Valaciklovir Aramis · Ez a modul a Valaciklovir Aramis 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését

Nyilvános Értékelő Jelentés

Gyógyszernév:

Valaciklovir Aramis

250 mg, 500 mg, 1000 mg filmtabletta

(valaciklovir)

Nemzeti eljárás

A forgalomba hozatali engedély jogosultja: Aramis Pharma Kft.

Kelt: 2014. augusztus 26.

Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet

Országos Gyógyszerészeti Intézet Főigazgatóság

Budapest

Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- Valaciklovir Aramis és Szervezetfejlesztési Intézet 250 mg, 500 mg, 1000 mg filmtabletta Országos Gyógyszerészeti Intézet Nyilvános értékelő jelentés Főigazgatóság Budapest

2

TARTALOM NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ ................................................... 3 TUDOMÁNYOS ÖSSZEFOGLALÓ.................................................. ......................................................... 8 I. Bevezetés ...................................................................................................................................... 9 II. Minőségi szempontok

II.1 Bevezetés ....................................................................................................................... 10 II.2 Hatóanyag ...................................................................................................................... 10 II.3 Gyógyszerkészítmény .................................................................................................... 11 II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése .................................. 12

III. Nem-klinikai szempontok

III.1 Bevezetés ...................................................................................................................... 13 III.2 Farmakológia ................................................................................................................ 13 III.3 Farmakokinetika ........................................................................................................... 13 III.4 Toxikológia ....................................................................................................... 14 III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés ................................................................... 14 III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése ......................................................... 14

IV. Klinikai szempontok

IV.1 Bevezetés ..................................................................................................................... 15 IV.2 Farmakokinetika ........................................................................................................... 15

Irodalmi adatok .............................................................................................................. 15 Bioegyenértékűségi vizsgálat ......................................................................................... 15

IV.3 Farmakodinámia ........................................................................................................... 16 IV.4 Klinikai hatásosság ....................................................................................................... 17 IV.5 Klinikai biztonságosság ................................................................................................ 17 IV.6 Farmakovigilancia

IV.6.1 Kockázatkezelési terv .................................................................................... 18 IV.6.2 Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések..................................................... 22

IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése ............................................................................ 22

V. Végső következtetés, terápiás előny/kockázat értékelés és javaslat V.1 Összefoglalás ................................................................................................................. 23 V.2 Osztályozás .................................................................................................................... 23 V.3 Betegtájékoztató és egyeztetés a betegek célcsoportjával ................................................ 23

MÓDOSÍTÁSOK: AZ EREDETI ELJÁRÁS LEZÁRÁSA UTÁN TETT LÉPÉSEK, AMELYEK ÉRINTIK A NYIL-VÁNOS ÉRTÉKELŐ JELENTÉS SZÖVEGÉT


3

NEM EGÉSZSÉGÜGYI SZAKEMBEREKNEK SZÓLÓ ÖSSZEFOGLALÓ

A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet Országos Gyógy-szerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a Valaciklovir Aramis 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta gyógyszerkészítményekre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Aramis Pharma Kft. A készítmény hatóanyaga a valaciklovir. Egy filmtabletta 250 mg, ill. 500 mg, ill. 1000 mg valaciklovirt tartalmaz (valaciklovir-hidroklorid-monohidrát formájában). Egyéb összetevők: tablettamag: mikrokristályos cellulóz, povidon K 30, magnézium-sztearát; tablettabevonat: Opadry Fehér Y-5-7068 [hipromellóz (3cp és 50 cp), hidroxipropil-cellu-

lóz, makrogol 400 és titán-dioxid (E171)] .

Mindhárom hatáserősség fehér, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletta. Méretük külön-böző, az egyik oldalukon

250 mg-os filmtabletta: „VC1”, 500 mg-os filmtabletta: „VC2”, 1000 mg-os filmtabletta „VC3”

jelöléssel. A filmtabletták átlátszó Al/PVC buborékcsomagolásban és dobozban vagy garanciazáras LDPE kupakkal ellátott fehér, kerek HDPE tartályban és dobozban kerülnek forgalomba. A Valaciklovir Aramis a vírusellenes szerek gyógyszercsoportjába tartozik. Úgy hat, hogy el-pusztítja a herpesz szimplex vírus (HSV), varicella zoszter vírus (VZV) és citomegalovírus (CMV) nevű kórokozókat vagy gátolja a növekedésüket. A Valaciklovir Aramis az alábbiak kezelésére alkalmazható: övsömör kezelése (felnőtteknél). a bőr herpesz szimplex vírus (HSV) okozta fertőzésének, illetve a nemi szervek herpesz

fertőzésének kezelése (felnőtt és 12 évesnél idősebb serdülő betegek esetében). Alkalmaz-ható még az ilyen fertőzések kiújulásának megelőzésére.

ajakherpesz kezelése (felnőtteknél és 12 év feletti serdülőknél). citomegalovírus (CMV) fertőzés megelőzése szervátültetést követően (felnőtteknél és 12

év feletti serdülőknél). a szem herpesz szimplex vírus (HSV) általi fertőzésének kezelése, illetve megelőzése. Tudnivalók a Valaciklovir Aramis szedése előtt Ne szedje a Valaciklovir Aramis-t, aki allergiás (túlérzékeny) a valaciklovirra, aciklovirra vagy a gyógyszer egyéb összetevőjére.


4

További figyelmeztetések és óvintézkedések A Valaciklovir Aramis szedése előtt beszéljen kezelőorvosával akinek veseproblémái vannak, akinek májproblémái vannak aki 65 évesnél idősebb, akinek gyenge az immunrendszere. A nemi szerven lévő herpesz (genitális herpesz) másokra történő átvitelének megelőzése Aki a Valaciklovir Aramis-t a nemi szervek herpesz fertőzésének kezelésére vagy megelőzésére szedi, vagy akinek korábban már volt genitális herpesze, akkor törekednie kell a biztonságos nemi érintkezésre, pl. óvszer alkalmazásával. Ez igen fontos a fertőzés másokra való átvitelének megakadályozása érdekében. Ne éljen nemi életet, akinek a nemi szervén herpeszes kiütések, hólyagok találhatók. Egyéb gyógyszerek és a Valaciklovir Aramis Tájékoztassa kezelőorvosát, aki más, a veseműködést befolyásoló gyógyszereket szed. Ezek többek között: az aminoglikozidok, szerves platinavegyületek, jódtartalmú kontrasztanyagok, metotrexát, pentamidin, foszkarnet, ciklosporin, takrolimusz, cimetidin és probenecid. Mindig tájékoztassa orvosát az egyéb, egyidejűleg szedett gyógyszereiről, aki a Valaciklovir Aramis-t övsömör kezelésére vagy szervátültetést követően szedi. Terhesség, szoptatás és termékenység Aki terhes vagy szoptat, illetve akinél fennáll a terhesség lehetősége vagy gyermeket szeretne, a gyógyszer alkalmazása előtt beszéljen kezelőorvosával. Ugyanis a valaciklovir alkalmazása általában nem javasolt terhesség alatt. Az orvosa a terhesség, illetve szoptatás időszakára vo-natkozóan mérlegelni fogja a beteg számára e gyógyszer által biztosított előnyöket, valamint a meg nem született magzatot érintő kockázatokat. A készítmény hatásai a gépjárművezetéshez és a gépek kezeléséhez szükséges képességekre A Valaciklovir Aramis okozhat olyan mellékhatásokat, amelyek befolyásolják a gépjárműve-zetéshez és gépek kezeléséhez szükséges képességeket. Ezért, aki ezt a gyógyszert szedi, ne vezessen vagy kezeljen gépeket egészen addig, amíg bizonyossá nem válik, hogy ezek a hatások nem érintik. Hogyan kell szedni a Valaciklovir Aramis-t? A beteg által szedett adag attól függ, hogy orvosa ezt a gyógyszert miért írta fel. Az orvosa ezt mindenképpen megbeszéli a beteggel. Övsömör kezelése esetén a szokásos adag 1000 mg, (egy 1000 mg-os vagy két 500 mg-os tab-


5

letta) naponta háromszor. A Valaciklovir Aramis-t 7 napig kell szedni. Ajakherpesz kezelése esetén a szokásos adag 2000 mg, (két 1000 mg-os vagy négy 500 mg-os tabletta) naponta kétszer. A második adagot 12 órával az első után kell bevenni (az előző adag után legalább 6 órának kell eltelnie). A Valaciklovir Aramis-t ilyenkor csak egy napig (két adag) kell szedni. A bőr herpesz szimplex (HSV) fertőzésének, illetve a nemi szervek herpesz fertőzésének kezelése során a szokásos adag 500 mg (egy 500 mg-os tabletta vagy két 250 mg-os tabletta) naponta kétszer. Az első fertőzés kezelésére a Valaciklovir Aramis-t öt napig kell szednie, vagy legfel-jebb tíz napig, ha orvosa erre utasítja. A visszatérő fertőzés kezelésének időtartama rendszerint 3-5 nap. A herpesz szimplex vírus (HSV) által okozott fertőzés kiújulásának megelőzése, miután a beteg már átesett ezen a betegségen: a szokásos adag naponta kétszer 250 mg (500 mg teljes napi adag). A naponta kétszer szedett 250 mg-os tabletta a gyakori kiújulásokat elszenvedő betegek-nél előnyösebb lehet, mint a naponta egyszer bevett 500 mg-os tabletta, vagy ha két darab 250 mg-os tablettát egyszerre vesz be naponta egy alkalommal. Addig kell szedni a Valaciklovir Aramis-t, amíg az orvos nem javasolja a kezelés leállítását. A citomegalovírus (CMV) fertőzés megelőzése: a szokásos adag 2000 mg (két 1000 mg-os vagy négy 500 mg-os tabletta) naponta négyszer. Az egyes adagokat legalább 6 óra különbséggel kell bevenni. A Valaciklovir Aramis szedését a műtétet követően a lehető leghamarabb el kell kezdeni. és a műtétet követően legalább 90 napig kell szedni, vagy addig, amíg az orvos a ke-zelés leállítására nem utasít. Az orvos módosíthatja a Valaciklovir Aramis előzőekben bemutatott adagolását, ha a beteg 65 évesnél idősebb, gyenge az immunrendszere, veseproblémái vannak. Hogyan kell szedni a Valaciklovir Aramis-t: a gyógyszert szájon át kell bevenni, s mindig ugyanabban az időben. A tablettát egészben, vízzel kell lenyelni. Alkalmazása 65 év felettieknél, illetve vesebetegeknél Igen fontos, hogy az ilyen beteg a Valaciklovir Aramis szedése alatt rendszeresen fogyasszon vizet a nap folyamán. Ez segít a veséket vagy az idegrendszert érintő mellékhatások csökken-tésében. Az orvos szoros megfigyelés alatt fogja tartani ezeknek a jeleknek a tekintetében. Az idegrendszeri mellékhatások között szerepelhet a zavartság vagy izgatottság, illetve a szokat-lan álmosság, aluszékonyság. Alkalmazása 12 év alatti gyermekeknél nem ajánlott. Mit tegyen, aki az előírtnál több Valaciklovir Aramis-t vett be A Valaciklovir Aramis rendszerint nem ártalmas, kivéve, ha több napon keresztül vesz be be-lőle túl sokat. Amennyiben a beteg túl sok tablettát vett be, hányingert, hányást, zavartságot,


6

nyugtalanságot vagy szokatlan álmosságot észlelhet. Ilyenkor beszéljen orvosával, s vigye magával a gyógyszer csomagolását az orvoshoz. Mit tegyen, aki elfelejtette bevenni a Valaciklovir Aramis-t Aki elfelejtett bevenni egy adagot, vegye be, amint eszébe jut. Amennyiben azonban már

közel van a következő esedékes adag bevételének ideje, hagyja ki az elfelejtett dózist. Ne vegyen be kétszeres adagot a kihagyott adag pótlására.

Lehetséges mellékhatások Mint minden gyógyszer, így a Valaciklovir Aramis is okozhat mellékhatásokat, amelyek azon-ban nem mindenkinél jelentkeznek. A következő mellékhatások fordulhatnak elő a gyógyszer alkalmazásakor: Aki súlyos allergiás reakciók (anafilaxia) tüneteit észleli, hagyja abba a Valaciklovir Aramis szedését és haladéktalanul forduljon orvoshoz. Az ilyen reakciók ritkák a Valaciklovir Aramis-t szedő betegek körében, de a tünetek gyorsan kialakulhatnak, többek között az alábbiak jelent-kezhetnek:

bőrpír, viszkető bőrkiütés az ajkak, az arc, a nyak, és a torok duzzanata, ami nehézlégzést idéz elő (angioödéma) vérnyomásesés, ami összeeséshez vezethet.

További lehetséges mellékhatások Nagyon gyakori (10-ből 1-nél több beteget érinthet): fejfájás. Gyakori (10 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):

hányinger, szédülés, hányás, hasmenés, napfénynek kitett bőrfelületeken jelentkező bőrreakciók (fényérzékenység). bőrkiütés.

Nem gyakori (100 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet):

zavartság, nem létező dolgok látása, hallása (hallucinációk), nagyfokú álmosság, végtagremegések, nyugtalanságérzet. Ezek az idegrendszeri hatások általában a vesebetegségben szenvedő, idős betegeknél vagy szervátültetésen átesett, nagy, naponta 8000 mg-ot vagy ezt meghaladó valaciklovir adago-kat kapó betegeknél fordulnak elő. Mindezek rendszerint enyhülnek, amikor a valaciklovir-kezelést leállítják, vagy az adagot csökkentik.


7

légszomj (diszpnoe), kellemetlen hasi érzés (hasi diszkomfort érzés), bőrkiütés, esetenként viszkető, csalánkiütés-szerű kiütések (urtikária), a hát alsó részének fájdalma (vesefájdalom), vér a vizetletben (hematúria).

Nem gyakori mellékhatások, melyek vérvizsgálatok során derülhetnek ki: a fehérvérsejtek számának csökkenése (leukopénia), a vérlemezkék számának csökkenése (trombocitopénia), amely sejtek a véralvadást se-

gítik elő, a máj által termelt anyagok szintjének emelkedése a vérben.

Ritka (1000 beteg közül legfeljebb 1 beteget érinthet)

járáskor jelentkező bizonytalanságérzet, és a koordináció hiánya (ataxia), lassú, elkent beszéd (dizartria), görcsrohamok (konvulziók), megváltozott agyműködés (encefalopátia), eszméletlenség (kóma), zavart vagy zavaros gondolatok, tájékozódási zavar és zavartság, amit gyakran képzelgések (delírium) kísérnek.

Ezek az idegrendszeri hatások általában a vesebetegségben szenvedő, idős betegeknél vagy szervátültetésen átesett, nagy, naponta 8000 mg-ot vagy ezt meghaladó valaciklovir adagokat kapó betegeknél fordulnak elő. Rendszerint enyhülnek, amikor a valaciklovir-kezelést leállít-ják, vagy az adagot csökkentik,

veseproblémák, ami miatt a beteg kevés vizeletet tud üríteni vagy nem tud vizeletet üríteni. Hogyan kell a Valaciklovir Aramis-t tárolni ? Ez a gyógyszer nem igényel különleges tárolást, de gyermekektől elzárva tartandó!


8

Tudományos összefoglaló

Ez a modul a Valaciklovir Aramis 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta forgalomba hozatali

engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését tartalmazza. Az eljárás 2014. június 30-án fejeződött be. Az eljárás lezárása utáni lényeges változtatásokat lásd a “Módosítások” mo-

dulban.


9

I. BEVEZETÉS

A Gyógyszerészeti és Egészségügyi Minőség- és Szervezetfejlesztési Intézet Országos Gyógy-szerészeti Intézet főigazgatósága értékelte a Valaciklovir Aramis 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta gyógyszerkészítményre vonatkozó kérelmet minőségi, valamint nem-klinikai és klinikai biztonságosság és hatásosság szempontjából, azt megfelelőnek találta, majd az Intézet kiadta a gyógyszer forgalomba hozatali engedélyét. A forgalomba hozatali engedély jogosultja az Aramis Pharma Kft. A kérelmező az Európai Parlament és a Tanács – az emberi felhasználásra szánt gyógyszerek közösségi kódexéről szóló – 2001/83/EK irányelvének 10. cikk (1) bekezdése és I. melléklet II. rész 2. pontja, valamint az ezzel harmonizált magyar jogszabályok: az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerekről és egyéb, a gyógyszerpiacot szabályozó törvények módosításáról szóló 2005. évi XCV. törvény felhatalmazása alapján kiadott, az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek forgalomba hozataláról szóló 52/2005 (IX. 18.) EüM rendelet 7. § (6) bekezdés és 1. számú melléklete 2. rész 2. pontjában foglaltaknak megfelelő kérelmet nyújtott be. A forgalomba hozatali engedély az idézett jogszabályi helynek megfelelően (generikus beadvány), nemzeti eljárásban került kiadásra. A Valaciklovir Aramis 250 mg, 500 mg, 1000 mg filmtabletta készítmények és a referens gyógyszer bioegyenértékűségét megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal igazolták. A referens készítmény a Valtrex 250 mg, 500 mg, 1000 mg tablets (GlaxoSmithKline), mely 1999-ben került engedélyezésre és Magyarországon ugyanezen a néven 2002-ig volt forgalomban. A készítmény hatóanyaga a valaciklovir. A készítmény terápiás javallata: a Valaciklovir Aramis

a Varicella zoster vírus (VZV) fertőzés kezelésére javallott ép immunrendszerű és enyhe, vagy közepes mértékben immunszupprimált felnőttek esetében;

Herpes simplex vírus (HSV) fertőzés kezelésére javallott felnőttek és serdülők esetében; javallott továbbá Cytomegalovirus (CMV) okozta fertőzés és betegség megelőzésére

szervátültetést követően, felnőtt és serdülő betegeknél. A javallatok és az adagolás részletes leírása az alkalmazási előírásban található.


10

II. MINŐSÉGI SZEMPONTOK II.1 Bevezetés A Valaciklovir Aramis 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta gyógyszerkészítmények valaciklovir-hidroklorid-monohidrátot tartalmaznak hatóanyagként. A referens gyógyszerrel való bioegyenértékűséget megfelelő biohasznosulási vizsgálatokkal és irodalmi adatokkal igazolták. A referens készítmény az 1999-ben engedélyezett Valtrex film-tabletta (GlaxoSmithKline) volt. II.2 Hatóanyag A valaciklovir-hidroklorid- monohidrát hatóanyag minőségére és gyártására vonatkozó adatokat a kérelmező hatóanyagra vonatkozó alapadatok (Active Substance Master File) formájában nyúj-totta be, mellékelve a hatóanyaggyártó hozzájárulását tanúsító nyilatkozatot. Nemzetközi szabadnév (INN): valaciklovir Kémiai név: 2-[(2-Amino-6-oxo- 1 ,6-dihidro-9H-purin-9-il) metoxi]etil L-va-

linát hidroklorid, monohidrát Szerkezet:

A valaciklovir-hidroklorid-monohidrát fehér, vagy csaknem fehér por. Vízben jól, etanolban mérsékelten oldódik. A molekula egy kiralitás-centrumot tartalmaz és polimorfiára hajlamos. A gyártó adatokkal igazolta, hogy a gyártás során mindig azonos polimorf módosulat keletke-zik. A hatóanyaggyártó a hatóanyag szerkezetét spektroszkópiai módszerekkel megfelelően iga-zolta, valamint benyújtotta a szükséges információkat a gyártásra vonatkozóan. A gyártás és a hatóanyag jellemzése megfelel az Európai Gyógyszerügynökség (EMA) Ember-gyógyászati bizottsága (CHMP) érvényes útmutatóinak. A hatóanyag hivatalos az Európai Gyógyszerkönyvben (Ph. Eur). A minőségi előírások meg-felelnek a gyógyszerkönyvi cikkely követelményeinek, továbbá gyártás-specifikus követelmé-nyeket tartalmaz oldószer-maradékokra és a részecskeméret-eloszlásra. A szennyezésprofilt – összhangban a Ph. Eur. valaciklovir-hidroklorid-monohidrátra vonatkozó,


11

illetve általános cikkelyével és a Nemzetközi Harmonizációs Konferencia (ICH) Q3 útmutató-val – részletesen ismertette. Az analitikai vizsgálatokat a Ph. Eur. vonatkozó cikkelyei alapján, valamint a hatóanyaggyártó által kifejlesztett, validált módszerekkel végzik. A minőségi követelményekben rögzített határértékeket megfelelően indokolták, gyártási tételek adataival alátámasztották. Ez utóbbiak egyben igazolják az analitikai módszerek jó teljesítőké-pességét és a gyártás egyenletességét is. A hatóanyag minősítésekor alkalmazott referencia- anyagokat megfelelően jellemezte mind a hatóanyaggyártó, mind a készítménygyártó. A hatóanyag megfelel az EMA genotoxikus szennyezőkről kiadott iránymutatásának. A stabilitási vizsgálatok során egyetlen vizsgált paraméterben sem észleltek jelentős változást. A javasolt csomagolóanyagban az újra-vizsgálati időt a benyújtott stabilitási adatok megfele-lően alátámasztották. A hatóanyaggyártás helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való (GMP) megfelelőségét a ké-relmező megfelelően igazolta. II.3 Gyógyszerkészítmény A gyógyszerészeti fejlesztés célja a referens gyógyszerhez alapvetően hasonló készítmény ki-fejlesztése volt, melyet megfelelően dokumentáltak. A készítmény végső minőségi és mennyi-ségi összetételének kiválasztását a vizsgált összetételek gyógyszerészeti vizsgálatainak ered-ményei alátámasztják. A fejlesztés eredményeképpen a készítmény a következő segédanyagokat tartalmazza:

mag: mikrokristályos cellulóz, povidon, magnézium-sztearát; filmbevonat tartalma: hipromellóz (3cp és 50cp), hidroxipropil-cellulóz, titán-dioxid

(E171), makrogol 400. A készítmények külleme: fehér, ovális, mindkét oldalán domború filmtabletták, az egyik olda-lukon

250 mg: „VC1” jelöléssel, 500 mg: „VC2” jelöléssel, 1000 mg: „VC3” jelöléssel.

A segédanyagok minősége megfelel a Ph. Eur. vonatkozó egyedi és általános cikkelyeinek. A termék mentessége a fertőző szivacsos agyvelőbetegség (TSE) kórokozójától – összhangban a Ph. Eur. vonatkozó általános cikkelyével – garantált. Összehasonlító szennyezésprofil- és a ki-oldódási vizsgálatok eredményei igazolják a referens termékkel való in vitro egyenértékűséget. A gyártás folyamatábrája és a szöveges leírás a gyártásközi vizsgálatokkal megfelelően részle-tes. A gyártási tételek mérete rögzített. A gyártóhely helyes gyógyszergyártási gyakorlatnak való megfelelősége bizonyított.


12

A késztermék minőségi követelményei megfelelnek a Ph. Eur. releváns gyógyszerforma-cik-kelyének és az ICH Q6A iránymutatásának. A készítmény analitikai módszereinek leírása kel-lően részletes, a nem gyógyszerkönyvi módszerek validálása az ICH iránymutatásoknak meg-felelő. A benyújtott gyártási tételek analitikai eredményei megfelelnek a követelményeknek. A bioegyenértékűségi vizsgálatban szereplő gyártási tételek analitikai bizonylatát mellékelték. A készítmény minősítéséhez alkalmazott referencia-anyagokat megfelelően jellemezték, anali-tikai bizonylatait benyújtották. A filmtabletták átlátszó Al/PVC buborékcsomagolásban és dobozban vagy garanciazáras LDPE kupakkal ellátott fehér, kerek HDPE tartályban és dobozban kerülnek forgalomba. A csomagolóanyag minősége megfelel az elsődleges csomagolóanyagokra vonatkozó Ph. Eur. cikkelynek. A termék stabilitási vizsgálatait a releváns irányelveknek megfelelően végezték. A stabilitási adatok alátámasztják a 2 év lejárati időt. A készítmény legfeljebb 25 °C-on tárolandó. Az termék alkalmazási előírása, betegtájékoztatója és címkéje gyógyszerészeti szempontból el-fogadható. II.4 A kémiai, gyógyszerészeti és biológiai szempontok megbeszélése A Valaciklovir Aramis 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta készítmények minősége meg-felel az érvényes hatósági követelményeknek, a kért lejárati idő végéig bizonyított a hatóanyag és a készítmény megfelelő minősége. A gyártás és a minőségi előírások kellően alátámasztják a termék biztonságosságát és hatékonyságát. Kémiai-gyógyszerészeti szempontból nincs akadálya a készítmények forgalomba hozatali en-gedélye kiadásának.


13

III. NEM-KLINIKAI SZEMPONTOK

III.1 Bevezetés A kérelem alapja bioegyenértékűség igazolása korábban forgalomba hozatali engedélyt kapott referens készítménnyel. A valaciklovir farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságai jól ismertek. Ennek megfelelően a készítmény kockázat/haszon arányának eldöntéséhez további farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai vizsgálatok elvégzése a hatóanyagok vonatkozásában nem volt szükséges. A beadvány a szakirodalmon alapuló értékelésben összegezi a jelenlegi ismereteket a hatóanyagok farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai tulajdonságairól. Ilyen, szakirodalmon alapuló összefoglalás a jelen beadványtípus esetében megfelel a vonatkozó európai és magyar hatósági követelményeknek. III.2 Farmakológia A valaciklovir a bélfalban és a májban gyorsan és majdnem teljes mértékben aciklovirrá és valinná alakul. Az aciklovir a herpesvírusok specifikus inhibitora, in vitro hat a herpes simplex vírus (HSV) 1-es és 2-es típusára, a varicella zoster vírusra (VZV), a cytomegalovírusra (CMV), az Epstein-Barr vírusra (EBV) és a humán herpesvírus 6-ra (HHV-6). Az aciklovir gátolja a herpesvírus DNS szintézisét, miután foszforilációval aktív trifoszfáttá alakul. A foszforiláció első lépéséhez egy vírus-specifikus enzimre van szükség. Ez az enzim a HSV, a VZV és az EBV esetében a virális timidin-kináz, ami csak a vírussal fertőzött sejtekben van jelen. A szelektivitás a CMV esetén is legalább részben fennmarad az UL97 gén által kódolt foszfotranszferáz által történő foszforilációval. A további foszforilációt (a monofoszfátból trifoszfáttá történő átalakítást) celluláris kináz enzi-mek fejezik be. Az aciklovir–trifoszfát, a vírus DNS-polimeráz kompetitív inhibitora. III.3 Farmakokinetika A valaciklovir az aciklovir pro-drug-ja. A valaciklovirból származó aciklovir biohasznosulása 3,3-5,5-ször nagyobb, mint az eddig megfigyelt, orálisan adagolt acikloviré. Per os adagolást követően a valaciklovir jól és gyorsan szívódik fel, és majdnem teljes mértékben aciklovirrá, illetve valinná alakul A valaciklovir farmakokinetikája nem dózisarányos. A valaciklovir fe-hérjékhez kötődése igen kismértékű (15%). A valaciklovir elsősorban a vizelettel távozik, aciklovir formájában és a CMMG aciklovir metabolitként.


14

III.4 Toxikológia A hatóanyagra vonatkozóan új toxikológia vizsgálatok eredményei nem kerültek benyújtásra. Ilyenek elvégzése nem is volt indokolt, mivel a készítmény hatóanyagai jól ismert vegyületek ismert toxikológiai tulajdonságokkal. III.5 Környezetterhelési kockázatbecslés A beadvány nem tartalmaz részletes környezetterhelési kockázatbecslést, ami megfelel a vonatkozó európai útmutatónak (EMEA/CHMP/SWP/4447/00). A készítmény használata nem fokozza a környezeti terhelést, mivel alapvetően hasonló környezeti terheléssel járó készítmények helyettesítésére szolgál. III.6 A nem-klinikai szempontok megbeszélése Hivatkozó, generikus beadvány esetében nem szükséges új, saját vizsgálatok elvégzése. A benyújtott irodalmi összefoglalók a valaciklovir farmakológiai, farmakokinetikai és toxikológiai sajátságairól megfelelőek. A Valaciklovir Aramis 250 mg, 500 mg és 1000 mg készítmények forgalomba hozatal iránti kérelme nem-klinikai szempontból nem kifogásolható.


15

IV. KLINIKAI SZEMPONTOK IV.1 Bevezetés A valaciklovir/aciklovir ismert, bizonyos Herpesvirus fertőzések kezelésében hatékony nukleozid analóg antivirális gyógyszer. A beadvány a referens készítménnyel való bioegyenértékűség igazolására alapozott. IV.2 Farmakokinetika

IV.2.1 Irodalmi adatok

Orális adagolást követően a valaciklovir aciklovirré és L-valinná alakul a first-pass intestinalis és/vagy hepaticus metabolizmus során. Az aciklovir az alkohol- és alde-hid-dehidrogenáz révén kismértékben, 9 (karboxi-metoxi)-metilguanin (CMMG) metabolittá, illetve az aldehid-oxidáz segítségével 8-hidroxi-aciklovirrá (8-OH-ACV) alakul. Az össz-plazma expozíció mintegy 88%-a tulajdonítható az aciklovirnak, 11% a CMMG-nek és 1% az 8-OH-ACV metabolitnak. A citokróm P450 enzimek sem a valaciklovirt, sem az aciklovirt nem metabolizálják. A valaciklovir farmakokinetikája nem dózisarányos. Az abszorpció sebessége és mértéke az adagok emelésével csökken, ami a Cmax dózisarányosnál kisebb növekedését idézi elő a terápiás dózistartományban és csökkent biohasznosulást eredményez 500 mg feletti dózisokban. A valaciklovir fehér-jékhez kötődése igen kismértékű (15%). A valaciklovir elsősorban a vizelettel távozik, aciklovir formájában (a visszanyert dózis több mint 80%-a) és a CMMG aciklovir metabolitként (a visszanyert dózis kb. 14%-a).

IV.2.2 A bioegyenértékűségi vizsgálat

Két bioegyenértékűségi vizsgálatot végeztek: egyet az 500 mg-os, egyet a 250 mg-os hatáserősséggel.

Az 500 mg-os hatáserősséggel szabványos kétperiódusú, egyszeres dózisú, keresztezett bioegyenértékűségi vizsgálatot végeztek. Az önkéntesek éhgyomorra vettek be egy-egy tablettát a Teszt (T, Valaciklovir Aramis), illetve a Referens (R, Valtrex) készítményből. A két periódus között megfelelő hosszúságú kimosási idő telt el. A hatóanyagot a plazmában validált LC/MS/MS-eljárással határozták meg. Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonatkozó GCP követelményeknek A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozták meg a teszt- és a referens-készítmények esetében:

elsődleges paraméterek: AUCt, AUC∞, Cmax, másodlagos paraméterek: AUCt/AUC∞, t1/2, tmax, kel.


16

A tmax kivételével a kinetikai számítások eredményeképpen kapott farmakokinetikai pa-ramétereket logaritmikusan transzformálták, majd kiszámolták a teszt-készítmény (T) és a referens készítmény (R) kinetikai paramétereinek átlag-arányát, valamint azok 90%-os konfidencia-intervallumát. Noha a bioegyenértékűségi vizsgálatot elsősorban az aciclovirra tervezték, a vizsgálat során mindkét vegyületet (prodrug + metabolit) mér-ték. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha AUCt és a Cmax konfidencia-intervallumai a kiindulási skálán a 80.00 -125.00% intervallumba estek az aciklovir ese-tében. A valaciklovir gyorsan bomlik, ezért az erre vonatkozó eredmények csak támo-gató jellegűek, a bioegyenértékűség eldöntésében nem játszanak döntő szerepet.

Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja.

Aciklovir

Farmakokinetikai paraméter Arány T/R Konfidencia-intervallum

AUCt 100.00 % 95.00 % - 105.00 % AUC∞ 99.00 % 95.00 % - 104.00 % Cmax 96.00 % 90.11 % - 102.00 %

Valaciklovir

Farmakokinetikai paraméter Arány T/R Konfidencia-intervallum

AUCt 103.00 % 98.00 % - 109.00% AUC∞ 103.00 % 98.00 % - 109.00 % Cmax 107.00 % 97.00 % - 119.00 %

Az adatok alapján a teszt- és referens készítmény bioegyenértékűsége igazolt.

A 250 mg-os hatáserősség esetében is szabványos kétperiódusú, egyszeres dózisú, ke-resztezett bioegyenértékűségi vizsgálatot végeztek Az önkéntesek éhgyomorra vettek be egy-egy tablettát a Teszt (T, Valaciklovir Aramis), illetve a Referens (R Valtrex) készítményből. A két periódus között megfelelő hosszúságú kimosási idő telt el. A hatóanyagot a plazmában validált LC/MS/MS-eljárással határozták meg.

Az önkéntesek bevonása, a vizsgálat vezetése és dokumentációja megfelel a vonat-kozó GCP követelményeknek A vizsgálat során az alábbi farmakokinetikai paramétereket határozták meg a vizsgá-lati és a referens készítmények esetében: elsődleges paraméterek: AUCt, AUC∞, Cmax, másodlagos paraméterek: AUCt/AUC∞, t1/2, tmax, kel.

A tmax kivételével a kinetikai számítások eredményeképpen kapott farmakokinetikai pa-ramétereket logaritmikusan transzformálták, majd kiszámolták a teszt-készítmény (T) és a referens készítmény (R) kinetikai paramétereinek átlag-arányát, valamint azok


17

90%-os konfidencia-intervallumát. Noha a bioegyenértékűségi vizsgálatot elsősorban az aciklovirra tervezték, a vizsgálat során mindkét vegyületet (prodrug+metabolit) mér-ték. A bioegyenértékűséget akkor tekintették igazoltnak, ha AUCt és a Cmax konfidencia-intervallumai a kiindulási skálán a 80.00 - 125.00% intervallumba estek az aciklovir esetében. A valaciklovir gyorsan bomlik, ezért az erre vonatkozó eredmények csak tá-mogató jellegűek, a bioegyenértékűség eldöntésében nem játszanak döntő szerepet.

Az eredményeket az alábbi táblázat mutatja be.

Aciklovir

Farmakokinetikai paraméter

Arány T/R Konfidencia-intervallum

AUCt 101.00 % 97.00 % - 105.00 % AUC∞ 100.00 % 97.00 % - 104.00 % Cmax 108.00 % 101.00 % - 116.00 %

Valaciklovir

Farmakokinetikai paraméter

Arány T/R Konfidencia-intervallum

AUCt 99.00 % 93.00 % - 105.00% AUC∞ 101.00 % 96.00 % - 107.00 % Cmax 119.00 % 107.00 % - 133.00 %

Az eredmények a teszt- és a referens készítmény bioegyenértékűségét bizonyítják.

A kérelmező az 1000 mg-os hatáserősségre biowaiver-igényt nyújtott be. A biowaiver igény a bioegyenértékűségre vonatkozó EMA-útmutató (CPMP/EWP/QWP/1401/98 Rev. 1 2010) szerinti követelményei teljesülnek, tekintettel arra, hogy a valaciklovir csökkent biohasznosulása a bél lumenben történő korai hidrolízis következménye.

IV.3 Farmakodinámia A valaciklovir/aciklovir hatásmechanizmusa ismert, a hatásmóddal kapcsolatos új vizsgálati eredményt a kérelmező nem nyújtott be. Generikus beadvány esetében ez elfogadható. IV.4 Klinikai hatásosság A bioegyenértékűségi vizsgálaton kívül klinikai hatásosságot közvetlenül igazoló saját eredményt nem nyújtottak be. Ez generikus beadvány esetében elfogadható.


18

IV.5 Klinikai biztonságosság A benyújtott bioegyenértékűségi vizsgálat során új, nem várt mellékhatás nem jelentkezett. A vizsgálat bizonyította, hogy a kérelmezett gyógyszer egyenértékű a referencia-gyógyszerrel, így klinikai biztonságosságuk is azonosnak tekinthető. IV.6 Farmakovigilancia

IV.6.1 Kockázatkezelési terv

A biztonságossági aggályok összefoglalása

Fontos azonosított kockázatok

Túlérzékenység

Folyadékbevitel Neurológiai mellékhatások vesekárosodott

és idős betegeknél Kölcsönhatás nefrotoxikus gyógyszerekkel

Fontos lehetséges kockázatok Hatásosság hiánya

Genitális herpesz átvitelének kockázata

Hiányzó információk

Alkalmazás 12 éven aluli gyermekeknél

Magasabb dózisú valaciklovir májkároso-dott vagy májtranszplantáción átesett bete-geknél

Valaciklovir egyidejű szedése mikofenolát-mofetillel

Valaciklovir hatása a termékenységre

A Farmakovigilancia Tervben szereplő – folyamatban lévő és tervezett – további farmakovigilancia vizsgálatok, teendők (ha van ilyen)

Nem terveztek ilyen vizsgálatot.

Az engedélyezést követő – a hatékonyságra vonatkozó – fejlesztési terv összefoglalása (ha van ilyen)

Nem terveztek engedélyezést követő hatásossági vizsgálatokat

A kockázatcsökkentő intézkedések összefoglaló táblázata


19

Gyógyszerbizton-sági aggály Rutin kockázatcsökkentő intézkedések

Kiegészítő kocká-zatcsökkentő intéz-

kedések

Fontos azonosított kockázatok

Túlérzékenység

Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás kö-vetkező pontjai tárgyalják: 4.3 Ellenjavallatok: valaciklovirral, aciklovirral vagy bármely segédanyaggal szembeni túlérzékeny-ség

4.8 Nem kívánt hatások, mellékhatások: az im-munrendszer betegségei, ritka: anaphylaxis.

Nincs javaslat

Folyadékbevitel

Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás kö-vetkező pontjai tárgyalják: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalma-zással kapcsolatos óvintézkedések: Hidratáltsági állapot. Azoknál a betegeknél, különösen az időseknél, akiknél fennáll a dehidráció veszélye, figyelmet kell fordítani a megfelelő folyadékbevitelre 4.8 Nem kívánt hatások, mellékhatások: beszá-moltak aciklovir kristályok intratubuláris kicsapódásá-ról is a vesében. A kezelés során gondoskodni kell a megfelelő folyadékbevitelről.

Nincs javaslat

Neurológiai mellék-hatások vesekároso-dott és idős betegek-nél

Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás kö-vetkező pontjai tárgyalják: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalma-zással kapcsolatos óvintézkedések, alkalmazása vese-károsodás esetén és időskorban: az aciklovir renális úton ürül, ezért a valaciklovir adagját vesekárosodás-ban szenvedő betegeknél csökkenteni kell. Idős bete-geknél nagyobb a valószínűsége a vesefunkció csök-kenésének, ezért ebben a betegcsoportban gondolni kell az adagok csökkentésére. Mind időskorban, mind a vesekárosodásban szenvedő betegeknél fokozott a neurológiai mellékhatások kialakulásának a veszélye, ezért az ilyen betegek szoros megfigyelést igényelnek ezen hatások tekintetében. A bejelentett esetekben ezek a reakciók a kezelés abbahagyásával általában megszűntek. 4.8 Nem kívánt hatások, mellékhatások: az – ese-tenként súlyos – neurológiai zavarok az encephalo-pathiával állhatnak kapcsolatban, ilyenek a zavartság, nyugtalanság, konvulziók, hallucinációk és a kóma.

Nincs javaslat


20



kedések

Ezek az események általában reverzibilisek, és több-nyire olyan betegeknél tapasztalhatók, akiknek vese-károsodása van, vagy más hajlamosító tényezőkkel rendelkeznek.

Kölcsönhatás nefrotoxikus gyógy-szerekkel

Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás kö-vetkező pontjai tárgyalják: 4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interak-ciók: a valaciklovir nefrotoxikus gyógyszerekkel kombinációban történő alkalmazása körültekintést igényel, különösen károsodott vesefunkciójú betegek esetében, és a vesefunkció rendszeres ellenőrzését te-szi szükségessé. Ez vonatkozik az aminoglikozidok, szerves platinavegyületek, jódtartalmú kontrasztanya-gok, metotrexát, pentamidin, foszkarnet, ciklosporin és takrolimusz egyidejű alkalmazására.

Nincs javaslat

Fontos lehetséges kockázatok

Hatásosság hiánya

Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás kö-vetkező pontjai tárgyalják: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalma-zással kapcsolatos óvintézkedések: alkalmazása herpes zoster kezelésére. A klinikai választ szorosan monitorozni kell, különösen károsodott immunrend-szerű betegeknél. Ha az orális terápiára adott válasz nem látszik elegendőnek, mérlegelni kell intravénás kezelés alkalmazását. Szövődményes herpes zosterben szenvedő betegeknél, vagyis visceralis érintettség, kiterjedt zoster, motoros neuropathia, encephalitis és cerebrovascularis szövőd-mények megjelenése esetében, intravénás antivirális kezelésre van szükség. Ezen túlmenően, a zoster ophthalmicus fertőzésben szenvedő immunhiányos betegeknél vagy azoknál, akiknél nagy a betegség szétterjedésének és a visceralis szervek érintettségének a kockázata, intra-vénás antivirális kezelést kell alkalmazni. Alkalmazása HSV okozta szemfertőzésekben: ezeknél a betegeknél a klinikai választ gondosan figyelni kell. Megfontolandó az intravénás kezelés, ha az orális te-rápiára adott válasz valószínűleg nem kielégítő. Alkalmazása CMV fertőzésekben: a valaciklovir haté-konyságára vonatkozó adatok transzplantáción átesett betegeknél (~200), akiknél nagy a CMV betegség koc-

Nincs javaslat


21



kedések

kázata (pl. CMV-pozitív donor/CMV-negatív recipi-ens, vagy anti-timocita globulin indukciós kezelés al-kalmazása), arra utalnak, hogy a valaciklovirt ezeknél a betegeknél csak akkor szabad alkalmazni, ha bizton-ságossági okokból a valganciklovir vagy ganciklovir alkalmazása eleve kizárható. A CMV profilaxisához szükséges nagy valaciklovir adagok következtében megnőhet a mellékhatások, köztük a központi idegrendszeri zavarok gyakorisága, az egyéb indikációkban alkalmazott alacsonyabb ada-gok mellett megfigyeltekkel összehasonlítva. A betegeket gondosan meg kell figyelni a vesefunkció változásai tekintetében, és az adagolást e szerint kell beállítani.

Genitális herpesz át-vitelének kockázata

Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás kö-vetkező pontjai tárgyalják: 4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalma-zással kapcsolatos óvintézkedések: a genitalis herpes átvitele. A betegeknek azt kell tanácsolni, hogy kerül-jék a szexuális érintkezést, ha tüneteik vannak, még akkor is, ha már elkezdték az antivirális kezelést. A szuppresszív antivirális kezelés alatt a vírusürítés gya-korisága jelentősen csökken, az átvitel kockázata azonban továbbra is megmarad. Ezért a valaciklovir kezelésen túlmenően ajánlott, hogy a beteg biztonsá-gos nemi életet éljen.

Nincs javaslat

Hiányzó információk

Alkalmazás 12 éven aluli gyermekeknél

Rutin farmakovigilancia. Az alkalmazási előírás kö-vetkező pontjai tárgyalják:

4.2 Adagolás és alkalmazás, különleges betegcso-portok, gyermekek: a valaciklovir hatékonyságát 12 évesnél fiatalabb gyermekeknél nem vizsgálták.

Nincs javaslat

Magasabb dózisú valaciklovir májká-rosodott vagy májtranszplantáción átesett betegeknél


4.4 Különleges figyelmeztetések és az alkalma-zással kapcsolatos óvintézkedések, magasabb vala-ciklovir adagok alkalmazása májkárosodásban és májtranszplantáció esetén: nincsenek adatok nagyobb dózisok (napi 4000 mg vagy annál több) alkalmazásá-val kapcsolatban májbetegeknél. Nem végeztek speci-ális vizsgálatokat valaciklovirral májátültetésben,

Nincs javaslat


22



kedések

ezért 4000 mg-nál nagyobb napi adagok alkalmazása-kor óvatosan kell eljárni ilyen betegek esetében.

Valaciklovir egy-idejű szedése mikofenolát-mofetillel


4.5 Gyógyszerkölcsönhatások és egyéb interak-ciók: az aciklovir, és egy, a transzplantált betegeknél alkalmazott immunszuppresszív gyógyszer, a mikofenolát-mofetil inaktív metabolitja AUC-értéké-nek emelkedését tapasztalták, amikor ezeket a gyógy-szereket együtt alkalmazták. Egészséges önkéntesek-nél nem észlelték a csúcskoncentrációk vagy az AUC-értékek változását valaciklovir és mikofenolát-mofetil együttadása esetében. Ezzel a kombinációval korlátozottak a klinikai tapasztalatok.

Nincs javaslat

Valaciklovir hatása a termékenységre


4.6 Termékenység, terhesség és szoptatás – Termékenység: valaciklovirral nem végeztek humán fertilitási vizsgálatokat, de nem jelentettek változást spermaszámban, motilitásban vagy morfológiában 20 beteg 6 hónapos, napi 400-1000 mg dózisú aciklovir kezelését követően.

Nincs javaslat

IV.6.2 Időszakos Gyógyszerbiztonsági Jelentések

A 15/2012. (VIII.22.) EMMI rendelet 9. § (3) bekezdése értelmében a forgalomba ho-zatali engedély jogosultjának nem kell időszakos gyógyszerbiztonsági jelentést (PSUR) benyújtania mindaddig, amíg az EMA által az európai internetes gyógyszer-portálon közzé tett uniós referencia-időpontok listája (EURD lista) erről másképpen nem rendel-kezik.

IV.7 A klinikai szempontok megbeszélése Generikus beadvány esetén a bioegyenértékűség bizonyítása a követelmény és nem szükséges embereken további hatásbizonyító vizsgálatok elvégzése. A Valaciklovir Aramis 250 mg, 500 mg, 1000 mg filmtabletta (Aramis Pharma Kft.) bioegyenértékűségét az originálisnak tekinthető Valtrex 250mg és 500mg filmtabletta készítményekkel (GlaxoSmithKline) a kérelmező bizonyította. Ez kiterjeszthető az 1000 mg-os hatáserősségre is. Klinikai szempontból nincs akadálya a forgalomba hozatali engedély kiadásának.


23

V. VÉGSŐ KÖVETKEZTETÉS, A TERÁPIÁS ELŐNY/HÁTRÁNY ÉRTÉKELÉSE ÉS JAVASLAT

V.1 Összefoglalás A beadvány a valaciklovir orális antivirális hatóanyag generikus készítményeire (különböző hatáserősségek) vonatkozott. A kért javallat: a Varicella zoster vírus (VZV) fertőzés és a Herpes simplex vírus (HSV) fertőzés kezelése ép immunrendszerű és immunszupprimált fel-nőttek, illetve felnőttek és serdülők esetében, valamint Cytomegalovirus (CMV) okozta fertőzés és betegség megelőzése szerv átültetést követően, felnőtt és serdülő betegeknél. A Valaciklovir Aramis 250 mg, 500 mg, 1000 mg filmtabletta készítmények bioegyenértékűségét a Valtrex 250 mg, 500 mg, 1000 mg tabletta készítményekkel (GlaxoSmithKline) a kérelmező bizonyította. A benyújtott dokumentáció formailag megfelelő és tudományosan alátámasztott. A készítmény minősége megfelelő. Nem-klinikai vagy klinikai kétségek nem merültek fel. A valaciklovir hatóanyagra vonatkozó nagy mennyiségű klinikai tapasztalat bizonyítja a vegyület terápiás értékét. A terápiás előny/hátrány értékelése ennél fogva pozitív. V.2 Osztályozás

Kizárólag orvosi vényre kiadható gyógyszer V.3 Betegtájékoztató és konzultáció betegek célcsoportjaival A betegtájékoztató és a címke szövege egyeztetésre került a betegek célcsoportjának képvise-lőivel az emberi alkalmazásra kerülő gyógyszerek címkéjéről és betegtájékoztatójáról szóló 30/2005. (VIII. 2.) EüM rendelet 3. § (4) bekezdése előírásai szerint.


VI. Módosítások: az eredeti eljárás lezárása után tett lépések, amelyek érintik a Nyilvános értékelő jelentés szövegét

Ez a modul az eredeti eljárás befejezése után tett lépésekre vonatkozó információkat tartalmazza.

Tárgy Iktatószám A termékinformációt érinti: Az eljárás megkezdésének kelte

Az eljárás befejezésének

kelte

Engedélyezve vagy elutasítva

Értékelő jelentés

csatolva:

Documents

Valaciklovir Aramis · Ez a modul a Valaciklovir Aramis 250 mg, 500 mg és 1000 mg filmtabletta forgalomba hozatali engedélyezési eljárása során végzett tudományos értékelését