“VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE FABRICACIÓN …

TUTOR: EDGARDO BASCUR INSTITUCIÓN: LABORATORIOS SAVAL S.A.

PROFESOR PATROCINANTE: ANNEMARIE NIELSEN S. INSTITUTO: FARMACIA

FACULTAD: CIENCIAS

“VALIDACIÓN CONCURRENTE DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DEL PRODUCTO DESLORATADINA

COMPRIMIDOS RECUBIERTOS 5mg”

Informe de Internado presentado como parte de los requisitos para optar al título de Químico Farmacéutico

CONSTANZA DEL PILAR ROJAS GÓMEZ SANTIAGO / VALDIVIA – CHILE

2015

Internado de título en Laboratorios Saval S.A.

1


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INDICE GLOSARIO 3

ABREVIATURAS 4

RESUMEN 5

SUMMARY 6

1.-INTRODUCCIÓN 7

RESEÑA HISTÓRICA DE LABORATORIOS SAVAL 7

ORGANIGRAMA GENERAL DE LA EMPRESA 9

DEPARTAMENTO DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO 10

ORGANIGRAMA DE INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO 11

IMPORTANCIA DE BUENAS PRACTICAS DE MANUFACTURA 13

VALIDACIÓN DE PROCESOS 14

TRABAJO DE TITULO REALIZADO EN EL LABORATORIO 16

OBJETIVOS 16

i. Objetivo principal 16 ii. Objetivos específicos (Tareas desempeñadas) 16

DESCRIPCIÓN DE TAREAS DESEMPEÑADAS 17

ROL DEL FARMACÉUTICO EN EL ÁREA 21

FUNCIÓN DEL FARMACÉUTICO EN LA INDUSTRIA 22

ANÁLISIS FODA 22

PROYECCIONES DEL FARMACÉUTICO EN LA INDUSTRIA 23

CONCLUSIÓN 25

2.- VALIDACIÓN CONCURRENTE DE DESLORATADINA 5mg COMP. REC 26

DESCRIPCIÓN DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DEL PRODUCTO 28

DIAGRAMA DE FLUJO DEL PROCESO DE FABRICACIÓN 31

PROCEDIMIENTOS 32

ANÁLISIS ESTADÍSTICOS DE LOS DATOS OBTENIDOS 34

CONCLUSIÓN DE LA VALIDACIÓN 35

REFERENCIAS 36

ANEXOS 37


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GLOSARIO

Validación: Es la acción de proveer la información documentada en concordancia con los

principios de Buenas Prácticas de Manufactura, que cualquier procedimiento, proceso,

equipo, material, actividad o sistema actualmente sigue los resultados esperados. Es

definida también como el establecimiento de evidencia documentada que provee con alto

grado de aseguramiento que el proceso planificado va a desempeñarse consistentemente y

de acuerdo con sus resultados esperados.

Aseguramiento de la Calidad: Es un concepto amplio que cubre todas las materias que

individualmente o colectivamente influencian la calidad en un producto, se da porque es la

totalidad de actividades que se generan con el objetivo de asegurar con evidencia

documentada que los productos farmacéuticos reúnen la calidad adecuada y requerida para

el uso que fue hecha.

Calificación: Es la acción de proveer cualquier información de soporte que pruebe que un

equipo, sistema o listado de equipos funcionan correctamente y siguen los resultados

esperados actualmente. La validación incorpora calificación.

GMP: La abreviatura en ingles de Buenas Prácticas de Manufactura, se define como una

parte de Aseguramiento de la Calidad que se preocupa de que los productos son

consistentemente producidos y controlados hacia estándares de calidad apropiados para su

uso intencional y requeridos por la legislación vigente.

Procedimientos Operativos Estándar: Son instrucciones escritas detalladamente para

procesos rutinariamente desarrollados en el curso de cualquier actividad asociada con la

manufactura farmacéutica.


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ABREVIATURAS

ISPCH: Instituto de Salud Pública de Chile

INVIMA: Instituto Nacional de Vigilancia de Medicamentos y Alimentos de Colombia

GMP: Good Manufacturing Practices

WHO/OMS: World Health Association

ISPE: International Society of Pharmaceutical Engineering

FDA: Food and Drugs Administration

ISO: International Society of Standarizartion

BPL/GLP: Buenas Prácticas de Laboratorio

ACC: Atributos Críticos de Calidad

PCP: Atributos Críticos de Proceso

Cp: Indice de Capacidad de Proceso

Cpk: Indice de Rendimiento o Capacidad Real

DQ: Calificación de Diseño

IQ: Calificación de Instalación

OQ: Calificación de Operación

PQ: Calificación de Desempeño

POS: Procedimiento Operativo Estándar

SAP: Software diseñado para la entrega de soluciones analíticas, aplicaciones y

almacenamiento de datos

STATA: Software de análisis estadístico

EE: Estudio de Estabilidad

MMA: Método de Manufactura

PMV: Plan Maestro de Validación

TOM: Tiempo Óptimo de Mezclado


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RESUMEN

En el presente informe se darán a conocer las actividades realizadas por la alumna durante

su internado profesional requisito de titulación de la carrera de química y farmacia, el cual

se llevó a cabo en Laboratorio Saval S.A. en el departamento de Investigación y Desarrollo.

En dicho internado se pretende conocer y desarrollar el trabajo profesional realizado por el

Químico Farmacéutico en la Industria Farmacéutica. La alumna se integró a un equipo

profesional ya consolidado, en donde recibió inducción sobre las dependencias del

laboratorio, asi como también sobre las políticas de la empresa, además de capacitación

sobre las actividades llevadas a cabo en dicha área y de las actividades realizadas por los

Químicos Farmacéuticos que allí laboran.

A lo largo de su internado la alumna logró conocer los diversos procesos de fabricación

realizados para la elaboración de diversos productos farmacéuticos, observando las etapas

de fabricación de los productos elaborados en área galénica y en planta de producción.

Además de realizar la toma de muestras en las distintas etapas de fabricación, así como

también registrar los parámetros requeridos para dichas etapas. La información obtenida se

registró para posteriormente ser utilizada en las validaciones de procesos de fabricación de

productos farmacéuticos.

La alumna participó en la validación concurrente del proceso de fabricación del producto

Desloratadina comprimido recubierto 5mg, tema designado como eje central de su

internado. Para ello debío participar en la fabricación de tres lotes productivos del producto

asignado, observar cada etapa y tomar muestras en aquellas instancias que fuese necesario.

Debió realizar un protocolo e informe de validación, en los cuales debió registrar todos los

resultados obtenidos en las etapas de fabricación de cada lote productivo, realizando el

debido tratamiento de datos y el respectivo análisis estadístico.

Palabras claves: Toma de muestras, validaciones de procesos, validación concurrente, lote

productivo, análisis estadístico.


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SUMMARY

In the present report, activities performed by the student during her internship period, as a

graduation requirement for Pharmacist degree, will be described. These activities were

accomplished at Research and Development department in Laboratorios Saval S.A. The

aim of this internship is to learn and to experience pharmacist professional work in

Pharmaceutical Industry. The student was integrated to a consolidated team and received

induction on the premises of the laboratory, as well as company policies. At the same time

the student received training related to activities performed in this area, and activities

carried out by pharmacist working at this laboratory.

During this Internship, the student managed to know the different manufacture processes

performed in the elaboration of pharmaceutical products, observing the stages in

manufacture of products both within the dosage area, and within the plant. Likewise the

student carried out sample collection in different stages of manufacture as well as recorded

required parameters for those stages. Obtained data was recorded to be used later in the

validation process of pharmaceutical manufacturing.

The student participated in the Concurrent Validation of Desloratadine 5mg coated tabs,

designated topic as central core of this internship. Therefore the student participated in the

manufacture of 3 (three) batch of the designed product, to observe each process and take

samples when it was required for the purposes of the study. Simultaneously, the student had

to complete a protocol and validation report, where had to record all data collected in the

manufacture processes of each batch, performing suitable data treatment and appropiate

statistical analysis.


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1.- INTRODUCCIÓN

RESEÑA HISTÓRICA DE LABORATORIOS SAVAL

Laboratorios Saval S.A. comenzó explorando el campo de la oftalmología en

España durante la década de 1930, posteriormente se radica en Chile a partir de los años 40,

para fundar el primer laboratorio de producción de Saval, dedicado exclusivamente a

colirios oftalmológicos, cuyo nombre fue Oftamil Nicolich(4) , luego continúo expandiendo

su participación a otras especialidades farmacéuticas y otros territorios dentro de

Latinoamérica a lo largo de las décadas siguientes.

Laboratorios SAVAL ha instaurado como su misión corporativa el “Contribuir a la

protección de la Salud a través de la entrega de fármacos de alta calidad, necesarios e

innovadores, en respuesta a las exigencias del mercado en que participemos” (5), además

de “Contribuir al buen cumplimiento de las actividades médicas, promoviendo y apoyando

las labores de información, de investigación y de desarrollo académico y profesional” (5).

Dentro de su labor, se destaca su amplia responsabilidad social empresarial, el

desarrollo de un código de ética y la implementación de su política de compliance.

Laboratorios Saval en concordancia con los principios de su misión corporativa, basa su

actividad empresarial en el respeto por los individuos, la sociedad y el medioambiente, por

esto mismo el Laboratorio ha mostrado un aumento sostenido en el tiempo de su dotación

humana e impulsa programas de capacitación continua. A través de sus programas de

capacitación médica cumple con la misión empresarial de apoyo a la profesión médica del

país a través de becas de especialización y programas de entrenamiento e-learning.

Respecto a su planta de producción, esta ocupa un terreno de 23.000 m2, donde

18.000m2 corresponden a nuevas instalaciones. Dentro de los servicios que produce el

laboratorio, se originan diversos productos sólidos, semisólidos y líquidos, además de tener

una planta de producción exclusiva para fármacos penicilínicos sólidos. Las bases del

diseño de las instalaciones se sustentan bajo diversas normativas, que corresponden a altos

estándares a nivel mundial, como ISPE, FDA, OMS, ISO 14644. Por otra parte, el

laboratorio ha trabajado día a día bajo la premisa de la mejora continua, preocupándose de


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la calidad de sus productos en su totalidad y propendiendo a una manufactura de clase

mundial, por lo cual se han implementado las Buenas Prácticas de Manufactura (BPM o

GMP), además de las Buenas Prácticas de Laboratorio (BLP o GLP), garantizando la

trazabilidad de cada proceso, ya sea a nivel industrial como administrativo.

Saval fue el primer laboratorio nacional certificado en la norma GMP, lo hizo cinco

años antes de que fuera un requisito obligatorio para la industria farmacéutica chilena.

Además, INVIMA, que cuenta con los más altos estándares de exigencia en cuanto a

calidad de medicamentos de Latinoamérica, certifica a Saval en Colombia, lo que le

permite exportar sus productos a ese país.(5)

Gracias a su vinculación y negocios representando a la industria internacional, logra

introducir a Chile los primeros antibióticos como las sulfas y las penicilinas. Gracias a este

impulso de innovación, Laboratorios Saval tiene a su haber hitos dentro de la industria local

siendo uno de los productores que más han aportado a la salud nacional. Dentro de los

aportes del Laboratorio estan, introducción de los primeros antibióticos y del primer

antirretroviral (Zidovudina) a través de la representación, sumado a inmunosupresores y

oncológicos. Hoy en día la producción se basa en productos propios en los cuales la calidad

es su principal foco.

El laboratorio en su afán de crecimiento, actualmente exporta producción nacional a

gran parte de Sudamérica, siendo éste un mercado estratégico para promocionarse como

empresa. Dentro de los países con presencia Saval se encuentran: Bolivia, Ecuador, Perú,

Paraguay, Panamá, El Salvador, Uruguay y República Dominicana.


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Organigrama general de la Empresa:

Figura Nº 1: Organigrama general de la empresa.

Gerencia general

RR.HH Asuntos

Regulatorios Comercial Marketing Finanzas Operaciones

Laboratorio centralizado

Dirección técnica

Aseguramiento de la calidad

Subgerencia de producción

Control de calidad Bioequivalencia I + D Estériles Penicilinas Empaque Sólidos

Líquidos y semisólidos


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INVESTIGACIÓN Y DESARROLLO

El departamento de Investigación y Desarrollo es la entidad encargada de llevar a cabo

el desarrollo de productos farmacéuticos de calidad, es decir, preparados estables, seguros,

eficaces o biodisponibles, reproducibles y que posean elegancia farmaceútica, y de

desarrollar la investigación de nuevas tecnologías, materias primas y procesos, a través del

desarrollo de estudios de proyectos de productos nuevos, reformulaciones, estudios

clínicos, cambios de materias primas y/o proveedor, Transferencia Tecnológica. En este

departamento se realizan los estudios de preformulación, formulación, estabilidad de

productos nuevos y existentes, además de definir las especificaciones de calidad de

materias primas nuevas, materiales de envase y productos. Adicionalmente este

departamento debe documentar la evaluación de proveedores de materias primas nuevas y

traspasar la información hacia los departamentos de Aseguramiento de Calidad y, entregar

la documentación técnica requerida para la gestión del departamento de Registro o Asuntos

regulatorios. Además participa en las actividades de Validación de Proceso como pre

requisitos de los estudios de Bioequivalencia(3).

El área de Investigación y Desarrollo es liderada por el Jefe de Departamento de

Investigación y Desarrollo, y se subdivide en tres unidades fundamentales:

1.-Área Galénica: Liderado por un jefe de área, el cual dirige un equipo conformado

por un encargado de Desarrollo Galénico, un encargado de Transferencias Tecnológicas, un

Administrador de Transferencias Tecnológicas y un Auxiliar de Planta Piloto.

2.-Área Analítica: Se compone de un equipo de cuatro Supervisores Analistas, los

que se encargan de inspeccionar las funciones realizadas por cada equipo de Analistas

Químicos, quienes desempeñan sus labores para las subunidades de Innovación, Validación

de Métodos, Control de Procesos y Estudios de Estantería.

3.-Área de Gestión de información: Constituida por un Supervisor de Gestión de

Información, quien trabaja en conjunto con un encargado de Estabilidad y Gestión vía SAP,

y con un encargado de Documentación de Sistema de Calidad.


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Figura Nº 2: Organigrama departamento Investigación y Desarrollo.

Jefe de departamento de

investigación y desarrollo

Jefe área Galénica

Supervisor

Gestión Inf. Jefe área Analítica

Sup. Analista Innovación

Sup. Analista E. Estantería

Sup. Analista Validación métodos

Sup. Analista Controles Proceso

Analista Químico (N=7)




Enc. Estabilidad Gest. SAP

Enc. Docum. Sist. de Calidad

Enc. Transferencia Tecnológica

Adm. Transferencia Tecnológica

Encargado Desarrollo

Galénico (N=4)

Aux. Planta Piloto


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El departamento de Investigación y Desarrollo fuciona conjuntamente con

Aseguramiento de la Calidad, pues requiere de un sistema que provea un Aseguramiento de

la Calidad apropiado a la elaboración de productos farmacéuticos, el cual debe garantizar

que:

• Los productos farmacéuticos son diseñados y desarrollados tomando en cuenta los

lineamientos GMP y otras normativas asociadas.

• Operaciones de control y producción sean claramente especificadas en forma escrita y

con los requerimientos GMP adoptados.

• Las responsabilidades de los actores son claramente descritas en las descripciones de

los trabajos.

• Todos los controles necesarios para materias primas, productos intermedios y a granel,

mas los controles de proceso, verificaciones, calibraciones y validaciones están

llevadas a cabo.

• El producto final es correctamente procesado y chequeado, de acuerdo a todos los

procedimientos.

• Los productos farmacéuticos no son vendidos ni distribuidos sin su debida previa

autorización por personas que certifiquen que el lote ha sido producido y controlado de

acuerdo con los requerimientos de autorización del mercado y cualquier otra

regulación relevante para la producción, control y liberación de medicamentos.

• La vida de un producto desde el proveedor hasta la producción sea de los

requerimientos de calidad satisfactorios.

• De que hayan procesos de auto inspección y auditorías internas de calidad que

permitan verificar regularmente la efectividad y la aplicabilidad del sistema de

aseguramiento de la calidad

• De las desviaciones, fallas y fallas de calidad, sean investigadas y reportadas.

• De que haya un sistema de control de cambios que permitan verificar aquellos que si

impactan a la calidad del producto.


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• Evaluaciones regulares de la calidad de los medicamentos producidos deben ser hechas

con el objetivo de verificar la consistencia de los procesos y asegurarse de la mejora

continua del producto.

El productor debe asumir las responsabilidades por la calidad de los medicamentos

para asegurar que estos son los correspondientes para su uso, cumplen con los

requerimientos de especificación y no arriesgan al paciente que lo consumirá a un riesgo de

seguridad, calidad o eficacia inadecuada.

IMPORTACIA DE LAS BUENAS PRÁCTICAS DE MANUFACTURA

(GMP)

Todos los productos farmacéuticos elaborados deben ser fabricados cumpliendo las normas

GMP, es decir siguiendo las Buenas Prácticas de Manufactura. Entre los requerimientos

para cumplir con las normas GMP, definidos por la Unión Europea, se menciona que

“todos los procesos de manufactura deben estar claramente definidos, sistemáticamente

revisados a la luz de la experiencia y probados en su capacidad de fabricar

consistentemente productos medicinales de la calidad requerida y que cumplan con sus

especificaciones” (11). Por ende, para cumplir con este objetivo, un producto farmacéutico

debe ser elaborado bajo las mismas condiciones, procedimientos y parámetros de

manufactura cada vez que se fabrique un nuevo lote productivo (1), lo anterior se consigue

mediante la puesta en marcha de una Validación de Procesos

La normativa GMP es una herramienta de aseguramiento de la calidad que permite

garantizar que los productos están consistentemente producidos y controlados bajo

estándares de calidad apropiados para su uso y requeridos por la autoridad sanitaria. La

intención primaria de la normativa es la disminución de riesgos inherentes en cualquier

producción farmacéutica. Estos riesgos son de dos tipos: la contaminación cruzada y

confusión de productos y/o materias primas, ocasionadas por ejemplo por un mal

etiquetado de un contenedor.


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VALIDACIÓN DE PROCESOS

Una Validación de Procesos, se define como: “la obtención de la evidencia

documentada, que provee un alto nivel de seguridad, que un proceso específico

consistentemente resultará en un producto que cumple sus especificaciones

predeterminadas y características de calidad”. (2)

Con la Validación de Procesos se prueba la estandarización y uniformidad de todo

el procedimiento que involucra la manufactura de un determinado producto farmacéutico,

en conformidad con los requerimientos especificados, resultando sistemáticamente en un

producto de calidad. (1)

Asimismo, para que los estudios de bioequivalencia de un producto farmacéutico

tengan validez, su proceso de fabricación, según lo señala la normativa nacional e

internacional vigente, debe cumplir con las normas GMP y estar validado adecuadamente.

Si no se ha asegurado la reproducibilidad del proceso de fabricación de un producto, a

través de la Validación de Procesos, sería inconsistente realizar estudios de bioequivalencia

sobre un lote de producción que probablemente no represente al resto de los lotes

fabricados. (1)

Una Validación de Procesos se lleva a cabo en base a protocolos de validación, la

información debe ser recolectada, analizada y revisada frente a criterios de aceptación

definidos previamente, y los resultados se vierten en informes de validación. (2) Todo esto

debe basarse en un plan maestro de validación; que es un plan de trabajo estructurado y

detallado, que establece un programa de validación global para el proyecto completo,

resumiendo el enfoque y la planificación que usará el laboratorio para completar

validaciones y calificaciones. (2)

La Validación de Procesos se enfoca en las etapas consideradas como críticas dentro

de un proceso de fabricación, las cuales se identifican como las fases de la manufactura que

pueden tener un impacto frente a los atributos de calidad del producto final. Además, ésta

considera como un requisito previo a su aplicación, contar con las validaciones de


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metodologías analíticas, validaciones de metodologías de limpieza de equipos,

calificaciones de equipos de fabricación, calificaciones de equipos de laboratorio

empleados en los análisis de muestras recolectadas, calificaciones de sistemas de apoyo

crítico y calibraciones de instrumentos de medida. (2)

Una Validación de Procesos completada antes de la fabricación del producto final

que se intenta comercializar se denomina Validación Prospectiva. Cuando lo anterior no es

posible de realizar, es necesario validar el proceso durante la producción de rutina del

producto, esto recibe el nombre de Validación Concurrente. Los procesos que han sido

utilizados por un tiempo, también pueden ser validados, mediante una revisión de datos

históricos que provea de la evidencia documental de que el proceso está realizando lo

esperado. (12) (2)

Validar un proceso de fabricación, en teoría, debería realizarse sólo una vez para

cualquier producto. Sin embargo, en la práctica, los procesos raramente permanecen

estáticos. Con frecuencia ocurren cambios en las materias primas, los equipos, los

procedimientos, etc. Por lo tanto, un programa de re-validación es esencial para asegurar

que cualquier variación que se haya realizado en el proceso, de manera intencional o no, no

afecte negativamente las características de calidad del producto resultante. (12) (2)

Se considera a la calificación como parte de la validación, pues el término de

calificación es normalmente usado para equipos, servicios y sistemas, mientras que la

validación es usada para procesos. El proceso de calificación debe ser lógico, sistemático y

debe comenzar desde la fase de diseño de las instalaciones, equipos y servicios.

Etapas de calificación:

• Calificación de Diseño (DQ)

• Calificación de Instalación (IQ)

• Calificación de Operación (OQ)

• Calificación de Desempeño (PQ)


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Durante la calificación deben ser elaborados todos los procedimientos de operación,

mantenimiento y calibración. Los procesos y procedimientos deben ser revalidados para

asegurar que se mantienen capaces de lograr los resultados previstos.

TRABAJO DE TÍTULO REALIZADO EN EL LABORATORIO

OBJETIVOS

i. Objetivo general: Conocer y desarrollar a cabalidad el trabajo realizado por el

Químico Farmacéutico en la Industria Farmacéutica.

ii. Objetivos específicos (Tareas desempeñadas):

ü Análisis de Procedimientos Operativos Estándar de diversa índole.

ü Participar de charlas evaluadas en referencia a Prácticas de Buena Manufactura,

capacitaciones referidas a tomas de muestras y análisis de productos sólidos y

líquidos, preparación de placebos con y sin carga.

ü Fabricar pruebas de formulación.

ü Conocer el armado y uso de maquinarias e implementos utilizados en la producción

de medicamentos sólidos y líquidos, tanto a nivel de escala piloto como a nivel

industrial, bajo la supervisión y guía de profesionales Químicos Farmacéuticos y

por operarios pertenecientes a la planta de producción.

ü Por otra parte, la trazabilidad de los procesos fue un factor indispensable dentro del

aprendizaje, por lo que se instruyó a la alumna respecto a la documentación

necesaria dentro de la Industria Farmacéutica, implicada tanto a nivel de planta de

producción, escala piloto y, de manera más específica, dentro de la Validación de

Procesos para productos farmacéuticos.

ü Capacitación de herramientas de análisis estadístico: Laboratorios Saval, en pro de

una constante mejora, ha implementado Stata®, un poderoso software que otorga

diversas herramientas para facilitar el manejo y análisis de datos estadísticos y con

ello la realización de gráficos que permiten una interpretación más amplia de los


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resultados obtenidos.

ü Capacitación toma de muestras envase primario.

ü Capacitación normativa legal: revisión de documentos legales de Instituto de Salud

Pública.

ü Análisis de muestras de sólidos tipo polvo y comprimidos, además de análisis de

muestras líquidas, variaron en relación a la disponibilidad de muestras, siendo

alternados entre sí sus análisis, dando preferencia al análisis de productos que

presentaban una mayor prioridad. Lo mismo ocurrió con la toma de muestras en

fabricación, compresión, recubrimiento y productos líquidos.

ü Fabricar placebos y pruebas de formulación: Estas actividades se realizaron de

acuerdo a la demanda del Jefe de departamento de Investigación y Desarrollo,

además de la demanda solicitada por el formulador galénico.

ü Fabricar formulaciones líquidas: Estas actividades se realizaron de acuerdo a la

demanda del profesional Químico Farmacéutico a cargo del área de “Transferencias

Tecnológicas”, además de la solicitud por parte del formulador galénico.

ü Análisis de muestras envase primario.

DESCRIPCIÓN DE LAS TAREAS DESEMPEÑADAS

• Análisis de muestras de mezclas sólidas: La alumna analizó muestras de mezclas

sólidas correspondientes a distintos productos fabricados por laboratorios Saval,

considerando las diversas etapas dentro de la fabricación de medicamentos sólidos,

tales como granulación húmeda, granulación seca, índice de mezclado, pre-

lubricación y lubricación. Dentro de los análisis que se realizó, se puede mencionar

el control de humedad en granulación seca y en el producto lubricado, control de

densidad aparente, densidad de tres golpes y densidad compactada, análisis de

ángulo de reposo o flujo y granulometría. Los análisis fueron realizados en línea


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cuando correspondía hacerlo y post-fabricación del producto. Con los resultados

obtenidos, aportó a la caracterización del producto y a la documentación de estas en

las diversas etapas involucradas dentro del proceso.

• Análisis de muestras de comprimidos: A lo largo de su internado, la alumna realizó

distintos controles a muestras de comprimidos, extraídos de los diversos lotes

pertenecientes a algunos productos elaborados por el laboratorio. Dentro de ellos,

realizó control de peso, dureza, altura, desintegración y friabilidad, donde consideró

los rangos acotados por el laboratorio para cada atributo, de acuerdo a las

especificaciones pertinentes para cada medicamento, informando de forma verbal y

escrita a sus supervisores respecto a los resultados obtenidos. La información

obtenida fue de utilidad para mantener un registro histórico de los atributos de cada

producto, además de otorgar información necesaria para la validación de procesos

de los medicamentos que lo requirieran.

• Análisis de muestras líquidas: Mediante el uso de Picnómetro se determinó la

densidad de sustancias líquidas, análisis realizados según petición de quién lo

necesitase. Por otra parte, se ejecutó el conteo de gotas por unidad de mililitros,

medición y ajuste de pH dentro de los casos necesarios, respetando los rangos

indicados para cada producto.

• Toma de muestras de fabricación: La toma de muestras de fabricación se realizó a lo

largo de distintas etapas y utilizando herramientas de muestreo de acuerdo a cada

fase en cuestión. Es así, como para realizar los análisis de humedad y densidad a lo

largo del proceso, se utilizó espátulas para extraer las muestras, depositándolas en

contenedores de polietileno, mientras que para la extracción de muestras obtenidas

para analizar la homogeneidad, densidad, flujo y granulometría del producto, se

utilizó una espada de material metálico, con matrices intercaladas con matrices

ciegas a distintas alturas, lo que permitió extraer muestras a diversos niveles del

contenedor del producto. Las muestras extraídas con espada fueron depositadas

dentro de contenedores de vidrio color ámbar y con tapas de polietileno de alta


19

densidad blanco. La finalidad de las tomas de muestras fue caracterizar los

productos obtenidos dentro de las diversas etapas que componen la fabricación de

algunos productos de tipo sólido que elabora Laboratorios Saval. Las características

obtenidas a partir de los diversos lotes fabricados para cada producto, fueron de

suma importancia para realizar la validación de los procesos que lo ameritaban,

donde se verificó que los parámetros obtenidos a través de las metodologías

utilizadas cumplen con los requisitos especificados para estos, los que demostró que

el método es idóneo para su uso previsto. Además, los datos obtenidos verifican que

los procesos de fabricación realizados se encuentran controlados y son

reproducibles en el tiempo.

• Toma de muestras de comprimidos: Considerando el tamaño de lote y la velocidad

de producción de compresión, se realiza una operación matemática que además

considera la cantidad de puntos deseados que se quieren obtener como muestra,

calculando de esta forma el intervalo de tiempo en el cual corresponde realizar el

muestreo. Los comprimidos obtenidos permitirán caracterizar el proceso a este

nivel, contribuyendo además, a la validación de este mediante la obtención y

verificación de parámetros registrados a lo largo del proceso de compresión.

• Toma de muestras de comprimidos recubiertos: Dentro del proceso de

recubrimiento de comprimidos, se extrajo una muestra de ellos cada quince

minutos, donde se controló su peso a medida que avanzaba el procedimiento,

evaluando el porcentaje de ganancia de peso a medida que el recubrimiento se

adosaba a cada comprimido. A su vez, se registraron los parámetros utilizados y

determinados para obtener los atributos deseados para el producto, información

utilizada durante la fabricación de lotes siguientes, y que fue de utilidad para la

validación de esta etapa de procesos.

• Toma de muestras líquidas: La toma de muestras líquidas se realizó directamente

del contenedor bajo agitación continua. Las muestras fueron sometidas a análisis

para confirmar la correcta suspensión y re-suspensión de los principios activos,


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además de la homogeneidad de estos dentro del producto elaborado.

• Preparación de placebos: Bajo la solicitud del Químico farmacéutico a cargo de la

formulación galénica, se realizó la preparación de placebos con carga y sin carga a

escala piloto a lo largo del internado. Estas actividades involucraron el uso de

tamices de distinta graduación, así como mezcladores manuales, balanzas e

instrumentación básica de laboratorio, lo que permitió obtener mezclas sólidas tipo

granel. Los placebos eran entregados al formulador, quién más tarde los dispensaba

a quienes realizaban la solicitud inicial.

• Preparación de formulaciones líquidas: Estas actividades se realizaron bajo la

solicitud del Químico Farmacéutico a cargo del área de Transferencias

Tecnológicas, quién hizo entrega a la alumna de registros de fabricación además de

instrucciones verbales. Dentro de los procesos se realizaron técnicas de

humectación, disolución, agitación, disminución de tamaño de partículas, entre

otros, con la finalidad de obtener suspensiones farmacéuticas para evaluar la

suspensión y re-suspensión de los principios activos involucrados dentro de los

productos elaborados.

• Análisis de hermeticidad e integridad de envase primario: Se realizaron pruebas de

observación de envases primarios, con la finalidad de comprobar la integridad de

blisters, formación de alveolo y conteo de descarte de tele cámara. A su vez, se

realizó el proceso de inmersión en cámara, bajo presión y azul de metileno,

comprobando que la impenetrabilidad del blisteado se cumple a cabalidad. De esta

forma, se pudo llevar a cabo la validación del envase primario de los productos

observados.

• Documentación y análisis de procesos: Dentro de cada procedimiento realizado, se

registró la información pertinente, considerando el más mínimo detalle, desde el

registro de uso de instrumentos en bitácoras hasta las diversas observaciones

realizadas en cada proceso, ya sea de fabricación, análisis u otros. De esta forma, se


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cumplió con la trazabilidad que merece cada proceso.

• Preparación de pruebas de formulación: Bajo la solicitud del jefe de departamento

de Investigación y Desarrollo, se realizaron pruebas de formulación, donde la

alumna recibió un registro de fabricación junto a instrucciones verbales, realizando

el proceso a partir de la solicitud de materias primas, seguido del fraccionamiento

de estas, continuando con la fabricación del producto (tamizados involucrados,

granulaciones húmedas y secas, moliendas en molino cónico, secado en lecho fluido

y mezclado en bin), compresión en tabletera. Con ello, se realizaron controles de

proceso pertinentes en línea, permitiendo a su debido tiempo el ajuste de parámetros

para la obtención de los atributos de calidad esperados. Las pruebas de formulación

fueron entregadas para el análisis de uniformidad de dosis, valoración, disolución,

desintegración, evaluación de materias primas, entre otros.

ROL DEL FARMACÉUTICO EN EL ÁREA

Al área de validaciones le corresponden las tareas de desarrollo, planificación, creación,

control y ejecución de las validaciones que son necesarias para mantener el estado validado.

Esto quiere decir que tanto métodos de manufactura, equipos y sistemas nuevos como

ejecución de revalidaciones por controles de cambio son materia de los químicos

farmacéuticos encargados. El departamento de Investigación y Desarrollo tiene a cargo la

supervisión de las validaciones de procesos de fabricación de productos farmacéuticos.

Los productos que se fabriquen por normativa tienen que tener protocolos de validación

para ser liberados para su uso. La razón de ser de una validación es comprobar

documentadamente que la instalación, operación y desempeño en funciones específicas y

extremas es el adecuado según las especificaciones de funcionamiento y calidad; esto se

traduce en un producto final que cumpla también con las expectativas.

El área de validaciones como tal es un campo de gran embergadura para el

desarrollo profesional del Químico Farmacéutico, el cual haciendo uso de la búsqueda

bibliográfica de evidencia científica y el criterio de su formación, le permite desempeñarse


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exitosamente en este ámbito laboral. El Químico Farmacéutico es el encargado de una

forma primaria, de mantener control sobre los productos, equipos y sistemas a validar,

calificar o verificar.

FUNCIÓN DEL FARMACÉUTICO EN LA INDUSTRIA

Dentro de la empresa, los Químicos Farmacéuticos son el esqueleto de ésta. El

laboratorio consta de más de 80 profesionales que se desempeñan en todas las áreas del

ejercicio profesional que tiene la empresa: nivel técnico, que permite la evaluación con

criterio farmacéutico acerca de la producción de medicamentos; nivel de calidad, en los

laboratorios de control de calidad y el departamento de aseguramiento de la calidad; a nivel

legislativo y de cumplimiento, cumpliendo la normativa y permitiendo el desarrollo de la

empresa a nivel país; a nivel comercial y de marketing, donde el farmacéutico es el

profesional encargado y finalmente a nivel gerencial, donde los farmacéuticos en esta

empresa cumplen diversas labores de coordinación corporativa.

ANÁLISIS FODA

• Fortalezas: Amplio conocimiento de los farmacéuticos en la industria, los procesos

de fabricación de productos farmacéuticos se encuentran estrictamente regulados

por la autoridad sanitaria, se cuenta para ello con protocolos establecidos, los cuales

son actualizados con periodicidad. En esta área existe constante crecimiento

profesional, amplia tasa de empleabilidad debido al gran número de procesos de

validación, calificación y certificación.

• Debilidades: En las mallas curriculares no se desarrolla ampliamente el papel del

farmacéutico en la industria.

• Oportunidades: Los profesionales disponen de capacitaciones continuas sobre los

procesos de fabricación, calificación, actualización en cuanto al marco regulatorio y

mejoras en los análisis de metodologías. Además, se realizan actualizaciones

anuales en el manejo de Software y programas necesarios para el desempeño de las

labores de cada integrante del personal, aportando al crecimiento profesional de

cada trabajador.


23

• Amenazas: Se observa un mayor conocimiento por parte de otros profesionales del

área en cuanto a gestión y administración de personal y recursos.

•

PROYECCIONES DEL FARMACÉUTICO EN LA INDUSTRIA

Debido al rápido crecimiento del área y a las múltiples tareas de validaciones que se

deben desarrollar, es que el departamento de Investigación y Desarrollo presenta una alta

carga laboral, ya que debe seguir un calendario para la validación de productos, calendario

que debe coordinar con el jefe de planta de fabricación, esto tiene como finalidad cumplir

las fechas establecidas por el Instituto de Salud Pública para entrega de productos

validados. Sin embargo, en ocasiones resulta difícil cumplir dichas exigencias por lo que se

debe pedir prorroga al ISP para entregar dicha validación, esto puede a veces traducirse en

una sanción o multa para el laboratorio. El ISP exige que todos los productos farmacéuticos

elaborados sean validados, lo que se traduce en procesos simultáneos de validación,

otorgando alta empleabilidad en esta área a los Químicos Farmacéuticos y a su vez

estabilidad laboral.

ACTIVIDADES CONCRETAS

Dentro de los últimos años la Industria Farmacéutica ha cambiado notablemente,

laboratorios Saval se inició como laboratorio productor y además representante de marcas

extrajeras. Actualmente la empresa fabrica y comercializa casi la totalidad de sus

productos. La proyección de la industria farmacéutica apunta a que muchos laboratorios

locales han cerrado sus puertas a la producción local y se ha aumentado la presencia

extranjera en el país. Definitivamente el desarrollo de nuevas formulaciones es donde crece

la Industria Farmacéutica local pero no la innovación más que nada por el costo en tiempo

y en dinero involucrado. Laboratorios Saval se destaca entre los laboratorios de producción

nacional como uno de los que más ha crecido y sigue en competencia dentro del mercado

de los medicamentos en Chile y en Sudamérica


24

El farmacéutico aún aparece como profesional líder en la industria farmacéutica y es

un campo de trabajo productivo que está integrado a la profesión y el criterio de dicha

formación lo hace fácil de mezclar con las percepciones científicas, sin embargo se

destacan las deficiencias que tienen las mallas curriculares en la formación de gestión y

administración, sobre todo el manejo de equipos humanos de trabajo y estar encargados del

trabajo del equipo, lo que resulta de gran ayuda dentro del área industrial.

Laboratorio Saval se destaca por ser el laboratorio de preferencia dentro de la

profesión médica, o sea, registra la mayor cantidad de ventas en el mercado de

medicamentos con Receta Médica más que en la venta de medicamentos libres como los

OTC. Una de las áreas de desarrollo con más impacto sería en ese caso la promoción

médica, donde el laboratorio se destaca por la colaboración en la información y

actualización continua de los médicos, otorgándoles conocimiento actualizado sobre

medicamentos y sus dosificaciones, información que es canalizada por medio del centro

Saval. El centro Saval es una red de centros y oficinas ubicadas en las principales ciudades

del país, cuya misión principal es otorgar recursos que apoyen el desarrollo científico,

académico y profesional, a todos los médicos chilenos o médicos extranjeros residentes en

Chile.


25

CONCLUSIÓN

A lo largo del desarrollo del internado, la alumna logró comprender a fondo los procesos

involucrados en la producción de fármacos dentro de la industria farmacéutica,

integrándose a un equipo de trabajo estructurado, con funciones claramente designadas y

conocimientos consolidados. Durante este período, la alumna recibió en todo momento

apoyo de los profesionales involucrados, destacando a su vez la constante colaboración de

la asistente del área galénica, quienes la ayudaron a comprender en profundidad las

actividades realizadas y con ello las responsabilidades que involucran al profesional

Químico Farmacéutico dentro de la Industria Farmacéutica.

La continua realización de estas actividades (toma de muestras dentro de las distintas etapas

de producción de un medicamento, como de análisis de ellas y sus resultados), a lo largo de

los diversos lotes fabricados para cada producto, permitió evaluar de forma directa el

comportamiento de procesos a una escala de mayor envergadura que la observada a lo largo

de su instrucción universitaria, permitiendo el continuo seguimiento de la fabricación de

los diversos productos que posee el laboratorio. La información obtenida a lo largo de la

evaluación de estos procesos, logró mantener bajo control las diversas variables

involucradas dentro de los procesos de elaboración de numerosos medicamentos,

colaborando de esta forma con la oportuna reproducibilidad de ellos. El control de procesos

y la continua trazabilidad realizada, permitió asegurar la entrega de un medicamento eficaz,

seguro y de calidad al consumidor final, trabajo que de manera conjunta desemboca

concretamente en la validación de procesos.

Finalmente, la alumna consideró que el internado ha sido de gran utilidad, fomentando el

desarrollo de habilidades y la adquisición de más conocimiento; agradeciendo a su vez la

consideración de sus tutores, la buena disposición ejercida por ellos frente a las diversas

actividades, problemáticas y situaciones que se presentaron a lo largo de su internado,

agradeciendo la oportunidad que se le otorgó de obtener experiencia y nuevos

conocimientos dentro de esta área de las ciencias farmacéuticas.


26

2.- VALIDACIÓN CONCURRENTE DE DESLORATADINA 5mg

COMPRIMIDOS RECUBIERTOS OBJETIVOS DE LA VALIDACIÓN DE DESLORATADINA

I. Objetivo general: Realizar la validación concurrente del proceso de fabricación del

producto Desloratadina 5mg comprimidos recubiertos, elaborado en el área de

Producción de sólidos.

II. Objetivos específicos:

• Revisión de los atributos y parámetros históricos del proceso de fabricación del

producto, con la finalidad de caracterizar el producto.

• Realizar un ajuste y actualización del Registro de Fabricación del producto, de

acuerdo a la caracterización del proceso. Posterior entrega de registros

individualizados para cada lote de validación que será fabricado por el área de

producción de sólidos de Laboratorios Saval.

• Confección de un análisis de riesgo, necesario para definir la criticidad de cada

atributo de calidad y las causas asociadas que se deben controlar.

• Diseño de un diagrama de flujo por etapas del proceso de fabricación.

• Desarrollo de un Protocolo de Validación acorde a las características a evaluar en

la Validación de Proceso y que este conforme al Registro de Fabricación

actualizado del producto.

• Registro y verificación de parámetros identificados como críticos en el análisis de

riesgo, para los tres lotes fabricados.

• Recolección de muestras en las distintas etapas de la manufactura, definidas en el

Protocolo de Validación, de los tres lotes consecutivos que serán fabricados, para

evaluar e inspeccionar los atributos definidos como críticos en el análisis de

riesgo.

• Gestionar el análisis fisicoquímico y HPLC de las muestras recolectadas a través

del Área Analítica del Departamento de Investigación y Desarrollo.


27

• Desarrollar manejo de software estadístico STATA 13 (Data Analysis and

Statistical Software) para el tratamiento de datos y resultados desprendidos de la

validación.

• Tratamiento estadístico de resultados; estadística descriptiva, prueba de

normalidad Shapiro-Wilk, análisis de varianza ANOVA, test de Barlett y

capacidad de proceso.

• Confección de Informe de Validación, de acuerdo a los resultados obtenidos y la

evaluación estadística, según exigencia del Instituto de Salud Pública de Chile.


28

DESCRIPCIÓN DEL PROCESO DE FABRICACIÓN DEL PRODUCTO

El proceso de fabricación del producto Desloratadina comprimidos recubiertos 5 mg,

cuenta con 3 etapas principales: fabricación granel polvo, compresión y recubrimiento.

A continuación se describirá el proceso de fabricación del producto, por etapas, en base

al registro de fabricación vigente y actualizado, y a lo presenciado durante la manufactura

del medicamento.

a) Paso 1 - Preparación de solución granulante:

El proceso comienza con la preparación de la solución granulante, para lo cual el agente

aglutinante #1 se disuelve con agua purificada en un recipiente de acero inoxidable de

determinado volumen, por medio de un agitador de cabeza cortante, hasta su completa

disolución (se debe verificar la ausencia de grumos). La solución debe ser usada dentro de

las 24 horas de su preparación, con el fin de mantener la estabilidad microbiológica.

b) Paso 2 - Mezcla pregranulación:

Luego, se tamiza el diluyente #1, el desintegrante #1 y el principio activo del medicamento,

con una apertura de malla específica para cada uno y en un orden determinado, hacia un

Bin de mezclado a través de un tamiz cónico. Se procede a mezclar a una velocidad y por

un tiempo que garantice cierta homogeneidad para el activo farmacéutico (Mezclado 1).

Posteriormente se agregar el diluyente·#2, se tamiza directamnete sobre el mezclador y se

mezcla por un tiempo y velocidad determinada (Mezclado 2). Luego se divide la mezcla en

dos sublotes y se descargan en bidones por separado.

c) Paso 3 - Granulación:

En la fase de granulación, se carga cada sublote por separado en una granuladora de alta

velocidad. A continuación, mientras ésta se activa para comenzar a funcionar, con un

embudo se agrega la solución granulante del “paso 1”. Lo anterior se lleva a cabo por

medio de parámetros de velocidad de agitador y velocidad de cuchilla (o chopper)


29

específicos dentro de la granuladora y por un tiempo determinado. La velocidad y tiempo

de agitación usados, garantizan que la humedad y densidad del gránulo húmedo serán

homogéneos en toda la mezcla.

d) Paso 4 - Secado: (secado y posterior molienda del gránulo)

Se descarga el granulado húmedo que está en la granuladora a una paila de secado, la paila

de secado se ubica dentro del secador de lecho fluido para iniciar el secado del gránulo

húmedo. Finalizado el secado, el gránulo seco se muele en un molino de cuchillos, a una

velocidad y apertura de malla fija. Terminada la molienda, como parte del control del

proceso, se mide la humedad del gránulo seco, tomando una muestra y verificando en

balanza desecadora.

e) Paso 5 - Granulación seca:

El granulado seco se hace pasar por un tamiz vibratorio con una luz de malla establecida,

para luego moler lo retenido en un molino de cuchillos con apertura de malla y velocidad

determinada. Posteriormente se realiza la mezcla de los sublotes y se mezcla a una

velocidad y tiempo específico (Mezclado 3).

f) Paso 6 - Mezcla final prelubricación:

El desintegrante #2, se tamiza directamente sobre el Bin de mezclado del “Paso 5”

por medio de un tamiz cónico con un tamaño de malla específico. Seguidamente, el granel

se mezcla a una velocidad y por un tiempo establecido (Mezclado 4).

g) Paso 7 - Lubricación mezcla:

El lubricante #1 se tamiza con un tamiz cónico de número de malla determinado y se recibe

en una bolsa plástica. Se agrega una porción del granel polvo que está en el Bin de

mezclado (“Paso 6”) a la bolsa para hacer una pre-mezcla (Mezclado 5), se agita

manualmente y se vuelve a incorporar al Bin. Después, se mezcla a una velocidad y tiempo

específicos (Mezclado 6).


30

Una pre-mezcla ayuda a la correcta incorporación del lubricante en la mezcla, debido al

breve lapso de tiempo de mezclado que tendrá al interior del Bin mezclador.

De manera ininterrumpida, se procede de la misma forma anterior con el lubricante #2, se

tamiza, luego se realiza una premezcla (Mezclado 7) y después se mezcla a una velocidad y

tiempo específicos (Mezclado 8.) Este lubricante, cuya función es reducir la fricción entre

la superficie del comprimido y las paredes de la matriz de la tabletera, es el último

excipiente que se agrega a la formulación.

A continuación, se retira una muestra de la mezcla anterior para controlar la humedad final

del granulado en una balanza desecadora. el activo y así evitar cualquier degradación).

Paso 8 - Compresión:

Se comprime una cantidad inicial de núcleos y se realiza un control de partida para verificar

que las características de estos núcleos estén dentro de los rangos de control determinados

para el producto en la etapa de compresión. Una vez fijados los parámetros de compresión

se procede a la compresión de toda la mezcla.

Paso 9 - Recubrimiento:

Se prepara la suspensión de recubrimiento, la cual se debe agitar con la hélice hasta obtener

una suspensión libre de grumos y homogénea. Posteriormente, se cargan los comprimidos a

la paila del equipo de recubrimiento y se precalienta el lecho de núcleos según parámetros

ya establecidos:

Si durante el proceso se observa que los comprimidos se golpean en exceso, produciéndose

piquetes en los bordes se agrega una fracción del lubricante #1, para mejorar la fluidez y

suavizar los roces del lecho de comprimidos que giran en la paila.

Cuando el proceso de recubrimiento termina, se detiene la aspersión de suspensión y

comienza el proceso de brillo de los comprimidos recubiertos. Esto se realiza usando los

parámetros ya definidos y con la incorporación de una fracción del lubricante #1 al lecho de

comprimidos:

31

Figura Nº 3: Diagrama de flujo del proceso de fabricación.

Bin MCL-‐ 300

nte

Bin MCL-‐ 300

Sejong

Bin MCL-‐ 300

Toledo

Bin MCL-‐ 300

Desintegrante #1

Avicel PH 102

Malla #30

Bin MCL-‐ 10

Bin MCL-‐ 10


32

PROCEDIMIENTOS

El trabajo de validación de Desloratadina comprimidos recubiertos de 5mg comenzó

por la revisión de los atributos de calidad y parámetros históricos del proceso de

fabricación, para caracterizar el producto. El cual además, fue caracterizado con

información recolectada durante la manufactura de los lotes productivos considerados en la

validación, lo que complementó al registró histórico de resultados y parámetros.

El método de manufactura se ajustó con la información histórica recabada de las

últimas fabricaciones del producto, para ello hubo que realizar Transferencia Tecnológica

pues se pretendía cambiar a equipos más nuevos. Una vez que el registro de fabricación fue

actualizado, se individualizó para cada lote productivo que sería fabricado por el Área de

Producción de Sólidos de Laboratorios Saval durante la validación.

Se elaboró un análisis de riesgo, el cual permitió definir la criticidad de los atributos

de calidad, los que serían medidos y evaluados durante el proceso de fabricación, junto con

la verificación de los parámetros críticos de calidad que influyen sobre esos atributos (6).

Se confeccionó un diagrama de flujo para tener una visión global del proceso de

fabricación, de la manera más detallada posible, incluyendo variables de entrada y de

salida en cada etapa del proceso, es decir, parámetros de proceso y atributos de calidad

medibles, respectivamente.

Se desarrollo un Protocolo de Validación acorde al modelo usado por Laboratorios

Saval, y en él se señalaron las pruebas y ensayos a realizar, los métodos para recolectar

información y los criterios de aceptación para la validación del proceso de fabricación (7).

Con respecto a las características farmacológicas y usos terapéuticos del producto en

estudio, es de interés mencionar que: el fármaco Desloratadina es el metabolito activo de

Loratadina, al igual que esta, Desloratadina es un antihistamínico no sedante, ya que no

penetra en el sistema nervioso central. Desloratadina ha demostrado poseer propiedades

antialérgicas.


33

En pacientes con rinitis alérgica, Desloratadina es eficaz en el alivio de los síntomas

tales como estornudos, rinorrea y picor nasal, así como escozor, lagrimeo, enrojecimiento

ocular y picor de paladar. Desloratadina controla eficazmente los síntomas durante 24

horas.(4)

La fabricación de Desloratadina comprimidos recubiertos 5mg se llevó a cabo a

traves del proceso de granulación por vía Humeda, las etapas del proceso se detallan en el

Anexo 1, la alumna participó de la fabricación de los tres lotes productivos necesarios para

la validación del producto. El primer lote de fabricación se utiliza para la caracterización

del proceso, para ello se toman muestras de polvo granel en etapas de granulación húmeda,

tiempos de secado determinados según el protocolo, en índice de mezclado, etapa de

prelubricación y lubricación. Mientras que en los dos lotes siguientes se toman muestras

sólo en las etapas de prelubricación y lubricación.

La alumna tomó muestra del polvo granel sin lubricar del primer lote productivo, las

cuales se entregan al laboratorio centralizado para el análisis de valoración del activo y

uniformidad de dosis, en esta etapa se detiene la fabricación en espera de resultados, una

vez se entreguen éstos y sean satisfactorios se continúa con la fabricación de ese lote,

continuando luego con los otros dos lotes en línea. Posteriormente la alumna realizó los

análisis de granulometría a dichas muestras, densidad aparente, densidad de tres golpes,

densidad compactada, medición de ángulo de reposo o flujo. Luego se procede a tomar

muestras de comprimidos de los tres lotes, se cálcula con una operación matemática el

tiempo en que se tienen que tomar dichas muestras, además de tomar una muestra del

inicio, medio y final del proceso, la cantidad de comprimidos que se debe muestrear está

determinada en el protocolo de validación y se deben tomar a lo menos 20 puntos durante

todo el proceso. A los comprimidos se les realiza medición de peso, dureza, altura,

friabilidad y desintegración. Finalmente se toma muestras de comprimidos recubiertos, esta

muestra se toma al final del proceso, la cual se entrega a Biofarmacia. Sin embargo, se debe

medir durante todo el proceso la ganancia de peso de los comprimidos, tomando muestras

de 50 comprimidos cada 15 minutos y pesándolos, además se deben registrar el peso cada


34

vez que se mide, la temperatura de los comprimidos y todos los cambios realizados por el

operario de planta en los parámetros determinados para el proceso de recubrimiento.

Una vez entregados los resultados de los análisis por parte analítica de laboratorio

centralizado y Control de Calidad se realiza una tabla con los resultados de cada etapa de

fabricación en la cual se realizaron medidas, a estos datos crudos se les debe aplicar un

tratamiento estadístico y finalmente concluir si los resultados obtenidos estan dentro de los

límites de aceptación del producto. El tratamiento estadístico de los datos nos permite

evaluar la normalidad, la capacidad real del proceso y comprobar que el proceso se

mantenga dentro de los límites de aceptación y le otorga la calidad de producto validado (8)

(9).

ANÁLISIS ESTADÍSTICO DE LOS DATOS OBTENIDOS

El análisis estadístico es una parte esencial en la validación de procesos productivos,

permite evaluar el levantamiento de datos que se realiza durante la manufactura del

producto en estudio. Para tal propósito, las mediciones hechas en base a atributos críticos

de calidad, serán analizadas siguiendo como modelo la Nota Técnica N°4 redactada por el

ISP (8) (“Guiamiento en el análisis estadístico de datos obtenidos en la validación de

procesos productivos”).

El tratamiento estadístico de los resultados se efectuó con el módulo estadístico del

software Microsoft Excel 2010 y con el software Stata 13 (Data Analysis and Statistical

Software). Este análisis se detalla en el Anexo 2.


35

CONCLUSIÓN DE LA VALIDACIÓN Se realizó una revisión de los atributos de calidad y parámetros históricos del

proceso de fabricación, para caracterizar el producto. Una vez que el registro de fabricación

fue actualizado, se individualizó para cada lote productivo que sería fabricado por el Área

de Producción de Sólidos de lboratorios Saval durante la validación.

Una vez realizado el levantamiento de datos y la toma de muestras para los tres lotes

en validación, se gestionó su análisis en el Área Analítica del Departamento de

Investigación y Desarrollo.

Luego de finalizar el proceso de fabricación de los tres lotes productivos, los

atributos críticos de calidad evaluados, se trataron estadísticamente con el módelo

estadístico del software Microsoft Excel 2010 y con el software Stata 13 (Data Analysis

and Statistical Software) (9), para verificar su reproducibilidad entre los lotes y comprobar

que el grado de variabilidad natural del proceso estuviese controlado bajo los parámetros

utilizados en la manufactura. Todo esto, se plasmó en un Informe de Validación en

conjunto con las conclusiones del estudio.

Finalmente, y en concordancia a los resultados expresados en el Informe de

Validación, se puede concluir que tras efectuar la validación del proceso de fabricación de

Desloratadina comprimidos recubiertos 5 mg, se reunió exitosamente la evidencia científica

y documentada que demuestra que el proceso está controlado, es estable y que deriva en un

producto que cumple sistemáticamente con las especificaciones de calidad definidas por

laboratorios Saval. Considerando lo anterior, se concluye que el proceso de fabricación

cumple con los requerimientos y criterios de aceptación definidos en el Protocolo de

Validación, por ende, el proceso de fabricación se considera validado.


36

REFERENCIAS (1) Instituto de Salud Pública de Chile. GUÍA TÉCNICA G-BIOF 02: Bioexención de los

estudios de Biodisponibilidad/Bioequivalencia para establecer Equivalencia Terapéutica de

Formas Farmacéuticas Sólidas Orales. [en línea]

<http://www.ispch.cl/sites/default/files/guia_tec_g_biof02.pdf> [consulta: 30 Julio 2015]

(2) Instituto de Salud Pública de Chile. GUÍA DE INSPECCIÓN DE BUENAS PRÁCTICAS

DE MANUFACTURA (GMP) PARA LA INDUSTRIA DE PRODUCTOS

FARMACEUTICOS CAPÍTULO VALIDACIÓN [en línea] [consulta: 30 Julio 2015]

www.ispch.cl/sites/default/files/u24/Guia_Validacion_GMP.pdf>

(3) Laboratorios SAVAL S.A. Documento IyD: “Normas generales departamento IyD”.

Procedimiento operativo estándar. Chile, 2014.

(4) Laboratorios SAVAL. SAVAL Pharmaceutical, Despeval [en línea]

<http://www.savalcorp.com/es/productos/?id=73> [consulta: 30 Julio 2015]

(5) Laboratorios SAVAL. SAVAL Pharmaceutical, Historia [en línea]

<http://www.savalcorp.com/es/nuestra-empresa/historia.html> [consulta: 30 Julio 2015]

(6) Documentación interna de Laboratorios Saval S.A. Plan Maestro de Validación

(7) Documentación interna de Laboratorios Saval S.A. Registro de Fabricación

(8) Instituto de Salud Pública de Chile. Guiamiento En El Análisis Estadístico De Datos

Obtenidos En La Validación De Procesos Productivos. [consulta: 08 Septiembre 2015]

http://www.ispch.cl/sites/default/files/Nota%20Tecnica%20N%204_0_0.pdf

(9) Stata.com. Anova - Analysis of variance and covariance [consulta: 08 Septiembre 2015]

[en línea] < http://www.stata.com/manuals13/ranova.pdf>

(10) European Commission, Health and Consumers Directorate-General. EudraLex: The

Rules Governing Medicinal Products in the European Union, Volume 4, Chapter 1:

Pharmaceutical Quality System [en línea] < http://ec.europa.eu/health/files/eudralex/vol-

4/vol4-chap1_2013-01_en.pdf> [consulta: 08 Septiembre 2015]

(11) European Commission, Enterprise Directorate-General. Annex 15: Validation

master plan design qualification, installation and operational qualification, non-sterile

process validation cleaning validation

http://ec.europa.eu/health/files/pharmacos/docs/doc99/gmpanx15_en.pdf> [consulta: 08

Septiembre 2015]


37

ANEXOS

1. Etapas del proceso de fabricación de Desloratadina 5mg comprimidos recubiertos.

Etapa 1- corresponde a la dispensación de materias primas y su posterior entrega para

fabricación.

Etapa 2- corresponde a la preparación de los equipos para la fabricación, previa

verificación de limpieza de áreas, salas y equipos.

ETAPA DE FABRICACIÓN ATRIBUTOS CRÍTICOS DE CALIDAD

Etapa 3 - Granulación Densidad aparente y humedad del granulado final.

Etapa 4 - Secado Humedad del granulado.

Etapa 5 - Granulación seca Densidad aparente y compactada, granulometría y flujo

de la mezcla molida.

Etapa 6 - Mezcla final

prelubricación

Densidad aparente y compacta, granulometría y flujo de

la mezcla.

Etapa 7 - Lubricación mezcla Densidad aparente y compacta, granulometría y flujo de

la mezcla.

Etapa 8 - Compresión Peso, dureza, tiempo de desintegración, friabilidad,

valoración y disolución de los núcleos.

Etapa 9- Recubrimiento Descripción, peso, tiempo de desintegración, valoración,

disolución y uniformidad del activo en los núcleos

recubiertos.

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