure. Journal of American Veterinary Medicine Association 212,
521-528.
Crandell D., Mathews K., Dyson, D. (2004). Effect of meloxicam and carprofen on renal function when
administered to healthy dogs prior to anesthesia and painful stimulation. American Journal of
Veterinary Research 65, 1384-1390.
21
Danner R. L., Joiner K. A., Rubin M., Patterson W. H., Johnson N., Ayers K. M., et al. (1989).
Purification, Toxicity and Antiendotoxin Activity of Polymyxin B Nonapeptide. Antimicrobial
Agent and Chemotherapy 33, 1428-1434.
Dantzler W. (1967). Glomerular and tubulair effects of arginine vasotocin in water snakes (Natrix
sipedon). American Journal of Physiology 212: 83-91.
Dantzler W. (1976). Renal function (with special emphasis on nitrogen excretion). Biology of the
Reptilia vol 5.
Dantzler W. (1985). Comparative aspects of renal function. The kidney: physiology and
pathophysiology.
De Broe M. (1998). Analgestic nephropathy. The New England Journal of Medicine 338, 446-452.
DeWitt D., Meade E., Smith, W. (1993). PGH synthase iso-enzyme selectivity: The potential for safer
nonsteroidal anti-inflammatory drugs. American Journal of Medicine 95, 2A-40S.
Duncan B., Lascelles B., Court M. H., Hardi, E. M. (2007). Nonsteroidal anti-inflammatory drugs in
cats: a review. Veterinary Anesthesia and Analgesia 34, 228-250.
Duwe A., Rupar C., Horsman G., Vas, S. (1986). In vitro cytotoxicity and antibiotic activity of polymyxin
B nonapeptide. Antimicrobial Agents Chemotherapy 30, 340-341.
Falagas E., Kasiakou S. (2005). Colistin: The revivial of polymyxins for the management of multidrug-
resistant gram-negative bacterial infections. Clinical infectious disease 40, 1331-41.
Falagas M., Kasiakou, S. (2006). Toxicity of polymyxins: a systematic review of the evidence from old
and recent studies. Critical Care 10, 27.
Feria I., Pichardo I., Juarez P., Ramirez V., Gonzalez M. A., Uribe N., et al. (2003). Therapeutic benefit
of spironolactone in experimental chronic cyclosporine A nephrotoxicity. Kidney International,
63, 43-52.
Fletcher T. F., Clarkson C. E. (2011). Anatomy of the lower urogential tract. In Nephrology and
Urology of Small Animals. Blackwell Publishing.
Fox H. (1977). The urogenital system of reptiles. Biology of the reptilia, vol 6.
Fox M. S. (2013). Pain Management in Small Animal Medicine. Florida: CRC Press.
Fredin J., Bostrom I., Kampa, N. (2006). Effects of carprofen on renal function during medetomidiine-
propofol-isoflurane anesthesia in dogs. American Journal of Veterinary Research 67, 1967-
1973.
22
Fusellier M., Desfontis J.-C., LeRoux, A. (2008). Effect of short-term treatment with meloxicam and
pimobendan on the renal function in healthy beagle dogs. Journal of Veterinary Pharmacology
and Therapeutics 31, 150-155.
Gecommentarieerd geneesmiddelenrepertorium voor diergeneeskundig gebruik. (2014). Gent: B.C.F.I.
Gillespie D. (1980). Overview of species needing dietary vitamin C. Journal zoo animal medicine 11,
88-91.
Gilstrap L., Bawdon R., Burris J. (1988). Antibiotic concentrations in maternal blood, cord blood an
placental membranes in chorioamnionitis. Obstetrics & Gynecology 72, 124-125.
Goldstein R., Schnellmann R. (1996). Toxic responses of the kidney. In Toxicology, The Basic Science
of Poisons (pp. 417-442). New York: CD Klaassen.
Gridelli B., Scanlon L., Pellici R., LaPointe R., DeWolf A., Seltman H., et al. (1986). Cyclosporine
metabolism and pharmacokinetics following intravenous and oral administration in the dog.
Transplantation 41, 388-391.
Holtz P., Burger J., Pasloske K., Baker R., Young S. (2002). Effect of injection site on carbenicillin
pharmacokinetics in the carpet python, Morelia spilota. Journal of Herpetological Medicine and
Surgery 12, 12-16.
Holz P., Burger J., Pasloske K., Baker R., Young S. (2002). Effect of injection site on carbenicillin
pharmacokinetics in the carpet python. Journal herpetology Medicine Surgery 12, 12-16.
Holz P. (1999). The reptilian renal portal system: a review. Bull Assoc Rept Amphib Vet 9, 4-9.
Holz P., Barker I., Crawshaw G., Dobson, H. (1997). The anatomy and perfusion of the renal portal
system in the red-eared slider . Zoo Wildlife medicine 28, 378-385.
Horii Y., Ikenaga,M., Shimoda M. (2004). Pharmaco kinetics of flunixin in the cat: enterohepatic
circulation and active transport mechanism in the liver. Journal of Veterinary Pharmacology
and Therapeutics 27, 65-69.
Ilrey D., Bernard J. (1999). Vitamin D: metabolism, sources, unique problems in zoo animals, meeting
needs. Philadelphia: Saunders.
Jacobson E. (1989). Zoo and wildlife medicine: Exotic Animals (Contemporary Issues in Small Animal
Practice). Journal of Small Animal Practice 30, 8.
Jacobson E., Brown M., Chung M., Vliet K., Swift, R. (1988). Serum concentation and disposition
kinetics of genatmicin and amikacin in juvenile American alligators. Journal Zoo Wildlife
Medicine 19, 188-197.
23
Kell R, Wissdorf H. (1992). Beiträge zur organtopographie bei ungiftigen Schlangen der Familien
Boidae (Boas und Pythons) und Colubridae (Nattern). Tieräzrztl Prax 20, 647-656.
Klingenberg R. (1996). Therapeutics. In D. Mader, Reptile Medicine and Surgery first edition (pp. 299-
321). Philadelphia: Saunders
Ko J., Miyabiyashi T., Mandsager, R. (2000). Renal effects of carprofen administered to healthy dogs
anesthetized with propofol and isoflurane. American Journal of Veterinary Assocation 217,
346-349.
Koeppen B., Stanton B. (2007). Renal physiology 4th ed. Philadelphia: Mosby.
Kon V., Sugiura M., Inagami, T. (1990). Role of endothelin in cyclosporine-induced glomerular
dysfunction. Kidney International 37, 1487-1491.
König E. H., Liebich H.G. (2009). Veterinary Anatomy of Domestic Mammals. Schattauer.
Kopp J., Klotman P. (1990). Cellular and molecular mechanism of cyclosporin nephrotoxicity. Journal
of the American Society of Nephrology 1, 162-179.
Kruth S., Cowgill L. (1982). Renal glucose transport in the cat. American College of Veterinary Internal
Medicine, (p. 78). San Diego.
Kumar P., Clark M. (2012). Kumar & Clark's Clinical Medicine 8. Elsevier Health Sciences.
Lascelles B., Cripps P., Mirchandani S. (1995). Carprofen as an analgesic for postoperative pain in
cats: dose titration and assessment of efficacy in comparison to pethidine hydrochloride.
Journal of Small Animal Practice 36, 535-541.
LeClerq M., Tulkens P. (1999). Aminoglycoside: nephrotoxicity. Antimicrobial Agents Chemotherapy
43,1003-12.
Lobetti R., Joubert K. (2000). Effect of administration of nonsteroidal anti-inflammatory drugs before
surgery on renal function in clinicallly normal dogs. American Journal of Veterinary Research
61, 1501-1506.
Lynn H., Orr J., Brodkin R., Rudisill E. (1978). Exacerbation of Renal Failure Associated Witch
Doxycycline. Archives of Internal Medicine 138, 793-794.
Maddison J. E., Page S. W., Church, D. (2008). Small Animal Clinical Pharmacology. Philadelphia:
Elsevier Health Sciences.
Mader R. D. (2006). Reptile medicine and surgery second edition. Saunders Elsevier.
24
Manski D.M. (2014, Maart 1). Physiology of the kidney (6/7): Renin-Angiotensin-Aldosterone System.
Internetreferentie http://www.urology-textbook.com/kidney-renin-aldosterone.html
(geconsulteerd op April 29, 2014),
Masfferer J., Seibert K., Zwefel B., Needleman P. (1992). Endogenous glucocorticoids regulate an
inducible cyclooxygenase enzyme. Proceedings of the National Academy of Sciences 89,
3917-3921.
Matthews K., Doherty T., Dyson D. (1990). Nephrotoxicity in dogs associated with methoxyflurane
anesthesia and flunixin meglumine analgesia. Canadian Veterinary Journal 31, 766-771.
Matthews K. (1996). Non steroidal anti-inflammatory analgestics in pain management in dogs and
cats. Canadian Veterinary Journal 37, 539-545.
Mattie H., Craig W., Pechère J. (1989). Determinatns of efficacy and toxicity of aminoglycosides.
Journal Antimicrobial Chemotherapy 24, 281-93.
Maxwell L., Helmick K. (2003). Drug Dosages and Chemotherapeutics. In Biology, Husbandry and
Medecine of the Green Iguana (pp. 133-151). Florida: Krieger Publishing Company.
McBride D. (1996). Learning Veterinary Terminology. Missouri: Mosby.
Mendes C. A., Burdmann E. A. (2010). Polymyxins - a review focusing on their nephrotoxicity. Rev
Assoc Med Bras 56, 752-8.
Merlie P., Fagan D., Mudd J., Needleman P. (1988). Isolation and characterization of the
complementary DNA for sheep seminal vesicle prostaglandin endoperoxide synthase
(cyclooxygenase). Journal of Cell Biology 263, 3550-3553.
Messonnier K. (2001). Atypical membranaproliferative glomerulonephritis in a cat. Veterinary
Pathology 38, 468-470.
Moalli M., Dysko R., Rush, H. (1996). Oxytetracycline-induced nephrotoxicosis in dogs after
intravenous administration for experimental bone labeling. Laboratory animal science 46, 497-
502.
Montali R., Bush M., Smeller J. (1979). The pathology of nephrotoxicity of gentamicin in snakes: a
model for reptilian gout. Veterinary Pathology 16, 108-115.
Needleman P., Isakson P. (1997). The discovery and function of COX-2. Journal Rheumatol 24, 6-7.
O'Neill D., Elliott J., Church D., McGreevy P., Thomson P., Brodbelt D. (2013). Chronic Kidney
Disease in Dogs in UK Veterinary Practices: Prevalence, Risk Factors, and Survival. Journal
of Veterinary Internal Medicine 24, 814-821.
25
Papich M. G. (2008). An Update on Nonsteroidal Anti-Inflammatory Drugs (NSAIDs) in Small Animals.
Veterinary Clinics of North America Small Animal Practice 38, 1243-1266.
Peach J. M. (1977). Renin-Angiotensin System: Biochemistry and Mechanisms of Action.
Physiological Reviews 2, 1-2.
Perico N., Benigni A., Zoja, C. (1986). Functional significance of exaggerated renal thromboxane A2
synthesis induced by cyclosporin A. American Journal Physiology 251, 581-587.
Perico N., Dadan J., Remuzzi G. (1990). Endothelin mediates the renal vasoconstriction induced by
cyclosporine in the rat. Journal of the American Society of Nephrology 1, 76-83.
Plumb D. (2002). Veterinary drug handbook 4th edition. Iowa: State Press.
Rennick B., Gandia, H. (1954). Pharmacology of smooth muscle valve in renal protal circulation of
birds. Proc Soc Exp Biol Med 85, 234-236.
Riond J., Rivier J. (1988). Pharmacology and toxicology of doxycycline. Veterinary and human
toxicology 30, 431-43.
Rodbard S., Feldman D. (1946). Relationship between body temperature and arterial pressure. Proc
Soc Exp Biol Med 63, 43-44.
Rossat J., Maillard M., Nussberger J. (1999). Renal effects of selective cyclooxygenase-2 inhibition in
normotensive salt-depleted subjects. Clinical Pharmacology & Therapeutics 66, 76-84.
Rougier F., Claude D., Maurin M., Sedoglavic A., Ducher M., Corvaisier S. (2003). Aminoglycoside
nephrotoxicity: modeling, stimulation and control. Journal antimicrobial agents Chemotherapy
47, 1010-1016.
Rybak M., Abate B., Kang S., Ruffing M., Lerner S., Drusano G. (1999). Prospective evaluation of the
effect of an aminoglycoside dosing regimen on rates of observed nephrotoxicity and
ototoxicity. Antimicrobial agents Chemotherapy 43,1549-1555.
Ryffel B., Donatsch P., Madörin M., Matter B., Rüttimann G., Schön H., et al. (1983). Toxicological
evaluation of cyclosporin A. Archives of Toxicology 2, 107-141.
Sabatini S. (1988). Analgetic-induced papillary necrosis. Semin. Nephrol. 8, 41-54.
Sawyers C., Moore R., Lerner S., Smith C. (1986). A model for predicting nephrotoxicity in patients
treated with aminoglycosides. Journal infectious Diseases 153,1062-1068.
Schmidt-Nielsen B., Davis L. (1968). Fluid transport and tubular intercellular spaces in reptilian
kidneys. Science 159, 1105-1108.
26
Sjaastad O. V., Sand, O., & Hove, K. (2010). Physiology of Domestic Animals, second edition.
Korotan: Scandinavian Veterinary Press.
Soars M., Riley R., Findlay K. (2001). Evidence for significant differences in microsomal drug
glucuronidation by canine and human liver and kidney. Drug Metabolism and Disposition 29,
121-126.
Thomas A., McAuley F., Whiting P., Simpson J. (1987). Angiotensin-converting enzyme inhibition or
aldosterone antagonism reduces cyclosporine nephrotoxicty in the rat. Transplant
Proceedings 19, 1242-1243.
Thomas S., Andoh T., Pichler R. (2000). Accelerated apoptosis characterizes cyclosporine-associated
interstitial fibrosis. Kidney International 57, 897-908.
Wanamaker B., Massey K. (2004). Applied Pharmacology for the Veterinary Technician 3th edition. St.
Louis: Saunders.
Weinstein A., Gibbs R., Gallagher M. (1976). Placental transfer of clindamycin and gentamycin in term
pregnancy. Obstetrics & Gynecology 124, 688-691.
Yaoita E., Franke W., Yamamoto T., Kawasaki K., Kihara I. (1999). Identification of renal podocytes in
multiple species: higher vertebrates are vimentin positive/lower vertebrates are semsin
positive. Histochemistry and Cell Biology 111,107-115.
Zhong Z., Arteel G., Connor H. (1998). A increases hypoxia and free radical production in rat kidneys:
Prevention by dietary glycine. American Journal of Physiology 275, 595-604.