Upload
lydieu
View
214
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Edson D. Moreira Jr., MD, PhDEdson D. Moreira Jr., MD, PhDCentro de Centro de PesquisasPesquisas GonGonççaloalo MonizMoniz
FIOCRUZ FIOCRUZ -- BahiaBahia
Vacina contra Vacina contra PapilomavPapilomavíírusrus humano (HPV):humano (HPV):Promessas e Desafios Promessas e Desafios
SumSumááriorio
�� BiologiaBiologia do HPVdo HPV
�� EpidemiologiaEpidemiologia e e ImpactoImpacto dasdas DoenDoenççasas porpor HPVHPV
�� Racional de Vacina contra HPVRacional de Vacina contra HPV
�� VacinasVacinas contra HPVcontra HPV
�� EficEficáácia e Segurancia e Seguranççaa
�� Promessas e DesafiosPromessas e Desafios
BiologiaBiologia do HPVdo HPV
�� >100 >100 tipostipos identificadosidentificados22
�� ~30~30––4040 anogenitalanogenital2,32,3
•• ~15~15––2020 oncogênicosoncogênicos,,2,32,3
HPV 16 e 18 (HPV 16 e 18 (câncercâncer do colo)do colo)44
•• NãoNão--oncogênicosoncogênicosHPV 6 e 11 (HPV 6 e 11 (verrugasverrugas genitais)genitais)33
1. 1. Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Howley PM, Lowy DR. In: Knipe DM, Howley PM, eds. Philadelphia, Pa: LippincottPa: Lippincott--Raven; 2001:2197Raven; 2001:2197––2229. 2229. 2. Schiffman M, Castle PE. 2. Schiffman M, Castle PE. Arch Pathol Lab MedArch Pathol Lab Med. 2003;127:930. 2003;127:930––934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. 934. 3. Wiley DJ, Douglas J, Beutner K, et al. Clin Infect DisClin Infect Dis. . 2002;35(suppl 2):S2102002;35(suppl 2):S210––S224. 4. MuS224. 4. Muññoz N, Bosch FX, Castellsaguoz N, Bosch FX, Castellsaguéé X, et al. X, et al. Int J CancerInt J Cancer. 2004;111:278. 2004;111:278––285. 285.
VVíírusrus DNA DNA dada famfamíílialiaPapillomaviridaePapillomaviridae11
VerrugasVerrugas CutâneasCutâneasHPV tipo: 1,3 e 5HPV tipo: 1,3 e 5
VerrugasVerrugas nana CavidadeCavidade OralOralHPV tipo: 13 e 32HPV tipo: 13 e 32
VerrugasVerrugas GenitaisGenitaisHPV tipo: 6 e 11HPV tipo: 6 e 11
Diversidade de HPVs
Diversidade de HPVs
Diversidade de HPVs
Diversidade de HPVs
MecanismosMecanismos de de TransmissãoTransmissão e e AquisiçãoAquisição do HPVdo HPV�� ContatoContato SexualSexual
�� AtravésAtravés de de relaçãorelação sexualsexual11
�� GenitalGenital––genital, manualgenital, manual––genital, oralgenital, oral––genitalgenital22––44
�� UsoUso de de preservativopreservativo podepode reduzirreduzir o o riscorisco, , masmas nãonão protegeprotegetotalmente.totalmente.22
�� Via Via NãoNão--sexual sexual �� MãeMãe parapara RN (RN (transmissãotransmissão vertical)vertical)55
�� FômitesFômites (e.g., (e.g., luvasluvas, , instrumentosinstrumentos cirúrgicos)cirúrgicos)6,76,7
–– HipóteseHipótese nãonão muitomuito bembem documentadadocumentada; ; raroraro
1. Kjaer SK, Chackerian B, van den Brule AJ, et al. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev. 2001;10:101–106. 2. Winer RL, Lee S-K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Am J Epidemiol. 2003;157:218–226. 3. Fairley CK, Gay NJ, Forbes A, Abramson M, Garland SM. Epidemiol Infect. 1995;115:169–176. 4. Herrero R, Castellsagué X, Pawlita M, et al. J Natl Cancer Inst. 2003;95:1772–1783. 5. Smith EM, Ritchie JM, Yankowitz J, et al. Sex Transm Dis. 2004;31:57–62. 6. Ferenczy A, Bergeron C, Richart RM. Obstet Gynecol. 1989;74:950–954. 7. Roden RB, Lowy DR, Schiller JT. J Infect Dis. 1997;176:1076–1079.
InfecçãoInfecção pelopelo HPV e HPV e AlteraçõesAlterações no no EpitélioEpitélioCervical Cervical CausadasCausadas porpor estesestes VírusVírus
*NIC = *NIC = neoplasianeoplasia intraepitelialintraepitelial cervical cervical
AdaptadoAdaptado de Goodman A, Wilbur DC. de Goodman A, Wilbur DC. N Engl J MedN Engl J Med. 2003;349:1555. 2003;349:1555––151564. 64.
ColoColoNormal Normal
InfecçãoInfecção porpor HPV/HPV/NIC* 1NIC* 1
NIC 2 / NIC 3 /NIC 2 / NIC 3 /CâncerCâncer CervicalCervical
RiscoRisco de de InfecçãoInfecção porpor HPV HPV apósapósInícioInício dada AtividadeAtividade SexualSexual
1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. 1. Collins S, Mazloomzadeh S, Winter H, et al. BJOGBJOG. 2002;109:96. 2002;109:96––98. 2. 98. 2. Adapted from Winer RL, Lee SAdapted from Winer RL, Lee S--K, Hughes JP, Adam DE, K, Hughes JP, Adam DE, Kiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: IKiviat NB, Koutsky LA. Genital human papillomavirus infection: Incidence and risk factors in a cohort of female university studencidence and risk factors in a cohort of female university students. nts. Am J Epidemiol.Am J Epidemiol. 2003;157:2182003;157:218––226, by permission of Oxford University Press.226, by permission of Oxford University Press.
Adolescentes do sexo feminino(UK, 1988-1992)1
Estudantes universitárias do sexofemino (US, 1990-2000) 2
N=242N=242
00
1010
4040
5050
7070
6060
3030
2020
Cum
ulat
ive
Ris
k of
HP
V In
fect
ion
(%)
Cum
ulat
ive
Ris
k of
HP
V In
fect
ion
(%)
Months Since First IntercourseMonths Since First Intercourse
3636 4545 60602424121200
Adapted from Collins, et al.Adapted from Collins, et al.
N=603N=603
00
2020
4040
6060
7070
00Cum
ulat
ive
Ris
k of
HP
V In
fect
ion
(%)
Cum
ulat
ive
Ris
k of
HP
V In
fect
ion
(%)
Months Since First IntercourseMonths Since First Intercourse
44 88 1212 1616 2020 2424 2828 3232 3636 4040 4444 4848 5252 5656
Adapted from Adapted from WinerWiner, et al., et al.
EstimativaEstimativa AnualAnual dada IncidênciaIncidência de de DoenDoenççasas e e DiagnDiagnóósticossticos relacionadosrelacionados aoao HPVHPV
1. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health 1. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 2003:1Organization; 2003:1––74. 2. World Health Organization. 74. 2. World Health Organization. Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1Geneva, Switzerland: World Health Organization; 1999:1––22. 322. 3. World Health Organization. Feature. 1990;152:1. World Health Organization. Feature. 1990;152:1––6 .6 .
VerrugasVerrugas GenitaisGenitais: : 30 milhões30 milhões33
InfecInfecççõesões porpor HPV HPV semsemanormalidadesanormalidades citolcitolóógicasgicas
detectdetectááveisveis: : 300 milhões300 milhões22
CâncerCâncer cervical: 0,5 milhãocervical: 0,5 milhão11
LesõesLesões cervicaiscervicais de alto de alto graugrau: : 10 milhões10 milhões22
LesõesLesões cervicaiscervicais de de baixobaixo graugrau: : 30 milhões30 milhões22
AtribuAtribuííveisveis a a tipostipos de de HPV de altoHPV de alto--riscorisco
AtribuAtribuííveisveis a a tipostipos de de HPV de HPV de baixobaixo--riscorisco
�� VerrugasVerrugas genitaisgenitais: : tratamentotratamento difdifíícilcil e doloroso (e doloroso (recorrênciasrecorrências sãosão comunscomuns) ) �� IncidênciaIncidência crescentecrescente
Verrugas Genitais Externas:Verrugas Genitais Externas:EpidemiologiaEpidemiologia
1. Maw RD, et al. Int J STD AIDS. 1998;9:571–578. 2. Kodner CM, Nasraty S. Am Fam Physician. 2004;70:2335–2342. 3. Franco EL et al. In: Franco E, Monsonego J. New Developments in Cervical Screening and Prevention. Oxford: Blackwell Science, 1997:14–22. 4. Tortolero-Luna G. Hematol Oncol ClinNorth Am. 1999;13 :245–257. 5. CDR Weekly. 2001;11(35).
1972
1974
1976
1978
1980
1982
1984
1986
1988
1990
1992
1994
1996
1998
2000R
ates
of G
enita
l War
ts D
iagn
oses
(E
ngla
nd a
nd W
ales
)5
0
50
100
150
200
250
300
Rat
e pe
r 10
0,00
0Males
Females
IncidênciaIncidência e e DistribuiçãoDistribuição dasdas NeoplasiasNeoplasiasAssociadasAssociadas aoao HPVHPV
HPV cases
Total cases
Cervix
Oropharnyx
Anus
Oral cavity
Larynx
Vulva
Penis
Annual number of cases
0 100,000 200,000 300,000 400,000 500,000
* 11% * 11% cancercancer nas mulheres são causados p/ HPVnas mulheres são causados p/ HPV
�� RiscoRisco de de infecinfecççãoão pelopelo HPV HPV emem adultosadultos sexualmentesexualmente ativosativos �� 50% 50%
�� HPV HPV éé umauma causacausa essencialessencial do cancer cervical do cancer cervical
�� ProporProporççãoão atribuatribuíídada ~99.7%*~99.7%*
�� ExameExame citolcitolóógicogico preventivopreventivo tem tem restrirestriççõesões significativassignificativas
�� TesteTeste éé necessnecessááriorio durantedurante todatoda vidavida ((aderênciaaderência podepode ser ser difdifíícilcil))
�� SensibilidadeSensibilidade e e especificidadeespecificidade limitadaslimitadas
�� NãoNão previneprevine infecinfecççãoão pelopelo HPV (e as HPV (e as alteraalteraççõesões histolhistolóógicasgicas relacionadasrelacionadas))
�� Alto Alto custocusto
VacinaVacina contra HPVcontra HPVRacionalRacional
* * WalboomersWalboomers JM, et al.JM, et al. J J PatholPathol. 1999. 1999. .
CandidatoCandidato a a VacinaVacina contra HPVcontra HPVVLPsVLPs ((““VirusVirus--like Particleslike Particles””))
ProteProteíínana L1 do L1 do capscapsíídeodeo do HPV do HPV éé um um antantíígenogenoimportanteimportante no no mecanismomecanismo de de infecinfecççãoão
CapsômeroCapsômero L1L1(~280 (~280 kDkD))
5 x L15 x L1
ProteínaProteína L1L1(55(55––57 57 kDkD))
VLPsVLPs(~20,000 (~20,000 kDkD))
72 x Cap. L172 x Cap. L1
EstaEsta proteproteíínana éé capazcapaz de se autode se auto--arrumararrumar formandoformandopartpartíículasculas semelhantessemelhantes aoao vvíírusrus ((VLPsVLPs))
TesteTeste de de VLPsVLPs EspEspééciecie--especespecííficasficasRacionalRacional (cont.)(cont.)
� Indução de Ac neutralizantes
� Proteção da infecção/doença
� Transferência de soro de animais vacinados para animaisnão-vacinados resulta em transferência de proteção
ImmunizaImmunizaççãocoãocomm HPV 11HPV 11
ProteProteççãoão contra contra HPV 11HPV 11
Soro
1. Bryan JT, Jansen KU, Lowe RS, et al. J Med Virol 1997;53:185–188.
VacinasVacinas contra HPVcontra HPV
Franco EL & Harper DM.Franco EL & Harper DM. VaccineVaccine 2005;23:23882005;23:2388--23942394. .
16, 186, 11, 16, 18Tipos de HPV
BaculovirusLeveduraSistema de expressão
Phase IIIFDA, EMEA, ANVISAAprovação
0, 1 e 6 meses0, 2 e 6 mesesEsquema
0,5ml, IM0,5ml, IMDose e administração
ASO4AlumínioAdjuvante
VLPVLPAntígeno
GSKMerck
������������������ �����������������������������
Gardasil
Cervarix
SSííntesentese dasdas VLPsVLPs de de HPVsHPVs
CapsCapsíídeosdeosVazios=Vazios=
VLPVLP
Gene L1 Gene L1 inseridoinserido
no DNA da cno DNA da céélulalula
DNA DNA celularcelular
CCéélulalula de de levedolevedo
ProteinasProteinas do do capscapsíídeodeomRNAmRNA
tRNAtRNArRNArRNA
TranscriTranscriççãoão
TraduTraduççãoão
RespostaResposta
imuneimune
Gene Gene L1 de L1 de HPVHPV
Surface
Interior
As As VLPsVLPs são destituídas do DNA do vírus HPVsão destituídas do DNA do vírus HPV(seguras para administração em humanos)(seguras para administração em humanos)
VVacinaacina QuadrivalenteQuadrivalente contra contra HPV HPV (GARDASIL(GARDASIL™™))
�� VacinaVacina quadrivalentequadrivalente HPV (VLPHPV (VLP--L1)L1)
�� VLPsVLPs produzidasproduzidas emem S. S. cerevisiaecerevisiae
�� VacinasVacinas derivadasderivadas de de levedurasleveduras jjááforamforam usadasusadas emem milhõesmilhões de de criancrianççasase e adultosadultos
�� AdjuvanteAdjuvante de de AlumAlumíínionio (225 (225 µµg/dose)g/dose)
�� 0,5 ml volume via IM0,5 ml volume via IM
�� Regime de Regime de usouso: 0, 2, 6 (: 0, 2, 6 (mesesmeses))
HPV type 11
HPV type 16 HPV type 18
HPV type 6
Villa et al, Lancet Oncology 2005; 6: 271-78
MuMuññozoz N, Bosch FX, CastellsaguN, Bosch FX, Castellsaguéé X, et al.X, et al. Int J CancerInt J Cancer. 2004;111:278. 2004;111:278––285285. .
AméricaAmérica Central Central e do e do SulSul
NorteNortedada ÁfricaÁfrica
AmAmééricarica do do Norte e Norte e EuropaEuropa
SulSul dada ÁsiaÁsia
1616
1818
4545
3131
3333
HPV TypeHPV Type
5252
OthersOthers
5858
57
12.6
69.7
14.6
67.6
1752.5
25.7
VacinaVacina contra HPVcontra HPVCâncerCâncer de de ColoColo do do ÚÚterotero --TiposTipos de HPVde HPV
Neutralizing antibodies Neutralizing antibodies prevent HPV infectionprevent HPV infection
NonneutralizingNonneutralizingantibodies do not antibodies do not neutralize HPVneutralize HPV
No antibodies: No antibodies: viral infectionviral infection
1. Chen XS, Garcea RL, Goldberg I, et al. Molecular Cell. 2000;5:557–567.
Cell surface Cell surface receptorsreceptors
ImunogenicidadeImunogenicidade dada VacinaVacina QuadrivalenteQuadrivalenteProduProduççãoão de de AnticorposAnticorpos NeutralizantesNeutralizantes
Placebo Placebo
40/40/40/40 40/40/40/40 µµg g 80/80/40/80 80/80/40/80 µµg g
20/40/40/20 20/40/40/20 µµgg
Levels after Levels after Natural InfectionNatural Infection
HPV 11HPV 11 HPV 16HPV 16 HPV 18HPV 18HPV 6HPV 6
1010
100100
10001000
Geo
met
ric M
ean
Tite
r G
eom
etric
Mea
n Ti
ter
(mM
U/m
L)(m
MU
/mL)
Villa et al. IPV 2002 Villa et al. IPV 2002
VacinaVacina QuadrivalenteQuadrivalente HPV (HPV (TiposTipos 6/11/16/18)6/11/16/18)ImunogenicidadeImunogenicidade
EstudoEstudo dada VacinaVacina contra HPV 16 contra HPV 16 DuraDuraççãoão dada ProteProteççãoão
Mao et al. ICAAC 2004
0 7 12 18 30 42 48
Month
1
10
100
1000
3000
5000HPV 16 L1 VLP Vaccine (Per Protocol)
Baseline HPV 16 Seropositive & PCR Negative Subjects (Placebo Group)
Per-Protocol Placebo
Ser
um c
RIA
GM
T, m
MU
/mL
Imunogenicidade em Adolescentes
0
500
1000
1500
Anti-HPV 6 (HPV6 mMU/mL)
0
500
1000
1500
Anti-HPV 11 (HPV11 mMU/mL)
0
2000
4000
6000
8000
Anti-HPV 16 (HPV16 mMU/mL)0
500
1000
1500
Anti-HPV 18 (HPV18 mMU/mL)
10-to 15-Year-Old Females 10- to 15-Year-Old Males 16- to 23-Year-Old Females
Nolan et al ESPID, 2005
ImunogenicidadeConclusões
�� A A administraçãoadministração dada vacinavacina quadrivalentequadrivalente é é altamentealtamenteimmunogênicaimmunogênica emem adultosadultos e e criançascrianças
�� Os Os ACsACs antianti--HPV HPV diminuemdiminuem apósapós a 3ªa 3ª.. dose, dose, masmas atingematingemum um platôplatô e e permanecempermanecem estáveisestáveis porpor pelopelo menosmenos 5 5 anosanos
�� A A respostaresposta antianti--HPV HPV emem adolescentesadolescentes é superior é superior àquelaàquelaobservadaobservada emem adultosadultos
�� PequenosPequenos desviosdesvios nana dosagemdosagem nãonão têmtêm impactoimpacto nanaimunogenicidadeimunogenicidade dada vacinavacina
�� A A vacinavacina contra o HPV contra o HPV podepode ser ser administradaadministrada aoao mesmomesmotempo tempo queque a a vacinavacina contra a contra a HepatiteHepatite BB
�� 18.453 mulheres de 16 a 23 anos (33 países)18.453 mulheres de 16 a 23 anos (33 países)
�� << 4 parceiros sexuais ao longo da vida 4 parceiros sexuais ao longo da vida
�� Vacina Vacina quadrivalentequadrivalente vs. Placebo (alocação randômica 1:1)vs. Placebo (alocação randômica 1:1)
�� DuploDuplo--cego cego
�� Período de seguimento: 48 mesesPeríodo de seguimento: 48 meses
VacinaVacina QuadrivalenteQuadrivalente HPV (HPV (TiposTipos 6/11/16/18)6/11/16/18)ProtocoloProtocolo do do EnsaioEnsaio ClClííniconico de de EficEficááciacia
�� Primária Primária –– Per Per protocolprotocol
�� Sem infecção pelos tipos de HPV da vacina à inclusão (Dia 1)Sem infecção pelos tipos de HPV da vacina à inclusão (Dia 1)
�� Não se infectaram até o término da vacinaçãoNão se infectaram até o término da vacinação
�� Receberam as 3 doses da vacinaReceberam as 3 doses da vacina
�� 71 a 81% da população dos estudos de fase III71 a 81% da população dos estudos de fase III
�� Eficácia global Eficácia global –– ModifiedModified IntentionIntention to to TreatTreat
�� Sem infecção pelos tipos de HPV da Sem infecção pelos tipos de HPV da vacinaàvacinaà inclusão (Dia 1)inclusão (Dia 1)
�� Receberam pelo menos 1 dose da vacina Receberam pelo menos 1 dose da vacina
�� 80 a 91% da população dos estudos de fase III80 a 91% da população dos estudos de fase III
VacinaVacina QuadrivalenteQuadrivalente HPV (HPV (TiposTipos 6/11/16/18)6/11/16/18)ProtocoloProtocolo de de AnAnááliselise -- PopulaPopulaççãoão
EscolhaEscolha de Endpoint/de Endpoint/DesfechoDesfecho nosnosEstudosEstudos
ProgramaPrograma ClClííniconico dada VacinaVacina contra HPVcontra HPV0 a 1 0 a 1 AnoAno 0 a 5 0 a 5 AnosAnos >> 20 20 AnosAnos
NIC NIC 2/32/3
CâncerCâncerCervicalCervical
InfecInfecççãoãopersistentepersistente
InfecInfecççãoãop/ HPVp/ HPV
EliminaEliminaççãoão infecinfecççãoão p/ HPV p/ HPV
NIC 1NIC 1
ChartChart adaptedadapted fromfrom Franco EL, Harper DM, Vaccine 23(17Franco EL, Harper DM, Vaccine 23(17--18) , 2005: 238818) , 2005: 2388--23942394NIC = NIC = NeoplasiaNeoplasia IntraepitelialIntraepitelial CervicalCervical
11°°°°°°°° ObjetivoObjetivo do do EstudoEstudoClínicoClínico de GARDASILde GARDASIL®®
DemonstrarDemonstrar PrevençãoPrevençãode NIC 2/3 e AIS de NIC 2/3 e AIS associadoassociado aoao HPV 16/18HPV 16/18