Dra. Dolores Ochoa MazarroServicio de Farmacología Clínica

Hospital Universitario de la Princesa

DESARROLLO CLÍNICO DE LOS MEDICAMENTOS

V EDICIÓN LA BUENA PRÁCTICA CLÍNICA EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS

7 - 8 de ABRIL de 2015

ETAPAS EN EL DESARROLLO DE LOS NUEVOS FÁRMACOS

• Investigación (descubrimiento): investigación básica para el avance del conocimiento científico, que puede o no estar encaminada a objetivos comerciales específicos

• Desarrollo: actividades técnicas utilizadas en la traducción de los hallazgos de la fase de descubrimiento en productos o procesos.

Remedios tradicionales

Origen de los compuestosLibrerías químicasColecciones de compuestos históricosLibrerías de productos naturalesLibrerías combinatorias

Dianas terapéuticas

Síntesis racional

Hebra complementaria de oligonucleótidos

Estudios de cribado farmacológico

Selección de candidatos

Conocimiento empírico de la fisiopatología.

Identificación estructural de receptores y mediadores.

Genómica

Desarrollo del fármaco

DESCUBRIMIENTO DE FÁRMACOS

SELECCIÓN DE FÁRMACOS A DESARROLLAR

Patologías con tratamientos pero con posibilidades de mejora: Insuficiencia cardíaca Hipertensión Asma

Patologías sin tratamiento (o de baja eficacia) Enfermedades neurológicas crónicas Enfermedad de Alzheimer Enfermedad neurona motora

Posibilidad de individualizar (determinar la población beneficiaria) Potencial comercial Demanda pública/pacientes Patologías y poblaciones huérfanas

DESARROLLO DE FÁRMACOS

LA VIDA DE UN MEDICAMENTO

Autorización 1997

Período de exclusividad por PATENTE

Desarrollo preclínico y clínico

Venta exclusiva

Publicación de la utilidadterapéutica de una molécula

1987 Atorvastatina

20-25 años

DESARROLLO DE FÁRMACOS

• Desarrollo preclínico:• Químico/Biológico• Farmacológico• Toxicológico• Farmacéutico

• Desarrollo clínico• Comercialización

ESQUEMA DEL DESARROLLO DE FÁRMACOS

EL DESARROLLO CLÍNICO

CLASIFICACIÓN SEGÚN LOS OBJETIVOS

ESTUDIOS FASE I:FARMACOLOGÍA

Objetivos Estimación inicial de seguridad y tolerabilidad.

Dosis máxima tolerada. Naturaleza de las RAs observadas.

Farmacocinética: Absorción Distribución Metabolismo Excreción Aspectos farmacéuticos.

Farmacodinamia. PK-PD. Interacciones. En casos concretos estimación inicial de actividad terapéutica.

ESTUDIOS FASE I:FARMACOLOGÍA

Población estudiada Generalmente voluntarios sanos. Ocasionalmente pacientes. Número total: pocas decenas.

Diseño de los estudios No controlados o controlados con la situación basal. Controlados con placebo y enmascarados. Dosis única - Dosis escalonadas - Dosis múltiple. Parámetros utilizados:

– Parámetros cinéticos Parámetros dinámicos.– Reacciones adversas Alteraciones analíticas.– Ocasionalmente parámetros clínicos

ESTUDIOS FASE II:TERAPÉUTICOS EXPLORATORIOS

Objetivos Determinación preliminar de eficacia en la indicación propuesta. Determinación de la dosis y el régimen de tratamiento más adecuado

para la Fase III. Evaluación de parámetros potenciales de evaluación. Evaluación preliminar de seguridad en pacientes. Ocasionalmente evaluación de farmacocinética/farmacodinamia en

pacientes.Población estudiada

Pacientes con criterios de selección estrictos (muestra homogénea). Grado de severidad de la enfermedad bien definida. Número total: pocos cientos.

ESTUDIOS FASE II:TERAPÉUTICOS EXPLORATORIOS

Diseño y análisis de los estudios Ocasionalmente no controlados (fase IIa). Diseños de búsqueda de dosis:

– Dosis escalonadas.– Diseños de dosis-respuesta paralelos.

Controlados con placebo y enmascarados (fase IIb). Duración corta. Variables utilizadas:

– Intermedias.– Parámetros farmacológicos de interés.– Parámetros clínicos.

Análisis exploratorios. Múltiples parámetros de evaluación.

ESTUDIOS FASE III:TERAPÉUTICOS CONFIRMATORIOS

Objetivos Demostrar/confirmar eficacia en la indicación propuesta. Determinación final de la dosis y el régimen de tratamiento más

adecuado:– Dosis más adecuada.– Dosis-respuesta.– Intervalo de administración

Establecer el perfil de seguridad del fármaco. Proporcionar una base adecuada para la evaluación de la relación

beneficio-riesgo que permita la comercialización. Proporcionar una base comparativa de eficacia con alternativas

terapéuticas relevantes.

ESTUDIOS FASE III:TERAPÉUTICOS EXPLORATORIOS

Población estudiada Pacientes con criterios de selección representativos de la

población que padece la enfermedad (muestra heterogénea). Pacientes con diferentes grados de severidad de la

enfermedad. Pacientes con enfermedades concomitantes. Uso en poblaciones especiales: ancianos, niños, etc. Pacientes con fármacos generalmente utilizados en ese tipo de

población. Número total: pocos miles.

ESTUDIOS FASE III:TERAPÉUTICOS EXPLORATORIOS

Diseño y análisis de los estudios Ensayos clínicos bien controlados que permitan establecer la

eficacia:Placebo o control activo

Estudios de dosis-respuesta paralelos. Duración prolongada, determinada por el tipo de patología y la

duración de uso previsible. Estudios de seguridad. Variables utilizadas:

Parámetros clínicos: Morbi-mortalidadCalidad de vida

Análisis de confirmación: basados en un parámetro relevante de evaluación

REQUISITOS A CUMPLIR

• Requisito legal: protegido por patente

• Exigencia de Calidad: Evaluación química/galénica• Cumplimiento de GMP, GLP, farmacopeas

• Drug Master File

• Demostración de seguridad y eficacia:

• Ensayos clínicos fase I-III

ASPECTOS A DEMOSTRAR PARA AUTORIZACIÓN DE UN FÁRMACO

Eficacia del fármaco en la enfermedad de interés:

Estudios frente a placebo. Clara relación dosis respuesta. Equivalencia terapéutica.

Seguridad: Riesgos aceptables para el beneficio terapéutico obtenido tras

una exposición adecuada para el uso previsto en el uso clínico. Perfil global de reacciones adversas por sistemas. Reacciones adversas más frecuentes. Reacciones adversas por gravedad.

ESTUDIOS FASE IV:USO TERAPÉUTICO

Objetivos Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en

la población general (efectividad). Determinar la eficiencia del tratamiento. Completar el conocimiento de la relación beneficio-riesgo en

la poblaciones especiales: ancianos, niños, embarazadas, poblaciones de riesgo.

Identificar reacciones adversas de baja frecuencia.

Población estudiada Poblaciones amplias de pacientes. Número: miles

ESTUDIOS FASE IV:USO TERAPÉUTICO

Diseño y análisis de los estudios Estudios comparativos de eficiencia/efectividad. Estudios metodológicamente sencillos (pragmáticos). Estudios de morbi-mortalidad. Estudios a largo plazo. Diseño controlado, generalmente aleatorizado. Estudios de parámetros de evaluación adicionales. Estudios de utilización de medicamentos. Estudios farmacoeconómicos. Estudios epidemiológicos. Ensayos clínicos aleatorizados.

TIPOS DE ENSAYOS CLÍNICOS SEGÚN EL OBJETIVO DEL ESTUDIO

Explicativos– generar conocimiento de un

determinado tto.– fase I, II y III precoz– criterios restrictivos– muestra pequeña– muestra homogénea– condiciones distintas de

práctica habitual– variable de significado

biológico– análisis por protocolo

Pragmáticos– decidir la aplicación clínica

de un tto.– fase III tardía y IV– criterios laxos– muestra grande– muestra heterogénea– condiciones parecidas a la

práctica habitual– variable de significado

clínico– por intención de tratar

CONTROL DE CALIDAD DE LOS ENSAYOS CLÍNICOS

• Aprobación por el CEIC y la AEMPS

• Cumplimiento de las normas de BPC• Procedimientos Normalizados de Trabajo

• Monitorización durante la realización

• Auditorias del promotor del estudio

• Inspecciones de la AEMPS

UNIDADES FASE IInstalaciones y medidas de seguridad (Ass. British Pharmaceutical Industry, 1989)

ubicación: hospitales, universidad, laboratorios farmacéuticos, centros privados

fácil acceso a servicios de emergencia, cercanía a hospitalpersonal sanitario cualificado

farmacólogo clínico, médico experto en reanimación, enfermera

procedimientos de emergencia y equipamientoPNTsdesfibrilador, respirador, medicación de urgencias

servicios de apoyo: CEIC, laboratorioarchivo de documentación

UNIDAD DE ENSAYOS CLÍNICOS Hospital Universitario La Princesa

INSTALACIONES

2 salas unidas con 12 sillones

control médico y control de enfermería

2 consultas con 1 sillón cada una

1 despacho-consulta con una camilla

2 baños

1 laboratorio de procesamiento de muestras

RECEPCIÓN

Zona de hospitalización

Medidas de seguridad

Procesamiento de muestras

Equipo de trabajo

MUCHAS GRACIASDra. Dolores Ochoa Mazarro

Servicio de Farmacología ClínicaHospital Universitario La Princesamdochoa.hlpr@salud.madrid.org

V EDICIÓN LA BUENA PRÁCTICA CLÍNICA EN LOS ENSAYOS CLÍNICOS

7 - 8 de ABRIL de 2015