VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA TERAPEUTICA TERAPEUTICA

VALUTAZIONE DELLA RISPOSTAVALUTAZIONE DELLA RISPOSTA

TERAPEUTICATERAPEUTICA

VALUTAZIONE DELLA RISPOSTA TERAPEUTICAVALUTAZIONE DELLA RISPOSTA TERAPEUTICA

Esiste una terminologia abbastanza ben standardizzata per definire la risposta terapeutica in oncologia clinica, in particolare dopo trattamento medico. Quindi è altamente raccomandabile che tutti i clinici utilizzino per gli stessi concetti un’identica terminologia e soprattutto una metodologia uniforme per la valutazione obiettiva del trattamento. I principali elementi di valutazione sono i seguenti:

-Regressione obiettiva (completa o parziale) della neoplasia primaria e/o delle sue metastasi.

- Regressione completa di tutti i segni e i sintomi di neoplasia

- Durata della regressione (in mesi o anni)

- Miglioramento della sopravvivenza (libera da malattia e globale)

- Grado di morbidità iatrogenica (reversibile o irreversibile).


Metodi per valutare la neoplasiaMetodi per valutare la neoplasia

1. Misurabile, bidimensionale: la neoplasia è misurabile bidimensionalmente in centimetri mediante un regolo od un calibro e l’area di superficie viene determinata moltiplicando il diametro perpendicolare massimo (es. noduli polmonari, linfonodi, masse sottocutanee). Se esistono bordi ben definiti alcuni esami radiologici (ad esempio ecotomografia, TC, RM) possono ulteriormente perfezionare la valutazione clinica.

2.Misurabile, unidimensionale: La neoplasia è valutabile attraverso una misurazione unidimensionale in centimetri (ad esempio adenopatie mediastino-ilari, epatomegalia, masse addominali).

- adenopatie mediastiniche: se il rapporto massa tumorale/diametro massimo del torace a livello di T5-T6 è superiore a 0,33 si parla di interessamento adenopatico massivo (“bulky”)

- epatomegalia: se il fegato infiltrato da tumore deborda di 5 cm o più sotto le coste, la misurazione va eseguita sotto la punta del processo xifoideo e, rispettivamente, sotto l’arcata costale a livello della linea emiclaveare destra



3. Non misurabile, valutabile: la neoplasia risulta evidente all’esame obiettivo e radiografico, ma non è misurabile con un regolo o un calibro (ad esempio masse addomino-pelviche, metastasi linfangitiche o metastasi polmonari nodulari di tipo confluente, metastasi cutanee,ascite o versamento pleurico, deviazione od ostruzione degli ureteri, lesioni tumorali nel tratto gastrointestinale, reperti provenienti dalle varie scansioni, masse con bordi mal definibili all’ecotomografia, TAC o RM). In tal caso è consigliabile, in rapporto alla situazione anatomo-clinica, utilizzare una o più delle tecniche sotto riportate per valutare obiettivamente l’entità della risposta alla terapia:

- fotografia (metastasi cutanee, carcinoma maamario di tipo infiammatorio, lesioni al cavo orale, endogastriche, endoesofagee, intrarettali o del collo uterino)

- circonferenza dell’addome (a livello dell’ombelico)

- scintigrafia ossea

- linfografia

- test biochimici: i valori degli esami ematochimici ed il dosaggio dei marcatori tumorali devono essere misurati sistematicamente durante e dopo la terapia; tuttavia, tranne in particolari casi come ad esempio la -HCG per i carcinomi del testicolo, non possono essere utilizzati da soli per valutare la risposta al trattamento.



4. Non misurabile, non valutabile:si tratta di neoplasie individuate con certezza attraverso un intervento chirurgico che ha dimostrato la loro non resecabilità (ad esempio neoplasie ovariche o gastroenteriche)

5. Situazione adiuvante: la neoplasia non è più misurabile né valutabile perché resecata interamente oppure è stata ottenuta una remissione completa dopo radioterapia (es. malattia di Hodgkin). In questi casi ad alto rischio di ricaduta il risultato della chemioterapia adiuvante viene misurato con la durata dell’intervallo libero, cioè il tempo intercorso tra la fine della terapia adiuvante e la dimostrazione sicura di ricaduta

6. Situazione neoadiuvante: il parametro di valutazione più sicuro è quello anatomopatologico, cioè la dimensione del tumore asportato dopo chemioterapia primaria (prodotto dei due diametri perpendicolari principali). Anche il quadro istopatologico può fornire elementi obiettivi per valutare il quadro di regressione ottenuta, come l’entità di necrosi o di fibrosi.

Baseline documentation of “Target” and “Non-Target” lesionsBaseline documentation of “Target” and “Non-Target” lesions

All measurable lesions up to a maximum of five lesions per organ and 10 lesions in total, representative of all involved organs should be identified as target lesions and recorded and measured at baseline.

Target lesions should be selected on the basis of their size (lesions with the longest diameter) and their suitability for accurate repeated measurements (either by imaging techniques or clinically).

A sum of the longest diameter (LD) for all target lesions will be calculated and reported as the baseline sum LD. The baseline sum LD will be used as reference by which to characterize the objective tumor.

All other lesions (or sites of disease) should be identified as non-target lesions and should also be recorded at baseline. Measurements of these lesions are not required, but the presence or absence of each should be noted throughout follow-up.

RESPONSE EVALUATION CRITERIA IN SOLID TUMORS RESPONSE EVALUATION CRITERIA IN SOLID TUMORS (RECIST) (RECIST)

* Complete Response (CR): Disappearance of all target lesions

* Partial Response (PR): At least a 30% decrease in the sum of the LD of target lesions, taking as reference the baseline sum LD

* Progressive Disease (PD): At least a 20% increase in the sum of the LD of target lesions, taking as reference the smallest sum LD recorded since the treatment started or the appearance of one or more new lesions

* Stable Disease (SD): Neither sufficient shrinkage to qualify for PR nor sufficient increase to qualify for PD, taking as reference the smallest sum LD since the treatment started


Evaluation of target lesions Evaluation of target lesions


Evaluation of non-target lesions Evaluation of non-target lesions

* Complete Response (CR): Disappearance of all non-target lesions and normalization of tumor marker level

* Incomplete Response/ Stable Disease (SD):

Persistence of one or more non-target lesion(s) or/and maintenance of tumor marker level above the normal limits

* Progressive Disease (PD): Appearance of one or more new lesions and/or unequivocal progression of existing non-target lesions (1)

(1) Although a clear progression of “non target” lesions only is exceptional, in such circumstances, the opinion of the treating physician should prevail and the progression status should be confirmed later on by the review panel (or study chair).

CRITERI DI RISPOSTA OBIETTIVACRITERI DI RISPOSTA OBIETTIVA

Molti clinici preferiscono oggi classificare un paziente in remissione completa se la durata minima di questa è almeno tre mesi.

La valutazione di remissione completa deve essere particolarmente accurata. Non solo devono essere completamente regrediti tutti i sintomi e i segni clinici di neoplasia ma, soprattutto in alcuni tumori (ad esempio linfomi, leucemie acute, carcinomi broncopolmonari, ovarici e cervico-facciali),è opportuno verificare il dato clinico attraverso un secondo prelievo bioptico delle sedi neoplastiche inizialmente interessate.

La stazionarietà costituisce un parametro di difficile valutazione obiettiva specie in presenza di metastasi ossee da carcinoma mammario e prostatico: in queste due neoplasie se la stazionarietà (o “il tempo alla progressione”) è di durata ≥ 4 mesi è difficile riscontrare una vera differenza tra regressione parziale e stazionarietà a livello della sopravvivenza globale.

La differenza tra vera remissione completa e remissione parziale è importante dal punto di vista prognostico: infatti solo la regressione completa costituisce il primo passo per poter ottenere una guarigione definitiva, o quantomeno per migliorare la sopravvivenza.

L’entità della remissione clinica è in rapporto diretto con il grado di distruzione delle cellule tumorali ed è seguita da un miglioramento proporzionale allo stato di validità (ECOG PS).

EVALUATION OF BEST OVERALL RESPONSEEVALUATION OF BEST OVERALL RESPONSE

The best overall response is the best response recorded from the start of The best overall response is the best response recorded from the start of the treatment until disease progression/recurrence (taking as reference for the treatment until disease progression/recurrence (taking as reference for

PD the smallest measurements recorded since the treatment started).PD the smallest measurements recorded since the treatment started).

CLINICAL BENEFIT (CB)= CR+PR+NC per CLINICAL BENEFIT (CB)= CR+PR+NC per ≥ 6 mesi≥ 6 mesi

CLASSIFICATION FOR CLINICAL BENEFIT MEASURES

Primary measures

Pain

pain intensity (measured daily on the MPAC 0-100 visual analog scale):

positive = an improvement of ≥50% from baseline sustained for ≥ 4 weeks, assuming a minimum pain score ≥ 20

negative = any worsening from baseline, sustained for 4 weeks

stable = any other result

analgesic consumption (measured weekly in morphine-equivalent milligrams):

positive = a decrease of ≥ 50% from baseline, sustained for ≥4 weeks,assuming a minimum analgesic consumption ≥10

negative = any worsening from baseline, sustained for 4 weeks


CLINICAL BENEFIT (CB)= CR+PR+NC per CLINICAL BENEFIT (CB)= CR+PR+NC per ≥ 6 mesi≥ 6 mesi

CLASSIFICATION FOR CLINICAL BENEFIT MEASURES

Primary measures

Karnofsky performance status (measured weekly):

positive = an improvement of ≥20 points from baseline, sustained for ≥ 4 weeks, for patients with a performance status of 50,60 or 70

negative = any worsening of ≥20 points from baseline, sustained for 4 weeks


Secondary measures

Weight (measured weekly):

positive = a weight gain (excluding third-space fluid) of ≥ 7% from baseline, sustained for ≥ 4 weeks

nonpositive = any other result

ANALGESIC ANALGESIC CONSUMPTIONCONSUMPTION

PAIN PAIN INTENSITYINTENSITY

PAINPAIN PERFORMANCEPERFORMANCE STATUSSTATUS

Stablein both parameters

NonrespondersWorsening in

either parameters

RespondersImprovement in

both parameters; stable in one parameter,

Improvement in the other parameter

WEIGHT

Responder 7% increase

NonresponderStable or decreased

Flow diagram for assessment of clinical benefit.Flow diagram for assessment of clinical benefit.

SOPRAVVIVENZA:

Tempo trascorso tra la registrazione e la morte del paziente; dal momento che questo non è misurabile per i pazienti vivi al momento dell’analisi dei dati, e che questi pazienti devono comunque essere utilizzati nell’analisi, è necessari utilizzare tecniche statistiche apposite (analisi di sopravvivenza,etcc)

SOPRAVVIVENZA LIBERA DA MALATTIA:

Tempo trascorso tra la registrazione del paziente e la recidiva di malattia

SOPRAVVIVENZA LIBERA DA PROGRESSIONE:

Tempo trascorso tra la registrazione del paziente e la progressione di malattia (in pazienti che ottengono la risposta completa è il tempo tra la registrazione del paziente e la ripresa di malattia)

SOPRAVVIVENZA LIBERA DA EVENTI:

Tempo trascorso tra la registrazione ed il primo di una serie di eventi sfavorevoli chiaramente indicati (es. recidiva, progressione o morte, oppure infarto, ictus o morte)

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