Utz ReichardAbteilung für Medizinische Mikrobiologie

Universitätsklinik Göttingen

FUO (FUO (FeverFever of of UnknownUnknown OriginOrigin))bei Granulozytopeniebei Granulozytopenie

neu aufgetretenes Fieber (1x oral >38.3°C

oder 2x >38°C innerhalb 12 Std.) ohne

richtungsweisende klinische oder

mikrobiologische Infektionsbefunde(DGHO 2003)

häufigste Ursache: Infektionen!klassische Definition: mehrfache Fieberschübe über 38.3°C, welche ohne Diagnose über mehr als 3 Wochen persistieren (trotz intensiver Diagnostik in der Klinik über mindestens eine Woche) (Petersdorf & Beeson Medicine 1961 40: 1-30)

GranulozytopenieGranulozytopenie--DauerDauerGranulozytopenieGranulozytopenie--Schwere Schwere ⇒⇒ InfektionsrateInfektionsrate

1 Woche 2 Wochen 3 Wochen 4 Wochen

100-500Granulo-zyten /µl

20 % 30 % 45 % 65 %

< 100Granulo-zyten /µl

30 % 50 % 80 % 100 %

Ann Intern Med 64: 328Ann Intern Med 64: 328--340 (1966)340 (1966)

InitialesInitiales Erregerspektrum bei FUOErregerspektrum bei FUObei Granulozytopeniebei Granulozytopenie

grampositive Bakterien (ca. 60-70%)• koagulase-negative Staphylokokken• Corynebakterien• Staphylococcus aureus• Enterokokken• Streptokokken

(zweimaligerNachweis aus BKerforderlich!)

anaerobe Bakterien•• ClostridiumClostridium difficiledifficile

gramnegative Bakterien • Escherichia coli• Klebsiella• Pseudomonas aeruginosa

Pilze•• Candida Candida sppspp..•• Aspergillus Aspergillus sppspp..

Mikrobiologische Initialdiagnostik bei FUOMikrobiologische Initialdiagnostik bei FUO

vor Einleiten der primären Antibiose:

• mindestens zwei separate Blutkulturen aus peripherem Blut im Abstand von 30-60 Minuten (jeweils aerob und anaerob)

• bei liegendem Venenkatheter zwei weitere Blutproben / Blutkulturen

• Kulturen möglichst schon auf Station bebrüten (Standardempfehlungen der AG

Infektiologie d. DGHO 2003)

(Standardempfehlungen der AG Infektiologie d. DGHO 2003; Annals of Hematology Suppl. 2, 82))

Erst nach Abnahme der Blut-kultur kalkulierte Antibiosemit:

Mono- oder Duo-Therapiemit Wirksamkeit gegen die häufigsten Erreger (auch Pseudomonas)

bei klinischer Verschlechterung, Lungenherden, therapieresistentem Fieber (>72-96 h): zusätzliche Antimykotikagabe

PilzinfektionenPilzinfektionen

autoptisch nachgewiesene invasive Candidosen und Aspergillosen autoptisch nachgewiesene invasive Candidosen und Aspergillosen an der Göttinger Unian der Göttinger Uni--Klinik 1988Klinik 1988--19971997

Candida Candida sppspp. . und Entitätenund Entitäten

• C. albicans ca. 50 % aller Isolate• C. parapsilosis• C. glabrata (Fluconazol-res.)• C. tropicalis• C. krusei (Fluconazol-res.)

Entitäten• Haut- und Schleimhaut-

mykosen (Soor)• Fungämien• tiefe Organmykosen akut

chronisch (hepatolienal)

Candida Candida sppspp. . -- akute tiefe Organmykoseakute tiefe OrganmykoseHämatogene Absiedlungvon Candida spp. z.B. in

• Leber• Milz• Niere• Lunge• Haut• Hirn

Klinische Zeichenoft nur unspezifisch,Prognose schlecht!

Candida Candida sppspp.. -- Hepatolienale MykoseHepatolienale Mykose

Mykotische Herdbildung inLeber und Milz

• FUO, aber keine eindeutige Klinik während d. Agranulozytose

• Manifestation i.d.R. nach Leukozytenwiederanstieg

• Sono u. CT hinweisgebend„wheel-in-wheel“„bull‘s eye lesions“

• Diagnose: Herdbiopsie

Candida Candida sppspp. . -- Mikrobiologischer NachweisMikrobiologischer Nachweis

• Kultur: Blut, Katheterspitze, Biopsiematerial etc. Resistenztestung möglich!

• Direktnachweis: Biopsiematerial, BAL etc.: Pilzfärbung anfordern!

• Serologie: Antikörpertests oft wertlos; Antigentests von rel. geringer Spezifität und Sensitivität

Aspergillus fumigatusAspergillus fumigatusEpidemiologieEpidemiologie

•• EineEine Invasive Aspergillose Invasive Aspergillose tritttritt imim VerlaufVerlaufvon 5 von 5 -- 25% 25% alleraller LeukämienLeukämien aufauf

•• Die Die LetalitätLetalität derder Invasiven Aspergillose Invasiven Aspergillose liegtliegt trotztrotz TherapieTherapie beibei überüber 50 %; 50 %; beibeiKMTKMT--PatientenPatienten istist die die PrognosePrognose besondersbesondersschlechtschlecht!!

Denning Clin. Inf. Dis. (1998) 25, 781-805

Lin Clin. Inf. Dis. (2001) 32, 358-366

Inzidenz der Invasiven AspergilloseInzidenz der Invasiven AspergilloseAbhängigkeit zur Dauer der GranulozytopenieAbhängigkeit zur Dauer der Granulozytopenie

Das Risikorate einer Invasiven Aspergillose beträgt ca. 1% pro Tag während der frühen Phase der

Granulozytopenie. Sie steigt auf über 4% pro Tag jenseits Tag 24!

Gerson (1984) Ann Intern Med 100: 345-351

Aspergillus fumigatusAspergillus fumigatusverursacht 90% der Infektionenverursacht 90% der Infektionen

Konidien3-5 µm

Invasive AspergilloseInvasive AspergilloseKlinik bei Klinik bei NeutropenieNeutropenie

• FUO bei Neutropenie oft einziges Symptom

• Röntgen Thorax oft unauffällig

• hoch-auflösendes CT: ev. kleine Knötchen oder kleine pleural gelegene Läsionen mit Halo; oft gerade Ränder (Infarzierung kleinerer Lungensegmente)

80-90% als Lungenaspergillose

Invasive AspergilloseInvasive AspergilloseKlinik nach Wiederanstieg der GranulozytenKlinik nach Wiederanstieg der Granulozyten

• diffuse Lungenverschattungen

• ev. „air crescent sign“ im CT

Invasive AspergilloseInvasive AspergilloseExtrathorakaleExtrathorakale ManifestationenManifestationen

• Sinus-Aspergillose (ca. 5-10%)

• disseminierte Aspergillose oft mit

ZNS-Manifestation

AspergillusAspergillus -- Mikrobiologischer NachweisMikrobiologischer Nachweis

• Kultur: BAL, Biopsiematerial, Blut (nur selten positiv!).

• Direktnachweis: BAL, Biopsiematerial: Pilzfärbung anfordern!

• Serologie: Antikörpertests wertlos; Antigentest möglich!

= Galaktomannan-ELISA(verfügbar seit 2000)

Antimykotika Antimykotika WirkprinzipienWirkprinzipien

Polyene = Komplexbildung mit Ergosterol

Azole = Hemmung der Ergosterolsynthese

Echinocandine = Hemmung der Glucansynthese

Antimykotische TherapieAntimykotische Therapie

PolyeneAmphotericin B (breite Wirkung aber schlechte Verträglichkeit!)

AzoleFluconazol (nicht wirksam bei Aspergillus, Mucor, Fusarium)

Itraconazol (nicht wirksam bei C. glabrata, Mucor, Fusarium)

Voriconazol (nicht wirksam bei Mucor)

Voriconazol ist dem Ampho B bei Therapie der Invasiven Aspergillose überlegen (Herbrecht et al. New Engl J Med 347:408.415) - Therapieerfolge auch bei cerebraler

Aspergillose (gute Liquorgängigkeit)!

EchinocandineCaspofungin (nicht wirksam bei Cryptococcus, Mucor, Fusarium)

wirkt auch gegen Pneumocystis carinii

Infektionen bei KMTInfektionen bei KMT--PatientenPatienten

Frühe Phase (neutropenisch)• Bakterien (übl. Gram+ und Gram-)• Pilze (Candida spp., Aspergillus spp., Fusarium spp.)• Viren (HSV, RSV)• Protozoa (Toxoplasma gondii) Mittlere Phase (nach KM-Erholung, bes. bei GVHD)• Viren (CMV, VZV, HHV-6, Adenovirus, RSV)• Pilze (Aspergillus spp., Pneumocystis carinii)• Protozoa (Toxoplasma gondii)Späte Phase (> 100 d nach KMT)• Bakterien (S. pneumoniae, S. aureus)• Viren (VZV, CMV, RSV)• Pilze (Pneumocystis carinii)• Protozoa (Toxoplasma gondii)

Granulo-zytopenie

+Lymphopenie

gestörteLymphozyten-

funktionClin. Microbiol. Rev. (1997)Vol. 10, 277-297

Pneumocystis cariniiPneumocystis carinii

• Pilz mit unbekanntem Habitat

• Erreger von interstitiellen Pneumonien bei Immunsupprimierten

• Entwicklungszyklus unklar, in der Lunge finden sich Zystenform und freie Formen

•• Hauptrisikofaktor:Hauptrisikofaktor:eingeschränkte zelluläre Immunität

Zystenformca. 5-8 µm

freie Form(Trophozoit)

Pneumocystis cariniiPneumocystis cariniiPneumocystisPneumocystis--PneumoniePneumonie

Kurzatmigkeitnicht-prod. HustFieber (nicht obligat)

Diffusionsstörung (Partialinsuffizienz)pO2↓; pCO2 ev. normal

RT: anfangs oft unauffällig! später perihiläre bilateral-diffuse Infiltrationen

Pneumocystis cariniiPneumocystis cariniiMikrobiologische DiagnoseMikrobiologische Diagnose

• Direktnachweis aus Bronchiallavage• keine Anzucht möglich• keine Serologischen Tests

Toxoplasma gondiiToxoplasma gondii• Einzelliger Parasit aus der

Klasse der Sporozoa• geschlechtliche

Vermehrung in der Katze• ungeschlechtliche intrazell.

Vermehrung in Säugetieren und Mensch

• Zystenbildung• Infektion bei

Immunsuppression meist durch Reaktivierung einer alten Infektion (Zyste)

Toxoplasma gondiiToxoplasma gondii

ZNS-Toxoplasmose(3/4 d. Fälle)- fokale neurol. Ausfälle- Herde mit Ringenhancement im CT

Lungen-ToxoplasmoseMyokard-Toxoplasmose

Toxoplasma gondiiToxoplasma gondiiMikrobiologische DiagnoseMikrobiologische Diagnose

• Serologie (unsicher): AK-Tests verfügbar; zeigen meist alte Serumnarbe

• Direktnachweis (beweisend): Tachyzoitennachweis, Cystennachweis, PCR aus Biopsiematerial

• Kultur (möglich): Zellkultur; Tierversuch!