Embed Size (px)
Citation preview
![Page 1: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/1.jpg)
Biyolojik İmmünojenitesi
Doç.Dr.Savaş YaylıKaradeniz Teknik Üniversitesi Tıp Fakültesi
Deri ve Zührevi Hastalıklar AD, Trabzon
III.Dermatoonkoloji Günleri, Bakü, 05.09.2014
![Page 2: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/2.jpg)
• Tanımlar• Etkili faktörler neler?• Moleküler yapı ne kadar etkili?• Hasta yönetimine etkisi var mı?• Kontrol mümkün mü?• Tedavi optimizasyonu nasıl yapılmalı?• Mesajlar
İmmünojenite: Sunu planı & Sorular
![Page 3: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/3.jpg)
İmmünojenite / TanımlarProtein bir ilacın immün yanıt oluşturma yeteneği
Adaptif immün sistemin up-regülasyonu• Eksojen maddenin yabancı olarak tanınması• İmmün yanıt oluşturma
Direkt nötralizasyonKompleman aktivasyonuEliminasyonu hızlandıran işaretleme
• Anti-drug antikorların üretimi (ADA)
ADA /biyolojik ajan kompleksi oluşturma• Klirens artışı ile serum ilaç düzeyinde azalma• Biyolojiklerin direkt nötralizasyonu
Jani M, et al. Rheumatology 2014. Carrascosa JM. Actas Dermosifiliogr 2013
![Page 4: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/4.jpg)
• Moleküler yapı• Tedavi şeması
Toplam süre, dozAralıklı > kesintisizUygulama yolu (im, sc > iv)
• Hasta özellikleriGenetikYaşHastalığın tipi: kanser & inflamatuarÖnceki ilaç maruziyetleri
• Eşzamanlı immünsupresyon (RA,PSO?)MTX?
İmmünojenite: Ne etkili?
Carrascosa JM, et al.JEADV 2014 Jani M, et al. Rheumatology 2014
![Page 5: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/5.jpg)
Moleküler yapı & İmmünojenite
Jani M, et al. Rheumatology 2014
![Page 6: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/6.jpg)
Vincent FB, et al. Ann Rheum Dis 2013Carrascosa JM. Actas Dermosifiliogr 2013
Moleküler yapı & İmmünojenite
Tamamen insan mAb da immünojenik reaksiyon oluşturabilir Fab değişken bölgesinde çok sayıda epitop
Etanersept-ADA terapötik etkiyi değiştirmez ADA(ETA): TNF reseptörleri/IgG1 Fc kısmı bağlantısına
![Page 7: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/7.jpg)
Nötralizan ADA Proteinin aktif kısmına bağlanır• Aktiviteyi direkt olarak etkiler• Klirensi arttırır
Non-Nötralizan ADA Proteinin terapötik etki ileilişkisiz bir kısmına bağlanır
• Klirensi arttırır
ADA
Carrascosa JM. Actas Dermosifiliogr 2013
![Page 8: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/8.jpg)
Carrascosa JM. Actas Dermosifiliogr 2013
ADA
![Page 9: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/9.jpg)
İmmünojenite & Hasta yönetiminde izler
• Biyolojiklerin etkinliğinde azalma!!• Yan etkilerin gelişmesi!!
İnfüzyon reaksiyonları (İnfliksimab)
![Page 10: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/10.jpg)
12 çalışma865 hasta
540 RA132 spA58 PSO
![Page 11: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/11.jpg)
Hsu L, et al. Expert Rev Clin İmmunol 2013
![Page 12: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/12.jpg)
14 klinik çalışmanın entegre analizi
![Page 13: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/13.jpg)
![Page 14: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/14.jpg)
İmmünojenite & Tedaviye etki: “Drug survival”?
![Page 15: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/15.jpg)
Esposito M, et al. BJD 2013Gniadecki R, et al. BJD 2011
İmmünojenite & Tedaviye etki: “Drug survival”?
• Etki kaybı, “ilaçta kalım süre”sinin en önemli faktörlerinden!• İnfliksimab: 1/3 hastada doz modifikasyonu!
ETAINFADAL
![Page 16: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/16.jpg)
n (%) İnfliksimab Adalimumab Etanersept ToplamTedavide kalanlar 91 (61.9) 67 (58.8) 314 (80.7) 472 (72.6)İlacı kesenler 56 (38.1) 47 (41.2) 75 (19.3) 178 (27.4)İlaç kesimi nedeniPrimer etkisizlik 9 (6.1) 9 (7.9) 16 (4.1) 34 (5.2)Sekonder etkisizlik 32 (21.8) 22 (19.3) 40 (10.3) 94 (14.5)Yan etkiler 13 (8.8) 5 (4.4) 11 (2.8) 29 (4.5)Diğer nedenler 2 (1.4) 11 (9.6) 8 (2.1) 21 (3.2)
Esposito M, et al. BJD 2013
• OSCAR study; 650 plak psoriasis hastası• > 3 ay, ilk anti-TNF tedavisinde ilaçta kalım!
İmmünojenite & Tedaviye etki: “Drug survival”?
![Page 17: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/17.jpg)
Bendtzen K, et al. Arthritis Rheum 2006Vincent FB, et al. Ann Rheum Dis 2013
ADA & Yan etkiler
• İnfüzyon reaksiyonları (İNF)• Enjeksiyon yeri reaksiyonları (ADAL / ETA/UST)• İmmün kompleks vasküliti • Serum hastalığı• Anaflaksi
![Page 18: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/18.jpg)
Rivera R, et al. Actas Dermosifiliogr 2014
Psoriasisi yönetirken ADA: Ne zaman?
• Yanıt yokluğu / kaybı yaşayan hastalar (Primer / Sekonder)Klinik: Muayene, PAŞİYanıt kaybının nedenini: ADA?
• Yan etkiler yaşayan hastalarSerum hastalığıVaskülit
• Tedaviye ara vermiş hastalarda yeniden tedavi başlarkenAynı ilaç?Aynı gruptan farklı mekanizma ile etkiyen ilaç?Farklı bir gruptan ilaç?
![Page 19: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/19.jpg)
• Farklı yöntemler var Spesifite ve sensitivite farklıDeğişken sonuçlar
• Psoriasislilerde geçerli değerler yokADA cut-offs?Optimum ilaç seviyeleri?
• Çoğu testte önemli eksiklik Nötralizan / non-nötralizan ADA ayrımı?
• İmmünojenitede zamanla değişim Tekrarlayan ölçümler gerekli
ADA testleri: Standart değil
Rivera R, et al. Actas Dermosifiliogr 2014
![Page 20: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/20.jpg)
ADA testleri: KarşılaştırmaELISA RIA HMSA
Yüksek spesifite Spesifite? Yüksek spesifiteYüksek sensitivite
IgG4 tanımaz IgG4 tanır Tüm alt tipleri tanır(IgG4 dahil)
İlaç varlığında etkileşim İlaç etkileşimi düşük İlaç varlığında ölçüm +Klinik çalışmalarda Radyoaktif materyal
• + İlaç düzeyleri ölçümüSadece ADA testlerinden çok daha üstün
ADA varlığı?Yanıt değerlendirmesinde belirteç
Hsu L, et al. Expert Rev Clin Immunol 2013Wang SL, et al. J Immunol Methods 2012Wang SL, et al. J Pharm Biomed Anal 2013
![Page 21: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/21.jpg)
• INF ile tedavide 20 psoriasisli, 48.hafta• İlaç düzeyleri ve ADA / PASI ile ilişki
• Optimal cut-off INF: >0.92 (>PASI75)
![Page 22: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/22.jpg)
• ADAL ile tedavide 32 psoriasisli, 48.hafta• İlaç düzeyleri ve ADA / PASI ile ilişki
• Optimal cut-off ADAL: >7.84 (>PASI75)
• INF & ADAL ilaç düzeyi Klinik yanıt ile koreleADA + hastalarda anlamlı ölçüde düşük
![Page 23: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/23.jpg)
• İlaç rejimini / uygulama yolunu değiştirmek• İlacın dozunu arttırmak (sıklık dahil..)• İmmünsupresif ilaç eklemek (MTX)
İmmünojenite: Kontrol mümkün mü?
Carrascosa JM. Actas Dermosifiliogr 2013
![Page 24: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/24.jpg)
• Uygulama yolu (im, sc > iv, po)• Düşük doz & aralıklı tedavi > Kesintisiz tedavi
(İnfliksimab, RESTORE ve klinik deneyimler)
Aralıklı & Kesintisiz tedavi
Carrascosa JM. Actas Dermosifiliogr 2013
![Page 25: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/25.jpg)
• ADA: Klirens artışı & düşük ilaç düzeyiDoz artışı Uygulama sıklığı artışı
• Daha yüksek ilaç dozlarına maruziyet• Yüksek maliyet
Doz modifikasyonları
Carrascosa JM. Actas Dermosifiliogr 2013
![Page 26: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/26.jpg)
• Uygulama / Veri Romatoloji > Dermatoloji
• RA, spAADA gelişimi sıklığında azalma
gelişimini geciktirme
+ MTX
Garces S, et al. Ann Rheum Dis 2012Krieckaert CL, et al. Ann Rheum Dis 2012
![Page 27: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/27.jpg)
• Sınırlı çalışma / Hasta sayısı az• 59 hasta ADAL
26.hafta %45 ADA +5 hasta (+MTX) 1 hasta ADA +
• INF çalışması (TUR)ADA + hastalar
+ MTX ile ADA - / Klinik yanıtta düzelme• İmmünsupresif etki > Sinerjistik etki
Obezite & DM & alkolizm: PSO > RATedaviye destek amaçlı risk uygun mu?
+ MTX & Psoriasis
Menting S, et al. JEADV 2013Adışen E, et al. J Dermatol 2010Carrascosa JM. Actas Dermosifiliogr 2013
![Page 28: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/28.jpg)
• 292 RA hastası / ETA203 Naive89 Önceden ADAL & INF
• 28. haftada değerlendirme• En iyi klinik yanıt
NaiveÖnceden ADAL & INF alanlardan ADA + olanlar
• Anlamlı kötü yanıtÖnceden ADAL & INF alanlardan ADA – olanlar
• ADA (-) anti-TNF yanıtsızlar başka ilaç grubuna!!
İmmünojenite izinde tedavi optimizasyonu
Jamnitski A, et al. Ann Rheum Dis 2011
![Page 29: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/29.jpg)
Tedaviye başla
Optimal yanıt +Tedaviye devam
İyi yanıtta kayıpDüşük yanıt
Serum ilaç düzeyine bak
Suboptimal ilaç düzeyi Optimal ilaç düzeyi
Farklı etki mekanizmalı ilaca geç
Serum ADA bak
ADA + ADA -
Farklı bir Anti-TNF’e geç
Dozu / uygulamasıklığını arttır* Carrascosa JM., et al.JEADV 2014
Tedavi algoritmi
![Page 30: [Uyumluluk Modu] - Dermatoonkoloji Derneği · PDF file• Tedavi şeması Toplam süre, doz Aralıklı > kesintisiz Uygulama yolu (im, sc > iv) • Hasta özellikleri Genetik Ya](https://reader033.pdfslide.tips/reader033/viewer/2022051507/5a7917cf7f8b9a00168d21d3/html5/thumbnails/30.jpg)
İmmünojenite & Mesajlar
• Eksojen maddelerin immün yanıt oluşturma yeteneği• Ana mekanizma ADA gelişimi
Etkinlikte azalma / yanıt kaybıYan etki riskinde artışTedavide kalış süresinde / uyumda azalma
• Tedavi seçiminde / yönetimde önemli bir faktörBiyolojikler değişken potansiyelde immünojen
• Klinik yanıt kaybında optimal yönetim içinÖncelikle ilaç düzeyi ± ADA testleri
Teşekkür ederim..
![>> den=[1 10 20+Kp]; >> step(num,den,t); >> den=[1 10 20 ... · PDF file>> Kp=100; >> num=[Kp]; >> den=[1 10 20+Kp]; >> t=0:0.01:2; >> step(num,den,t); >> hold on; >> Kp=300; >> num=[Kp];](https://img.pdfslide.tips/doc/110x75/5a814ad57f8b9aa24f8d2159/den1-10-20kp-stepnumdent-den1-10-20-kp100-numkp-den1-10.jpg)
