USO CORRECTO DE FÁRMACOS EN PACIENTES CON CIRROSIS

HEPATICA

Avances en Hepatología 2016

Dra. MIREN GARCÍA CORTÉS Hospital Universitario Virgen de la Victoria de Málaga

Facultad de Medicina de la Universidad de Málaga

I. Alteración del metabolismo en la enfermedad hepática.

II. Datos sobre la prescripción de fármacos en la cirrosis en práctica clínica.

III. Riesgo de hepatotoxicidad.

IV. Tratamiento de las comorbilidades más frecuentes en la cirrosis:

• Tratamiento del dolor

• Antisecretores gástricos

• Tratamiento de la Diabetes Mellitus.

• Hipolipemiantes.

• Antihipertensivos

• Antimicrobianos

• Antidepresivos

• Tratamiento del sdr. de abstinencia.

USO CORRECTO DE FÁRMACOS EN PACIENTES CON CIRROSIS HEPATICA

Introducción

Cirrosis =Enfermedad hepática avanzada

Efectos adversos

Infradosificación

Hepatotoxicidad Interacciones

Supradosificación

• Pérdida de la arquitectura normal del hígado: disminución progresiva de sus funciones.

• Esencial para el metabolismo de fármacos y sustancias tóxicas.

• Enfermedad hepática avanzada:

• Cambios farmacodinámicos: Respuesta anormal a los fármacos:

Benzodiazepinas, Opiáceos, AINES.

• Cambios farmacocinéticos

PROPIEDADES FARMACOCINÉTICAS EN LA ENFERMEDAD HEPÁTICA

Verbeeck RK. Eur J Clin Pharmacol.2008. Bosilkovska et al. Drugs 2012.

• Alteración absorción de los fármacos.

• Metabolismo hepático :

• Disminución en la función y expresión de enzimas

• Aumento de colaterales y shunts porto-sistémicos: Aumento de la biodisponibilidad oral

• Distribución:

• Disminución de la síntesis de proteínas . • Aumento en la fracción libre de fármacos

• Eliminación: excreción biliar y disfunción renal.

Causas del tratamiento inadecuado de las comorbilidades en el paciente con enfermedad

hepática avanzada

Falta de asociación entre la clasificación clínica de la severidad de la cirrosis hepática y el grado de afectación del metabolismo del fármaco.

Ausencia marcador analítico para valorar el grado de afectación del metabolismo.

Escasos ensayos clínicos con correcta evidencia científica.

Falta de guías clínicas basadas en la evidencia.

Enfermedades asociadas como la enfermedad renal.

Polifarmacia.

Reacciones adversas conllevan la escasa adherencia al tratamiento.

Miedo, inexperiencia o falta de conocimientos del personal sanitario.

DATOS SOBRE PRESCRIPCIÓN DE FÁRMACOS EN CIRROSIS

• Estudio multicéntrico prospectivo analizó los patrones de prescripción en 568 pacientes con cirrosis ingresados en 5 días índice valorando datos clínicos, epidemiológicos y de prescripción al ingreso y al alta hospitalaria.

• Actitud conservadora: infradosificación.

• Variabilidad en los patrones de prescripción con una notable utilización de algunos fármacos: vitamina K e IBP.

Comorbilidades más frecuentes: DM (30%) Infecciones (24%) Enfermedad cardiovascular (20%) Alcoholismo activo (15%).

Medicaciones más frecuentes: • Clormetiazole • Amoxicilina-clavulánico • Paracetamol • Glibenclamida • Lorazepam • Captopril • Tiaprida.

Lucena MI, y cols. Eur J Clin Pharmacol 2002.

• Retrospectivo 400 Pacientes cirróticos

• >2/3 alcohólicos.

• Media de 6 comorbilidades.

• Media de 5 fármacos, 3 de eliminación hepática.

• 28% efectos adversos-: + fr diuréticos.

• 21.5 % interacciones: >efectos adversos.

• 40% IBP.

Franz CC, et al. Eur Clin Pharmacol 2012.

DATOS SOBRE PRESCRIPCIÓN DE FÁRMACOS EN CIRROSIS

¿MAYOR RIESGO DE HEPATOTOXICIDAD?

Fármacos con aumento de riesgo de hepatotoxicidad en pacientes con enfermedad hepática crónica

Antituberculosos

TARGA

Metimazol

Metotrexate

Nefazodona

Propoxifeno

Acido valproico

Vitamina A J. H. Lewis. Aliment Pharmacol Ther 2013

No mayor riesgo de HTX para la mayoría de fármacos. Mayor gravedad si HTX en paciente con enfermedad hepática basal. Difícil diagnóstico.

TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LA CIRROSIS

Dolor: síntoma frecuente en los pacientes cirróticos.

El tratamiento es un verdadero reto y en ocasiones es inadecuado.

La mayoría de los fármacos analgésicos son metabolizados en el hígado:

riesgo de complicaciones.

Clasificación del dolor: Agudo-Crónico

Nociceptivo-Neuropático.

TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LA CIRROSIS: PARACETAMOL

Primer eslabón terapéutico.

Fármaco bien tolerado y el de mayor perfil de seguridad .

Hepatotoxicidad Intrínseca: sobredosificación. No > Riesgo

EXCEPCIÓN: Alcohol : inducción CYP y depleción de glutation: > metabolitos reactivos: > riesgo de toxicidad hepática con menor dosis de fármaco.

Dosis máxima permitida

personas adultas es de 4 gramos al día

2 gr al día en pacientes con alcoholismo (especialmente crónico).

TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LA CIRROSIS: AINES

• Inhibidores de las prostaglandinas.

• Alteración de la función renal: Descompensación hepática.

• Toxico gastrointestinal y actividad antiplaquetaria.

• Hepatotoxidad es un efecto de clase ( idiosincratica) independiente de la dosis.

Fármacos están contraindicados en los pacientes con enfermedad hepática crónica.

TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LA CIRROSIS: Metamizol e ICOX-2

METAMIZOL (dipirona): Antipirético y analgésico.

• Efectos adversos: agranulocitosis y aplasia de médula osea.

• Inductor enzimático.

• Inhibición de prostaglandinas.

• Fármacos están contraindicados en los pacientes con cirrosis.

Ojeda A. Gastroenterol Hepatol. 2014

Los inhibidores de la COX-2

•Menos efectos adversos gastrointestinales

•Efectos adversos a nivel cardiovascular y renal, lo que restringe su

prescripción en pacientes con cirrosis.

TRATAMIENTO DEL DOLOR EN LA CIRROSIS: OPIOIDES

• La mayoría de los mórficos se metabolizan en el hígado.

• Tratamiento del dolor moderado-severo.

• Aumento de la Vm y acumulación plasmática: aumento de sus efectos adversos: Petidina y morfina. • sedación

• estreñimiento

• encefalopatía hepática

• Utilizar preferentemente Tramadol, fentanilo o hidromorfona.

• Segunda linea: Metadona.

Ojeda A, y cols. Gastroenterol Hepatol 2014.

Tratamiento del dolor

• Leve: Paracetamol 2-3 gr/d • Moderado: Tramadol 12,5-

15 mg/8 h • Severo: Fentanilo 12,5

mcg/72h o Hidromorfona 1-2 mg//d

Dolor nociceptivo

• Añadir : • Gabapentina 300-600mg/8h

(inicio 300/24) • Pregabalina 75-150mg/12h

(inicio 25/d)

Dolor neuropático • Antidepresivos: • Amitriptilina

10-25mh/d ↓ • Venlafaxina

150-225 mg/d Ttos

concomitantes dolor neuropático

Tratamiento local: Parche de lidocaína 5% EMLA crema Capsaicina crema 0.025-0.075%/6-8h.

ANTISECRETORES GÁSTRICOS

Tendencia generalizada a utilizarlos como “protectores”.

No eficacia en la prevención o el tratamiento de la HDA 2ª a HTP,

en la profilaxis o tratamiento a largo plazo de las úlceras tras

escleroterapia o ligadura con bandas.

Indicación inadecuada de los IBP en los pacientes con cirrosis:

42-81%.

0

10

20

30

40

50

60

70Antisecretores

An Ar As IC Can Cat Md PV CV

ANTISECRETORES GÁSTRICOS

Estudio Suecia se encontró que 51/128 pacientes (40%) recibían antisecretores y en 63% de los casos dicha indicación no justificaba dicha administración.

Lucena MI et al. Eur Clin Pharmacol 2002. Kalaitzakis E,et al. Eur J Gastroenterol Hepatol 2008.

Analisis multivariante Factores relacionados con indicación inadecuada IBP

OR IC 95%

HDA variceal previa 5.42 1.76-16.64

Comedicación 1.38 1.62-1.63

25% IBP al ingreso

35% IBP al alta

Trikunadathan G, et al. Int J Clin Pract 2011

OR 2.77

No mayor Mortalidad asociada a IBP

ANTISECRETORES GÁSTRICOS

Medicamentos más prescritos: IBP 67% de los pacientes (59% sin indicación)

TRATAMIENTO DE LA DIABETES MELLITUS EN

LA CIRROSIS

Norma general:

Efecto protector: los antidiabéticos que desciendan la

resistencia insulínica y por tanto disminuyan su síntesis,

Efecto nocivo: fármacos como las sulfonilureas o la propia

insulina.

Metformina: No hay mayor riesgo de hepatotoxicidad en el cirrótico.

• Efecto protector frente al desarrollo de hepatocarcinoma y otros tumores.

Sulfonilureas: Recomendable el uso de fármacos que tengan Vm más corta

(glicazida), evitando las de Vm más larga (glibenclamida).

Los inhibidores de la glucosidasa: Acarbosa : Disminuyen la absorción HC.

No se ha evaluado si existe un mayor riesgo de hepatotoxicidad en cirrosis.

Tiazolidinodionas:

Troglitazona retirada del mercado por HTX y Rosiglitazona restringido su uso en Europa por aumento riesgo de IAM.

Pioglitazona casos de daño hepático severo.

Inhib DPP-4 (sitagliptina, linagliptina) y Agonistas incretinas (exenatida, liraglutida)

HIPOGLUCEMIANTES:

J. H. Lewis. Aliment Pharmacol Ther 2013. Ampuero J, et al: World J Hepatol 2015.

TRATAMIENTO DE LA DISLIPEMIA EN LA

CIRROSIS

La dislipemia y sus complicaciones son una patología común. Las estatinas son los fármacos más prescritos. Beneficios:

Esteatohepatitis hepatitis virales factor protector contra el hepatocarcinoma. Mejoría de la disfunción sinusoidal hepática en la cirrosis. Protegen frente infecciones.

¿Riesgo de hepatotoxicidad? Ampuero J, et al: World J Hepatol 2015. Perdices EV, et al. Rev Esp Enferm Dig. 2014 . James H. Dig Dis Sci 2012.

Cohorte 1: Dislipemia con hipertransaminasemia basal y ttº estatinas. Cohorte 2: Dislipemia con transaminasas normales y tratamiento estatinas. Cohorte 3: Hipertransaminasemia sin estatinas.

Fibratos : Mejoran todos los componentes que causan aterogenicidad: triglicéridos.

• Metabolismo hepático mediante glucuronoconjugación y excreción renal.

• Gemfibrozilo + estatinas contraindicado: potencial miopático (rabdomiolisis).

Acido nicotínico : Especialmente eficaz en aumentar los niveles de HDL.

• Se ha asociado a daño hepático dosis-dependiente: no superar 3 g/d.

• Cuidado alcoholismo o enfermedad hepática previa: monitorización enzimática.

Ezetimiba : Inhibe la absorción intestinal de colesterol.

• Casos de hepatitis colestásica autoinmune.

Hipolipemiantes

TRATAMIENTO ANTIHIPERTENSIVO EN LA

CIRROSIS

IECAs y los ARA II Interaccionan en la actividad del sistema renina-angiotensina

Riesgo de hipotensión e IR, encefalopatía e hiperK.

No están recomendados en pacientes con cirrosis y ascitis.

Calcioantagonistas Pueden incrementar la HTP y el aclaramiento hepático.

Regulación de la dosis en pacientes con fallo hepático avanzado. Sokol SI, et al. J Clin Pharmacol 2000. Ge PS, et al. J Hepatol 2014.

ANTIHIPERTENSIVOS Beta-bloqueantes

Efectos hemodinámicos

Disminución HDA y mortalidad por hemorragia.

• Disminución presión portal • ↓ flujo sanguíneo esplácnico

secundario a vasoconstricción esplácnica y ↓ gastocardíaco

• Disminución flujo y presión variceal. • Flujo sanguíneo esplácnico y

porto-colateral

Efectos no hemodinámicos

↓ PBE y Mortalidad no relacionada con hemorragia

Por mejoría de la integridad de la barrera intestinal

• ↓ traslocación bacteriana

• ↓ PBE

• ↓ estado inflamatorio

Los beta- bloqueantes aumentan la mortalidad en pacientes con cirrosis y

ascitis refractaria

Serste et al. Hepatology 2010.

Hipótesis de la ventana: Los Beta-bloqueantes aumentan sv en un

periodo de la cirrosis.

Krag. Et al. Gut 2012.

Beta-bloqueantes en cirrosis

• Prevencióndelresangrado(modificadasdeBavenoV)

• Usar los b-bloqueantes con cuidado en pacientes con cirrosis y ascitis refractaria, con control estrecho de la presión arterial y el sodio y la creatinina séricas (2b;B)

• Hasta disponer de ensayos aleatorizados, suspender/reducir la dosis de b-bloqueantes en pacientes con ascitis refractaria (ascitis?) que desarrollen(5;D): • Presión arterial sistólica<90mmHg • Daño renal agudo (AKI) • Hiponatremia (<130mEq/l)

• Reiniciar los beta-bloqueantes cuando los parámetros se hayan normalizado.

• Re-titular al reiniciar comenzando por la dosis más baja (5;D)

ANTIBIÓTICOS EN LA CIRROSIS

Las infecciones bacterianas en la cirrosis son comunes y representan una de las causas más frecuentes de progresión, complicaciones y mortalidad. Antibióticos de primera línea en el tratamiento de las infecciones : CFE de 3ª generación. Profilaxis primaria y secundaria de PBE: quinolonas.

Jalan R, et al. J Hepatol 2014

• Bajo debate el uso de amoxicilina-ácido clavulánico en el manejo de las infecciones del paciente con cirrosis.

• Aminoglucósidos: No recomendados.

• Gran susceptibilidad de desarrollo de nefrotoxicidad

• Riesgo de colestasis.

• Se debe reducir la dosis de metronidazol a la mitad en pacientes con cirrosis hepática y/o insuficiencia renal.

• Fluorquinolonas

• Excreción urinaria: ajuste de dosis si alteración de la función renal.

• Riesgo de aumento del intervalo QT: precaución en pacientes cirróticos con TIPS en los que la biodisponibilidad de estos fármacos está aumentada.

AGENTES ANTIMICROBIANOS

Amarapurkar DN. Int J Hepatol 2011. J. H. Lewis. Aliment Pharmacol Ther 2013.

Antituberculosos

Riesgo de hepatotoxicidad: 10%

• Enfermedad hepática compensada (Child A): • Se puede usar la primera línea de tratamiento clásico • Estrecha monitorización hepática. • Evitar pirazinamida o sustituirla por una quinolona.

• Enfermedad hepática descompensada: • Rifampicina menos hepatotóxica que isoniazida, • Completando el tratamiento con la combinación de otros

fármacos más seguros como etambutol, fluorquinolona o incluso aminoglucósidos.

ANTIDEPRESIVOS EN LA CIRROSIS

Síntoma frecuente en pacientes con cirrosis.

Inhibidores de la recaptación de serotonina: paroxetina.

Inhibidores serotonina/noradrenalina: venlafaxina.

Se desaconseja el uso de duloxetina en la cirrosis.

No se recomiendan los antidepresivos tricíclicos y los IMAOs.

Mullish BH, et al. Aliment Pharmacol Ther 2014. Haampaa ML. Mayo Clin Proc 2010.

Tratamiento del Síndrome de abstinencia etílica en la cirrosis

Mullish BH, et al. Aliment Pharmacol Ther 2014. Haampaa ML. Mayo Clin Proc 2010.

De elección las benzodiacepinas con menor vida media: Lorazepam Oxazepam Bromazepam.

Los betabloqueantes, clonidina y los neurolépticos pueden ser usados como terapia concomitante pero no están recomendados en monoterapia.

En la cirrosis se producen cambios farmacocinéticos y farmacodinámicos cuyo conocimiento es importante a la hora de prescribir medicamentos en esta población.

No existe una clara correlación entre ningún parámetro analítico y la función metabólica hepática, lo que hace imposible que se puedan dar pautas específicas de dosificación.

En general, no se ha probado la existencia de mayor riesgo de hepatotoxicidad en la enfermedad hepática crónica para la mayoría de los fármacos salvo algunas excepciones.

Se recomienda hacer un tratamiento correcto del dolor cuyo primer eslabón es el paracetamol seguido del tramadol.

Se debe evitar el uso de antisecretores gástricos sin una correcta indicación.

Conclusiones

Se puede utilizar la metformina para el tratamiento de la DM.

No existe aumento de riesgo de hepatotoxicidad por estatinas en la cirrosis.

Evitar IECAs, ARA II y calcio-Antg en el tratamiento de la HTA.

Se recomienda retirar los beta-bloqueantes en pacientes con ascitis refractaria e hipotensión, hiponatremia o insuficiencia renal aguda.

Los antidepresivos recomendados son la paroxetina y venlafaxina.

En el tratamiento del sdr. de abstinencia se recomiendan benzodiacepinas de Vm corta.

Conclusiones

Gracias