Krystyna Zawilska

Zasady postępowania w nabytych osoczowych skazach

krwotocznych

„Praktyka hematologiczna”

Warszawa, 11-12 kwietnia 2014 r.

Uniwersytet Medyczny

im. Karola Marcinkowskiego;

Centrum Diagnostyczno-Lecznicze

INTERLAB w Poznaniu

Nabyte skazy osoczowe – plan wykładu

• Polekowe

- po antagonistach witaminy K

- po nowych doustnych lekach przeciwkrzepliwych

• W chorobach wątroby i w niedoborze witaminy K

• W rozsianym krzepnięciu wewnątrznaczyniowym

(DIC)

• Z autoimmunizacji

- nabyta hemofilia

- nabyty zespół von Willebranda

Wskazania do stosowania antagonistw witaminy K

- skala problemu

Żylna choroba zakrzepowo-zatorowa

Choroba niedokrwienna serca

Udar niedokrwienny mózgu

Protezy zastawkowe serca

Migotanie przedsionków - wskazanie do DAK u 70 – 80%

chorych (w USA ~ 2,3 mln osób)

W Polsce na migotanie przedsionków choruje ~500 000 osób

Wpływ antagonistów witaminy K na syntezę czynników

zespołu protrombiny

Układ wewnątrzpochodny Układ zewnątrzpochodny

Wspólna droga

Czynnik tkankowy (TF)

VII

VWF

XII

XI

IX

VIII

PK

WK

PL

XIII

FIBRYNA

PL V X

PROTROMBINA (II)

FIBRYNOGEN (I)

Wit.K

Acenokumarol Warfaryna

Na podstawie slajdu: Prof. J. Windyga, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa.

Powikłania krwotoczne

leczenia antagonistami witaminy K

• Częstość „dużych” powikłań krwotocznych

(0,3 – 0,5%/rok) zależy od INR (zawartość witaminy K

w diecie, interakcje z innymi lekami), skojarzenie

z innymi lekami przeciwzakrzepowymi,

wiek, choroby współistniejące (choroba nowotworowa,

niewydolność nerek, niedokrwistość), uwarunkowanie

genetyczne

• ~ ⅓ pacjentów wymaga małej dawki warfaryny

≤ 21 mg/tydz., ~ 12 % pacjentów wymaga dużej dawki

warfaryny ≥ 49 mg/tydz.

Budnitz DS et al. N Engl J Med 2011; 365: 2002-2012.

Leczenie powikłań krwotocznych związanych

ze stosowaniem antagonistów witaminy K

Powrót INR do wartości prawidłowych

- działanie witaminy K (5 – 10 mg) podanej i.v. ujawnia

się po 2 h, a powrót INR do normy - po 24 h

Leczenie substytucyjne:

• Koncentrat czynników zespołu protrombiny (PCC)

dawka 25 – 50 j./kg (w zależności od INR), dawka

maks. 3000 j.

- zawartość czynników II, VII, IX, X ~25 razy

większa niż w FFP

• - maksymalne działanie po 10 min.

Grupa ds. Hemostazy PTHiT. J Transf Med. 2013; 6: 41-47.

Leczenie powikłań krwotocznych związanych

ze stosowaniem antagonistów witaminy K (2)

Leczenie substytucyjne d.c.

• Osocze świeżo mrożone (FFP) 10-30 ml/kg m.c.

- wymóg znajomości grupy krwi chorego

- konieczność rozmrożenia (30 - 45 min.)

- powolne działanie, długi czas przetaczania

- duża objętość - niebezpieczeństwo przeciążenia

krążenia i wystąpienia zespołu TRALI

- trudność w wyliczeniu dawki

(zwykle niedoszacowanie objętości)

• rVIIa - zastosowanie off-label

Grupa ds. Hemostazy PTHiT. J Transf Med. 2013; 6: 41-47.

Nowe doustne leki przeciwkrzepliwe

Właściwości nowych doustnych leków

przeciwkrzepliwych

Cecha Rywaroksaban Apiksaban Dabigatran

Punkt uchwytu Czynnik Xa Czynnik Xa Trombina

Prolek Nie Nie Tak

Czas do C max. 2 – 4 h 3 – 4 h 0,5 – 2 h

Sposób

podawania

1 x dz. 2 x dz. 2 x dz.

Czas półtrwania 7 – 11 h 12 h 12 – 17 h

Wydalanie

nerkowe

33% 25% 80%

Konieczność

monitorowania

Nie Nie Nie

Interakcje CYP3A4, P-gp CYP3A4, P-gp

P-gp

P-gp -P-glikoproteina

Odwracanie antykoagulacyjnego działania NDA

- brak swoistego antidotum!

• Krótki okres półtrwania (5-13 h) - czas najlepszym antidotum

w krwawieniach niezagrażających życiu

- desmopresyna (?)

- kwas traneksamowy

- toczenie KKCz, KKP (jeśli liczba płytek < 60 G/l

lub trombocytopatia)

• Eteksylan dabigatranu (cząstka lipofilna)

- węgiel aktywowany (najpóźniej w ciągu 1-2 h od

zażycia leku)

- hemodializa - usunięcie 49% - 68% dabigatranu/4 h

- w trakcie badań humanizowane monoklonalne przeciwciało

(aDabi-Fab)

Siegal DM, et al. Blood 2014; 123: 1152-1158.

Odwracanie antykoagulacyjnego działania NDA (2)

• PCC - koncentrat czynników rodziny protrombiny

25 j./kg , dawka może być powtórzona

1-2.krotnie (wskazanie pozarejestracyjne)

• aPCC 50 j.m./kg, maksymalnie 200 j.m./kg/d

(wskazanie pozarejestracyjne)

• Rekombinowany czynnik VIIa (rVIIa) 90 μg/kg

(wskazanie pozarejestracyjne)

• W trakcie badań Andeksanet alfa (Portola

Pharmaceuticals) - niemal całkowicie odwraca

działanie wszystkich leków hamujących czynnik Xa

*Heidbuchel H, et al. Eur Heart J 2013;doi: 10.1093/eurheart/eht 134.

Witamina K jest niezbędna do potranslacyjnej modyfikacji

czynników zespołu protrombiny

Wspólna droga

Czynnik tkankowy (TF)

VII

VWF

XII

XI

IX

VIII

PK

WK

PL

XIII

FIBRYNA

PL V X

PROTROMBINA (II)

FIBRYNOGEN (I)

Wit.K

Na podstawie slajdu: Prof. J. Windyga, Instytut Hematologii i Transfuzjologii, Warszawa.

Następstwem niedoboru witaminy K jest zmniejszenie aktywności czynników II, VII, IX, X

Układ wewnątrzpochodny Układ zewnątrzpochodny

Skaza krwotoczna z niedoboru witaminy K

Dzienne zapotrzebowanie: 100-200 μg

Przyczyny:

a) Upośledzone wytwarzanie witaminy K i niedostateczna

podaż w pożywieniu

- brak flory bakteryjnej jelit (choroba krwotoczna noworodków)

- wyjałowienie jelita poprzez stosowanie antybiotyków

b) Upośledzone wchłanianie witaminy K

- zahamowanie wydzielania żołci do światła jelita

- zespół upośledzonego wchłaniania

- wpływ leków (np. cholestyramina)

Skaza krwotoczna z niedoboru witaminy K

• Diagnostyka: PT APTT

czynniki II, VII, IX, X

czynnik V, VIII n

• Leczenie

- witamina K 5-20 mg/d

- FFP 15 ml/kg

- PCC 25 – 50 j./kg

- rVIIa 50-100 μg/kg

Laboratoryjna diagnostyka zaburzeń hemostazy

w chorobach wątroby

• APTT PT (czynniki I, II, V, VII, IX, X,

XI, XIII)

• Małopłytkowość

• Aktywator fibrynolizy

• Czynnik von Willebranda, czynnik VIII

• Aktywność naturalnych antykoagulantów

(antytrombina, białko C, białko S, TFPI)

• Inhibitory plazminy

APTT i PT zależą tylko od aktywności czynników

krzepnięcia

APTT i PT pomijają wpływ inhibitorów krzepnięcia (AT, PC, PS i TFPI są obniżone w chorobach wątroby)

Generacja trombiny i całkowita aktywność

fibrynolityczna w marskości wątroby

Tripodi, et al. Hepatology 2005; 41: 553-558.

Tripodi, et al. Hepatology 2006; 44: 1039 – 1040.

Lisman T, et al. Gastroenterology

2001; 121: 131-139.

Równowaga hemostatyczna w chorobach wątroby

Dlaczego pacjenci z przewlekłymi chorobami

wątroby krwawią?

• Zaburzenia hemostazy

• Nadciśnienie wrotne

• Dysfunkcja śródbłonka

• Współistniejąca niewydolność nerek

Leczenie krwawień w przewlekłych chorobach

wątroby

• Osocze świeżo mrożone – FFP 15 – 30 ml/kg

• Koncentrat płytek krwi – KKP (jeśli l. płytek <60 G/l)

• Koncentrat czynników zespołu protrombiny – PCC

20 – 25 j./kg

• Rekombinowany czynnik VIIa (rVIIa) 100 μg/kg

• Leki antyfibrynolityczne

DIC

DIC – zaburzenie zakrzepowo-krwotoczne

Objaw kliniczny Częstość

występowania (%)

Krwawienia 64

Niewydolność nerek 25

Niewydolność wątroby 19

Niewydolność oddechowa 16

Wstrząs 14

Levi M, et al. Haemostasis and Thrombosis 2013: 962-972.

Kryteria diagnostyczne ostrego DIC (Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761–767)

Badanie Wynik Liczba punktów

Liczba płytek krwi G/L >100

50 - 100

<50

0

1

2 Markery fibrynowe (FDP,

rozpuszczalne monomery

fibryny, dimer D)

w normie

mierny wzrost

znaczny wzrost

0

2

3

Przedłużenie czasu

protrombinowego o <3 sek

4 - 6 sek

>6 sek

0

1

2 Stężenie fibrynogenu g/L >1,0

<1,0 0

1

Wynik ≥5 punktów uzasadnia rozpoznanie ostrego DIC.

Wskazane codzienne powtarzanie obliczenia punktów

Leczenie DIC

• Szybkie i efektywne leczenie choroby

podstawowej

• FFP (15 – 30 ml/kg co 12 – 24h) u pacjentów

objawami skazy krwotocznej, jeśli APPT i/lub PT ≥1,5

razy norma, albo jeśli stężenie fibrynogenu <1,5 g/dL

• KKP u pacjentów z objawami skazy krwotocznej, jeśli

liczba płytek krwi <50 G/L, u pacjentów z dużym

ryzykiem krwawień - <20 G/L

Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761–767.

Leczenie DIC (2)

• Krioprecypitat (1-2 opakowania/10 kg co 24h)

u pacjentów krwawiących, gdy stężenie fibrynogenu

<1,5 g/dL, pomimo toczenia FFP

• Koncentrat fibrynogenu (20 – 40 mg/kg)

• PCC (20 – 40 ml), jeśli toczenie FFP nie jest możliwe

(np. z powodu przeciążenia objętościowego)

Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761–767.

Leczenie DIC – leki przeciwkrzepliwe

• Heparyna w terapeutycznej dawce - w przypadkach

z przeważającymi objawami zakrzepowymi (brak

randomizowanych prób klinicznych). Poleca się HDCz

• U chorych w ciężkim stanie, bez objawów krwawienia –

HDCz albo HNF w dawce profilaktycznej w celu

zapobiegania ŻChZZ (wpływ na przebieg kliniczny

DIC nie został zbadany)

• Koncentraty antytrombiny, rekombinowanej ludzkiej

trombomoduliny, aktywowanego białka C - brak

danych na temat wpływu na przebieg kliniczny DIC.

U niektórych pacjentów można rozważyć ich toczenie

Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761–767.

Leczenie DIC – leczenie antyfibrynolityczne

• W znacznej większości przypadków DIC leki antyfibrynolityczne

nie powinny być stosowane.

Bezwzględnie przeciwwskazane :

- w przypadkach DIC z niedokrwiennym uszkodzeniem

narządów

- u chorych z krwiomoczem

- u chorych z niewydolnością nerek

- w przewlekłym DIC

• Leki antyfibrynolityczne są przydatne w leczeniu postaci DIC

z nadmierną fibrynolizą – np. we wczesnym okresie leczenia ostrej

białaczki promielocytowej lub w raku prostaty, gdy stężenie

alfa-2 antyplazminy we krwi jest zmniejszone.

Wada H, et al. J Thromb Haemost 2013; 11: 761–767.

Nabyta hemofilia

Date Presentation title 32

J.Windyga. J.Transf.Med. 2010; 4 : 132

Leczenie krwawień w nabytej hemofilii

Pierwsza linia Druga linia

Preparaty omijające etap

czynnika VIII

- aPCC 50 – 100 j.m.

co 8-12 h (maks. 200 j.m./d)

- rVIIa 90 -120 μg/kg

co 2-3 h

Uwaga: brak możliwości

monitorowania

Koncentrat czynnika VIII

Desmopresyna

Immunoadsorpcja i/lub

plazmafereza + czynnik VIII

Wytyczne UKHCDO - Collins PE, et al. Br J Haematol 2013; doi: 10.1111/bjh.12463

Leczenie krwawień w nabytej hemofilii

w przypadkach opornych na 1.liniowe leczenie

• Leczenie sekwencyjne

aPCC 30-100 j.m./kg co 6 – 12 h na przemian z 1-3 dawkami

rVIIa po 90-270 μg/kg

• Leczenie skojarzone

aPCC 20 – 30 j.m./kg + rVIIa 30 – 70 μg/kg co 6 – 12 h

(możliwe powikłania zakrzepowe)

• W trakcie badań rekombinowany świński czynnik VIII

pozbawiony domeny B

Nabyty zespół von Willebranda

Wiązanie

z komórkami

nowotworowymi

Wiązanie

z przeciwciałami Zwiększona proteoliza

Zespoły limfoproliferacyjne 50% Nowotwory mieloproliferacyjne 15%

Inne nowotwory 5%

Choroby

autoimmunologiczne

10%

Stenoza aortalna

Wady wrodzone

serca 20%

LVAD ?

Diagnostyka nabytego zespołu von Willebranda

• APTT, czas okluzji w PFA+100

• Antygen vWF (vWF: Ag)

• Aktywność vWF (vWF:RCo)

• Aktywność czynnika VIII (FVIII:C)

• Propeptyd vWF (vWFpp)

• Przeciwciało przeciwko vWF (anti-vWF Ab)

• Analiza multimerów vWF

Leczenie nabytego zespołu von Willebranda

• Leczenie choroby podstawowej

• Leczenie krwawień

- desmopresyna 0,3 μg/kg

- koncentraty czynnika VIII/vWF 30 – 100 j./kg

(wg monitorowanej aktywności)

- r-czynnik VIIa 90 μg/kg co 2-4 h

- immunoglobuliny dożylne 1,0/kg/24 h przez 2 dni

- kwas traneksamowy 20 - 25 mg/kg co 8 – 12 h

- plazmafereza z wymiennym podawaniem FFP

• Leki immunosupresyjne

e.mail: k.zawilska@interia.pl

Koniec ! – dziękuję za uwagę !