SICUREZZA D’USO DEI BIFOSFONATI OSTEONECROSI DEI MASCELLARI ed ALTRI EVENTI AVVERSI DA BIFOSFONATI

(documento aggiornato al 10/05/2010)

Premessa I bifosfonati inibiscono il riassorbimento osseo, infatti sono impiegati per prevenire o trattare l’osteoporosi, il morbo di Paget a livello osseo, l’ipercalcemia da tumore e per le altre condizioni associate ad aumentata attività osteoclastica. L’analisi post-marketing ha riguardato i seguenti bifosfonati: Zoledronato/Acido Zoledronico ( Zometa ), Pamidronato ( Aredia ), Alendronato ( Fosamax ) e Risedronato ( Actonel ). I dati internazionali provenienti dai sistemi spontanei di segnalazione, riguardanti le reazioni avverse associate ai bifosfonati, suggeriscono che questa classe di farmaci può causare gravi eventi avversi, alcuni dei quali sono di seguito riportati.

1) Osteonecrosi della mandibola Dati tratti dalla specifica letteratura, allo scopo di individuare i fattori di rischio per la comparsa di osteonecrosi della mandibola. A partire dal 2002 sono stati pubblicati, in letteratura, diversi reports sulla possibile correlazione tra l’uso di bifosfonati e la comparsa di necrosi avascolare della mandibola. Wang e collaboratori per primi hanno descritto 3 casi di osteonecrosi in donne sottoposte a chemioterapia per cancro metastatico della mammella in trattamento anche con pamidronato. Contemporaneamente, Marx e collaboratori hanno segnalato 36 casi di osteonecrosi avascolare in pazienti in trattamento con acido pamidronico / zoledronico per cancro metastatico, mieloma multiplo ed osteoporosi. Nel 2004, ulteriori 63 casi sono stati descritti da Ruggiero e collaboratori, 56 dei quali relativi a pazienti in terapia con bifosfonati endovena nel corso di chemioterapia e 7 in trattamento con bifosfonati per via orale per osteoporosi. L’Australian Adverse Drug Reaction Bulletin ha riportato 13 casi segnalati in Australia, mentre la FDA ha inviato, in data 5 maggio 2005, una Dear Doctor Letter a tutti i dentisti in seguito a 139 segnalazioni di osteonecrosi da acido pamidronico e zoledronico. Durie ha descritto i risultati di un’indagine condotta nel 2004 dall’International Myeloma Foundation: dei 1203 partecipanti allo studio, 152 pazienti avevano sviluppato osteonecrosi, la cui analisi d’incidenza cumulativa ne ha rivelato lo sviluppo dopo 36 mesi di trattamento.

Osservatorio sui dati nazionali L’analisi del database ministeriale ha rivelato, dal 2002 a tutt’oggi, la presenza di numerose segnalazioni di reazioni avverse analoghe e più precisamente:

� 66 segnalazioni, delle quali 61 gravi, sono pervenute dal gennaio 2002 a tutto il 2004; � 62, delle quali 60 gravi, sono pervenute nel 2005; � 25, delle quali 15 gravi, dal gennaio 2006 a tutt’oggi.

I medicinali più segnalati sono: Zometa e Aredia, quindi la via parenterale risulta essere la più rischiosa. Relativamente ai dati di casa nostra, il GIF (Gruppo Interregionale di Farmacovigilanza) contiene 31 segnalazioni del 2004 e 57 segnalazioni del I° semestre 2005 di osteonecrosi/osteomielite/osteite della mandibola e di ascessi mandibolari/dentali associati all’assunzione di bifosfonati.

Sulla base dei dati sopra riportati si possono trarre le seguenti considerazioni: ● La correlazione tra bifosfonati e necrosi avascolare della mandibola sembra dimostrata, anche se coesistono numerosi altri fattori di rischio: i pazienti oncologici necessitano di trattamenti generalmente complessi che rappresentano una causa documentata di osteonecrosi; ● I dati attualmente disponibili non consentono di stabilire con precisione l’incidenza reale di tale evento, tuttavia a fronte della stima dell’Azienda produttrice di 3 casi ogni 10.000 pazienti trattati, recenti lavori in letteratura indicano, invece, un’incidenza molto maggiore: 6-7%;

• Nei casi descritti in letteratura, l’osteonecrosi si associa spesso all’uso protratto dei bifosfonati ad alte dosi e somministrati per via endovenosa;

● Le lesioni in questione si sono manifestate più frequentemente a seguito di estrazione dentale, negli altri casi spontaneamente, mentre una revisione dell’Office of Drug Safety dell’FDA ha evidenziato il presentarsi di osteonecrosi dopo impiego dei bifosfonati sia per via iniettiva che per via orale; ● Relativamente al meccanismo d’azione, alcuni autori hanno rilevato che, per il contenuto di azoto nella struttura molecolare, i bifosfonati sono caratterizzati da una potenza molto superiore a quella di altri farmaci della stessa classe e che, non essendo metabolizzati, tendono ad accumularsi nel tessuto osseo partecipando al processo necrotico;

● La specifica localizzazione dell’osteonecrosi a livello mascellare è stata correlata ad alcuni fattori tra cui la maggiore esposizione di questo osso all’ambiente esterno attraverso i denti, frequentemente interessati da processi infiammatori ed infettivi e da altre patologie che aumentano il turnover osseo, infatti la maggior parte dei casi di osteonecrosi consegue ad interventi dentari. Trattamento dei pazienti affetti da osteonecrosi della mandibola I principali interventi adottati per il trattamento della reazione avversa sono stati sia di tipo chirurgico (osteotomia, toilette chirurgica, avulsione dentaria) sia di tipo medico (antibioticoterapia, ossigeno iperbarico), tuttavia la rimozione chirurgica del tessuto necrotico non risulta risolutiva e la terapia con ossigeno iperbarico non è efficace nel limitare la progressione dell’osteonecrosi. Comunque, i pazienti con aree limitate di esposizione ossea sono stati efficacemente trattati con irrigazioni e terapia antibiotica, mentre quelli sintomatici e con fratture patologiche spesso richiedono una resezione segmentale dell’osso con successiva ricostruzione.

Ad Alessandria, il 5 giugno prossimo si terrà il Convegno sull’Osteonecrosi dei mascellari (ONJ) sotto l'egida del Gruppo di Studio sulla ONJ della Rete Oncologica di Piemonte e Valle d'Aosta, ricco di opportunità di aggiornamento e di riflessione.

(http://www.reteoncologica.it/download/eventi/050610_alessandria.pdf). Se da una parte i casi di ONJ stanno diminuendo (anche grazie alle impegnative misure di prevenzione adottate in molti centri) dall'altra rimangono da chiarire molti aspetti inerenti la diagnosi, la prevenzione ed il trattamento di questa “giovane” patologia. A conferma della necessità di approfondimenti su molte specifiche questioni, nonostante le numerose raccomandazioni/linee guida emesse (anche in Italia) e le

efficaci pubblicazioni che compaiono settimanalmente su PubMed. Bibliografia 1. Purcell PM and Boyd IW. Bisphosphonates and osteonecrosis of the jaw. Med J Aust 2005; 182 (8): 417-8.

2. Durie BG, Katx M, Crowley J. Osteonecrosis of the Jaw and Bisphonates. NEJM 2005; 353:99-102. 3 Wang J, Goodger NM, Pogrel MA. Osteonecrosis of the jaws associated with cancer chemotherapy. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 1104-7. 4 Marx RE. Pamidronate (Aredia) and zoledronate (Zometa) induced avascular necrosis of the jaws: a growing epidemic. J Oral Maxillofac Surg 2003; 61: 1115-7. 5 Ruggiero SL, Merotra B, Rosemberg TJ, Engroff SL. Osteonecrosis of the jaws associated with the use of biphosphonates: A review of 63 cases. J Oral Maxillofac Surg 2004; 62: 527-34. 6 Greenberg MS. Intravenous bisphosphonates and osteonecrosis. Oral Surgery, Oral Medicine, Oral Pathology, Oral Radiology, and Endodontology 2004; 98: 259-260. 7 Schwartz HC. Osteonecrosis and bisphosphonates: correlation versus causation. J oral Maxillofac Surg 2004; 62: 763-4. 8 Robinson NA, Yeo JF. Bisphosphonates – A Word of Caution. Ann Acad Med Singapore 2004; 33(Suppl): 48S-49S. 9 Pogrel MA. Bisphosphonates and bone necrosis. J Oral Maxillofac Surgery 2004; 62: 391-392. 10 Bagan JV, Murillo J, Jimenez Y, Poveda R, Milian MA, Sanchis JM, Silvestre FJ, Scully C. Avascular jaw osteonecrosis in association with cancer chemotherapy: series of 10 cases. J Oral Pathol Med 2005; 34: 120-3. 11 Durie B, Katz M, McCoy J, et al. Osteonecrosis of the jaws in myeloma. Time dependent correlation with Aredia and Zometa use. Reported as abstract n 756, American Society of Hematology (ASH) meeting, San Diego, CA, December 2004. 12 Resoconto GIF 2004 e 2005.

2) Disturbi oculari da bifosfonati

Dalla data della loro introduzione nel mercato canadese al 28 febbraio 2003 (v.tabella di seguito riportata), il Ministero della Salute canadese ha ricevuto 27 segnalazioni di sospetti disturbi oculari e visivi associati a bifosfonati, dalle quali si evince che soprattutto il pamidronato è stato associato ad infiammazioni oculari.

Tabella. Segnalazioni di sospette reazioni avverse a carico dell’apparato oculare da bifosfonati pervenute al Ministero della Salute canadese dalla data di introduzione nel mercato canadese al 28 febbraio 2003*

Variabile Alendronato Etidronato Pamidronato Risedronato

Anno di introduzione 1996 1979 1992 1999

nel mercato canadese

Reazioni avverse Alterazioni visive Cecità

Congiuntiviti Ulcerazione corneale

Dolore oculare Infiammazione

dell’iride Alterazione della lacrimazione

Edema periorbitale

Alterazioni visive Cecità

Cecità temporanea Congiuntiviti Cheratite

Degenerazione della macula lutea Fotopsia Alterazioni della retina

Alterazioni visive Dolore oculare Neurite ottica Edema periorbitale

Fotofobia Alterazione del riflesso

pupillare

Cecità Glaucoma Emorragia oculare

Distacco della retina

N.B. Tali reazioni includono tutte le reazioni visive riportate. La segnalazione spontanea è considerata soltanto un sospetto, pertanto questi dati non possono essere usati per determinare l'incidenza di reazioni avverse o per fare un confronto quantitativo della sicurezza del farmaco, in quanto le reazioni avverse sono sottostimate e non è stata presa in considerazione l'esposizione dei pazienti, né il tempo che il farmaco era presente sul mercato.

Le ulteriori 28 segnalazioni australiane del 2004, relative a infiammazioni oculari imputate a bifosfonati, indicano che il dolore oculare, l’arrossamento e i disturbi visivi possono essere dovuti ad infiammazioni oculari causate dalla assunzione dei bifosfonati e, sebbene questi effetti oculari possano essere rari con i bifosfonati, gli operatori sanitari devono essere consapevoli di tale possibilità.

3) Sintomi simil-influenzali: affaticamento, reazioni gastrointestinali, anemia, dispnea ed edema.

4) Danno renale da bifosfonati

Negli USA, in una coorte di 72 casi provenienti dalla banca dati FDA della segnalazione spontanea, è stato osservato un danno renale, fino ad insufficienza, associato ad ac. zoledronico. Tuttavia, nell’esaminare il rapporto di causalità, gli autori hanno sottolineato la presenza di fattori di confusione rappresentati da patologie o farmaci che di per sé possono portare ad insufficienza renale: neoplasie, mieloma multiplo, diabete, ipertensione, precedente terapia con bifosfonati, chemioterapia antineoplastica, disidratazione grave e tempo di infusione < 15 minuti. Comunque l’ac. zoledronico è escreto immodificato attraverso l’emuntorio renale e in parte mediante secrezione tubulare attiva, quindi la sua tossicità renale dipende sia dalla dose che dal tempo di infusione. Il dosaggio raccomandato è risultato di 4 mg infusi in un tempo di almeno 15 minuti ogni 3 o 4 settimane, inoltre è essenziale una buona idratazione oltre che un onitoraggio dei livelli serici di creatinina. Il pamidronato ad alte dosi può causare danno tubulare, ma può anche indurre sindrome nefrosica ed insufficienza renale secondaria a glomerulosclerosi segmentale focale. Questa sindrome non è stata riportata con nessun altro bifosfonato. Le alte concentrazioni di bifosfonato trovate a livello osseo e renale possono spiegare la specifica tossicità di questo farmaco. Un possibile meccanismo di nefrotossicità potrebbe includere l’accumulo intracellulare nelle cellule del tubulo prossimale simile a quello osservato negli osteoclasti.

5) Sinovite da acido alendronico presentatasi come sindrome del tunnel carpale.

6) Dolore acuto a ossa, legamenti e muscoli da aledronato e risedronato

Dalla commercializzazione (avvenuta nel 1995) al novembre 2002, la FDA ha ricevuto segnalazioni di eventi avversi seri (morte, ospedalizzazione, invalidità e anomalie congenite) relative a dolore acuto alle ossa, legamenti, muscoli. Il range di età andava da 7 a 84 anni.

Dopo la sospensione del trattamento farmacologico, alcuni pazienti hanno avvertito il miglioramento immediato, mentre la maggioranza ha avuto un miglioramento più graduale. La FDA, dal settembre 1998 al giugno 2003, ha ricevuto negli Stati Uniti 6 segnalazioni di dolore acuto alle ossa, ai legamenti o ai muscoli causato dal sodio risedronato, un bifosfonato di uso più limitato.

La sottosegnalazione del dolore da bifosfonati è probabilmente considerevole:

a. per la natura soggettiva dell’evento b. perché i medici possono attribuire il dolore all'osteoporosi.

7)Eventi gastrointestinali

I bifosfonati possono causare seri eventi avversi gastrointestinali, che possono portare ad una ospedalizzazione per sanguinamento. All’ uopo sono stati effettuati due studi:

c. si è voluto confrontare il numero di donne che hanno sperimentato eventi gastrointestinali gravi, insorti entro 3 mesi dall’ inizio del trattamento mensile, con ibandronato orale con quelle in terapia settimanale con bifosfonati orali assunti settimanalmente (alendronato e risedronato); è emerso che, nel contesto della reale pratica clinica, le donne in terapia con ibandronato orale sperimentano un rischio di eventi avversi gastrointestinali significativamente inferiore rispetto a quello di donne trattate con alendronato e risedronato.

c. Mediante osservazione di 10.000 nuovi utilizzatori, è stata confrontata la sicurezza gastrointestinale di alendronato e risedronato ed è emerso che i due medicinali, oggetto dello studio, presentano la medesima sicurezza d’ uso.

8)Cancro dell’esofago Nelle banche dati di FarmacoVigilanza dell’FDA europee e giapponesi sono giunte segnalazioni che riguardano la possibile insorgenza di una neoplasia all’esofago, causata dall’assunzione di bifosfonati, in particolare l’alendronato. Questa reazione avversa potrebbe essere dovuta a un danno diretto delle cellule della mucosa esofagea. Negli Stati Uniti ne sono stati segnalati 23 casi, dei quali in 21 il farmaco era sospetto e in 2 concomitante. In Europa e in Giappone, invece, le segnalazioni ammontano a 31, con alendronato farmaco sospetto in 21 casi e i restanti 10 legati a risedronato, ibandronato, etidronato o a una combinazione di bifosfonati. Le dosi impiegate erano variabili e il tempo trascorso tra utilizzo del farmaco e comparsa del tumore variava tra 18 e 24 mesi. Dal punto di vista istologico, i tumori erano soprattutto adenocarcinomi, ma c’erano anche casi di carcinomi squamocellulari.

9) Uso prolungato e rischio di fratture al femore L'uso prolungato dei bisfosfonati - per quattro o più anni - potrebbe influire negativamente sulla qualità dell'osso e aumentare il rischio di fratture atipiche a livello del femore nelle donne in postmenopausa affette da osteoporosi. Lo suggeriscono due ricerche preliminari appena presentate al congresso annuale dell'American Academy of Orthopaedic Surgeons (AAOS). La presentazione di questi dati è giunta quasi in contemporanea alla diffusione di un documento da parte dell'FDA che fornisce un aggiornamento sul riesame in corso della sicurezza dell'uso prolungato dei bisfosfonati orali. L'FDA sta conducendo una review sulla sicurezza di questi farmaci comunemente prescritti per l’osteoporosi. Secondo le segnalazioni dell'American Academy of Orthopedic Surgeons la terapia prolungata oltre i 4 anni potrebbe aumentare il rischio di fratture atipiche del femore. Sotto esame sono: Actonel (acido risedronico) di Sanofi Aventis e Procter & Gamble, Boniva (ibandronato) di Roche e GlaxoSmithKline e Fosamax (alendronato sodico) di Merck & Co. Nel giugno 2008, l'ente americano aveva richiesto alle aziende produttrici di questi farmaci di fornire informazioni sul possibile aumento di rischio di fratture atipiche del femore subtrocanteriche nelle donne trattate con questi agenti. L'esame dei dati finora forniti non ha dimostrato una connessione chiara tra uso dei bifosfonati e rischio di queste fratture. L'FDA, tuttavia, non abbassa la guardia e nel comunicato esorta medici e aziende a riportare tutti i casi di eventi avversi correlati all'uso dei bisfosfonati orali.

Raccomandazioni generali per la gestione di pazienti in terapia con bifosfonati, da adottare nei pazienti che iniziano il trattamento o che sono in terapia:

� limitare l’uso di questi farmaci a stati ipercalcemici documentati, attuando un attento e continuo monitoraggio dei pazienti;

� prima di iniziare il trattamento in pazienti con concomitanti fattori di rischio, procedere ad un accurato esame odontoiatrico e con appropriate procedure dentistiche preventive;

� evitare interventi dentali invasivi durante la terapia; � il trattamento dei casi conclamati deve essere attuato tempestivamente e orientato al controllo

della sintomatologia dolorosa e dell’infezione ossea, mediante cicli prolungati o intermittenti di terapie antibiotiche specifiche, irrigazioni e periodiche procedure chirurgiche poco invasive (es.drenaggi);

� devono essere inviati ad un oculista i pazienti che accusano perdita della vista o dolore oculare; � le congiuntiviti non specifiche raramente richiedono trattamento e di solito si riducono in intensità

durante le successive esposizioni ai bifosfonati; � più effetti avversi (es. episclerite associata a uveite) possono insorgere contemporaneamente e

per risolvere l’infiammazione oculare è necessario sospendere il farmaco; � per risolvere la sclerite, il trattamento con bifosfonati deve essere sospeso; � necessità di un controllo regolare della funzione renale in corso di terapia con zoledronato, con

particolare attenzione ai pazienti con precedente disfunzione renale; � l'acido alendronico è un bifosfonato autorizzato per via orale alla dose di 5 mg/die per la

prevenzione e alla dose di 70 mg/settimana o 10 mg/die per il trattamento dell'osteoporosi post-menopausale, esso dovrebbe essere considerato come una causa di sinovite o poliartrite in assenza di altre patologie;

� I medici dovrebbero segnalare come evento avverso un dolore grave o acuto alle ossa, ai legamenti e/o ai muscoli che inizia subito dopo l'uso del bisfosfonato;

� l’interruzione della terapia e la scomparsa del dolore dirimerebbero il dubbio fra dolore da osteoporosi e dolore indotto da bifosfonato.

� Il consiglio è di non usare questi farmaci in pazienti che hanno già una forma precancerosa (es. esofago di Barrett) e di fornire sempre tutte le informazioni necessarie, per consentire l’assunzione corretta del farmaco.

L’AIFA, con la determinazione del 9/11/2006, ha ritenuto di dover provvedere a modificare gli stampati delle specialità medicinali contenenti bifosfonati, con esclusione di quelle a base di acido pamidronico e zoledronico. In particolare, dal 10 novembre scorso ed entro l’8 febbraio prossimo, è fatto obbligo a tutte le aziende farmaceutiche coinvolte di integrare gli stampati in modo che, relativamente all’osteonecrosi della mandibola e/o mascella da bifosfonati, gli stessi contengano le raccomandazioni di cui sopra e le precisazioni di seguito riportate:

� La maggior parte delle segnalazioni riguarda pazienti oncologici, senza tuttavia escludere quelli trattati per osteoporosi;

� l’osteonecrosi della mandibola e/o mascella è generalmente associata con estrazione dentaria e/o infezione locale e con regimi comprendenti bifosfonati somministrati principalmente per via endovenosa, senza tuttavia escludere quelli della via orale;

� sulla base della valutazione individuale del rapporto rischio/beneficio, il giudizio clinico del medico deve guidare il programma di gestione di ciascun paziente.

Le confezioni non modificate, entro il termine di cui sopra, dovranno essere ritirate dal commercio.

U.O. di FARMACOVIGILANZA

Tel. 030/3839235/316 Fax 030/3839327 E-mail: sandrina.masiello@aslbrescia.it