UPUTSTVO ZA LEK

Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju 1x40mg/2ml

Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju 1x100mg/5ml

Proizvođač: Cipla Ltd

Adresa:S-103 do S-105, S-107 do S-112, Verna Idustrial Estate, Verna, Goa, Goa -403 722, Indija

Podnosilac zahteva: Providens d.o.o.

Adresa: Alekse Nenadovića 24, Beograd, Srbija

Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju 1x40mg/2ml

Irinotecan, koncentrat za rastvor za infuziju 1x100mg/5mlINN: Irinotekan

Pažljivo pročitajte ovo uputstvo, pre nego što počnete da koristite ovaj lek.- Uputstvo sačuvajte. Može biti potrebno da ga ponovo pročitate.- Ako imate dodatnih pitanja, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.- Ovaj lek propisan je Vama i ne smete ga davati drugima. Može da im škodi, čak i kada imaju iste znake bolesti kao i Vi.- Ukoliko neko neželjeno dejstvo postane ozbiljno ili primetite neko neželjeno dejstvo koje nije navedeno u ovom uputstvu, molimo Vas da o tome obavestite svog lekara ili farmaceuta

U ovom uputstvu pročitaćete:

1. Šta je lek Irinotecan i čemu je namenjen2. Šta treba da znate pre nego što uzmete lek Irinotecan3. Kako se upotrebljava lek Irinotecan4. Moguća neželjena dejstva 5. Kako čuvati lek Irinotecan6. Dodatne informacije

1. ŠTA JE LEK IRINOTECAN I ČEMU JE NAMENJEN

Aktivni sastojak je irinotekan hidrohlorid trihidrat.

Lek Irinotecan pripada grupi lekova koja se naziva citostatici (antikancerski lekovi).

Lek Irinotecan se može koristiti sam ili u kombinaciji sa više drugih lekova koji se koriste u lečenju kancera/raka. Ove kombinacije se mogu koristiti u lečenju raka kolona ( debelog creva) i rektuma ( završnog dela debelog creva), i kada je bolest debelog creva u uznapredovalom stadijumu.

Lekar može koristiti kombinaciju leka Irinotecan sa 5-fluorouracilom/folinskom kiselinom (5FU/FA) i bevacizumabom u lečenju kancera debelog creva ili rektuma.

Lekar može koristiti kombinaciju leka Irinotecan sa kapecitabinom sa ili bez bevacizumaba u lečenju kancera debelog creva ili rektuma.

Kombinacija leka Irinotecan i cetuksimaba koristi se lečenju kancera debelog creva (KRAS wild type –nemutirani gen) posebnog tipa na kojem se nalaze ćelijski markeri poznati kao receptori za epidermalni faktor rasta (EGFR), koje blokira monoklonsko antitelo (cetuksimab).

2. ŠTA TREBA DA ZNATE PRE NEGO ŠTO UZMETE LEK IRINOTECAN

Pre nego što počnete sa terapijom :

Obavestite vašeg doktora ili bolničkog farmaceuta ako se bilo šta od sledećeg odnosi na Vas: ako imate bilo koju bolest creva ili ste nekad imali opstrukciju creva, ako ste ranije imali tešku alergijsku reakciju na irinotekan, ako ste trudni ili dojite, ili ako mislite da bi ste mogli biti u drugom stanju, ako imate bilo kakve probleme sa jetrom i bubrezima ako patite od stanja urođene intolerancije na fruktozu ako imate mali broj krvnih zrnaca i mijelosupresiju (oštećenu funkciju koštane srži) ako imate problema sa srcem ako ste pušač, imate povišen krvni pritisak i visok holesterol ako uzimate bilo koje lekove koji se propisuju na recept, ako uzimate neki lek koji se može kupiti bez recepta, naročito preparate kantariona ako dobijate lek Irinotecan u kombinaciji sa cetuksimabom, svakako pročitajte uputstvo i za cetuksimab, ako dobijate lek Irinotecan u kombinaciji sa bevacizumabom, svakako pročitajte uputstvo i za bevacizumab, ako dobijate lek Irinotecan u kombinaciji sa kapecitabinom, svakako pročitajte i uputstvo za kapecitabin ako ste primili ili nameravate da primate bilo koju vakcinu.

Kada uzimate lek Irinotecan, posebno vodite računa:

Kao i kod ostalih antikancerskih lekova, primenu leka Irinotecan prati veći broj neželjenih dejstava koja mogu biti ozbiljna. Ova neželjena dejstva zahtevaju specijalne postupke da bi se rizik od komplikacija sveo na minimum. Međutim, bitno je da ipak pročitate deo “Moguća neželjena dejstva” i da pažljivo postupate po instrukcijama ako dobijete bilo koji od simptoma koji su tamo opisani.

Ukoliko ste Vi ili Vaš partner lečeni Irinotecan-om morate obavezno koristiti neko od sredstava za sprečavanje trudnoće jer ne smete zatrudneti tokom i najmanje 3 meseca nakon lečenja .

Primena drugih lekova

Obavestite vašeg doktora ako uzimate ili nameravate da uzimate bilo koje lekove uključujući i one koje se izdaju bez recepta kao i biljne preparate.Nemojte pobrojane preparate primenjivati istovremeno sa Irinotecan-om jer mogu uticati na njegovo dejstvo: vakcine, antikoagulantni lekovi (kao što je varfarin), ketokonazol, rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, ciklosporin, takrolimus i atazanavir sulfat.Irinotecan se ne sme istovremeno uzimati sa kantarionom.

Ako primate lek Irinotecan u kombinaciji sa cetuksimabom, lek Irinotecan se ne sme dati ranije od 1 sat posle završetka infuzije cetuksimaba.

Uzimanje leka Irinotecan sa hranom ili pićima

Nema ograničenja.

Primena leka Irinotecan u periodu trudnoće i dojenja

Lek Irinotecan se ne sme koristiti u perodu trudnoće i dojenja.

Uticaj leka Irinotecan na upravljanje motornim vozilima i rukovanje mašinama

Lek Irinotecan može delovati tako da osetite vrtoglavicu ili može izazvati poremećaj vida. Ako Vam se to desi, nemojte voziti auto niti upravljati mašinama.

Važne informacije o nekim sastojcima leka Irinotecan

Lek Irinotecan sadrži sorbitol kao pomoćnu supstancu. U slučaju netolerancije na neke od šećera, obratite se Vašem lekaru pre primene ovog leka.

3. KAKO SE UPOTREBLJAVA LEK IRINOTECAN

Lek Irinotecan se daje kao infuzija u venu u toku 30 do 90 minuta.

Količina irinotekana koju primate zavisi od uzrasta, telesne mase i opšteg zdravstvenog stanja. Takođe zavisi i od ostale antikancerske terapije koju bolesnik prima ili je primao. Uobičajene doze su:

u režimu sa prethodnom primenom 5-fluorouracila, početna doza leka Irinotecan je od 350 mg/m2 svake 3 nedelje.

u režimu bez prethodne hemoterapije, doza leka Irinotecan je od 180 mg/m2 svake 2 nedelje. Nakon toga sledi terapijki režim po kome se prima folna kiselinu i 5-fluorouracil.

U slučaju davanja leka Irinotecan u kombinaciji sa cetuksimabom, lek Irinotecan se ne sme dati ranije od 1 sat posle završetka infuzije cetuksimaba.

Ovakvu šemu doziranja lekar može podešavati prema stanju pacijenta ili neželjenim dejstvima koja možete imati.

Ako ste uzeli više leka Irinotecan nego što je trebalo

Obzirom da se lek prima u specijalizovanim bolničkim uslovima, praktično ne postoji mogućnost da dođe do ovog. Ipak, ukoliko mislite da ste primili višu dozu leka, obratite se svom lekaru ili farmaceutu.

Ako ste zaboravili da uzmete lek Irinotecan

Lek se daje pod nadzrom medicinskog osoblja, tako da je mala verovatnoća da se propusti doza leka.

Ako naglo prestanete da uzimate lek Irinotecan

Terapija se ne sme prekidati bez konsultacije sa lekarom.

4. MOGUĆA NEŽELJENA DEJSTVA

Lek Irinotecan, kao i drugi lekovi, može da izazove neželjena dejstva.

Lekar će pre terapije ukazati na moguća neželjena dejstva i objasniti Vam rizike i koristi od lečenja.Neka od ovih neželjenih dejstava se moraju odmah lečiti. Molimo da pažljivo pročitate sledeće instrukcije i da po njima postupate ukoliko imate neko od neželjenih dejstava.

Dijareja

Lek Irinotecan može prouzrokovati dijareju. Postoje dva tipa dijareje koji se razlikuju po početku. “Ranadijareja” počinje posle manje od 24 sata od infuzije, a “Pozna dijareja” počinje posle više od 24 sata posle infuzije. Ako dobijete bilo koju dijareju, važno je da pažljivo sledite ova uputstva.

Ako dijareja počne posle manje od 24 sata nakon infuzije (“rana dijareja”), treba da odmah obavestite svog doktora ili medicinsku sestru, a oni će Vam dati odgovarajuću terapiju.

Ne koristite nijedan lek protiv dijareje koji Vam je doktor dao za “poznu dijareju”.Ovu “ranu dijareju” mogu pratiti sledeći simptomi:

znojenje, drhtavica abdominalni grčevi, suzenje, zapušen nos poremećaj vida, vrtoglavica, slabost sniženje krvnog pritiska, mučnina, vrlo jako lučenje pljuvačke suženje zenica.

Obavestite Vašeg doktora ili sestru o svim simptomima. Ako dijareja počne posle više od 24 sata nakon infuzije (“pozna dijareja”), treba da odmah uzmete

lekove protiv dijareje koje Vam je dao doktor tačno kako Vam je on rekao. Ako u to niste sigurni, pitajte doktora ili sestru.

Popijte velike količine tečnosti za rehidraciju ODMAH (npr. voda, soda voda, penušava pića, supa ili rastvori za rehidraciju).

Morate reći svom doktoru Ako imate muku i povraćanje isto kao i dijareju, Ako imate povišenu temperaturu isto kao i dijareju, Ako još uvek imate dijareju i 48 sati posle početka lečenja dijareje. Ne uzimajte nikakav drugi lek protiv dijareje osim onih koje Vam je dao Vaš doktor ili sestra, niti

tečnosti osim onih koje su gore pomenute.

Neutropenija

Lek Irinotecan može kod Vas izazvati smanjenje broja nekih belih krvnih ćelija, koje imaju važnu ulogu u borbi protiv infekcija; to se naziva neutropenija.Vaš doktor će verovatno organizovati da se broj Vaših belih krvnih ćelija redovno kontroliše.Ako Vi imate i malo povišenu temperaturu, to može ukazivati na infekciju koja je povezana sa ovom neutropenijom i odmah zahteva lečenje.

Ako imate povišenu temperaturu, a naročito ako imate i dijareju, stupite u kontakt sa Vašim doktorom ili sestrom odmah, tako da Vam oni mogu dati potrebnu terapiju.

Muka i povraćanje

Ako imate muku i/ili povraćanje, kontaktirajte Vašeg doktora ili sestru ODMAH.

Teškoće u disanju

Ako imate teškoće u disanju, kontaktirajte Vašeg doktora ili sestru ODMAH.

Ostala neželjena dejstva

Mali broj bolesnika koji postanu dehidrirani usled dijareje, povraćanja ili infekcije, mogu imati problema sa bubrezima, snižen krvni pritisak i slabost cirkulacije.Veoma retko se može javiti blokada, perforacija, krvarenje i inflamacija (zapaljenje) creva ili inflamacija pankreasa. Ukoliko imate jake stomačne bolove , crnu ili krvavu stolicu ili povraćate krv obratite se doktoru ODMAH.Svi lekovi mogu izazvati alergijske reakcije. Iznenadne vrtoglavice, teškoće u disanju, oticanje, osip i svrab (naročito ako je po celom telu) moraju se prijaviti doktoru ODMAH.Irinotecan može izazvati promene u laboratorijskim analizama.

Ostala neželjena dejstva koja se mogu javiti, ali zbog njih ne morate kontaktirati doktora osim ako postanu opasna, su sledeća:

opadanje kose, zamor, gubitak apetita blage alergijske reakcije na koži, blagi bol u stomaku, grčevi mišića, zatvor, reakcija zapaljenja na mestu injekcije, bolovi u stomaku, prolazni poremećaj govora, zapaljenje sluznice usta visok pritisak groznica dehidratacija i gubitak kalijuma i natrijuma u vašoj krvi obično udružena sa povraćanjem i prolivima.

Ako primate lek Irinotecan u kombinaciji sa cetuksimabom, neka neželjena dejstva koja se kod Vas mogu javiti mogu biti u vezi sa ovom kombinacijom. Takva neželjena dejstva su ospe nalik na akne. Zbog toga, svakako pročitajte i uputstvo za cetuksimab.

Ako primate lek Irinotecan u kombinaciji sa kapecitabinom, neka neželjena dejstva koja se kod Vas mogu javiti mogu biti u vezi sa ovom kombinacijom. Takva neželjena dejstva su: veoma česta: tromboza/ embolizam, česta: reakcije preosetljivosti, srčana ishemija/ infarkt, febrilna neutropenija.Zbog toga, svakako pročitajte i uputstvo za kapecitabin.

Ako primate lek Irinotecan u kombinaciji sa kapecitabinom i bevacizumabom, neka neželjena dejstva koja se kod Vas mogu javiti mogu biti u vezi sa ovom kombinacijom. Takva neželjena dejstva su: česta: neutropenija, tromboza/ embolizam, hipertenzija i srčana ishemija/ infarkt.

Zbog toga, svakako pročitajte i uputstvo za kapecitabin i bevacizumab.

Kažite vašem doktoru ili sestri odmah ako dobijete neko neželjeno dejstvo koje nije pomenuto u ovom uputstvu.

5. KAKO ČUVATI LEK IRINOTECAN

Rok upotrebe

Rok upotrebe pre otvaranja2 godine.

Rok upotrebe nakon razblaživanjaNakon razblaživanja sa 0,9% rastvorom natrijum- hlorida i 5% rastvorom glukoze pokazana je fizičko-hemijska stabilnost pripremljenog rastvora tokom 24h ukoliko se čuva na temperaturi 2-8 °C. Pripremljeni rastvor za infuziju treba odmah upotrebiti. Ukoliko se odmah ne upotrebi, vreme čuvanja i uslovi pre upotrebe su odgovornost korisnika.

Čuvanje

Čuvanje leka pre otvaranjaČuvati na temperaturi do 25°C.Čuvati van domašaja dece.

Čuvanje leka nakon razblaživanja

Navedeno u delu o roku upotrebe leka nakon razblaživanja.

6. DODATNE INFORMACIJE

Šta sadrži lek Irinotecan

Aktivna supstanca je irinotekan u obliku irinotekan hidrohlorid,trihidrata.

Irinotekan, koncentrat za rastvor za infuziju 1x40mg/2ml: jedna bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju sadrži 40 mg irinotekana.

Irinotekan, koncentrat za rastvor za infuziju 1x100mg/5ml: jedna bočica sa koncentratom za rastvor za infuziju sadrži 100 mg irinotekana.

Pomoćne supstance su: mlečna kiselina, natrijum hidroksid, hlorovodonična kiselina, sorbitol, voda za injekcije.

Kako izgleda lek Irinotecan i sadržaj pakovanja

Koncentar za rastvor za infuziju. Bistar, bezbojan do svetlo žuto obojeni rastvor.

Irinotekan, koncentrat za rastvor za infuziju 1x40mg/2ml:1 bočica od 2ml od stakla I hidrolitičke grupe, sa zatvaračem od kaučuka i aluminijumskim flip-off zatvaračem.Veličina pakovanja: 1 bočica u kutiji.

Irinotekan, koncentrat za rastvor za infuziju 1x100mg/5ml: 1 bočica od 5ml od stakla I hidrolitičke grupe, sa zatvaračem od kaučuka i aluminijumskim flip-off zatvaračem.Veličina pakovanja: 1 bočica u kutiji.

Nosilac dozvole i ProizvođačNosilac dozvole za stavljanje leka u prometProvidens d.o.o., Alekse Nenadovića 24, Beograd, Republika Srbija

ProizvođačCipla Ltd, Verna, Goa, Indija

Ovo uputstvo je poslednji put odobreno

Januar 2011.

Režim izdavanja leka:

Lek se može upotrebljavati samo u stacionarnoj zdravstvenoj ustanovi; moguć uticaj na psihofizičke sposobnosti.

Broj i datum dozvole:Broj dozvole za lek Irinotecan® ; 40mg/2ml; 1x2ml : 515-01-2004-10-002 Broj dozvole za lek Irinotecan® ; 100mg/5ml;1x5ml: 515-01-2005-10-002 Datum izdavanja dozvole za lek Irinotecan® ; 40mg/2ml; 1x2ml : 05.04.2011Datum izdavanja dozvole za lek Irinotecan® ; 100mg/5ml;1x5ml: 05.04.2011

Sledeće informacije namenjene su samo zdravstvenim radnicima:

UPUTSTVO O LEKU ZA ZDRAVSTVENE RADNIKE:

Sledeće informacije namenjene su samo zdravstvenim radnicima i uključuju dodatna uputstva o pripremi i primeni leka:

UPUTSTVA ZA UPOTREBU/RUKOVANJE, PRIPREMU I ODLAGANJEVODIČ ZA UPOTREBU IRINOTECAN KONCENTRATA ZA RASTVOR ZA INFUZIJUUPOTREBA/RUKOVANJEKao i sa ostalim antineoplastičkim lekovima, lek Irinotecan se mora pažljivo pripremati i s njim oprezno rukovati. Treba koristiti zaštitne naočare, masku i rukavice. Ako koncentrovani rastvor leka Irinotecan ili rastvor leka Irinotecan za infuziju dođu u kontakt sa kožom, treba ga odmah obilno isprati vodom i sapunom. Ako rastvor leka Irinotecan ili rastvor leka Irinotecan za infuziju dođu u kontakt sa sluznicama, treba ga odmah isprati vodom.

PRIPREMA RASTVORA ZA INTRAVENSKU INFUZIJUKao i ostale injekcione lekove, rastvor leka Irinotecan se mora pripremati aseptički.Ako se zapazi bilo kakav talog u bočici ili posle formiranja rastvora za infuziju, produkt treba ukloniti prema standardnoj proceduri za citotoksične lekove.Aseptički treba uzvući potrebnu količinu rastvora leka Irinotecan iz bočice pomoću kalibrisanog šprica i ubrizgati je u infuzionu kesu ili bocu zapremine 250 ml 0.9% natrijum hlorida ili 5% rastvora glukoze. Zatim infuziju treba dobro promešati manuelnom rotacijom.Preporučuje se da radi smanjivanja mikrobiološkog rizika rastvore za infuziju treba pripremati neposredno pre upotrebe, i da se sa infuzijom počne što je pre praktično izvodljivo posle pripreme preparata. Ako se ne upotrebi odmah, za vreme za korišćenje i uslove pre upotrebe odgovorno je lice koje daje terapiju, a ono ne bi trebalo da bude duže od 24 sata na 2 do 8oC, osim ako su priprema/razblaživanje i dr., bili obavljeni u kontrolisanim i proverenim aseptičkim uslovima.

Infuzija leka Irinotecan se daje u perifernu ili centralnu venu.

Lek Irinotecan ne treba davati kao intravenski bolus niti kao intravensku infuziju kraću od 30 minuta niti duže od 90 minuta.

UKLANJANJE

Sve materijale korišćene pri razblaživanju i primeni treba ukloniti u skladu sa bolničkim standardnim procedurama koje važe za citotoksične lekove.Bočice su namenjene za jednokratnu upotrebu. Neupotrebljeni lek ili otpadni materijal treba uništiti u skladu sa važećim propisima.

KLINIČKI PODACI

Terapijske indikacije

Irinotecan je indikovan za lečenje bolesnika sa uznapredovalim kolorektalnim karcinomom:• u kombinaciji sa 5-fluorouracilom i folnom kiselinom kod bolesnika bez prethodne hemoterapije za uznapredovalu bolest, • kao monoterapija kod bolesnika koji nisu reagovali na standardni terapijski režim baziran na5-fluorouracilu.

Irinotecan u kombinaciji sa cetuksimabom je indikovan za lečenje bolesnika sa metastatičkim kolorektalnim karcinomom KRAS-wild type (nemutiran) na kome se nalaze receptori za epidermalni faktor rasta (EGFR), koji nisu prethodno dobijali terapiju za metastatičku bolest ili nije bila uspešna citotoksična terapija u koju je bio uključen irinotekan (videti odeljak 5.1). Irinotecan u kombinaciji sa 5-fluorouracilom, folnom kiselinom i bevacizumabom je indikovan kao terapija prve linije kod bolesnika sa metastatičkim karcinomom kolona ili rektuma.Irinotecan u kombinaciji sa kapecitabinom, sa ili bez bevacizumaba, je indikovan kao terapija prve linije kod bolesnika sa metastatičkim kolorektalnim karcinomom.

Doziranje i način primene

Samo za odrasle osobe. Rastvor leka Irinotecan treba davati kao infuziju u perifernu ili centralnu venu.

Preporučeno doziranjeMonoterapija (za prethodno lečene bolesnike)Preporučena doza leka Irinotecan je 350 mg/m2 data kao intravenska infuzija u toku 30 do 90-minutnog perioda svake tri nedelje (videti odeljak 4.4).

Kombinovana terapija (za prethodno nelečene bolesnike)Bezbednost i efikasnost leka Irinotecan u kombinaciji sa 5-fluorouracilom (5-FU) i folnom kiselinom (FA) su bile procenjivane po sledećoj šemi (videti odeljak 5.1):• Irinotekan sa 5FU/FA na svake 2 nedelje.Preporučena doza leka Irinotecan je 180 mg/m2 data jednom na svake 2 nedelje kao intravenska infuzija u toku 30 do 90-minutnog perioda, praćeno infuzijom folnom kiseline i 5-fluorouracila.Za doziranje i način istovremene primene cetuksimaba, vidi uputstvo za ovaj medicinski proizvod. Normalno, koristi se ista doza leka Irinotecan kao u poslednjim ciklusima ranije korišćenog protokola koji je sadržavao i irinotekan. Irinotecan se ne sme dati pre nego što prođe bar 1 sat od kraja infuzije cetuksimaba.Za doziranje i način primene bevacizumaba, vidi Sažetak karakteristika leka za bevacizumab.Za doziranje i način primene kombinacije sa kapecitabinom, molimo da vidite odeljak 5.1, kao i odgovarajuća poglavlja u Sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Podešavanje doze

Irinotecan treba davati posle odgovarajućeg oporavka od svih neželjenih dejstava do gradusa 0 ili 1 NCI-CTC (engl. National Cancer Institute Common Toxicity Criteria) skale gradiranja, i kada je lečenjem izazvana dijareja potpuno prestala.

Na početku sledeće terapije infuzijom, doza leka Irinotecan, i 5FU ako je primenjivo, treba da se

smanji prema najtežem stepenu neželjenih dejstava registrovanih posle prethodne infuzije. Lečenje treba odložiti za 1 do 2 nedelje da se omogući oporavak od neželjenih dejstava izazvanih lečenjem.

Sledeća neželjena dejstva zahtevaju smanjenje doze irinotekana i/ili 5FU za 15 do 20% kad je potrebno:• hematološka toksičnost (neutropenija gradus 4, febrilna neutropenija (neutropenija gradus 3-4 i temperatura gradus 2-4), trombocitopenija i leukopenija (gradus 4),• nehematološka toksičnost (gradus 3-4).

Preporuke za modifikacije doze cetuksimaba kada se daje u kombinaciji sa lekom Irinotecan moraju se slediti informacije iz Sažetka karakteristika leka za cetuksimab. Za modifikaciju doze bevacizumaba kad se daje u kombinaciji sa Irinotecan/5FU/FA, vidi Sažetak karakteristika preparata za bevacizumab.

U kombinaciji sa kapecitabinom za bolesnike stare 65 godina ili više, preporučuje se smanjenje početne doze kapecitabina na 800 mg/m2 dva puta dnevno, prema Sažetku karakteristika leka za kapecitabin. Takođe vidi preporuke sa modifikaciju doze kod primene kombinovanih protokola datih u Sažetku karakteristika leka za kapecitabin.

Trajanje lečenjaTerapiju lekom Irinotecan treba nastaviti sve do pojave objektivne progresije bolesti ili neke neprihvatljive toksičnosti.

Posebne populacije bolesnika

Bolesnici sa poremećenom funkcijom jetre Monoterapija – Nivoi bilirubina u krvi (do 3 puta iznad gornje granice normalnog raspona – GGN) kod bolesnika sa opštim stanjem ≤ 2, utiču na početnu dozu leka Irinotecan. Kod ovih bolesnika sa hiperbilirubinemijom i produženjem protrombinskog vremena za preko 50%, klirens irinotekana je smanjen (videti odeljak 5.2), i zato je povećan rizik od hematotoksičnosti. Zbog toga kod ove populacije bolesnika treba jednom nedeljno kontrolisati kompletnu krvnu sliku.• Kod bolesnika sa bilirubinom do 1.5 put iznad GGN, preporučena doza leka Irinotecan je 350 mg/m², • Kod bolesnika sa bilirubinom u rasponu od 1.5 do 3 puta iznad GGN, preporučena doza leka Irinotecan je 200 mg/m², • Bolesnici sa bilirubinom preko 3 puta iznad GGN ne treba da se leče lekom Irinotecan (videti odeljke 4.3. i 4.4).Nema podataka za bolesnike sa poremećenom funkcijom jetre lečene lekom Irinotecan u kombinaciji.

Bolesnici sa poremećenom funkcijom bubrega Ne preporučuje se upotreba leka Irinotecan kod bolesnika sa poremećenom funkcijom bubrega, jer nisu izvođene studije kod ove populacije bolesnika. (videti odeljke 4.4. i 5.2).

Stare osobeSpecifične farmakokinetičke studije kod starih osoba nisu bile izvođene. Međutim, kod ove populacije dozu treba pažljivo birati jer su kod njih biološke funkcije često smanjene. Ova populacija bolesnika

zahteva intenzivniju kontrolu (videti odeljak 4.4).

Kontraindikacije

• Hronična inflamatorna bolest creva i/ili opstrukcija creva (videti odeljak 4.4). • Anamneza o teškim reakcijama preosetljivosti na irinotekan hidrohlorid trihidrat ili na neku od pomoćnih supstanci u leku Irinotecan. • Trudnoća i laktacija (videti odeljke 4.6. i 4.4). • Bilirubin > 3 puta od gornje granice normalnog raspona (videti odeljak 4.4). • Teška mijelosupresija. • Opšte stanje prema WHO/SZO > 2. • Istovremena upotreba preparata kantariona (videti odeljak 4.5).

O dodatnim kontraindikacijama za cetuksimab ili bevacizumab ili kapecitabin, videti i Sažetcima karakteristika preparata za ove lekove.

Posebna upozorenja i mere opreza pri upotrebi leka

Upotrebu leka Irinotecan treba ograničiti na jedinice specijalizovane za primenu citotoksične hemoterapije, i treba ga davati samo pod supervizijom lekara kvalifikovanog za primenu antikancerske hemoterapije. S obzirom na prirodu i incidencu neželjenih dejstava, lek Irinotecan treba propisati samo u sledećim slučajevima posle procenjivanja očekivane koristi u odnosu na moguće terapijske rizike:• bolesnicima koji imaju faktor rizika, posebno ako je opšte stanje prema WHO/SZO = 2. • u retkim slučajevima kad se čini da bolesnici nisu sposobni da sprovode preporuke koje se odnose na postupak sa neželjenim dejstvima (potreba za neposrednom ili prolongiranom terapijom dijareje kombinovanom sa visokim unosom tečnosti kod rane ili pozne dijareje). Kod ovih bolesnika se preporučuje stroga hospitalna supervizija.Kad se lek Irinotecan koristi kao monoterapija, obično se propisuje shema doziranja na svake 3 nedelje. Međutim, doziranje jednom nedeljno se može razmotriti kod bolesnika kojima je potrebna intenzivnija kontrola ili ako imaju poseban rizik za tešku neutropeniju (videti odeljak 5).

Pozna dijareja

Bolesnike treba upozoriti na rizik od pozne dijareje koja nastaje posle više od 24 sata nakon primene leka Irinotecan, ili u bilo koje vreme pre sledećeg ciklusa. U monoterapiji, srednje vreme početka prve tečne stolice je bilo 5. dana posle infuzije leka Irinotecan. Bolesnici treba da brzo obaveste svoga lekara o njenoj pojavi, i da odmah započnu odgovarajuću terapiju. Bolesnici sa povećanim rizikom od dijareje su oni koji su ranije dobijali abdominalno/ pelvičnu radioterapiju, oni sa hiperleukocitozom na kontroli, oni sa opštim stanjem ≥ 2 i žene. Ako se ne leči pravilno, dijareja može biti opasna po život, posebno kod bolesnika sa istovremenom neutropenijom. Čim se desi prva tečna stolica, bolesnik treba odmah da počne piti velike zapremine napitaka koji sadrže elektrolite, i mora se odmah započeti odgovarajaća terapija dijareje. Terapija protiv dijareje će

se propisati na odelenju gde je lek Irinotecan bio primenjen. Posle otpusta iz bolnice, bolesnici treba da nabave propisane lekove tako da mogu da leče dijareju čim se ona pojavi. Osim toga, oni moraju obavestiti svoga lekara ili odeljenje na kojem primaju lek Irinotecan da je došlo do dijareje.Za terapiju dijareje se preporučuju visoke doze loperamida (4 mg za prvu dozu, a posle po 2 mg svaka 2 sata). Ovu terapiju treba nastaviti sve dok ne prođe 12 sati od poslednje tečne stolice, i ne treba je menjati. Ni u kojem slučaju se loperamid ne sme davati duže od 48 sati neprekidno u ovim dozama, zbog rizika od paralitičkog ileusa, niti kraće od 12 sati.Kao dodatak antidijarealnoj terapiji, treba profilaktički dati antibiotik širokog spektra, kad pored dijareje postoji i teška neutropenija (neutrofili < 500 ćelija/mm³)I pored davanja antibiotika, preporučuje se hospitalizacija za zbrinjavanje dijareje u sledećim slučajevima: Dijareja praćena povišenom temperaturom, Teška dijareja (ako zahteva intravensku rehidraciju), Dijareja koja se održava preko 48 sati posle početne visoke doze loperamida.

Loperamid ne treba davati profilaktički, čak ni bolesnicima koji su imali pozne dijareje u prethodnim ciklusima.Kod bolesnika koji su imali teške dijareje, preporučuje se smanjivanje doze u narednim ciklusima (videti odeljak 4.2).

Hematologija

Nedeljna kontrola kompletne krvne slike preporučuje se u toku lečenja lekom Irinotecan. Bolesnika treba upozoriti na rizik od neutropenije i na značaj povišene temperature. Febrilnu neutropeniju (temperatura > 38oC i broj neutrofila ≤ 1.000 ćelija/mm³) treba urgentno lečiti u bolnici intravenskim antibioticima širokog spektra.Kod bolesnika koji su imali teške hematološke komplikacije, preporučuje se smanjenje doze pri narednoj primeni (videti odeljak 4.2).Postoji povećani rizik od infekcija i hematološke toksičnosti kod bolesnika sa teškom dijarejom. Kod bolesnika sa teškom dijarejom treba uraditi kompletnu krvnu sliku.

Poremećaj funkcija jetre

Testove funkcija jetre treba uraditi pre početka terapije i pre svakog ciklusa.Nedeljno treba kontrolisati kompletnu krvnu sliku kod bolesnika sa bilirubinom u rasponu od 1.5 do 3 puta iznad GGN, zbog smanjenja klirensa irinotekana (videti odeljak 5.2), i zbog toga povećanog rizika od hematotoksičnosti u ovoj populaciji. Za bolesnike sa bilirubinom > 3 puta iznad GGN (videti odeljak 4.3).

Nauzeja i povraćanje

Profilaktična primena antiemetika preporučuje se pre svake infuzije leka Irinotecan. Nauzeja i povraćanje su česti. Bolesnike koji povraćaju i imaju poznu dijareju treba što pre hospitalizovati radi lečenja.

Akutni holinergički sindrom

Ako se javi akutni holinergički sindrom (definisan kao rana dijareja i razni drugi simptomi kao znojenje, abdominalni grčevi, suzenje, mioza i salivacija), treba dati atropin sulfat (0.25 mg subkutano), osim ako je klinički kontraindikovano (videti odeljak 4.8). Treba obratiti pažnju na bolesnike sa astmom. Kod bolesnika koji su imali akutni i teški holinergički sindrom, preporučuje se profilaktička primena atropin sulfata pre narednih doza leka Irinotecan.

Respiratorni poremećaji

Intersticijalna bolest pluća koja se ispoljava u vidu plućnih infiltrata nije česta u toku terapije lekom Irinotecan. Intersticijalna bolest pluća može biti fatalna. U faktore rizika koji su verovatno u vezi sa razvojem intersticijalne bolesti pluća uključeni su upotreba pneumotoksičkih lekova, radijaciona terapija i faktori koji stimulišu hematopoezu. Kod bolesnika sa povećanim rizikom treba intenzivno kontrolisati respiratorne simptome pre i tokom terapije lekom Irinotecan.

Starije osobe

Zbog veće frekvence smanjenja bioloških funkcija, a posebno funkcija jetre, kod starijih bolesnika sa izborom doza leka Irinotecan treba biti obazriv (videti odeljak 4.2).

Bolesnici sa opstrukcijom creva

Bolesnici ne smeju biti lečeni lekom Irinotecan dok ne prođe opstrukcija creva (videti odeljak 4.3).

Bolesnici sa poremećajem funkcije bubrega

U ovoj populaciji nije bilo studija sa lekom Irinotecan (videti odeljke 4.2. i 5.2).

Ostalo

Lek Irinotecan sadrži sorbitol kao pomoćnu supstancu. Pacijenti koji boluju od retkog naslednog oboljenja fruktozne netolerancije, ne smeju koristiti ovaj lek. Retki su slučajevi renalne insuficijencije, hipotenzije ili cirkulatorne insuficijencije bili zapaženi kod bolesnika koji su imali epizode dehidracije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem, ili sepse. Mere kontracepcije se moraju sprovoditi u toku i bar još 3 meseca posle prekida terapije.Istovremena primena irinotekana sa jakim inhibitorima (npr. ketokonazol) ili induktorima CYP3A4 (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton, fenitoin, kantarion) može izmeniti metabolizam irinotekana i zato treba izbegavati takve kombinacije (videti odeljak 4.5).

Interakcije sa drugim lekovima i druge vrste interakcija

Interakcija između irinotekana i mišićnih relaksansa se ne može isključiti. S obzirom da irinotekan ima aktivnost antiholinesteraze, lekovi sa antiholinesteraznom aktivnošću mogu produžiti

neuromuskularni blok izazvan sukcinilholinom, ili antagonizovati blokadu neuromišićne spojnice koju izazivaju nedepolarizujući miorelaksansi.Nekoliko studija je pokazalo da istovremena primena antikonvulzivnih lekova koji indukuju CYP3A (npr. karbamazepin, fenobarbiton ili fenitoin) dovodi do smanjene izloženosti irinotekanu, SJ-38 i SN-38 glukuronidu, i do smanjenja farmakodinamskih dejstava. Efekti takvih antikonvulziva se ogledaju u smanjenju AUC za SN-38 i SN-38 glukuronid za 50% i više. Pored indukcije citohroma P450 3A enzima, povećana glukuronidacija i povećana bilijarna ekskrecija mogu imati ulogu u smanjenju izloženosti irinotekanu i njegovim metabolitima.Atazanavir sulfat. Istovremena primena sa atazanavir sulfatom, inhibitorom CYP3A4 i UGT1A1, može da poveća sistemsku izloženost aktivnog metabolita irinotekana, SN-38. Lekari moraju da obrate pažnju na ovu činjenicu prilikom istovremene primene ova dava leka.Interakcije uobičajene za sve citostatike:Upotreba antikoagulantnih lekova može dovesti do povećanog rizika za trombozu kod pacijenata obolelih od tumora. Ukoliko je indikovana primena vitamina K, anatagoniste antikoagulantnih lekova, potreban je stog monitoring zbog njegovog malog terapijskog indeksa i mogućnosti interakcija izmedju oralnih antikoagulantnih i antikancerskih lekova. Istovremena primena lekova koja je kontraindikovanaVakcina za žutu groznicu: rizik od fatalne generalizovane reakcijeIstovremena primena lekova koja nije preporučljiva Žive atenuirane vakcine (izuzev vakcine za žutu groznicu): rizik od sistemskog, verovatno fatalnog oboljevanja (npr. infekcija). Rizik je povećan kod osoba koje su već imunokompromitovane usled osnovne bolesti. Koristiti inaktivisane (mrtve) vakcine ako postoje (napr. poliomijelitis). Fenitoin: Smanjena resorbcija fenitoina koja je posledica istovremene primene sa citotoksičnim lekom može dovesti do pojačanih konvulzija. Fenitoin takodje ubrzava metabolizam jetre što za posledicu ima pojačan rizik za ispoljavanje toksičnosti leka. Istovremena primena koju treba razmotriti- Ciklosporin, takrolimus: prekomerna imunosupresija sa rizikom od limfoproliferacijeNe postoje dokazi da je bezbednostni profil Irinotecana pod uticajem cetuksimaba ili obratno.

U jednoj studiji je pokazano da istovremena primena ketokonazola ima za rezultat smanjenje AUC od APC za 87% i povećanje AUC za SN-38 za 109% u odnosu na sam irinotekan.Treba obratiti pažnju na bolesnike koji uzimaju lekove za koje se zna da inhibiraju (npr. ketokonazol) ili da indukuju (npr. rifampicin, karbamazepin, fenobarbiton ili fenitoin) metabolizam lekova u prisustvu citohroma P450 3A4. Istovremena primena leka Irinotecan sa inhibitorom/induktorom ovog metaboličkog puta bi mogla izmeniti metabolizam leka Irinotecan, te je treba izbegavati (videti odeljak 4.4.). U jednoj maloj farmakokinetskoj studiji (n = 5), u kojoj je lek Irinotecan 350 mg/m2 bio primenjen sa kantarionom 900 mg, zapaženo je smanjenje koncentracije u plazmi aktivnog metabolita leka Irinotecana SN-38 za 42% Kantarion snižava nivoe SN-38 u plazmi. Zato kantarion ne treba davati istovremeno sa lekom Irinotecan (videti odeljak 4.3). Istovremena primena 5-fluorouracila/folinske kiseline u kombinovanom protokolu ne menja farmakokinetiku leka Irinotecan.Nema dokaza da cetuksimab utiče na bezbednosni profil leka Irinotecan i obratno.

U jednoj studiji, koncentracije irinotekana su bile slične kod bolesnika koji su primali Irinotekan/5FU/FA samo i u kombinaciji sa bevacizumabom. Koncentracije SN-38, aktivnog metabolita irinotekana, bile su analizirane u podgrupi bolesnika (oko 30 u terapijskog grupi). Koncentracije SN-38 su bile u proseku za 33% više kod bolesnika koji su primali Irinotekan/5FU/FA u kombinaciji sa bevacizumabom u odnosu na Irinotekan/ 5FU/FA. Zbog velike varijabilnosti između bolesnika i malog uzorka, nije izvesno da li je povišenje nivoa SN-38 bilo zbog prisustva bevacizumaba. Zapaženo je i malo povećanje incidence dijareje i leukopenije. U grupi koja je primala Irinotekan/5FU/FA u kombinaciji sa bevacizumabom trebalo je češće smanjivati dozu leka Irinotecan.

Kod bolesnika koji dobiju tešku djareju, leukopeniju ili neutropeniju sa kombinacijom bevacizumaba i irinotekana, dozu leka Irinotecan treba modifikovati kako je pokazano u odeljku 4.2.

Primena u periodu trudnoće i dojenja

Trudnoća

Nema podataka o upotrebi leka Irinotecan kod trudnica.Lek Irinotecan je dokazano embriotoksičan, fetotoksičan i teratogen kod kunića i pacova. Prema tome lek Irinotecan se ne sme koristiti u toku trudnoće (videti odeljke 4.3. i 4.4).

Žene u generativnom dobu

Žene u generativnom dobu koje primaju lek Irinotecan treba savetovati da izbegavaju da ostanu u drugom stanju, i da odmah obaveste lekara ako se to desi (videti odeljke 4.3. i 4.4).

Laktacija

Kod ženki pacova koje doje, 14C-irinotekan je otkriven u mleku. Nije poznato da li se irinotekan izlučuje u humanom mleku. Prema tome, zbog potencijala za izazivanje neželjenih reakcija kod odojčadi, dojenje se mora prekinuti u toku terapije lekom Irinotecan (videti odeljak 4.3).

Uticaj na psihofizičke sposobnosti prilikom upravljanja motornim vozilom i rukovanja mašinama

Bolesnike treba upozoriti na moguću pojavu vrtoglavice i poremećaja vida koji mogu nastati u toku 24 sata od primene leka Irinotecan, i savetovati ih da ne voze auto niti upravljaju mašinama ako se ovi simptomi pojave.

Neželjena dejstva

Neželjena dejstva opisana u ovom poglavlju odnose se na lek Irinotecan. Nema dokaza da na bezbednosni profil irinotekana utiče cetuksimab ili obratno. U kombinaciji sa cetuksimabom, dodatna neželjena dejstva su ona koja se od cetuksimaba očekuju (kao akneiformna ospa 88%). Za informaciju o neželjenim reakcijama na irinotekan u kombinaciji sa cetuksimabom, vidi Sažetak o

karakteristikama preparata cetuksimaba.Za informaciju o neželjenim reakcijama u kombinaciji sa bevacizumabom, vidi u Sažetku o karakteristikama preparata sa bevacizumab.Neželjena dejstva prijavljena kod bolesnika lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom pored onih viđenih u monoterapiji kapecitabinom ili viđenih u grupi veće učestalosti nego pri terapiji kapecitabinom su: Vrlo česta, svi gradusi neželjenih reakcija: tromboza/embolizam. Česta, svi gradusi neželjenih reakcija: reakcije preosetljivosti, srčana ishemija/infarkt. Česta, gradusi 3 i 4 neželjenih reakcija: febrilna neutropenija.Za kompletnu informaciju o neželjenim reakcijama kapecitabina, vidi u Sažetku karakteristika preparata za kapecitabin.Neželjena dejstva gradusa 3 i 4 kod bolesnika lečenih kapecitabinom u kombinaciji sa irinotekanom i bevacizumabom, pored onih viđenih pri monoterapiji kapecitabinom ili u grupi veće učestalosti u odnosu na monoterapiju kapecitabinom su: Česta, gradusi 3 i 4 neželjenih reakcija: febrilna neutropenija, tromboza/embolizam, hipertenzija i srčana ishemija/infarkt. Za kompletnu informaciju o neželjenim reakcijama kapecitabina i bevacizumaba, vidi u odgovarajućim Sažecima karakteristika preparata za kapecitabin i bevacizumab.Sledeća neželjena dejstva se smatraju kao moguća ili verovatno u vezi sa primenom leka Irinotecan bila su prijavljena kod 765 bolesnika na monoterapiji preporučenom dozom od 350 mg/m2, i kod 145 bolesnika lečenih lekom Irinotecan u kombinovanoj terapiji sa 5FU/FA svake 2 nedelje u preporučenoj dozi od 180 mg/m2 irinotekana.

Gastrointestinalni poremećaji

Pozna dijarejaDijareja (koja nastaje posle više od 24 sata nakon primene) je toksičnost koja ograničava doziranje leka Irinotecan.

U monoterapijiTeška dijareja je zapažena kod 20% bolesnika koji se drže preporuka za zbrinjavanje dijareje. Od evaluaciji dostupnih ciklusa, u 14% je bilo teške dijareje. Srednje vreme početka prve tečne stolice je bilo 5. dana posle infuzije leka Irinotecan.

U kombinovanoj terapijiTeška dijareja je zapažena kod 13.1% bolesnika koji se drže preporuka za zbrinjavanje dijareje. Od evaluaciji dostupnih ciklusa, u 3.9% je bilo teške dijareje. Bilo je i retkih slučajeva pseudomembranoznih kolitisa, od kojih je jedan bio dokumentovan bakteriološki (Clostridium difficile).

Nauzeja i povraćanje

U monoterapijiNauzeja i povraćanje su teški kod oko 10% bolesnika lečenih antiemeticima.

U kombinovanoj terapiji

Incidenca teške nauzeje i povraćanja je bila manja (kod 2.1% odnosno 2.8 % bolesnika).

Dehidracija

Epizode dehidracije često udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem su bile opisane. Zapaženi su i retki slučajevi renalne insuficijencije, hipotenzije, kardio-cirkulatorne insuficijencije kod bolesnika koji su imali epizode dehidracije udružene sa dijarejom i/ili povraćanjem.

Ostali gastrointestinalni poremećaji

Opstipacija u vezi sa lekom Irinotecan i/ili loperamidom je bila opisana između:• u monoterapiji: kod manje od 10 % bolesnika, i • u kombinovanoj terapiji: kod manje od 3.4 % bolesnika. Retki slučajevi opstrukcije creva, ileusa, gastrointestinalnog krvarenja i retki slučajevi kolitisa uključujući tiflitis, ishemijski i ulcerozni kolitis, takođe su bili opisani. Bilo je i retkih slučajeva perforacije creva. U blage efekte se može ubrojiti anoreksija, abdominalni bol i mukozitis.Retki su bili slučajevi simptomatskog ili asimptomatskog pankreatitisa u vezi sa terapijom irinotekanom.

Poremećaji krvi

Neutropenija je toksični efekt irinotekana koji ograničava doziranje. Neutropenija jeste bila reverzibilna, ali nije kumulativna; srednji dan najčešće pojave je bio 8. dan bez obzira da li je bio primenjen u monoterapiji ili u kombinovanoj terapiji.

U monoterapijiNeutropenija je bila zapažena kod 78.7 % bolesnika, a bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3) kod 22.6 % bolesnika. Od evaluaciji dostupnih ciklusa, u 18 % je broj neutrofila bio ispod 1,000 ćelija/mm3 uključujući 7.6 % sa brojem neutrofila < 500 ćelija/mm³. Kompletni oporavak se obično dostizao posle 22 dana.Povišena temperatura sa teškom neutropenijom je opisana kod 6.2 % bolesnika i u 1.7 % ciklusa.Epizode infekcije su nastajale kod oko 10.3% bolesnika (2.5% ciklusa), bile su pridružene teškoj neutropeniji kod oko 5.3% bolesnika (1.1% ciklusa), a rezultat je bio smrtni ishod u 2 slučaja.Anemija je bila opisana kod 58.7% bolesnika (8% sa hemoglobinom < 8 g/dl i 0.9% sa hemoglobinom < 6.5 g/dl). Trombocitopenija (< 100,000 ćelija/mm³) je bila opisana kod 7.4 % bolesnika i 1.8 % ciklusa, a kod 0.9 % bolesnika je broj trombocita bio < 50,000 ćelija/mm3 i 0.2 % ciklusa. Skoro svi bolesnici su se oporavili do 22. dana.

U kombinovanoj terapijiNeutropenija je bila zapažena kod 82.5 % bolesnika, a bila je teška (broj neutrofila < 500 ćelija/mm3) kod 9.8 % bolesnika. Od evaluaciji dostupnih ciklusa, u 67.3 % je broj neutrofila bio ispod 1,000 ćelija/mm3 uključujući 2.7 % sa brojem neutrofila < 500 ćelija/mm³. Kompletni oporavak se obično dostizao posle 7-8 dana.Povišena temperatura sa teškom neutropenijom je opisana kod 3.4 % bolesnika i u 0.9 % ciklusa.

Epizode infekcije su nastajale kod oko 2 % bolesnika (0.5 % ciklusa), bile su udružene sa teškom neutropenijom kod oko 2.1 % bolesnika (0.5 % ciklusa), a rezultat je bio 1 smrtni ishod.Anemija je bila opisana kod 97.2 % bolesnika (2.1 % sa hemoglobinom < 8 g/dl). Trombocitopenija (< 100,000 ćelija/mm³) je bila opisana kod 32.6 % bolesnika i 21.8 % ciklusa. Nije bilo teške trombocitopenije (< 50,000 ćelija/mm3). Jedan slučaj periferne trombocitopenije sa antitrombocitnim antitelima je bio opisan u postmarketinškom praćenju.

Infekcije i infestacije

Kod bolesnika koji su dobili sepsu, opisani su retki slučajevi renalne insuficijencije, hipotenzije ili kardiocirkulatorne insuficijencije.

Opšti poremećaji i reakcije na mestu infuzije

Akutni holinergički sindromTeški prolazni akutni holinergički sindrom je zapažen kod 9 % bolesnika lečenih monoterapijom, i kod 1.4 % bolesnika lečenih kombinovanom terapijom. Glavni simptomi su definisani kao rana dijareja i razni drugi simptomi kao abdominalni bol, konjunktivitis, rinitis, hipotenzija, vazodilatacija, znojenje, drhtavica, muka, vrtoglavica, poremećaji vida, mioza, suzenje i pojačana salivacija, koji nastaju u toku infuzije ili unutar 24 sata posle infuzije leka Irinotecan. Ovi simptomi nestaju posle primene atropina (videti odeljak 4.4).Astenija je bila teška kod manje od 10 % bolesnika lečenih monoterapijom i kod 6.2 % bolesnika lečenih kombinovanom terapijom. Uzročna veza sa primenom leka Irinotecan nije mogla biti jasno ustanovljena. Povišena temperatura u odsustvu infekcije, i bez prateće teške neutropenije, nastajala je kod 12 % bolesnika lečenih monoterapijom i kod 6.2 % bolesnika lečenih kombinovanom terapijom.Blagih reakcija na mestu infuzije je bilo mada retko.

Srčani poremećaji

Opisani su retki slučajevi hipertenzije u toku i posle infuzije leka Irinotecan.

Respiratorni poremećaji

Intersticijalna bolest pluća u vidu plućnih infiltrata nije česta u toku terapije lekom Irinotecan. Rani simptomi kao dispneja su bili opisivani (videti odeljak 4.4).

Poremećaji kože i potkožnog tkiva

Alopecija je vrlo ćesta ali reverzibilna. Opisane su i blage kožne reakcije mada retko.

Poremećaji imunog sistema

Blage alergijske reakcije nisu česte, a opisani su i retki slučajevi anafilaktičkih odnosno

anafilaktoidnih reakcija.

Mišićno-skeletni poremećaji

Rani efekti su opisani kao kontrakcije mišića ili grčevi ili parestezije.

Laboratorijski testovi

U monoterapiji, zapažena su prolazna i blaga do umerena povišenja serumskih nivoa transaminaza ili alkalne fosfataze ili bilirubina kod 9.2 %, 8.1 % odnosno 1.8 % bolesnika, u odsustvu progresivnih metastaza u jetri.Prolazna i blaga do umerena povišenja serumskih nivoa kreatinina su opisana kod 7.3 % bolesnika.U kombinovanoj terapiji, zapažena su prolazna povišenja serumskih nivoa (gradusi 1 i 2) bilo SGPT, SGOT, alkalne fosfataze ili bilirubina kod 15%, 11%, 11% odnosno 10% bolesnika, u odsustvu progresivnih metastaza u jetri. Prolazna povišenja 3. gradusa zapažena su kod 0%, 0%, 0% odnosno 1% bolesnika, a nijedan slučaj 4. gradusa.Povišenja amilaze i/ili lipaze su bila vrlo retka.Retki su bili slučajevi hipokalemije i hiponatremije, većinom u vezi sa dijarejom i povraćanjem.

Poremećaji nervnog sistema

U postmarketinškom praćenju, vrlo retko su prijavljivani slučajevi prolaznog poremećaja govora povezani sa infuzijama leka Irinotecan.

Predoziranje

Prijavljivani su slučajevi predoziranja posle primene doza koje su bile oko dva puta veće od preporučene terapijske doze, što može biti fatalno. Najznačajnije neželjene reakcije su bile teška neutropenija i teška dijareja. Nema poznatog antidota za Irinotekan. Treba uvesti maksimalnu suportivnu terapiju i negu da se spreči dehidracija zbog dijareje i da se leče infektivne komplikacije.