Vårdprogram förLed- och skelettinfektioner

2018

Innehåll

A. INLEDNING 7

A1. Bakgrund och process 7 Programgrupp Led- och skelettinfektioner 2018 7 Bevisgraderingssystem 8 Nyheter i 2018 års vårdprogram 9 Historisk överblick med fokus på ledprotesinfektioner 10 Referenser 11

A2. Allmänna synpunkter på antibiotikabehandling 13 Bakgrund 13

Vävnadspenetration 13 Lokala faktorer 14

Synpunkter på enskilda preparat 15 Betalaktamantibiotika 15 Rifampicin 16 Oxazolidinoner 19 Daptomycin 19 Glykopeptider 20 Fosfomycin 21 Trimetoprim-sulfametoxazol 21 Fusidinsyra 21 Klindamycin 21 Tetracykliner 22

Referenser 22

B. ANTIBIOTIKAPROFYLAX 28

B1. Systemisk antibiotikaprofylax vid kirurgi 28 Bakgrund 28 Sammanfattning 28 Profylaxrekommendationer 29

Ledproteskirurgi 29 Handläggning av penicillinallergi 29 Postoperativt drän 30 Revision eller reoperation 30 Artroskopi 31 Frakturoperation 31

Referenser 32

B2. Antibiotika i cement som profylax mot djupa infektioner 34 Sammanfattning 34 Bakgrund 34 Vetenskapligt underlag 34 Sammanfattning 36 Rekommendation 37 Referenser 37

3

B3. Antibiotikaprofylax vid tandingrepp 39 Sammanfattning 39 Bakgrund 39

Bakteriemi efter tandingrepp 39 Låg risk för ledprotesinfektion orsakad av orala bakterier 39 Effekt av antibiotikaprofylax vid tandingrepp 40 Studier av risk, effektivitet och kostnad av antibiotikaprofylax 40

Rekommendation 40 Referenser 41

C. DIAGNOSTISKA METODER 43

C1. Kemiska laboratorieanalyser 43 Sammanfattning 43 Bakgrund 43

SR 43 LPK 43 CRP 44 Glukos 44 S-urat 44 Procalcitonin (PCT) 44 Övriga analyser 44 Ledvätskeanalyser 45

Referenser 45

C2. Mikrobiologisk diagnostik 47

C3. Bild- och funktionsdiagnostik 48 Konventionell röntgenundersökning 48 Ultraljud 49 Datortomografi (Computed tomography, CT) 49 Fistulografi 49 Scintigrafi 49 Magnetresonanstomografi (MRT, MR) 50 Fluorodeoxyglukos positronemissionstomografi (FDG-PET) 51 Referenser 51

D. KLINISKA AVSNITT MED REKOMMENDATIONER 52

Sammanfattning 52

D1. Septisk artrit (nativ led) 52 Definition 52 Epidemiologi 52 Patogenes 53 Klinik 53

Differentialdiagnoser vid septisk artrit 54 Mikrobiell etiologi 54 Diagnostik 55

Kemiska laboratorieanalyser 55 Utvärdering av ledvätskeanalys vid septisk artrit. 55 Mikrobiologiska laboratorieanalyser 57 Radiologisk undersökning 58

4

Behandling 59 Antibiotikabehandling 59 Kirurgisk behandling 60 Övrig behandling 60

Komplikationer 61 Vårdnivå 61 Referenser 61 Sammanfattning 65

D2. Osteomyelit 65 Inledning 65 Akut hematogen osteomyelit 66

Definition 66 Epidemiologi 66 Patogenes 66 Klinik 67 Mikrobiell etiologi 67 Diagnostik 67 Behandling 67

Kronisk osteomyelit 68 Definition 68 Epidemiologi 68 Klinik och patogenes 68 Mikrobiell etiologi 69 Diagnostik 69 Behandling 70 Uppföljning 71 Komplikationer 71

Referenser 72

D3. Spondylodiskit 73 Sammanfattning 73 Översiktsartiklar 73 Definition 73 Epidemiologi 73 Patogenes och predisponerande faktorer 73 Klinik 74 Mikrobiell etiologi 74 Diagnostik 74

Kemi 74 Mikrobiologi 74 Radiologi 74 Analys av punktat 75

Behandling och uppföljning 75 Antibiotikabehandling 76 Kirurgisk behandling 77 Övrig behandling och uppföljning 77

Komplikationer 77 Epiduralabscess 77

Vårdnivå 78 Tuberkulös spondylit 78 Referenser 79

5

D4. Fotinfektion hos patienter med diabetes mellitus 81 Sammanfattning 81 Definition 81 Epidemiologi 81 Patogenes 82 Klinik 82

Diabetesosteoarthropati (Charcotfot) 83 Mikrobiell etiologi 84 Diagnostik 84

Kemi 84 Mikrobiologi 84 Kärlundersökning 85

Behandling 85 Antibiotikabehandling 85 Kirurgi 87

Fortsatt handläggning 87 Övrig behandling 87

Avlastning 87 Vacuum-assisted wound closure (VAC) 87 Hyperbar syrgasbehandling (HBO) 87 Sårläkningsstimulerande faktorer 88

Komplikationer 88 Vårdnivå 88 Referenser 88

D5. Ledprotesinfektioner 93 Sammanfattning 93 Definition 93 Klassifikation 94 Epidemiologi 94 Patogenes 94 Klinik 96 Mikrobiell etiologi 96 Diagnostik 96

Kemi 96 Ledvätskeanalys 96 Radiologisk diagnostik 97 Mikrobiologi 97 Histologi/PAD 98

Behandling 98 Antibiotika 98 Val och dosering av antibiotika 100 Kirurgi 102

Komplikationer 106 Vårdnivå 106 Referenser 107 Sammanfattning 114

D6. Fraktur-relaterad (implantatassocierad) infektion (FRI) 114 Definition 115 Epidemiologi 116 Patogenes 116 Predisponerande faktorer 117

6

Klinik 117 Mikrobiell etiologi 118 Diagnostik 118

Kemi 118 Mikrobiologi 118 Radiologi 119

Kirurgisk behandling 119 Profylax i samband med öppen frakturkirurgi 120 Antibiotikabehandling 120

Behandlingstider 122 Empirisk antibiotikabehandling i väntan på odlingssvar 122 Riktad antibiotikabehandling 122

Komplikationer 125 Vårdnivå 125 Referenser 125

A. Inledning

A1. Bakgrund och process Ortopediska infektioner har alltsedan mitten av 1960-talet utgjort ett stort inslag på landets

infektionskliniker. I nära samarbete med ortopeder har regelbundna ronder och mottagningar

utvecklats på allt fler sjukhus. Under de senare 30-35 åren har även ett antal internatkurser för

huvudsakligen parvis specialistutbildade infektionsläkare och ortopeder från samma huvudman

genomförts. Dessa kontakter har med tiden lett fram till en policy för diagnostik och behandling av

ortopediska infektioner.

Svenska Infektionsläkarföreningens vårdprogram för Led- och skelettinfektioner publicerades första

gången 2004, reviderades 2008 och denna version blir således den tredje. Målgruppen för

vårdprogrammet är i första hand läkare vid infektionsklinikerna men det är också av intresse för

läkare inom ortopedi, akutmedicin, diabetesvård med flera.

Rekommendationerna baseras på gruppens samlade kliniska erfarenheter, analys av internationella

riktlinjer samt litteraturstudier, inkluderande randomiserade behandlingsstudier, andra studier och

fallserier. Internationella publikationer är inte alltid relevanta för svenska förhållanden, särskilt

beträffande antibiotikakänslighet hos orsakande mikrober och val av antibiotikabehandling. Antalet

publikationer inom området ortopediska infektioner ökar ständigt men kännetecknas av att andelen

kontrollerade studier är få. Orsaken till detta är att patienter som drabbas av infektioner i leder och

skelett i regel är väldigt varierande i det kliniska uttrycket och materialen blir därför heterogena och

vanligen också små. De viktigaste referenserna redovisas i slutet av varje avsnitt.

En stor del av basen för Vårdprogrammets rekommendationer utgörs därför av beprövad erfarenhet.

Av denna anledning är bevisgradering viktig och har angivits i anslutning till rekommendationerna. Vi

har också kontaktat ortopeder med intresse för ortopediska infektioner som diskussionspartner

under arbetets gång. När behov funnits har även specialister representerande andra specialiteter

involverats i diskussionen avseende rekommendationer.

Samtliga deltagare i gruppen står bakom detta dokument i sin helhet. Gruppens medlemmar mottar

gärna synpunkter på innehållet och förslag på vad som är lämpligt att låta utgå eller komplettera vid

nästa revision.

Vi vill tacka de två avgående medlemmarna Lars Johansson och Marie Studahl från 2008 års

programgrupp, och samtidigt välkomna Staffan Tevell i 2018 års programgrupp.

Programgrupp Led- och skelettinfektioner 2018

Bertil Christensson, Lund

Åsa Nilsdotter-Augustinsson, Norrköping

Cecilia Rydén, Helsingborg

Ulf Ryding, Östersund

Bo Söderquist, Örebro

Staffan Tevell, Karlstad (Sammankallande)

Börje Åkerlund, Karolinska, Huddinge/Stockholm

8

Konsulterad expertis Vårdprogram 2018:

Ralph Hasserius, ortoped, Malmö

Lars Palm, ortoped, Linköping

Anna Stefansdottir, ortoped, Lund

Sonja Werner, allergolog, Lund

Referensgruppen för Antibiotikafrågor (RAF, kapitel A2)

Tidigare medlemmar i programgruppen:

Sven Åke Hedström (2004)

Christina Jorup-Rönström (2004)

Lars Johansson, Stockholm (2004, 2008)

Marie Studahl, Göteborg (2008)

Bevisgraderingssystem

Enligt SBU skall den svenska termen vara bevisgradering = evidensgradering. I enlighet med

uppdraget från infektionsläkarföreningen har den amerikanska infektionsläkarföreningens (IDSA)

bevisgraderingssystem valts (1). Varje rekommendation består av en bokstav som anger dels om vi

tillråder eller avråder, dels styrkan i rådet. En romersk siffra anger vad rekommendationen grundas

på. AI kan tolkas som: Gör verkligen så!

Om det finns en randomiserad studie på ett material som är mycket selekterat eller ej relevant i

Sverige, måste vi bortse från den studien och i stället ge en rekommendation grundad på gruppens

kliniska erfarenhet, dvs. beviskvalitet III. Varje rekommendation ges inom parentes efter det aktuella

påståendet.

Styrka i rekommendation: Definition

A Bra bevis för att stödja en rekommendation om användning/åtgärd

B Måttliga bevis för att stödja en rekommendation om användning/åtgärd

C Svaga bevis till stöd för en rekommendation om användning/åtgärd

D Måttliga bevis till stöd för en rekommendation mot användning/åtgärd

E Bra bevis till stöd för en rekommendation mot användning/åtgärd

Beviskvalitet: Definition

I Bevis från l adekvat randomiserad, kontrollerad studie

II Bevis från l väl designad klinisk studie (utan randomisering), från kohort eller analyserade fall/kontrollstudier (helst från> 1 centrum), från multipla serier av fallbeskrivningar eller dramatiska resultat från okontrollerade experiment

III Bevis från åsikter från respekterade auktoriteter, baserade på klinisk erfarenhet, deskriptiva studier, eller rapporter från expertkommittéer

9

Nyheter i 2018 års vårdprogram Antibiotikaprofylax vid ortopedisk kirurgi

• Då flera studier påvisat högre infektionsrisk vid profylax med icke-betalaktamantibiotika (klindamycin och vancomycin) poängteras vikten av allergianamnes för att säkerställa optimal preoperativ profylax.

• Preoperativ antibiotikaprofylax vid ledprotesinfektion skall ges innan revision eller reoperation med kvarvarande protes postoperativt (DAIR, enstegs- eller tvåstegsbyte), även när man planerar för djupa odlingar i samband med ingreppet.

• Generell antibiotikaprofylax vid tandbehandlingar till patienter med ledprotes rekommenderas ej. Däremot bör tandbehandlingar om möjligt undvikas inom de tre första månaderna efter protesoperation. I de fall detta inte är möjligt bör antibiotikaprofylax övervägas.

• Vid axelkirurgi är Cutibacterium (tidigare Propionibacterium) acnes vanligt förekommande varför kombinationen bensylpenicillin och kloxacillin kan övervägas.

• Vid frakturoperation rekommenderas antibiotikaprofylax; Grad I-II fraktur - profylax med kloxacillin; grad III med stor, kontaminerad, öppen fraktur täckning även för Gramnegativa bakterier med cefotaxim alternativt piperacillin/tazobactam.

Allmänna synpunkter på antibiotika

• En sammanfattning av kunskapsläget kring olika antibiotika vid led- och skelettinfektion har sammanställts.

• Rifampicin skall, i de fall det är indicerat, i första hand kombineras med ciprofloxacin eller levofloxacin. Läkemedelsinteraktioner gör klindamycin, fusidinsyra, linezolid, trimetoprim-sulfametoxazol, moxifloxacin och doxycyklin mindre lämpliga; dessa utgör således andrahandsval.

• Generellt behövs höga doser antibiotika vid led- och skelettinfektioner. Några av de standarddoser (kan behöva individualiseras vid samsjuklighet, ålder, nedsatt lever/njurfunktion etc.) som nu rekommenderas är:

o amoxicillin po 750-1000 mg x3

o ciprofloxacin po 750 mg x2

o levofloxacin po 750 mg x1 eller 500 mg x2

o klindamycin po 300-450 mg x3 (utan rifampicin) o klindamycin po 450-600 mg x3 (med rifampicin) o trimetoprim-sulfametoxazol 800mg/160 mg 1x3 o daptomycin i.v. 8-12 mg/kg/dag (beroende på agens och MIC) o rifampicin 600-900 mg/dag (givet som en- eller tvådos)

• Eftersom förstahandsvalet av antibiotika vid spondylodiskit och osteit (inklusive diabetesfoten) fortsatt är betalaktamantibiotika rekommenderas minst 3 månaders behandling vid dessa tillstånd. Internationella data talar för att man skulle kunna reducera behandlingstiden till 6-8 veckor, men då används andra behandlingsstrategier än betalaktamantibiotika.

Septisk artrit

• Ledvätska i sterilt rör i kombination med pediatrisk blododlingsflaska (under förutsättning att aspirerad volym är tillräcklig) rekommenderas för mikrobiologisk diagnostik av septisk artrit.

• Rekommenderad behandlingstid vid okomplicerad septisk artrit är 4 veckor.

• Tidig passiv mobilisering med gradvis ökande belastning är viktig.

Ledprotesinfektion

• En mer kliniskt relevant uppdelning i tidig/postoperativ infektion, akut/hematogen infektion och kronisk infektion presenteras.

• Diagnoskriterier har uppdaterats.

• 5 vävnadsodlingar + ledvätskeanalys rekommenderas i diagnostiken.

• Vikten av uppmärksamhet vid S. aureus-bakteriemi hos protesbärare poängteras, eftersom risken för hematogent nedslag är 30-40% hos denna patientgrupp.

• Vid ledprotesinfektion rekommenderas 3 månaders behandlingstid oavsett lokalisation.

Frakturrelaterad infektion

• En ny definition och klassifikation har tillkommit för frakturrelaterad infektion.

• Behandlingsalgoritmen är uppdaterad.

10

Historisk överblick med fokus på ledprotesinfektioner

”Perhaps the earliest known case of chronic osteomyelitis dates to the Permian era, in an unfortunate

dimetrodon that developed infection in a fractured spinal shaft (2). This 250 million-year-old case

highlights 3 of the problems that remain common when managing chronic osteomyelitis:

[1] the diagnosis was established only after bone (or rather fossil) biopsy;

[2] no cultures were performed to define the etiologic organism; and

[3] treatment (if any) was probably delayed and certainly ineffective.” (3)

Historiskt sett har antibiotikabehandling vid ortopediska infektioner inneburit en markant reducerad

dödlighet och minskad invaliditet, såväl genom minskad infektionsfrekvens med införande av

antibiotikaprofylax, som genom bättre utfall vid sepsis associerad med leder och skelett och även

genom bättre förutsättningar för utläkning på grund av förbättrad kunskap om hur

biofilmsassocierade infektioner i anslutning till implantat skall behandlas.

Även om de första dokumenterade försöken till höftproteskirurgi utfördes 1891 (elfenben) räknas

John Charnley sedan 1960-talet som den moderna artroplastikens fader (4, 5). Då

infektionsfrekvensen initialt var cirka 10% fokuserade Charnley på operationsluftens inverkan på

infektionsfrekvensen (6). Sannolikt var det en kombination av förbättrad teknik, flöde av ren luft

samt skyddskläder för operationspersonalen som ledde till att man rapporterade en sjunkande

infektionsfrekvens. Profylaktisk antibiotika ingick inte i de preoperativa förberedelserna eftersom

tillgängliga data vid den tiden talade för att antibiotikaprofylax ökade infektionsrisken (7). Under

1980-talet påvisade man dock att ultraren luft och antibiotikaprofylax kompletterade varandra för att

minska infektionsfrekvensen (6, 8). Samtidigt inser man att även om infektionsrisken på kort sikt är

låg kommer det stora antalet patienter som genomgår artroplastik på sikt att leda till en ökning av

antalet patienter som drabbas av hematogent uppkommen ledprotesinfektion.

Vad gäller behandlingsstrategier kan man läsa denna kortfattade rekommendation i ett arbete från

1971: ”The treatment of deep and late infections is difficult. Complete rest, either on traction or in

plaster, is essential. Powerful antibiotics such as lincocin and fucidin which penetrate bone should be

used. Occasionally the use of a Willenegger instillation-suction technique is of benefit. In a large

number of cases, however, removal of the prosthesis and as much cement as possible becomes

obligatory.” (9)

Mycket riktigt finner man i fallserier från 1970- och 80-talet ett stort antal extraktioner,

amputationer och långtids suppressions-behandling; exempelvis beskrivs i en retrospektiv analys

1986 att 25 fall av knäprotesinfektion resulterade i fyra amputationer, 12 protesextraktioner med

efterföljande artrodes och 9 patienter med suppressiv antibiotikabehandling (10). En svensk

registerstudie av knäprotesinfektioner 1975-1985 visar att med enbart antibiotika uppnås utläkning

hos 9,8%, dvs 22 av 225 patienter (11). Rand sammanfattar 1993 utfall relaterat till intervention

(Tabell 1).

Tabell 1 Rand, 1993 (12)

Kvarvarande infektion

Utläkt infektion

Supressiv antibiotika (n=308) 73% 27%

Debridering (n=377) 71% 29%

Resektion (n=107) 32% 68%

Artrodes (n=98) 9% 91%

11

Från 1970/80-talet och framåt började man dessutom få upp ögonen för fenomenet biofilm och dess

betydelse för nedsatt antibiotikakänslighet (13-15). Under 1980-talet utvecklas djurmodeller för att

kunna utföra in-vivo studier på implantatassocierade infektioner (16). Med hjälp av dessa kan man

visa på rifampicins betydelse för att eradikera en biofilmsassocierad infektion (17), men även på den

snabba resistensutveckling som uppträder vid monoterapi med rifampicin (18).

Under 1990-talet publiceras erfarenheter av användningen av rifampicinkombinationer vid

ortopediska implantatassocierade infektioner (19-21), och 1998 publicerar Zimmerli et al. den

randomiserade, placebokontrollerade studie på ett heterogent patientmaterial omfattande 33

patienter (100% utläkning med ciprofloxacin/rifampicin att jämföra med 58% med

ciprofloxacin/placebo) som ligger till grund för dagens protesbevarande koncept med DAIR

(Debridement, Antibiotics and Implant Retention) inkluderande biofilmsaktiva antibiotika (22).

Att intresset för området successivt ökat de senaste decennierna är tydligt om man tittar på antalet

publicerade artiklar inom ämnet ”ledprotesinfektion” i PubMed, men tyvärr utgörs fortsatt endast ett

fåtal av dessa av randomiserade kontrollerade studier. Det blir allt mer tydligt att ledprotesinfektion

inte är ett problem som löses av enbart en ortoped eller en infektionsläkare, utan något flera

aktörer, i ett multidisciplinärt samarbete, hanterar tillsammans.

Referenser 1. Kish MA, (IDSA). Guide to development of practice guidelines. Clinical infectious diseases. 2001;32(6):851-4.

2. Moodie RL. Osteomyelitis in the Permian. Science. 1921;53(1371):333.

3. Spellberg B, Lipsky BA. Systemic antibiotic therapy for chronic osteomyelitis in adults. Clinical infectious.

2012;54(3):393-407.

4. Knight SR, Aujla R, Biswas SP. Total Hip Arthroplasty - over 100 years of operative history. Orthop Rev (Pavia).

2011;3(2):e16.

5. Brand RA. Biographical sketch: Sir John Charnley MD, 1911-1982. Clin Orthop Relat Res. 2010;468(12):3147-8.

6. Lidwell OM. Sir John Charnley, surgeon (1911-82): the control of infection after total joint replacement. J Hosp Infect.

1993;23(1):5-15.

7. Berard F, Gandon J. Postoperative Wound Infections: The Influence of Ultraviolet Irradiation of the Operating Room

and of Various Other Factors. Ann Surg. 1964;160(Suppl 2):1-192.

8. Lidwell OM, Elson RA, Lowbury EJ, Whyte W, Blowers R, Stanley SJ, et al. Ultraclean air and antibiotics for prevention

of postoperative infection. A multicenter study of 8,052 joint replacement operations. Acta Orthop Scand.

1987;58(1):4-13.

9. Roles NC. Infection in total prosthetic replacement of the hip and knee joints. Proc R Soc Med. 1971;64(6):636-8.

10. Johnson DP, Bannister GC. The outcome of infected arthroplasty of the knee. J Bone Joint Surg Br. 1986;68(2):289-91.

11. Bengtson S, Knutson K. The infected knee arthroplasty. A 6-year follow-up of 357 cases. Acta Orthop Scand.

1991;62(4):301-11.

0

500

1000

1500

1969-1979 1980-1989 1990-1999 2000-2009 2010-

Artiklar "Prosthetic Joint Infection" (PubMed)

12

12. Rand JA. Alternatives to reimplantation for salvage of the total knee arthroplasty complicated by infection. J Bone

Joint Surg Am. 1993;75(2):282-9.

13. Schwank S, Rajacic Z, Zimmerli W, Blaser J. Impact of bacterial biofilm formation on in vitro and in vivo activities of

antibiotics. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1998;42(4):895-8.

14. Gristina AG, Costerton JW. Bacterial adherence and the glycocalyx and their role in musculoskeletal infection. Orthop

Clin North Am. 1984;15(3):517-35.

15. Costerton JW, Geesey GG, Cheng KJ. How bacteria stick. Sci Am. 1978;238(1):86-95.

16. Zimmerli W. Experimental models in the investigation of device-related infections. J Antimicrob Chemother. 1993;31

Suppl D:97-102.

17. Chuard C, Herrmann M, Vaudaux P, Waldvogel FA, Lew DP. Successful therapy of experimental chronic foreign-body

infection due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus by antimicrobial combinations. Antimicrobial agents and

chemotherapy. 1991;35(12):2611-6.

18. Lucet JC, Herrmann M, Rohner P, Auckenthaler R, Waldvogel FA, Lew DP. Treatment of experimental foreign body

infection caused by methicillin-resistant Staphylococcus aureus. Antimicrobial agents and chemotherapy.

1990;34(12):2312-7.

19. Widmer AF, Gaechter A, Ochsner PE, Zimmerli W. Antimicrobial treatment of orthopedic implant-related infections

with rifampin combinations. Clinical infectious diseases. 1992;14(6):1251-3.

20. Drancourt M, Stein A, Argenson JN, Zannier A, Curvale G, Raoult D. Oral rifampin plus ofloxacin for treatment of

Staphylococcus-infected orthopedic implants. Antimicrobial agents and chemotherapy. 1993;37(6):1214-8.

21. Drancourt M, Stein A, Argenson JN, Roiron R, Groulier P, Raoult D. Oral treatment of Staphylococcus spp. infected

orthopaedic implants with fusidic acid or ofloxacin in combination with rifampicin. J Antimicrob Chemother.

1997;39(2):235-40.

22. Zimmerli W, Widmer AF, Blatter M, Frei R, Ochsner PE. Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related

staphylococcal infections: a randomized controlled trial. Foreign-Body Infection (FBI) Study Group. JAMA.

1998;279(19):1537-41.

13

A2. Allmänna synpunkter på antibiotikabehandling

Bakgrund

Antibiotikarekommendationer vid ortopediska infektioner kan inte generaliseras eftersom de

enskilda sjukdomarna är alltför olika i patogenes, etiologi, resistensmönster och klinisk karaktär.

Empirisk behandling är oftast nödvändig i ett inledningsskede, men relevanta odlingar skall så långt

som möjligt säkras före insatt antibiotikabehandling så att möjlighet ges att revidera

behandlingsstrategi och antibiotikabehandling utifrån etiologi och resistensmönster. I de olika

avsnitten föreslås således lämplig empirisk antibiotikabehandling med utvidgning till förslag om

lämplig fortsatt riktad behandling vid vanligt förekommande, specificerad etiologi. Vi är medvetna

om att detta synsätt inte täcker in alla de alternativ för behandling av ortopediska infektioner som

finns, men vi ser det som ogörligt i de allmänna rekommendationer som detta vårdprogram utgör.

Kroniska infektioner är mer etablerade/organiserade och kräver längre tids antibiotikabehandling,

ofta med högre dosering, än akuta infektioner. Äldre patienter är särskilt utsatta, vilket kan innebära

ökad risk för biverkningar av antibiotika som allergi eller diarré orsakad av exempelvis Clostridium

difficile. Det är även viktigt att ta ställning till hur föda påverkar upptaget av antibiotika (1) samt att

identifiera eventuella läkemedelsinteraktioner. Hänsyn måste tas till patientens njur- och

leverfunktion för att undvika ackumulation av läkemedel. Monitorering av

läkemedelskoncentrationer (therapeutic drug monitoring, TDM) kan vara till hjälp i vissa situationer.

ESBL- (Extended Spectrum Beta-Lactamases) producerande Enterobacteriaceae har blivit ett ökande

problem i svensk sjukvård, även om dessa bakterier inte i sig är vanliga etiologiska agens vid

ortopediska infektioner. Detta har påverkat vår syn på empirisk behandling med cefalosporiner, vilka

så långt som möjligt bör undvikas i den mån inte behandlingseffekten äventyras.

I många länder utanför Norden är ortopediska infektioner orsakade av MRSA (meticillinresistenta

Staphylococcus aureus) ett påtagligt problem. Uppmärksamhet på MRSA är därför nödvändig när

patienter fått infektiösa komplikationer efter sjukhusvård utomlands och särskilt vid postoperativa

infektioner. I Sverige har problemet med MRSA inom ortopediska infektioner fortsatt varit begränsat,

men risken bedöms öka i framtiden. De olika avsnitten i detta vårdprogram är skrivna med

utgångspunkt i den låga MRSA-incidens vi ännu har i landet.

Problemet med meticillinresistenta koagulasnegativa stafylokocker (KNS), framför allt S. epidermidis

(MRSE), är dessvärre betydligt större. Särskilt i kapitlen om infektioner kring ledproteser och vid

frakturrelaterad infektion med implantat föreslås olika behandlingsregimer mot MRSE.

Vid förekomst av svåråtkomliga och multiresistenta bakterier, exempelvis MRSE, särskilt om de är

biofilmsbildande, krävs ofta ett annat tankesätt än vid övriga infektioner. Bakterier i biofilm har en

annorlunda metabolism än planktoniska bakterier, med bland annat längre replikationstid, vilket

både begränsar antalet effektiva antibiotika och nödvändiggör kombinationsbehandling, samtidigt

som flera av de preparat som används har en ogynnsam biverkningsprofil. En biofilmsetablerad

infektion kan inte framgångsrikt behandlas med enbart antibiotika.

Vävnadspenetration

En god penetration av antibiotika i infektionshärden är en förutsättning för gott behandlingsresultat.

Synovialmembran och ledvätska är i regel lättillgängliga för antibiotika vilket leder till tillräckliga

koncentrationer i infektionshärden. Svårigheter och fallgropar i analysen av antibiotikakoncentration

i benvävnad belyses av Landersdorfer et al. (2). Sammanfattningsvis har många undersökningar

påvisat mer eller mindre god penetration i benvävnad men oftast har det genomgående metodfelet

14

varit att frisk vävnad har undersökts och att materialet är homogeniserat; ibland spongiöst ben,

ibland kortikalt och ibland båda. Majoriteten av undersökta antibiotika uppnår högre

koncentrationer i spongiöst än i kortikalt ben. Även kontamination av blod från provtagningen kan

leda till falskt höga koncentrationer (2). Skillnader finns även beskrivna i antibiotikakoncentration

mellan infekterat och oinfekterat ben (3). En sammanfattning av ben/serum-kvoter för några

antibiotika presenteras i Tabell 1.

Tabell 1 Bearbetad från (2, 4)

Antibiotika Ben/serum-kvot

Kinoloner 0,3-1,2

Rifampicin 0,2-0,5

Linezolid 0,3-0,4

Klindamycin 0,2-0,45

Glykopeptider 0,1-0,6

Cefalosporiner 0,1-0,5

Penicilliner 0,1-0,3

Relativt höga serumkoncentrationer eftersträvas därför för att skapa förutsättningar för adekvata

vävnadskoncentrationer i ben. Den rekommenderade dygnsmängden antibiotikum vid

skelettinfektioner blir därför högre än vid andra infektionstillstånd, vilket innebär att det är viktigt att

tänka på att vissa preparat har en koncentrationsberoende toxicitetsprofil (BIII). Dessutom bör man

vid jämförelser med MIC ta hänsyn till att uppmätta serumkoncentrationer av antibiotika oftast gäller

total koncentration i serum, dvs. är summan av den fria och den proteinbundna

antibiotikakoncentrationen. Det är den fria, icke-proteinbundna koncentrationen som utövar den

antibakteriella effekten, och som MIC-bestämningarna baseras på. Målet för betalaktamantibiotika

är att den fria koncentrationen i infektionsfokus skall ligga över MIC 50% av dygnet (PK/PD-mål

fT>MIC 50%). För exempelvis betalaktamantibiotika är ben/serum-kvoten låg, varför högdos

intravenös behandling krävs för att nå fT>MIC 50% i infektionsfokus. Det är betydligt svårare att

uppnå PK/PD-målet med perorala betalaktamantibiotika (3), då maxdoserna är betydligt lägre än för

intravenösa betalaktamantibiotika, och det perorala upptaget för flera av betalaktamantibiotika är

lågt och variabelt. Det är således viktigt att vid övergång från intravenös till peroral behandling

beakta varierande peroral biotillgänglighet för olika preparat, liksom att upptaget kan skilja mellan

patienter (5-8). Av denna anledning saknas ofta perorala betalaktamantibiotika i internationella

guidelines.

Observera att alla rekommendationer i dokumentet normaldoser som kan behöva justeras med

hänsyn till kroppsvikt, njurfunktion, leverfunktion och co-morbiditet, inte minst hos äldre patienter.

Lokala faktorer

Flera specifika faktorer som föreligger vid skelettinfektioner motverkar antibiotikas effekt, varför

antibiotika i många fall får ses som ett komplement till kirurgi. Exempel på sådana faktorer är:

• försämrat blodflöde på grund av föregående trauma, arteriell insufficiens eller själva infektionsprocessen

• instabilitet i fraktur

• förekomst av abscess

• förekomst av sekvester

• förekomst av främmande material/implantat

• biofilmsbildning

15

Dessutom måste man vara medveten om att S. aureus har en förmåga att invadera såväl

endotelceller (9) som osteoblaster och persistera intracellulärt (10). Detta verkar dock inte vara fallet

för S. epidermidis, S. lugdunensis eller E. faecalis (11). I en in vitro-studie (12) har man försökt

kartlägga intracellulär effekt mot S. aureus för flera antibiotika, men de kliniska implikationerna är i

nuläget oklara.

Synpunkter på enskilda preparat

En utvärdering av litteraturen avseende antibiotikas effekt vid skelettinfektioner har genomförts,

men patientmaterialen är ofta heterogena med varierande bakterieflora och behandlingsstrategier.

Det föreligger brist på kontrollerade studier och i de studier som kunnat genomföras har

observationstiden efter behandling varierat. Vår behandlingspolicy grundar sig därför såväl på

publicerade vetenskapliga studier som på beprövad erfarenhet.

I nedanstående stycke beskrivs några generella aspekter på antibiotika som kan bli aktuella vid

ortopediska infektioner. För behandlingsrekommendationer hänvisas till respektive kapitel.

Vi har valt att endast namnge antibiotika med generikanamn, och utelämnat alla handelsnamn.

Betalaktamantibiotika

Betalaktamantibiotika har länge ansetts vara "drug of choice" vid ortopediska infektioner och är det

fortfarande vid akut artrit, akut och kronisk osteomyelit och ofta vid infektioner i diabetesfoten.

Höga doser av betalaktamantibiotika kan ges med låg risk för toxicitet. Långtidsbehandling, som ofta

är nödvändig vid ortopediska infektioner, är möjlig med god tolerans och liten risk för

resistensutveckling. Dock måste man vara uppmärksam på att lång behandling kan öka risken för

biverkningar, såsom allergi och diarré till följd av störningar i tarmfloran, samt påverkan på

blodbilden (inklusive leukopeni), också när preparat används som annars tolereras väl vid korta

behandlingar.

Biofilmsbildning är en viktig patogenetisk faktor vid implantatassocierade infektioner (13, 14). Flera

faktorer bidrar till att biofilmsproducerande bakterier har nedsatt känslighet för antibiotika, inte

minst på grund av att bakteriepopulationen befinner sig i stationär fas. Betalaktamantibiotika, som

utövar sin effekt på cellväggen hos delande bakterier, får därför en mindre framträdande roll vid

denna typ av infektion. Tidigare (före år 2000) retrospektiva studier på ledprotesinfektion med eller

utan kirurgisk debridering följt av initial parenteral antibiotikabehandling i 4-6 veckor och därefter

uppföljande peroral behandling utan extraktion av protesmaterialet har rapporterat terapisvikt i 30-

80%. Dock noteras bättre resultat vid kort symptomduration och stabila implantat (15-19). Indikation

för isoxazolylpenicillin vid implantatassocierad infektion föreligger under de första veckorna vid tidig

(akut) postoperativ infektion eller akut hematogen infektion där meticillinkänsliga stafylokocker

isolerats (CIII). Det lokala bakterieinokulatet är då stort (hög ”bacterial load”) med bakterier i aktiv

tillväxtfas, och dessutom inte sällan samtidig initial bakteriemi. Isoxazolylpenicillin är också ett

alternativ vid långtids suppression av kronisk infektion.

Med tanke på den växande ESBL-problematiken bör användningen av cefalosporiner reduceras.

Därför rekommenderas om möjligt kloxacillin intravenöst som empiriskt behandlingsval vid septisk

artrit och osteomyelit. Cefalosporiner och piperacillin/tazobactam anges som alternativ vid empirisk

behandling, främst med tanke på möjligt urinvägs- eller bukfokus samt vid stark misstanke om

streptokockgenes. För täckning av såväl stafylokocker, streptokocker som Enterobacteriaceae

rekommenderas cefalosporin också som empirisk behandling vid spondylodiskit. Avseende

cefalosporiner är numera cefuroxim utrangerat till förmån för cefotaxim. Rekommenderad

16

standarddos cefotaxim är 2g x3 i.v. vid misstanke om stafylokockinfektion och 1g x3 i.v. vid infektion

orsakad av Enterobacteriaceae. Vid ESBL-producerande Enterobacteriaceae är karbapenemer

förstahandsval, såvida de inte utgörs av karbapenemas-producerande Enterobacteriaceae

(ESBLcarba).

Fenoximetylpenicillin (PcV) har en låg biotillgänglighet (absorberas endast till 50%) och har dessutom

80% proteinbindning, varför det oftast är svårt att nå effektiva koncentrationer i infektionsfokus.

Amoxicillin absorberas till 90% och har 20% proteinbindning, dvs. man når högre fria koncentrationer

med peroralt amoxicillin än med PcV (7, 8). De maximala fria serumkoncentrationer som kan uppnås

med peroralt amoxicillin är ändå långt under de som uppnås vid intravenös ampicillinbehandling. Vi

har valt att inkludera både fenoximetylpenicillin och amoxicillin, men PcV rekommenderas enbart vid

suppression, medan amoxicillin rekommenderas såväl vid suppression som kurativt syftande

behandling. Dessa alternativ får vägas mot varandra med hänsyn till biverkningar av, kostnader för,

och patienternas följsamhet till behandlingen.

Rekommenderad standarddos av flukloxacillin är 1,5g x3, fenoximetylpenicillin är 2g x3, och

amoxicillin 1g x3. Vid långtids suppression är det tänkbart att titrera ut en lägre dos för att öka

tolerabiliteten på lång sikt.

Rifampicin

Rifampicin hämmar proteinsyntesen via RNA-polymeras och påverkar stafylokocker i både tillväxtfas

och stationär fas (20). Hämmad proteinsyntes medför reducerad expression av matrixbindande

adhesionsproteiner på bakterieytan samt minskad syntes och frisättning av exotoxiner, enzymer och

biofilm. MIC-värden för rifampicin för känsliga stafylokocker är oftast extremt låga, 0,004-0,008

μg/mL, men en hög mutationsfrekvens föreligger. Snabb resistensutveckling mot rifampicin vid

kombinationsbehandling med cellväggsantibiotika, både isoxazolylpenicillin och glykopeptider, har

emellertid också påvisats (21-24). Rifampicin uppvisar utmärkt penetration (i vävnader, abscesser

och granulocyter) med intracellulär avdödning vilket kan ha betydelse även för behandling av S.

aureus (25) då dessa ofta internaliseras (10). Notera även att halveringstiden för rifampicin är kort;

1,5 till 5 timmar.

Vid led-och skelettinfektioner med stafylokocketiologi, association till främmande material, och då

förutsättningar för kurativ behandling föreligger (se respektive kapitel) rekommenderas att

rifampicin ingår i en antibiotikakombination under förutsättning att bakterien är känslig för båda

preparaten (14, 26) (BIII). Huruvida rifampicin bör administreras en eller två gånger per dygn vid

stafylokockinfektion är fortfarande oklart. Vid behandling av en bakterie i stationär fas kan det vara

så att den bästa farmakodynamiska parametern är Cmax/MIC (27) vilket skulle ge stöd för endos-

förfarande, samtidigt som högre doser i relation till kroppsvikt ofta leder till mer biverkningsproblem.

I studier har både endos (27, 28) och tvådos (26, 29, 30) använts med gott resultat. Ur

tolerabilitetssynpunkt är tvådos-förfarande att föredra, vilket även rekommenderas av Zimmerli (31),

men entydigt stöd för att endera strategin är bättre än den andra saknas således i nuläget.

Rekommenderad dygnsdos är 600-900 mg i en- eller tvådos.

Då det räcker med en punktmutation för att utveckla resistens (22, 32) skall rifampicin aldrig

användas som monoterapi. Djurdata talar för att levofloxacin samt daptomycin i högdos skyddar mot

resistensutveckling, till skillnad från singelbehandling med rifampicin eller kombination med

vancomycin (33). Ej heller kombination med betalaktamantibiotika rekommenderas (34). Då en

utbredd multiresistens finns beskriven hos framför allt S. epidermidis (35) är det även olämpligt med

empirisk kombinationsbehandling med rifampicin, då risken för monoterapi blir stor.

17

Orsaker till behandlingssvikt vid behandling av ledprotesinfektion med rifampicin har utvärderats av

Achermann et al. i en fall-kontroll-studie (36). Föregående rifampicinbehandling, behandling vid

inadekvat kirurgisk revision (hög bakteriebörda) samt inadekvat val av kombinationspreparat (se

nedan) finns beskrivna som riskfaktorer för rifampicinresistens, även om nya djurdata indikerar att

rifampicinresistensen inte nödvändigtvis behöver bli bestående (37). Det kan även föreligga en risk

för superinfektion genom ett färskt operationssår när rifampicinresistenta stammar selekteras i

hudens normalflora (38).

Vad gäller övriga patogener föreligger diskussion avseende rifampicins effekt hos exempelvis

Cutibacterium spp. (f.d Propionibacterium spp.), enterokocker och streptokocker, men kliniska data

som entydigt skulle stödja en behandlingsrekommendation för andra agens än stafylokocker saknas

(39-41).

Biverkningar

Vid behandling med rifampicin bör leverprover kontrolleras åtminstone 1 gång per vecka under

första behandlingsmånaden, därefter 1 gång varannan vecka under behandlingsmånad 2-3. Med

tanke på biverkningar orsakade av kombinationspreparat kan det vara lämpligt att även följa

blodstatus och njurstatus med samma intervall. Rifampicin är en potent inducerare av cytokrom

p450-systemet, vilket leder till interaktion med en mängd läkemedel, t.ex. warfarin, prednisolon (där

dosen kan behöva dubbleras) (42), vissa antihypertensiva läkemedel och morfin, vilket kan kräva

dosanpassning både vid in- och utsättning. Interaktion med antibiotika är vanligt förekommande, och

i en begränsad retrospektiv studie på tidiga ledprotesinfektioner behandlade med DAIR

(debridement, antibiotics and implant retention) (43) påvisar man sämre långtidsresultat i de fall

rifampicin kombinerats med klindamycin, linezolid eller trimetoprim-sulfametoxazol jämfört med de

fall rifampicin kombinerats med ciprofloxacin, levofloxacin eller amoxicillin.

Perorala kombinationspreparat till rifampicin

Kinoloner (BII):

Kombinationen kinolon/rifampicin är den där bäst vetenskapligt stöd föreligger. Ciprofloxacin eller

levofloxacin rekommenderas i första hand (26, 28, 30, 44-46), men kombinationen kinolon/rifampicin

skall endast ges när resistensbestämning påvisar full känslighet (dvs MIC ≤1 mg/L för ciprofloxacin

eller levofloxacin) hos den isolerade stafylokocken. Nedsatt känslighet mot kinoloner tyder på att

minst en mutation skett och kombinationsbehandling med kinolon är då olämplig. Avseende

Programgruppens rekommendationer för rifampicinbehandling:

• Rifampicin används för behandling av biofilmsassocierad infektion med stafylokocketiologi då förutsättningar för kurativ behandling föreligger.

• Undvik empirisk rifampicinbehandling.

• Rifampicin skall ej användas som monoterapi.

• Rifampicin skall ej användas om man inte genomfört adekvat kirurgisk revision av främmandekroppsinfektion.

• Avvakta insättning av rifampicin postoperativt tills situationen är stabil och vätskningen upphört.

• Ciprofloxacin eller levofloxacin är förstahandsval som peroralt kombinationspreparat till rifampicin. Vid kinolonresistens föreslås flera alternativ (se nedan), där dock läkemedelsinteraktioner kan vara problematiska och koncentrationsbestämning av läkemedel skulle kunna vara av värde.

• Undvik rifampicin i kombination med betalaktamantibiotika eller glykopeptid.

• Tänk alltid på rifampicins interaktion med andra läkemedel.

18

moxifloxacin är det visat att serumkoncentrationen sjunker vid co-administration med rifampicin

varför därför detta preparat inte rekommenderas, även om den kliniska relevansen av denna

interaktion är oklar (47-49). Under 2018 har europeiska läkemedelsmyndighetens

säkerhetskommitté PRAC rekommenderat begränsningar i användandet av fluorokinoloner. Även om

led- och skelettinfektioner inte ingår i de indikationer där fluorokinoloner skall undvikas, påpekas att

dessa preparat bör användas med försiktighet framför allt hos äldre, patienter med njurproblem,

transplanterade patienter eller de som behandlas med systemiska kortikosteroider, eftersom dessa

patienter har en högre risk för senskador orsakade av kinoloner och fluorokinoloner.

Klindamycin (CIII):

In vitro har en additiv effekt av klindamycin/rifampicin kunnat visas hos S. epidermidis (50). Dock

finns flera studier (51-53) där man påvisat drastiskt reducerad serumkoncentration och oförmåga att

uppnå målkoncentration av klindamycin (trots peroral dosering 600mg x3) vid

kombinationsbehandling med rifampicin. Man har trots denna interaktion inte kunnat påvisa sämre

utfall, utan presenterat utläkning hos 82-89% (52-55). Dessa data kan dock motivera högre perorala

doser av klindamycin än 300 mg x3 vid behandling med kombination klindamycin/rifampicin vid led-

och skelettinfektioner i närvaro av främmande material (34).

Fusidinsyra (CIII)

Vad gäller kombinationen fusidinsyra/rifampicin finns en äldre studie (56) som visar likvärdig effekt

jämfört med kinolon/rifampicin. Dock genomgick patienterna i denna studie ingen kirurgisk

intervention. Två retrospektiva studier från Australien visar på god utläkning (29, 57), men

behandlingstiden var med svenska mått mätt ovanligt lång. Samtliga dessa tre äldre studier skiljer sig

således från nuvarande behandlingsstrategi. Pushkin et al. presenterade 2016 en studie (58), vilken

avbröts i förtid då man såg hur plasmakoncentrationen av fusidinsyra sjönk drastiskt under de första

6 veckornas behandling. Analys av klinisk effekt kunde ej utföras. De låga serumkoncentrationerna av

fusidinsyra kan förklara att man vid recidiv efter fusidinsyra/rifampicin-behandling påvisat

rifampicinresistenta stammar (29, 56, 59). Dessutom noterar Marsot et al. att man riskerar

supraterapeutiska koncentrationer av rifampicin vid samtidig behandling med fusidinsyra (60).

Observera att samtidig fusidinsyra- och statinbehandling är kontraindicerad med anledning av risken

för rhabdomyolys.

Linezolid (CIII)

Även linezolidkoncentrationen minskar vid rifampicinbehandling (61), men möjligheten finns att

monitorera detta preparat (se nedan). Då utvärderande studier huvudsakligen varit retrospektiva

utan systematiskt utförda serumkoncentrationsbestämningar har serumkoncentrationer inte kunnat

korreleras till utfall (43, 62, 63). Senneville et al. (64) har rapporterat något högre utläkning med

kombinationsbehandling linezolid/rifampicin, medan Tornero et al. (43) har funnit en tendens till

sämre utfall vid kombinationsbehandling med linezolid/rifampicin än singelbehandling linezolid.

Kunskapsläget är således fortsatt oklart.

Trimetoprim-sulfametoxazol (CIII)

Vid behandling av implantatassocierad ortopedisk infektion behöver man använda högdos

trimetoprim-sulfametoxazol, då led/skelettkoncentrationerna är låga (65). Stein et al. (66) beskrev

1998 en liten kohort patienter som behandlades med rifampicin/trimetoprim-sulfametoxazol, med

utläkning mellan 50-79% beroende på typ av implantat. Värt att notera är dels att 7/39 avbröt

behandlingen på grund av läkemedelsintolerans, men även att behandlingstiderna för

19

ledprotesinfektion var 6 respektive 9 månader. En senare retrospektiv studie (67) visar jämförbar

frekvens utläkning (79% jämfört med 89%) mellan rifampicin/trimetoprim-sulfametoxazol och

rifampicin/linezolid. Även biverkningsfrekvensen var likvärdig mellan grupperna, men de flesta

patienter i denna studie genomgick kirurgi med avlägsnande eller utbyte av implantat. Då det

förekommer hög grad av antagonism mellan kombinationen trimetoprim-sulfametoxazol och

rifampicin in vitro (50) kan denna kombination ifrågasättas.

Doxycyklin (CIII)

Data från en in vitro-studie visar att 69% av S. epidermidis isolerade från ledprotesinfektioner var

känsliga för doxycyklin, samtidigt som en additiv effekt av kombinationen doxycyklin/rifampicin kan

förekomma (68). Data avseende serum/ben-kvoter är från 1970-talet och svårtolkade (2). Små

patientmaterial (brucellos) talar för minskad serumkoncentration av doxycyklin vid

kombinationsbehandling med rifampicin (69, 70). Även om kliniska studier avseende effekt av

kombinationen rifampicin/doxycyklin vid kurativt syftande behandling av ortopediska infektioner

saknas, rekommenderas doxycyklin/minocyklin av IDSA (Infectious Diseases Society of America) som

komplement till rifampicin vid ledprotesinfektion (46). Doxycyklin kan således vara ett tänkbart

alternativ om mer beprövade preparat ej kan användas på grund av resistens eller biverkningar.

Oxazolidinoner

Linezolid

Linezolid har ett tilltalande antimikrobiellt spektrum (inklusive effekt mot MRSE och enterokocker),

avsaknad av korsresistens, utmärkt biotillgänglighet och en farmakokinetik med god penetration till

benvävnad. Inga kontrollerade studier, utan endast fallstudier, föreligger och det kvarstår att visa att

linezolid är ett biofilmsaktivt antibiotikum. Linezolid är godkänt för användning under max 28 dagar,

men betydligt längre behandlingstider finns beskrivna i litteraturen (62-64, 71-76). Väljer man att

behandla patienter med linezolid under längre tid än den rekommenderade är det viktigt att följa

patienten noga för att undvika potentiellt allvarliga biverkningar (illamående/kräkningar samt

mitokondrietoxicitet i form av benmärgsdepression, perifer polyneuropati, opticusneurit, laktacidos

etc.) Vissa data talar för att risken för mitokondrietoxicitet är dosberoende. Då man även ser en stor

interindividuell variation, inklusive lägre serumkoncentrationer vid samtidig rifampicinbehandling

(77, 78), kan man ha nytta av TDM för linezolid vid förlängda behandlingstider eller

kombinationsbehandling (79, 80).

Tedizolid

Tedizolid är en andra generationens oxazolidinon, registrerad för 6 dagars behandling. Data indikerar

en något mer gynnsam biverkningsprofil än för linezolid (81). MIC hos S. epidermidis isolerade från

ledprotesinfektioner ligger dessutom två till fyra spädningssteg lägre än för linezolid (82). Samtidigt

saknas kunskaper avseende TDM (79), och erfarenheten av långtidsbehandling är mycket begränsad

(83, 84). Dessutom ligger priset högre än för linezolid, vilket gör att tedizolid i nuläget får ses som ett

andrahandsval i gruppen oxazolidinoner.

Daptomycin

Daptomycin är en cyklisk lipopeptid som har baktericid effekt, inkluderande effekt på stationära

bakterier, och rekommenderas enligt FASS i dosen 4-6 mg/kg. Effekten är koncentrationsberoende,

medan biverkningar är associerade med dalkoncentration. Man har även sett större risk för

resistensutveckling med lägre doser. Således bör man vid stafylokockorsakade implantatassocierade

infektioner använda 6-10 mg/kg/dag om MIC ≤0,25 mg/L, medan man vid känslig stafylokock med

20

högre MIC bör sikta på 10-12 mg/kg/dag (85) (CIII). Även kombinationsbehandling med rifampicin

rekommenderas på flera håll (33, 39, 86, 87) (CIII). Dosjustering kan krävas vid nedsatt njurfunktion.

Epidemiologiska brytpunkter för behandling av enterokocker med daptomycin föreligger, men

kliniska brytpunkter och prospektiva behandlingsdata saknas. En blandad retrospektiv kohort

inkluderande 40 ortopediska implantatinfektioner och 21 osteomyeliter rapporterar utläkning hos ca

70% av patienterna, dock saknas information avseende eventuell kirurgi, varför det är svårt att dra

några mer långtgående slutsatser av dessa data (88). Vid behandling av enterokockinfektion bör

doseringen vara 10-12 mg/kg/dag (85) (CIII).

Vid behandling med daptomycin skall man vara medveten om risken för rhabdomyolys (undvik om

möjligt samtidig behandling med andra preparat som kan orsaka myopati, exempelvis statiner,

fibrater och cyklosporin) och därför följa CK tätt de första två veckorna, därefter minst 1 ggr/vecka

(tätare vid symptom). Man skall även vara observant på symptom talande för eosinofil pneumoni

samt perifer neuropati och i så fall omedelbart avsluta behandlingen.

Glykopeptider

Vancomycin

Vancomycin har länge varit intravenöst standardpreparat vid behandling av led- och

skelettinfektioner orsakade av meticillinresistenta stafylokocker. Vid MIC ≤2 mg/L rekommenderas

dalkoncentration 15-20 mg/L, högre MIC betraktas som ej behandlingsbara då det inte är möjligt att

uppnå adekvat AUC/MIC utan stor risk för nefrotoxicitet (89). Notera dock att den fria

koncentrationen kan variera samt att standardmetoder för resistensbestämning inte identifierar

heteroresistens hos stafylokocker. Data som stödjer användning av kontinuerlig infusion av

vancomycin vid led-och skelettinfektioner saknas. De få jämförande studier som finns mellan

vancomycin och daptomycin vid led- och skelettinfektioner är små, och visar inga uppenbara

skillnader i utfall (90-92). Kombinationen vancomycin/rifampicin rekommenderas ej och bör

undvikas.

Dalbavancin

Dalbavancin är en ny lipoglykopeptid med ovanligt lång halveringstid (>14 dagar), vilket möjliggör

dosering en gång/vecka med kvarvarande adekvata koncentrationer i synovia och ben (93). Spektrum

är jämförbart med vancomycin (94), och majoriteten av stafylokockisolat uppvisar låga MIC-värden.

Bouza et al. beskriver retrospektivt utfallet för 69 patienter, varav 33 med led- och skelettinfektion,

som behandlats med dalbavancin (95). Författarnas konklusion är att dalbavancin är ett säkert

preparat, uppvisar goda resultat (84% utläkning) och är kostnadseffektivt, trots den höga kostnaden

per dos. Med tanke på det heterogena patientmaterialet i studien är det dock svårt att dra några

långtgående slutsatser om vilken plats dalbavancin kommer att få i Sverige. Optimal dosering,

framför allt vid längre behandlingstider, kvarstår att fastställa.

Teicoplanin

Teicoplanin är en glykopeptid som lämpar sig för poliklinisk behandling, där

koncentrationsbestämning utförs i syfte att säkerställa tillräckligt hög exponeringsnivå. MIC-

bestämning verkar ej förutspå förekomst av heteroresistens mot glykopeptidantibiotika hos S.

epidermidis, samtidigt som MIC-värdena generellt ligger högre än för vancomycin (35), men de

kliniska implikationerna för detta är oklara, eftersom data avseende inverkan av heteroresistens på

utfall vid behandling av led- och skelettinfektioner saknas. Liksom för vancomycin gäller dock att man

bör undvika teicoplanin som kombinationspreparat till rifampicin.

21

Mest stöd för användning av teicoplanin föreligger för polikliniserad behandling av osteomyelit av

stafylokock- eller enterokockgenes (akut eller kronisk) vid avsaknad av främmande material eller

efter protesextraktion (96-99) (CIII).

Fosfomycin

Fosfomycin för intravenöst bruk har ett brett spektrum omfattande Gramnegativa och vissa

Grampositiva bakterier, men risk för att resistens föreligger hos KNS är stor. God penetration till

skelett har påvisats hos patienter med diabetes och djup fotinfektion (100). Monoterapi med

fosfomycin rekommenderas ej (101). Även om det finns djurstudier som utvärderar olika

fosfomycinkombinationer vid implantatassocierade infektioner (102-104) så är de kliniska data som

finns otillräckliga för att i nuläget ge någon behandlingsrekommendation (105, 106). Med tanke på

det osäkra upptaget efter peroral dosering och avsaknad av säkerhetsdata vid högre perorala doser

kan peroral behandling med fosfomycin vid led- och skelettinfektioner inte heller rekommenderas

(107).

Trimetoprim-sulfametoxazol

Trimetoprim-sulfametoxazol i kombination med rifampicin har visat sig likvärdigt både jämfört med

kloxacillin vid kirurgiskt reviderad kronisk osteomyelit (108) samt i jämförelse linezolid vid ett

blandmaterial av MRSA-infektioner (inkluderande 16 ortopediska infektioner) (109). Data avseende

monoterapi är huvudsakligen begränsad till enstaka fallbeskrivningar, men det finns även en liten

retrospektiv fallserie på akut pediatrisk osteomyelit där man påvisar god utläkning, men

förhållandevis hög biverkningsfrekvens, med trimetoprim-sulfametoxazol (110).

Rekommenderad standarddos av trimetoprim-sulfametoxazol är 800mg/160mg 1x3.

Fusidinsyra

Även om det finns ett flertal studier avseende fusidinsyra vid led- och skelettinfektioner utan

implantat är det svårt att dra några entydiga slutsatser då studierna är heterogena både avseende

behandlingstider, antibiotikakombinationer, kirurgi och patienturval (111-113). Resistens mot

fusidinsyra medieras både via förekomst av generna fusB (som kan vara plasmidburen) och fusC, men

även via punktmutationer i fusA eller fusE (114), vilket talar för att monoterapi kan vara olämpligt ur

ett resistensutvecklingsperspektiv. Sammanfattningsvis är preparatet beprövat och uppvisar goda

resultat i flera studier, även om det kvarstår många frågetecken kring hur fusidinsyra används på ett

optimalt sätt vid led- och skelettinfektioner.

Observera att samtidig fusidinsyra- och statinbehandling är kontraindicerad med anledning av risken

för rhabdomyolys.

Klindamycin

Klindamycin har god oral biotillgänglighet och uppnår adekvata koncentrationer i ben, vilket gör det

till ett tilltalande preparat vid behandling av led- och skelettinfektioner (65) (CIII). Det är viktigt att

vara medveten om förekomsten av kromosomal och plasmidburen resistens, och risken för

inducerbar klindamycinresistens vid förekomst av erytromycinresistens. Notera även risken för C.

difficile-infektion vid klindamycinbehandling (115, 116).

Rekommenderad peroral standarddos av klindamycin är 300-450 mg x3 vid infektioner i leder och

skelett, men 450-600 mg x3 vid implantatassocierade infektioner med samtidig rifampicinbehandling.

22

Tetracykliner

Doxycyklin

Doxycyklin. Som singelbehandling kan doxycyklin vid led- och skelettinfektion vara ett alternativ för

suppressiv långtidsbehandling vid främmandekroppsinfektioner där bot ej kan uppnås (117).

Doxycyklin ingår även i behandlingen av osteomyelit orsakad av Brucella och Coxiella, ovanliga agens

och tillstånd, som inte berörs närmare i detta vårdprogram.

Tigecyklin

Tigecyklin är ett glycylcyklin godkänt sedan 2006 i Sverige, kemiskt besläktat med tetracykliner.

Tigecyklin har ett brett antibakteriellt spektrum som inkluderar ett flertal multiresistenta bakterier

(exempelvis MRSA, VRE och ESBL-producerande Enterobacteriaceae.) En randomiserad, dubbelblind,

studie från 2014 (118) som jämförde tigecyklin med ertapenem för patienter med

diabetesfotinfektion med (n=46) eller utan (n=633) osteomyelit kunde inte påvisa non-inferiority för

tigecyklin i gruppen utan osteomyelit, men utläkningen för ertapenem (+/- vancomycin) var högre än

väntat. Utläkningen i osteomyelitgruppen var låg för tigecyklin, men behandlingstiden var kort

(median 25 dagar). Retrospektiva kohortstudier indikerar dock att tigecyklin kan ha en plats i

handläggningen av komplexa infektioner, såväl osteomyelit med eller utan implantat som

spondylodiskit, (CIII) även om gastrointestinala biverkningar kan begränsa användningen (119-121).

Referenser 1. Schmidt LE, Dalhoff K. Food-drug interactions. Drugs. 2002;62(10):1481-502.

2. Landersdorfer CB, Bulitta JB, Kinzig M, Holzgrabe U, Sorgel F. Penetration of antibacterials into bone:

pharmacokinetic, pharmacodynamic and bioanalytical considerations. Clin Pharmacokinet. 2009;48(2):89-124.

3. Spellberg B, Lipsky BA. Systemic antibiotic therapy for chronic osteomyelitis in adults. Clinical infectious.

2012;54(3):393-407.

4. Landersdorfer CB, Bulitta JB, Sörgel F. Pharmacokinetics and Pharmacodynamics of Antibiotics in Bone. In: Zimmerli

W, editor. Bone and Joint Infections. First edition. John Wiley and Sons; 2015. p. 21-37.

5. RAF. RAFs antibiotikakompendium 2017 [2017-11-23]. Available from: http://www.sls.se/raf/om-

raf/nyheter/2017/antibiotikakompendium/.

6. Dijkmans AC, Hartigh J, van Dissel JT, Burggraaf J. A simplified oral flucloxacillin absorption test for patients requiring

long-term treatment. Ther Drug Monit. 2012;34(3):356-8.

7. Hall G, Hedstrom SA, Heimdahl A, Nord CE. Prophylactic administration of penicillins for endocarditis does not reduce

the incidence of postextraction bacteremia. Clinical infectious. 1993;17(2):188-94.

8. Sjoblom AC, Bruchfeld J, Eriksson B, Jorup-Ronstrom C, Karkkonen K, Malmborg AS, et al. Skin concentrations of

phenoxymethylpenicillin in patients with erysipelas. Infection. 1992;20(1):30-3.

9. Sinha B, Herrmann M. Mechanism and consequences of invasion of endothelial cells by Staphylococcus aureus.

Thromb Haemost. 2005;94(2):266-77.

10. Yao L, Bengualid V, Lowy FD, Gibbons JJ, Hatcher VB, Berman JW. Internalization of Staphylococcus aureus by

endothelial cells induces cytokine gene expression. Infect Immun. 1995;63(5):1835-9.

11. Campoccia D, Testoni F, Ravaioli S, Cangini I, Maso A, Speziale P, et al. Orthopedic implant infections: Incompetence of

Staphylococcus epidermidis, Staphylococcus lugdunensis, and Enterococcus faecalis to invade osteoblasts. J Biomed

Mater Res A. 2016;104(3):788-801.

12. Valour F, Trouillet-Assant S, Riffard N, Tasse J, Flammier S, Rasigade JP, et al. Antimicrobial activity against

intraosteoblastic Staphylococcus aureus. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2015;59(4):2029-36.

13. Trampuz A, Widmer AF. Infections associated with orthopedic implants. Curr Opin Infect Dis. 2006;19(4):349-56.

14. Zimmerli W, Moser C. Pathogenesis and treatment concepts of orthopaedic biofilm infections. FEMS immunology and

medical microbiology. 2012;65(2):158-68.

15. Segreti J, Nelson JA, Trenholme GM. Prolonged suppressive antibiotic therapy for infected orthopedic prostheses.

Clinical infectious diseases. 1998;27(4):711-3.

16. Konig DP, Schierholz JM, Munnich U, Rutt J. Treatment of staphylococcal implant infection with rifampicin-

ciprofloxacin in stable implants. Arch Orthop Trauma Surg. 2001;121(5):297-9.

23

17. Brandt CM, Sistrunk WW, Duffy MC, Hanssen AD, Steckelberg JM, Ilstrup DM, et al. Staphylococcus aureus prosthetic

joint infection treated with debridement and prosthesis retention. Clinical infectious diseases. 1997;24(5):914-9.

18. Crockarell JR, Hanssen AD, Osmon DR, Morrey BF. Treatment of infection with debridement and retention of the

components following hip arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 1998;80(9):1306-13.

19. Tattevin P, Cremieux AC, Pottier P, Huten D, Carbon C. Prosthetic joint infection: when can prosthesis salvage be

considered? Clinical infectious diseases. 1999;29(2):292-5.

20. Zavasky DM, Sande MA. Reconsideration of rifampin: a unique drug for a unique infection. JAMA. 1998;279(19):1575-

7.

21. Simon GL, Smith RH, Sande MA. Emergence of rifampin-resistant strains of Staphylococcus aureus during combination

therapy with vancomycin and rifampin: a report of two cases. Reviews of infectious diseases. 1983;5 Suppl 3:S507-8.

22. Hellmark B, Unemo M, Nilsdotter-Augustinsson A, Soderquist B. Antibiotic susceptibility among Staphylococcus

epidermidis isolated from prosthetic joint infections with special focus on rifampicin and variability of the rpoB gene.

Clinical microbiology and infection. 2009;15(3):238-44.

23. Hellmark B, Soderquist B, Unemo M. Simultaneous species identification and detection of rifampicin resistance in

staphylococci by sequencing of the rpoB gene. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2009;28(2):183-90.

24. Riedel DJ, Weekes E, Forrest GN. Addition of rifampin to standard therapy for treatment of native valve infective

endocarditis caused by Staphylococcus aureus. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2008;52(7):2463-7.

25. Lowy FD. Is Staphylococcus aureus an intracellular pathogen? Trends Microbiol. 2000;8(8):341-3.

26. Zimmerli W, Widmer AF, Blatter M, Frei R, Ochsner PE. Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related

staphylococcal infections: a randomized controlled trial. Foreign-Body Infection (FBI) Study Group. JAMA.

1998;279(19):1537-41.

27. Soriano A, Garcia S, Bori G, Almela M, Gallart X, Macule F, et al. Treatment of acute post-surgical infection of joint

arthroplasty. Clinical microbiology and infection. 2006;12(9):930-3.

28. Nguyen S, Robineau O, Titecat M, Blondiaux N, Valette M, Loiez C, et al. Influence of daily dosage and frequency of

administration of rifampicin-levofloxacin therapy on tolerance and effectiveness in 154 patients treated for prosthetic

joint infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2015;34(8):1675-82.

29. Aboltins CA, Page MA, Buising KL, Jenney AW, Daffy JR, Choong PF, et al. Treatment of staphylococcal prosthetic joint

infections with debridement, prosthesis retention and oral rifampicin and fusidic acid. Clinical microbiology and

infection. 2007;13(6):586-91.

30. Berdal JE, Skramm I, Mowinckel P, Gulbrandsen P, Bjornholt JV. Use of rifampicin and ciprofloxacin combination

therapy after surgical debridement in the treatment of early manifestation prosthetic joint infections. Clinical

microbiology and infection. 2005;11(10):843-5.

31. Zimmerli W, Sendi P. Orthopedic Implant-Associated Infections. in Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and

Practice of Infectious Diseases 2015 (8th ed. Churchill Livingstone Elsevier (US)):1328-40.

32. Chuard C, Herrmann M, Vaudaux P, Waldvogel FA, Lew DP. Successful therapy of experimental chronic foreign-body

infection due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus by antimicrobial combinations. Antimicrobial agents and

chemotherapy. 1991;35(12):2611-6.

33. John AK, Baldoni D, Haschke M, Rentsch K, Schaerli P, Zimmerli W, et al. Efficacy of daptomycin in implant-associated

infection due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus: importance of combination with rifampin. Antimicrobial

agents and chemotherapy. 2009;53(7):2719-24.

34. Coiffier G, Albert JD, Arvieux C, Guggenbuhl P. Optimizing combination rifampin therapy for staphylococcal

osteoarticular infections. Joint Bone Spine. 2013;80(1):11-7.

35. Tevell S, Claesson C, Hellmark B, Soderquist B, Nilsdotter-Augustinsson A. Heterogeneous glycopeptide intermediate

Staphylococcus epidermidis isolated from prosthetic joint infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014;33(6):911-7.

36. Achermann Y, Eigenmann K, Ledergerber B, Derksen L, Rafeiner P, Clauss M, et al. Factors associated with rifampin

resistance in staphylococcal periprosthetic joint infections (PJI): a matched case-control study. Infection. 2013

Apr;41(2):431-7.

37. Brinkman CL, Schmidt-Malan SM, Mandrekar JN, Patel R. Rifampin-Based Combination Therapy Is Active in Foreign-

Body Osteomyelitis after Prior Rifampin Monotherapy. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2017;61(2).

38. Sendi P, Zimmerli W. The use of rifampin in staphylococcal orthopaedic-device-related infections. Clinical

microbiology and infection. 2017;23(6):349-50.

39. Sendi P, Zimmerli W. Antimicrobial treatment concepts for orthopaedic device-related infection. Clinical microbiology

and infection. 2012.

40. Jacobs AM, Van Hooff ML, Meis JF, Vos F, Goosen JH. Treatment of prosthetic joint infections due to

Propionibacterium. Similar results in 60 patients treated with and without rifampicin. Acta orthopaedica.

2016;87(1):60-6.

24

41. Lora-Tamayo J, Senneville E, Ribera A, Bernard L, Dupon M, Zeller V, et al. The Not-So-Good Prognosis of

Streptococcal Periprosthetic Joint Infection Managed by Implant Retention: The Results of a Large Multicenter Study.

Clinical infectious diseases. 2017;64(12):1742-52.

42. McAllister WA, Thompson PJ, Al-Habet SM, Rogers HJ. Rifampicin reduces effectiveness and bioavailability of

prednisolone. Br Med J (Clin Res Ed). 1983;286(6369):923-5.

43. Tornero E, Morata L, Martinez-Pastor JC, Angulo S, Combalia A, Bori G, et al. Importance of selection and duration of

antibiotic regimen in prosthetic joint infections treated with debridement and implant retention. J Antimicrob

Chemother. 2016;71(5):1395-401.

44. Lora-Tamayo J, Murillo O, Iribarren JA, Soriano A, Sanchez-Somolinos M, Baraia-Etxaburu JM, et al. A large multicenter

study of methicillin-susceptible and methicillin-resistant Staphylococcus aureus prosthetic joint infections managed

with implant retention. Clinical infectious diseases. 2013;56(2):182-94.

45. Senneville E, Joulie D, Legout L, Valette M, Dezeque H, Beltrand E, et al. Outcome and predictors of treatment failure

in total hip/knee prosthetic joint infections due to Staphylococcus aureus. Clinical infectious diseases. 2011;53(4):334-

40.

46. Osmon DR, Berbari EF, Berendt AR, Lew D, Zimmerli W, Steckelberg JM, et al. Diagnosis and management of

prosthetic joint infection: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clinical infectious

diseases. 2013;56(1):e1-e25.

47. Nijland HM, Ruslami R, Suroto AJ, Burger DM, Alisjahbana B, van Crevel R, et al. Rifampicin reduces plasma

concentrations of moxifloxacin in patients with tuberculosis. Clinical infectious diseases. 2007;45(8):1001-7.

48. Weiner M, Burman W, Luo CC, Peloquin CA, Engle M, Goldberg S, et al. Effects of rifampin and multidrug resistance

gene polymorphism on concentrations of moxifloxacin. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2007;51(8):2861-6.

49. Wouthuyzen-Bakker M, Tornero E, Morata L, Panday PVN, Jutte PC, Bori G, et al. Moxifloxacin plus rifampin as an

alternative for levofloxacin plus rifampin in the treatment of a prosthetic joint infection with staphylococcus aureus.

Int J Antimicrob Agents. 2017.

50. Hellmark B, Unemo M, Nilsdotter-Augustinsson A, Soderquist B. In vitro antimicrobial synergy testing of coagulase-

negative staphylococci isolated from prosthetic joint infections using Etest and with a focus on rifampicin and

linezolid. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2010;29(5):591-5.

51. Zeller V, Dzeing-Ella A, Kitzis MD, Ziza JM, Mamoudy P, Desplaces N. Continuous clindamycin infusion, an innovative

approach to treating bone and joint infections. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2010;54(1):88-92.

52. Curis E, Pestre V, Jullien V, Eyrolle L, Archambeau D, Morand P, et al. Pharmacokinetic variability of clindamycin and

influence of rifampicin on clindamycin concentration in patients with bone and joint infections. Infection.

2015;43(4):473-81.

53. Bernard A, Kermarrec G, Parize P, Caruba T, Bouvet A, Mainardi JL, et al. Dramatic reduction of clindamycin serum

concentration in staphylococcal osteoarticular infection patients treated with the oral clindamycin-rifampicin

combination. The Journal of infection. 2015;71(2):200-6.

54. Leijtens B, Elbers JBW, Sturm PD, Kullberg BJ, Schreurs BW. Clindamycin-rifampin combination therapy for

staphylococcal periprosthetic joint infections: a retrospective observational study. BMC Infect Dis. 2017;17(1):321.

55. Czekaj J, Dinh A, Moldovan A, Vaudaux P, Gras G, Hoffmeyer P, et al. Efficacy of a combined oral

clindamycin?rifampicin regimen for therapy of staphylococcal osteoarticular infections. Scand J Infect Dis.

2011;43(11-12):962-7.

56. Drancourt M, Stein A, Argenson JN, Roiron R, Groulier P, Raoult D. Oral treatment of Staphylococcus spp. infected

orthopaedic implants with fusidic acid or ofloxacin in combination with rifampicin. J Antimicrob Chemother.

1997;39(2):235-40.

57. Peel TN, Buising KL, Dowsey MM, Aboltins CA, Daffy JR, Stanley PA, et al. Outcome of debridement and retention in

prosthetic joint infections by methicillin-resistant staphylococci, with special reference to rifampin and fusidic acid

combination therapy. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2013;57(1):350-5.

58. Pushkin R, Iglesias-Ussel MD, Keedy K, MacLauchlin C, Mould DR, Berkowitz R, et al. A Randomized Study Evaluating

Oral Fusidic Acid (CEM-102) in Combination With Oral Rifampin Compared With Standard-of-Care Antibiotics for

Treatment of Prosthetic Joint Infections: A Newly Identified Drug-Drug Interaction. Clinical infectious diseases.

2016;63(12):1599-604.

59. Aubin GG, Bemer P, Guillouzouic A, Launay E, Geffroy L, Touchais S, et al. Failure of combination therapy for

Staphylococcus aureus bone infection: a case of in vivo selection with resistance to rifampicin and fusidic acid. Infect

Dis (Lond). 2016;48(9):699-702.

60. Marsot A, Menard A, Dupouey J, Muziotti C, Guilhaumou R, Blin O. Population pharmacokinetics of rifampicin in adult

patients with osteoarticular infections: interaction with fusidic acid. Br J Clin Pharmacol. 2017;83(5):1039-47.

61. Gandelman K, Zhu T, Fahmi OA, Glue P, Lian K, Obach RS, et al. Unexpected effect of rifampin on the

pharmacokinetics of linezolid: in silico and in vitro approaches to explain its mechanism. J Clin Pharmacol.

2011;51(2):229-36.

25

62. Morata L, Senneville E, Bernard L, Nguyen S, Buzele R, Druon J, et al. A Retrospective Review of the Clinical Experience

of Linezolid with or Without Rifampicin in Prosthetic Joint Infections Treated with Debridement and Implant

Retention. Infect Dis Ther. 2014;3(2):235-43.

63. Gomez J, Canovas E, Banos V, Martinez L, Garcia E, Hernandez-Torres A, et al. Linezolid plus rifampin as a salvage

therapy in prosthetic joint infections treated without removing the implant. Antimicrobial agents and chemotherapy.

2011;55(9):4308-10.

64. Senneville E, Legout L, Valette M, Yazdanpanah Y, Beltrand E, Caillaux M, et al. Effectiveness and tolerability of

prolonged linezolid treatment for chronic osteomyelitis: a retrospective study. Clin Ther. 2006;28(8):1155-63.

65. Seng P, Amrane S, Million M, Stein A. Old antimicrobials and Gram-positive cocci through the example of infective

endocarditis and bone and joint infections. Int J Antimicrob Agents. 2017;49(5):558-64.

66. Stein A, Bataille JF, Drancourt M, Curvale G, Argenson JN, Groulier P, et al. Ambulatory treatment of multidrug-

resistant Staphylococcus-infected orthopedic implants with high-dose oral co-trimoxazole (trimethoprim-

sulfamethoxazole). Antimicrobial agents and chemotherapy. 1998;42(12):3086-91.

67. Nguyen S, Pasquet A, Legout L, Beltrand E, Dubreuil L, Migaud H, et al. Efficacy and tolerance of rifampicin-linezolid

compared with rifampicin-cotrimoxazole combinations in prolonged oral therapy for bone and joint infections. Clinical

microbiology and infection. 2009;15(12):1163-9.

68. Hamad T, Hellmark B, Nilsdotter-Augustinsson A, Soderquist B. Antibiotic susceptibility among Staphylococcus

epidermidis isolated from prosthetic joint infections, with focus on doxycycline. APMIS : acta pathologica,

microbiologica, et immunologica Scandinavica. 2015;123(12):1055-60.

69. Garraffo A, Dellamonica P, Fournier JP, Lapalus P, Bernard E. The effect of rifampicin on the pharmacokinetics of

doxycycline. Infection. 1988;16(5):297-8.

70. Colmenero JD, Fernandez-Gallardo LC, Agundez JA, Sedeno J, Benitez J, Valverde E. Possible implications of

doxycycline-rifampin interaction for treatment of brucellosis. Antimicrobial agents and chemotherapy.

1994;38(12):2798-802.

71. Vazquez JA, Arnold AC, Swanson RN, Biswas P, Bassetti M. Safety of long-term use of linezolid: results of an open-label

study. Ther Clin Risk Manag. 2016;12:1347-54.

72. Soriano A, Gomez J, Gomez L, Azanza JR, Perez R, Romero F, et al. Efficacy and tolerability of prolonged linezolid

therapy in the treatment of orthopedic implant infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2007;26(5):353-6.

73. Bassetti M, Di Biagio A, Cenderello G, Del Bono V, Palermo A, Cruciani M, et al. Linezolid treatment of prosthetic hip

Infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA). The Journal of infection. 2001;43(2):148-9.

74. Rao N, Hamilton CW. Efficacy and safety of linezolid for Gram-positive orthopedic infections: a prospective case

series. Diagnostic microbiology and infectious disease. 2007;59(2):173-9.

75. Falagas ME, Siempos, II, Papagelopoulos PJ, Vardakas KZ. Linezolid for the treatment of adults with bone and joint

infections. Int J Antimicrob Agents. 2007;29(3):233-9.

76. Oussedik SI, Haddad FS. The use of linezolid in the treatment of infected total joint arthroplasty. J Arthroplasty.

2008;23(2):273-8.

77. Sousa R, Lopez R, Martinez-Pastor JC, Cervera C, Bori G, Garcia-Ramiro S, et al. Usefulness of monitoring linezolid

trough serum concentration in prolonged treatments. Rev Esp Quimioter. 2011;24(3):151-3.

78. Cattaneo D, Gervasoni C, Cozzi V, Castoldi S, Baldelli S, Clementi E. Therapeutic drug management of linezolid: a

missed opportunity for clinicians? Int J Antimicrob Agents. 2016;48(6):728-31.

79. Cattaneo D, Alffenaar JW, Neely M. Drug monitoring and individual dose optimization of antimicrobial drugs:

oxazolidinones. Expert Opin Drug Metab Toxicol. 2016;12(5):533-44.

80. Pea F, Cojutti PG, Baraldo M. A 10-Year Experience of Therapeutic Drug Monitoring (TDM) of Linezolid in a Hospital-

wide Population of Patients Receiving Conventional Dosing: Is there Enough Evidence for Suggesting TDM in the

Majority of Patients? Basic Clin Pharmacol Toxicol. 2017;121(4):303-8.

81. Zhanel GG, Love R, Adam H, Golden A, Zelenitsky S, Schweizer F, et al. Tedizolid: a novel oxazolidinone with potent

activity against multidrug-resistant gram-positive pathogens. Drugs. 2015;75(3):253-70.

82. Littorin C, Hellmark B, Nilsdotter-Augustinsson A, Soderquist B. In vitro activity of tedizolid and linezolid against

Staphylococcus epidermidis isolated from prosthetic joint infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2017.

83. Lodise TP, Bidell MR, Flanagan SD, Zasowski EJ, Minassian SL, Prokocimer P. Characterization of the haematological

profile of 21 days of tedizolid in healthy subjects. J Antimicrob Chemother. 2016;71(9):2553-8.

84. Nigo M, Luce AM, Arias CA. Long Term Use of Tedizolid as Suppressive Therapy for Recurrent Methicillin-Resistant

Staphylococcus aureus Graft Infection. Clinical infectious diseases. 2018.

85. Senneville E, Caillon J, Calvet B, Jehl F. Towards a definition of daptomycin optimal dose: Lessons learned from

experimental and clinical data. Int J Antimicrob Agents. 2016;47(1):12-9.

86. Wu G, Abraham T, Rapp J, Vastey F, Saad N, Balmir E. Daptomycin: evaluation of a high-dose treatment strategy. Int J

Antimicrob Agents. 2011;38(3):192-6.

26

87. Saleh-Mghir A, Muller-Serieys C, Dinh A, Massias L, Cremieux AC. Adjunctive rifampin is crucial to optimizing

daptomycin efficacy against rabbit prosthetic joint infection due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus.

Antimicrobial agents and chemotherapy. 2011;55(10):4589-93.

88. Lubbert C, Rodloff AC, Hamed K. Real-World Treatment of Enterococcal Infections with Daptomycin: Insights from a

Large European Registry (EU-CORE). Infect Dis Ther. 2015;4(3):259-71.

89. Rybak M, Lomaestro B, Rotschafer JC, Moellering R, Jr., Craig W, Billeter M, et al. Therapeutic monitoring of

vancomycin in adult patients: a consensus review of the American Society of Health-System Pharmacists, the

Infectious Diseases Society of America, and the Society of Infectious Diseases Pharmacists. Am J Health Syst Pharm.

2009;66(1):82-98.

90. Lalani T, Boucher HW, Cosgrove SE, Fowler VG, Kanafani ZA, Vigliani GA, et al. Outcomes with daptomycin versus

standard therapy for osteoarticular infections associated with Staphylococcus aureus bacteraemia. J Antimicrob

Chemother. 2008;61(1):177-82.

91. Moenster RP, Linneman TW, Finnegan PM, McDonald JR. Daptomycin compared to vancomycin for the treatment of

osteomyelitis: a single-center, retrospective cohort study. Clin Ther. 2012;34(7):1521-7.

92. Liang SY, Khair HN, McDonald JR, Babcock HM, Marschall J. Daptomycin versus vancomycin for osteoarticular

infections due to methicillin-resistant Staphylococcus aureus (MRSA): a nested case-control study. Eur J Clin Microbiol

Infect Dis. 2014;33(4):659-64.

93. Dunne MW, Puttagunta S, Sprenger CR, Rubino C, Van Wart S, Baldassarre J. Extended-duration dosing and

distribution of dalbavancin into bone and articular tissue. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2015;59(4):1849-

55.

94. Van Bambeke F. Lipoglycopeptide Antibacterial Agents in Gram-Positive Infections: A Comparative Review. Drugs.

2015;75(18):2073-95.

95. Bouza E, Valerio M, Soriano A, Morata L, Carus EG, Rodriguez-Gonzalez C, et al. Dalbavancin in the treatment of

different gram-positive infections: a real-life experience. Int J Antimicrob Agents. 2017.

96. Dacquet V, Biron F, Gontier D, Choquet-Kasylevsky G, Niwiczka A, Harding I, et al. Treatment of 112 bone and joint

infections with teicoplanin. Eur J Orthop Surg Traumatol. 1996;6(2):109-13.

97. LeFrock J, Ristuccia A. Teicoplanin in the treatment of bone and joint infections: An open study. J Infect Chemother.

1999;5(1):32-9.

98. Peeters O, Ferry T, Ader F, Boibieux A, Braun E, Bouaziz A, et al. Teicoplanin-based antimicrobial therapy in

Staphylococcus aureus bone and joint infection: tolerance, efficacy and experience with subcutaneous administration.

BMC Infect Dis. 2016;16(1):622.

99. Lopez-Sanchez C, Rodriguez-Pardo D, Pigrau C, Corona PS, Amat C, Lung M, et al. Teicoplanin - An old new treatment

for enterococcal prosthetic joint infections. The Journal of infection. 2016;72(6):764-6.

100. Schintler MV, Traunmuller F, Metzler J, Kreuzwirt G, Spendel S, Mauric O, et al. High fosfomycin concentrations in

bone and peripheral soft tissue in diabetic patients presenting with bacterial foot infection. J Antimicrob Chemother.

2009;64(3):574-8.

101. Pharma AU. Produktresume: Fosfomycin Infectopharm (fosfomycin). Information från Läkemedelsverket. 2017;28(4).

102. Oliva A, Furustrand Tafin U, Maiolo EM, Jeddari S, Betrisey B, Trampuz A. Activities of fosfomycin and rifampin on

planktonic and adherent Enterococcus faecalis strains in an experimental foreign-body infection model. Antimicrobial

agents and chemotherapy. 2014;58(3):1284-93.

103. Lingscheid T, Poeppl W, Bernitzky D, Veletzky L, Kussmann M, Plasenzotti R, et al. Daptomycin plus fosfomycin, a

synergistic combination in experimental implant-associated osteomyelitis due to methicillin-resistant Staphylococcus

aureus in rats. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2015;59(2):859-63.

104. Garrigos C, Murillo O, Lora-Tamayo J, Verdaguer R, Tubau F, Cabellos C, et al. Fosfomycin-daptomycin and other

fosfomycin combinations as alternative therapies in experimental foreign-body infection by methicillin-resistant

Staphylococcus aureus. Antimicrobial agents and chemotherapy. 2013;57(1):606-10.

105. Falagas ME, Giannopoulou KP, Kokolakis GN, Rafailidis PI. Fosfomycin: use beyond urinary tract and gastrointestinal

infections. Clinical infectious diseases. 2008;46(7):1069-77.

106. Grabein B, Graninger W, Rodriguez Bano J, Dinh A, Liesenfeld DB. Intravenous fosfomycin-back to the future.

Systematic review and meta-analysis of the clinical literature. Clinical microbiology and infection. 2017;23(6):363-72.

107. Dijkmans AC, Zacarias NVO, Burggraaf J, Mouton JW, Wilms EB, van Nieuwkoop C, et al. Fosfomycin: Pharmacological,

Clinical and Future Perspectives. Antibiotics (Basel). 2017;6(4).

108. Euba G, Murillo O, Fernandez-Sabe N, Mascaro J, Cabo J, Perez A, et al. Long-term follow-up trial of oral rifampin-

cotrimoxazole combination versus intravenous cloxacillin in treatment of chronic staphylococcal osteomyelitis.

Antimicrobial agents and chemotherapy. 2009;53(6):2672-6.

109. Harbarth S, von Dach E, Pagani L, Macedo-Vinas M, Huttner B, Olearo F, et al. Randomized non-inferiority trial to

compare trimethoprim/sulfamethoxazole plus rifampicin versus linezolid for the treatment of MRSA infection. J

Antimicrob Chemother. 2015;70(1):264-72.

27

110. Messina AF, Namtu K, Guild M, Dumois JA, Berman DM. Trimethoprim-sulfamethoxazole therapy for children with

acute osteomyelitis. Pediatr Infect Dis J. 2011;30(12):1019-21.

111. Atkins B, Gottlieb T. Fusidic acid in bone and joint infections. Int J Antimicrob Agents. 1999;12 Suppl 2:S79-93.

112. Wang JL, Tang HJ, Hsieh PH, Chiu FY, Chen YH, Chang MC, et al. Fusidic acid for the treatment of bone and joint

infections caused by meticillin-resistant Staphylococcus aureus. Int J Antimicrob Agents. 2012;40(2):103-7.

113. Jensen AG, Espersen F, Skinhoj P, Frimodt-Moller N. Bacteremic Staphylococcus aureus spondylitis. Arch Intern Med.

1998;158(5):509-17.

114. Edslev SM, Clausen ML, Agner T, Stegger M, Andersen PS. Genomic analysis reveals different mechanisms of fusidic

acid resistance in Staphylococcus aureus from Danish atopic dermatitis patients. J Antimicrob Chemother. 2017.

115. Deshpande A, Pasupuleti V, Thota P, Pant C, Rolston DD, Sferra TJ, et al. Community-associated Clostridium difficile

infection and antibiotics: a meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2013;68(9):1951-61.

116. Slimings C, Riley TV. Antibiotics and hospital-acquired Clostridium difficile infection: update of systematic review and

meta-analysis. J Antimicrob Chemother. 2014;69(4):881-91.

117. Pradier M, Nguyen S, Robineau O, Titecat M, Blondiaux N, Valette M, et al. Suppressive antibiotic therapy with oral

doxycycline for Staphylococcus aureus prosthetic joint infection: a retrospective study of 39 patients. Int J Antimicrob

Agents. 2017;50(3):447-52.

118. Lauf L, Ozsvar Z, Mitha I, Regoly-Merei J, Embil JM, Cooper A, et al. Phase 3 study comparing tigecycline and

ertapenem in patients with diabetic foot infections with and without osteomyelitis. Diagnostic microbiology and

infectious disease. 2014;78(4):469-80.

119. Griffin AT, Harting JA, Christensen DM. Tigecycline in the management of osteomyelitis: a case series from the bone

and joint infection (BAJIO) database. Diagnostic microbiology and infectious disease. 2013;77(3):273-7.

120. Wach J, Dinh A, Dutronc H, Sipahi OR, Candevir A, Valour F, et al. Tigecycline-based prolonged salvage therapy in

patients presenting with complex bone and joint infection. Med Mal Infect. 2018;48(1):53-7.

121. Sipahi OR, Kahraman H, Mermer S, Pullukcu H, Tasbakan M, Arda B, et al. Tigecycline in the management of post-

neurosurgical spondylodiscitis: a review of eight cases. Int J Infect Dis. 2014;23:16-9.

28

B. Antibiotikaprofylax

B1. Systemisk antibiotikaprofylax vid kirurgi

Bakgrund

Antibiotikaprofylax vid ortopedisk kirurgi rekommenderas starkt vid artroplastik (1-3) samt vid

operation av slutna frakturer, däremot saknas vetenskapligt underlag för att administrera antibiotika

profylaktiskt vid amputation (4). Vid operation av öppna frakturer rekommenderas antibiotika

beroende på gradering av skadan (5). Profylax riktas främst mot de vanligaste Grampositiva

patogenerna (6-9) då både profylax och behandling med antibiotika med enbart Grampositiv effekt

(3,10) visats vara lika bra som bredare preparat varför Gramnegativ täckning inte anses befogad.

Profylaxen bör utgöras av preparat riktade mot dominerande agens inkluderande S. aureus,

streptokocker samt icke resistenta koagulasnegativa stafylokocker (KNS). Då prevalensen av MRSA är

fortsatt låg i Sverige (<1% i blododlingar positiva för S. aureus) och sällsynt vid led- och

skelettinfektioner används isoxazolylpenicillin i form av kloxacillin till patienter utan penicillinallergi

(6, 11). Internationella studier innefattar en mer vanligt förekommande resistensproblematik

(1,8,12), där nyliga studier visar på problem med cefalosporinresistens samt risk för Clostridium

difficile (13,14). Vårdprogrammets rekommendationer baseras således huvudsakligen på publicerade

skandinaviska studier (6,11,15, 16), men med internationellt stöd under senare år för användande av

isoxazolylpenicilliner (14). Anaeroba bakterier förekommer sällan, men Cutibacterium acnes (tidigare

Propionibacterium acnes) har uppmärksammats i samband med axelledsinfektion samt vid infektion

efter ryggkirurgi med osteosyntesmaterial (7,17,18,19). I dagsläget föreligger inte några studier till

stöd för ändrad antibiotikaprofylax inför artroplastik av axelled, men eftersträvas kompletterande

täckning även av Cutibacteriae (19) utgör tillägg av bensylpenicillin till kloxacillin ett lämpligt val.

Följande mikrober isolerades vid infektion efter spinalfusionsoperationer hos barn; Staphylococcus

Sammanfattning

• Antibiotikaprofylax ges preoperativt 30-60 min före incision, upprepat med ytterligare

1-2 doser per/postoperativt.

• Antibiotikaprofylax riktas huvudsakligen mot S. aureus samt meticillinkänsliga

koagulasnegativa stafylokocker, och utgörs i normalfallet av kloxacillin (AI).

• Alternativ profylax med klindamycin eller vancomycin bör endast ges vid verifierad

penicillinallergi, då dessa ur effektsynpunkt utgör ett andrahandsalternativ (BIII).

• Vid artroskopi är antibiotikaprofylax inte indicerad.

• Antibiotikaprofylax rekommenderas vid primär artroplastik (AI).

• Vid revision eller reoperation med anledning av ledprotesinfektion rekommenderas att

antibiotikaprofylax administreras även om nya peroperativa vävnadsodlingar planeras

(BII).

• Vid ryggkirurgi är profylax med kloxacillin förstahandsval (CIII).

• Vid axelkirurgi är Cutibacterium (tidigare Propionibacterium) acnes vanligt

förekommande varför kombinationen bensylpenicillin och kloxacillin kan övervägas (CIII).

• Vid frakturoperation rekommenderas antibiotikaprofylax.

Grad I-II fraktur profylax ges i första hand kloxacillin, grad III med stor, kontaminerad,

öppen fraktur rekommenderas täckning även för Gramnegativa bakterier med cefotaxim

alternativt piperacillin/tazobactam (CIII).

29

epidermidis (26%), S. aureus (samtliga MSSA, 18%), C. acnes (18%), and E. coli (18%). Sexton av 18

(89%) Gramnegativa infektioner drabbade barn med neuromuskulär sjukdom (8). De

vävnadskoncentrationer som uppmätts i diskar i samband med ryggkirurgi anges vara tillfyllest vid

optimal dosering (18,19), även om det föreligger studier som visar på att gentamicin penetrerar

vävnad betydligt bättre än cefalosporiner (20).

Screening för näsbärarskap och efterföljande eradikering av S. aureus har rapporterats kunna minska

risken för postoperativ sårinfektion, dock är studiepopulationerna för ledproteskirurgi små och

signifikans uppnås inte för dessa patienter (21-23). Enligt en studie av Bode (24) påvisades signifikant

lägre 3-årsmortalitet, vilken dock inte säkert kunde kopplas till eradikeringsbehandlingen. Eradikering

av näsbärarskap för meticillinkänsliga S. aureus rekommenderas för närvarande inte i Sverige (PRISS

expertgrupp 1) då det vetenskapliga underlaget ännu är svagt. För övriga hygienåtgärder,

håravkortning, rökstopp etc., samt preoperativ bedömning som rekommenderas för att minska

infektionsfrekvensen i samband med ortopedisk kirurgi föreligger internationell konsensus (1-3).

Sammanfattningsvis rapporteras följsamheten till guidelines i olika länder variera, varför en stark

rekommendation föreligger att skrivna riktlinjer och vårdprogram är tydliga för att minska

underbehandling samt för att likställa handläggningen av patienter oavsett sjukhus och ort (25,26).

Profylaxrekommendationer

Ledproteskirurgi

Se även Profylaktiskt antibiotikum vid elektiv knä- och höftprotesoperation (PRISS expertgrupp 2;

https://lof.se/wp-content/uploads/Profylaktiskt-antibiotikum.pdf)

Förstahandsval vid primärplastik

Fördelarna med kloxacillin som profylax är: smalt spektrum, få biverkningar, ingen korrelation med

resistensutveckling. Normaldos av kloxacillin är 2 g, vilket rekommenderas som infusion under 20-30

minuter med start 30-45 minuter innan operationsstart, eller anläggande av blodtomt fält

(6,11,16,27,28), för att därvid uppnå förväntad högsta vävnadskoncentration i samband med incision

i huden (28,29). Dos nr 2 ges 2 timmar efter första dos, med hänsyn tagen till kloxacillins korta

halveringstid, samt dos nr 3 efter ytterligare 4 timmar (6 timmar efter dos nr 1) (29). Det föreligger

ingen signifikant bättre effekt av att ge ytterligare dos efter dos nr 3 (18,29). Vid plötsligt

uppkommen fördröjning av operationsstarten med >1 timme efter att första dos kloxacillin givits,

rekommenderas att ge ny dos vilken räknas som dos nr 1 preoperativt. Vissa guidelines

rekommenderar att profylax avslutas direkt efter sårslutning (30). Endosförfarande rekommenderas

inte för kloxacillin (DIII). De studier som finns rörande endosförfarande avser profylax med

cefalosprorinpreparat, där internationella studier inte kunnat redovisa lägre infektionsfrekvens vid

flerdos än om en dos administrerats profylaktiskt. En jämförelse angående antalet antibiotikadoser

givet vid ryggkirurgi visade ingen minskad infektionsfrekvens när profylax gavs under 72 jämfört med

24 timmar (18, 30). Vid ryggkirurgi är profylax med kloxacillin förstahandsval i Sverige, även om man

internationellt, liksom vid proteskirurgi, använder cefalosporiner i hög utsträckning (1, 19,30-33)

(CIII).

Handläggning av penicillinallergi

I en nyligen publicerad svensk studie visades att preoperativ profylax med klindamycin vid

artroplastik innebar ökad infektionsrisk jämfört med kloxacillin (34), vilket även visats för vancomycin

(35). Eventuell angiven penicillinallergi bör därför noggrant penetreras för att säkerställa bästa

möjliga antibiotikaprofylax. Om pc-allergi ej kan uteslutas bör utredning rörande detta ske.

30

Rekommendation vid penicillinallergi

Tag noggrann allergianamnes. Vid tveksamhet angående allergianamnes kontakta allergolog

1. Har patienten enbart haft utslag som varit begränsade och utan påtaglig klåda?

Ge kloxacillin som ovan 2g vid 3 tillfällen (0, 2 och 6 timmar).

2. Har patienten haft utbredda kliande utslag och/eller angioödem?

Ge cefotaxim 2g vid 2 tillfällen (0 och 4 timmar).

3. Har patienten haft anafylaxi med luftvägssymtom och/eller blodtrycksfall, svimning?

Ge klindamycin 600 mg vid 2 tillfällen (0 och 4 timmar).

(https://lof.se/wp-content/uploads/Profylaktiskt-antibiotikum.pdf)

Cefotaxim: 2 g injektionsvätska späds för kort intravenös infusion och infunderas i jämn takt under 20 minuter med start 45-30 minuter innan operationsstart. Cefotaxim har något längre halveringstid än kloxacillin, och 2 doser med 4 timmars intervall anses vara tillräckligt för att syftet med profylaxen skall uppnås. Klindamycin: 600 mg infunderas under minst 20 minuter 45-30 min innan operationsstart. Då klindamycin har längre halveringstid än kloxacillin ges endast 2 doser med 4 timmars intervall. Vid måttligt nedsatt njurfunktion ges kloxacillin och cefotaxim som ovan, medan gravt nedsatt

njurfunktion kräver individuell bedömning av dosering (36). Klindamycin doseras oförändrat oavsett

njurfunktion. Data saknas avseende optimal dosering vid hög kroppsvikt.

Postoperativt drän

Anläggande av drän föranleder inte ytterligare antibiotikadoser efter sedvanlig peroperativ profylax

enligt flertalet internationella guidelines (1).

Revision eller reoperation

I de fall man efter revision eller reoperation har en kvarvarande eller nyimplanterad protes

postoperativt, skall antibiotikaprofylax ges för att på likvärdigt sätt som vid primärplastik minska

risken för infektion (37-40). Detta gäller såväl vid DAIR (Debridement, Antibiotics and Implant

Retention) som vid reimplantation vid en- och tvåstegsbyte (Tabell 1). Flera studier visar att

sannolikheten att få positiva odlingar peroperativt inte påtagligt påverkas av preoperativ profylax

(38,39,41), medan däremot den generella risken för infektion ökar vid reoperation jämfört med vid

primäroperationen (40). Vävnadskoncentrationen av antibiotika i ledvävnad har vid preoperativt

given cefalosporin visats ligga över MIC för S. aureus (32). En jämförelse mellan hudbakterier vid

primäroperation och i samband med revision visar dock på en signifikant ökning av

antibiotikaresistens hos de KNS som erhållits i samband med revision gällande cefalosporin,

gentamicin, levo-och moxifloxacin (42).

31

Tabell 1. Ledprotesinfektion: Profylax+behandling i anslutning till kirurgi (CIII).

1. DAIR (Debridement, Antibiotics and Implant Retention) a. Preoperativt: Riktad profylax mot känt eller misstänkt agens (skall även inkludera

S. aureus) b. Postoperativt: Antibiotikabehandling riktas utifrån klinisk bild mot känt eller

misstänkt agens

2. Enstegs utbytesoperation a. Preoperativt: Riktad profylax mot känt agens (skall även inkludera S. aureus) b. Postoperativt: Riktad behandling mot känt agens

3. Tvåstegs utbytesoperation: explantation a. Preoperativt: Ingen profylax b. Postoperativt: Antibiotikabehandling riktas utifrån klinisk bild mot känt eller

misstänkt agens

4. Tvåstegs utbytesoperation: reimplantation a. Preoperativt utläkt med stor säkerhet: sedvanlig profylax b. Preoperativt, osäkerhet om utläkning: Riktad profylax mot känt agens (skall även

inkludera S. aureus) c. Postoperativt, utläkt med stor säkerhet: Ingen behandling d. Postoperativt, osäkerhet om utläkning: Riktad behandling mot tidigare identifierat

agens tills negativa odlingssvar

Artroskopi

Det föreligger inget vetenskapligt stöd för profylaktisk antibiotika i samband med artroskopi, risken

för infektion anges till <0,25 %, men delade meningar föreligger enligt litteraturen (43-45).

Frakturoperation

Antibiotikaprofylax ingår som rekommendation vid frakturkirurgi (1,2,5), ju tidigare antibiotika ges

efter skada desto mindre är risken för infektion. När tid till given antibiotika översteg 66 minuter

ökade risken för infektion vid öppen fraktur (47). Frakturgradering enligt Gustilo-Andersen (48) utgör

basen för antibiotikaprofylaxrekommendationer, och ju större omfattning skadan har desto högre

risk för infektion (13,14,49). Vid grad I-II frakturer rekommenderas peroperativ profylax som för

artroplastik med kloxacillin 24-(48) tim. Vid öppen fraktur grad III kan man överväga cefotaxim eller

piperacillin/tazobactam peroperativt, det senare främst vid grad III med starkt förorenade sår och

större revisioner (47-49). Profylax ges då till dess att frakturområdet täckts, dock max 72 tim.

Alternativt ges vid allergi klindamycin, och vid grad III skada och allergi kan klindamycin i kombination

med aztreonam (eller gentamicin) vara ett alternativ (46). Några kliniska studier för alternativa tillägg

med gentamicin och/eller vancomycin systemiskt föreligger ej, men det har använts experimentellt

samt för lokal applikation. För ytterligare diskussion hänvisas till kapitel D6 Frakturrelaterade

infektioner.

32

Referenser

1. Parvizi J, Shohat N, Gehrke T.Prevention of periprosthetic joint infection: New guidelines. Bone Joint J. 2017, 99-B (4

Supple B):3-10.

2. Ratto N, Arrigoni C, Rosso F, Bruzzone M, Dettoni F, Bonasia DE, Rossi R. Total knee arthroplasty and infection: how

surgeons can reduce the risks. EFORT Open Rev 2016; 1: 339-344.

3. Lazarinis S, Lidgren L, Stefánsdóttir A, W-Dahl A. Consensus document on prosthetic joint infections. Acta Orthop.

2013; 84(6):507-8.

4. Thomsen S., Jakobsen BW., Wethelund JO., Dajsgaard J., Gregersen HN., Lucht. Antibiotic prophylaxis in lower-

extremity amputations due to ischemia. A prospecitive, randomized trial of cephalothin versus methicillin.

Arch.Orthop.Trauma Surg. 1990. 109:72-74.

5. Gosselin RA., Roberts I., Gillespie WJ. Antibiotics for preventing infection in open limb fractures. Cochrane Database

of Systemic Reviews. 2004; 1 CD003764.

6. Stefánsdóttir A, Johansson A, Lidgren L, et al. Bacterial colonization and resistance patterns in 133 patients

undergoing a primary hip- or knee replacement in Southern Sweden. Acta Orthop. 2013; 84(1): 87-91.

7. Wallander K, Jorup-Rönström C, Ullberg M, Törnblom I, Ottosson C, Giske CG. Etiology of bone and joint infections: a

case series of 363 consecutive patients from an orthopaedic infection unit. Infect Dis (Lond). 2016; 48(8):618-25.

8. Warner SJ, Uppstrom TJ, Miller AO, O'Brien ST, Salvatore CM, Widmann RF, Perlman SL. Epidemiology of deep surgical

site infections after pediatric spinal fusion surgery. Spine 2017; 42(3): 163-168.

9. Ahmed I, Khan MA, Allgar V, Mohsen A. Antibiotic prophylaxis regimens in trauma and orthopaedic surgery: Are we

providing adequate cover against colonizing organisms? Eur J Orthop Surg Traumatol. 2016; 26(5):483-92.

10. Darley ES, MacGowan AP. Antibiotic treatment of Gram-positive bone and joint infections. J Antimicrob Chemother.

2004; 53(6):928-35.

11. Ericson C, Lidgren L, Lindberg L. Cloxacillin in the prophylaxis of postoperative infections of the hip. The Journal of

Bone and Joint Surgery (A). 1973; 55(4): 808-13.

12. AlBuhairan B, Hind D, Hutchinson A. Antibiotic prophylaxis for wound infections in total joint arthroplasty: a

systematic review. The Journal of Bone and Joint Surgery (B). 2008; 90(7): 915-9.

13. Ahmed I, Khan MA, Allgar V, Mohsen A. The effectiveness and safety of two prophylactic antibiotic regimes in hip-

fracture surgery. Eur J Orthop Surg Traumatol. 2016; 26(5):483-92.

14. Tucker A, Henderson L, Moffatt R, Abela R, Troughton J, McMullan R, Wilson A. Antibiotic prophylaxis regimens in

trauma and orthopaedic surgery: Are we providing adequate cover against colonizing organisms? Foot Ankle Spec.

2016; 9(4):351-3.

15. Engesaeter LB, Lie SA, Espehaug B, et al. Antibiotic prophylaxis in total hip arthroplasty: effects of antibiotic

prophylaxis systemically and in bone cement on the revision rate of 22,170 primary hip replacements followed 0-14

years in the Norwegian Arthroplasty Register. Acta Orthop. 2003; 74(6): 644-51.

16. Johansson S, Christensen OM, Thorsmark AH. The effectiveness and safety of two prophylactic antibiotic regimes in

hip-fracture surgery. Acta Orthop. 2016; 87(6):589-591.

17. Achermann Y, Goldstein EJ, Coenye T, Shirtliff ME. Propionibacterium acnes: from commensal to opportunistic

biofilmassociated implant pathogen. Clin Microbiol Rev. 2014; 27(3):419-40.

18. Marimuthu C, Abraham VT, Ravichandran M, Achimuthu R. Antimicrobial Prophylaxis in Instrumented Spinal Fusion

Surgery: A Comparative Analysis of 24-Hour and 72-Hour Dosages. Asian Spine J. 2016; 10(6):1018-1022.

19. Lebowitz D, Kressmann B, Gjoni S, Zenelaj B, Grosgurin O, Marti C, Zingg M, Uçkay I. Clinical features of anaerobic

orthopaedic infections. Infect Dis (Lond). 2017; 49(2):137-140.

20. Tai CC, Want S, Quraishi NA, Batten J, Kalra M, Hughes SP. Antibiotic prophylaxis in surgery of the intervertebral disc.

A comparison between gentamicin and cefuroxime. J Bone Joint Surg Br. 2002; 84 (7):1036-9.

21. Bode LG, Kluytmans JA, Wertheim HF, Bogaers D, Vandenbroucke-Grauls CM, Roosendaal R, Troelstra A, Box AT, Voss

A, van der Tweel I, van Belkum A, Verbrugh HA, Vos MC. Preventing surgical-site infections in nasal carriers of

Staphylococcus aureus. N Engl J Med. 2010; 362(1):9-17.22.

22. Verhoeven PO, Berthelot P, Chapelle C, Gagnaire J, Grattard F, Pozzetto B, Farizon F, Lucht F, Botelho-Nevers E. Letter

to the Editor: Staphylococcus aureus screening and decolonization in orthopaedic surgery and reduction of surgical

site infections. Clin Orthop Relat Res. 2013; 471(11): 3709-3711.

23. Levy PY, Ollivier M, Drancourt M, Raoult D, Argenson JN. Relation between nasal carriage of Staphylococcus aureus

and surgical site infection in orthopedic surgery: the role of nasal contamination. A systematic literature review and

meta-analysis. Orthop Traumatol Surg Res. 2013; 99(6):645-51.

24. Bode LG, van Rijen MM, Wertheim HF, Vandenbroucke-Grauls CM, Troelstra A, Voss A, Verbrugh HA, Vos MC,

Kluytmans JA. Long-term mortality after rapid screening and decolonization of Staphylococcus aureus carriers:

Observational Follow-up Study of a Randomized, Placebo-controlled Trial. Ann Surg. 2016; 263(3):511-5.

33

25. Chandrananth J, Rabinovich A, Karahalios A, Guy S, Tran P. Impact of adherence to local antibiotic prophylaxis

guidelines on infection outcome after total hip or knee arthroplasty. J Hosp Infect 2016; 93:423-427.

26. Veltman ES, Moojen DJF, Nelissen RG, Poolman RW. Antibiotic prophylaxis and DAIR treatment in primary total hip

and knee arthroplasty. A national survey in The Netherlands. J Bone Jt Infect. 2018; 3(1):5-9.

27. W-Dahl A, Robertsson O, Stefánsdóttir A, Gustafson P, Lidgren L. Timing of preoperative antibiotics for knee

arthroplasties: Improving the routines in Sweden. Patient Saf Surg. 2011 19; 5:22.

28. Stefánsdóttir A, Robertsson O, W-Dahl A, et al. Inadequate timing of prophylactic antibiotics in orthopedic surgery.

We can do better. Acta Orthop. 2009; 80(6): 633-8.

29. Vinge E, Nergelius G, Nilsson LG, et al. Pharmacokinetics of cloxacillin in patients undergoing hip or knee replacement.

European journal of clinical pharmacology. 1997; 52(5): 407-11.

30. Hellbusch LC, Helzer-Julin M, Doran SE, Leibrock LG, Long DJ, Puccioni MJ, Thorell WE, Treves JS. Single-dose vs

multiple-dose antibiotic prophylaxis in instrumented lumbar fusion--a prospective study. Surg Neurol. 2008;

70(6):622-627.

31. Rhoten RL, Murphy MA, Kalfas IH, Hahn JF, Washington JA. Antibiotic penetration into cervical discs. Neurosurgery.

1995; 37(3):418-21.

32. Boselli E, Allaouchiche B. Diffusion in bone tissue of antibiotics. Presse Med. 1999; 18-25; 28 (40):2265-76

33. Garazzino S, Aprato A, Baietto L, D'Avolio A, Maiello A, De Rosa FG, Aloj D, Siccardi M, Biasibetti A, Massè A, Di Perri

G. Ceftriaxone bone penetration in patients with septic non-union of the tibia. Int J Infect Dis. 2011; 15(6):e415-21.

34. Robertsson O, Thompson O, W-Dahl A, Sundberg M, Lidgren L, Stefánsdóttir A. Higher risk of revision for infection

using systemic clindamycin prophylaxis than with cloxacillin. Acta Orthop. 2017; 88(5):562-567.

35. Kheir MK, Tan T, Azboy I, Tan DD, Parvizi J. Vancomycin prophylaxis for total joint arthroplasty: incorrectly dosed and

has a higher rate of periprosthetic infection than Cefazolin. Clin Orthop Relat Res. 2017; 475:1767-1774.

36. Jämsä P, Jämsen E, Lyytikäinen LP, Kalliovalkama J, Eskelinen A, Oksala N. Risk factors associated with acute kidney

injury in a cohort of 20,575 arthroplasty patients. Acta Orthop. 2017; 88(4):370-376.

37. Burnett RS, Aggarwal A, Givens SA, McClure JT, Morgan PM, Barrack RL. Prophylactic antibiotics do not affect cultures

in the treatment of an infected TKA: a prospective trial. Clin Orthop Relat Res. 2010; 468(1):127-3437.

38. Tetreault MW, Wetters NG, Aggarwal V, Mont M, Parvizi J, Della Valle CJ. Should prophylactic antibiotics be withheld

before revision surgery to obtain appropriate cultures? Clin Orthop Relat Res. 2014; 472(1):52-6.

39. Pérez-Prieto D, Portillo ME, Puig-Verdié L, Alier A, Gamba C, Guirro P, Martínez-Díaz S, Horcajada JP, Trampuz A,

Monllau JC. Preoperative antibiotic prophylaxis in prosthetic joint infections: not a concern for intraoperative

cultures. Diagn Microbiol Infect Dis. 2016; 86(4):442-445.

40. Wouthuyzen-Bakker M, Tornero E, Claret G, Bosch J, Martinez-Pastor JC, Combalia A, Soriano A. Withholding

preoperative antibiotic prophylaxis in knee prosthesis revision: A retrospective analysis on culture results and risk of

infection. J Arthroplasty. 2017; 32(9):2829-2833.

41. Bedenčič K, Kavčič M, Faganeli N, Mihalič R, Mavčič B, Dolenc J, Bajc Z, Trebše R. Does preoperative antimicrobial

prophylaxis influence the diagnostic potential of periprosthetic tissues in hip or knee infections? Clin Orthop Relat

Res. 2016; 474(1):258-64.

42. Mühlhofer HML, Deiss L, Mayer-Kuckuk P, Pohlig F, Harrasser N, Lenze U, Gollwitzer H, Suren C, Prodinger P, Von

Eisenhart-Rothe R, Schauwecker J. Increased resistance of skin flora to antimicrobial prophylaxis in patients

undergoing hip revision arthroplasty. In Vivo. 2017; 31(4):673-676.

43. Wieck JA, Jackson JK, O'Brien TJ, Lurate RB, Russell JM, Dorchak JD. Efficacy of prophylactic antibiotics in arthroscopic

surgery. Orthopedics. 1997; 2:133-4.

44. Kurzweil PR. Antibiotic prophylaxis for arthroscopic surgery. Arthroscopy. 2006; 4:452-4.

45. Bert JM, Giannini D, Nace L. Antibiotic prophylaxis for arthroscopy of the knee: is it necessary? Arthroscopy. 2007;

1:4-6.

46. Metsemakers WJ, Onsea J, Neutjens E, Steffens E, Schuermans A, McNally M, Nijs S. Prevention of fracture-related

infection: a multidisciplinary care package. Int Orthop. 2017; 41(12):2457-2469.

47. Lack WD, Karunakar MA, Angerame MR, Seymour RB, Sims S, Kellam JF, Bosse MJ. Type III open tibia fractures:

immediate antibiotic prophylaxis minimizes infection. J Orthop Trauma. 2015; 29(1):1-6.

48. Gustilo RB, Merkow RL, Templeman D. The management of open fractures. J Bone Joint Surg Am. 1990;72(2):299-304.

49. Papakostidis C, Kanakaris NK, Pretel J, Faour O, Morell DJ, Giannoudis PV. Prevalence of complications of open tibial

shaft fractures stratified as per the Gustilo-Anderson classification. Injury. 2011;42(12):1408-15.

34

B2. Antibiotika i cement som profylax mot djupa infektioner

Bakgrund

I mer än 35 års tid har antibiotikainnehållande bencement (AIBC) använts för att minska antalet

postoperativa infektioner vid ledplastiker. Trots detta finns enbart ett fåtal prospektiva studier där

man utvärderat effekten av AIBC. Gentamicin är det antibiotikum som oftast studerats, men även

tobramicin och cefuroxim förekommer i ett flertal studier. Vi har inte hittat några kliniska studier där

man jämfört effekten av olika antibiotika inblandade i cementen. De i Sverige mest använda

antibiotikainnehållande cementsorterna är Palacos® R+G samt Refobacin® Bone Cement R, som båda

innehåller 0,5g gentamicin/40g cement (1).

Flera faktorer påverkar hur mycket antibiotika som frigörs från cement. Såväl typ av cement som val

av antibiotika och blandningsförhållanden spelar roll, för en översikt se Jiranek et al (2). Flera studier

har visat en högre frisättning av antibiotika från Palacos® bencement än från andra cementtyper (3,

4). Vancomycin, klindamycin och tobramycin frisätts lättare från cement än ticarcillin, cefazolin och

ciprofloxacin (5). Kommersiellt framställd färdigblandad cement utsöndrar mer antibiotika än cement

där antibiotikainblandningen gjorts manuellt av operatören (6). I en del studier har man in vitro

påvisat att en kombination av två olika antibiotika i cementen ökar frisättningen av antibiotika (7),

medan andra studier inte har lyckats påvisa någon sådan effekt (8).

Vetenskapligt underlag

Enbart ett fåtal randomiserade studier har genomförts där man studerat den förebyggande effekten

av AIBC vid ledplastiker. Två arbeten finns i original enbart på tyska. De har referats av Block et al i en

översikt från 2005 (9). Pfarr och Burri (10) studerade frekvensen av djupa infektioner hos 200

patienter som erhöll höftledsplastiker. Man fann ingen skillnad i frekvensen djupa infektioner oavsett

om patienterna erhöll cement med eller utan gentamicin. Wannske och Tscherne (11) fann däremot

en mer än femfaldig ökning av antalet djupa infektioner hos de 202 patienter som erhöll enbart

cement jämfört med de 274 patienter som erhöll AIBC.

I en svensk studie inkluderande 1 688 patienter jämfördes den profylaktiska effekten av olika i.v.

antibiotika med effekten av gentamicin-inblandning i cementen vid primära höftplastiker. Vid 2-

årsuppföljningen fann man 13 (1,6%) djupa infektioner i gruppen som erhöll i.v. antibiotika, vilket var

signifikant fler än de tre infektioner (0,4%) man fann i gentamicin-cement gruppen. Vid 10-

Sammanfattning

• Antibiotika-inblandning i cement rekommenderas som profylax mot postoperativa

infektioner vid:

o primär artroplastik samt revisionsartroplastik i höftleder (BII).

o revisionsplastiker i knäleder (BII).

o Starkt vetenskapligt stöd för att använda antibiotika-inblandning i cement vid

primära knäplastiker saknas trots att det sedan länge är praxis i Sverige.

• Gentamicin är det preparat som är mest använt och har bäst dokumentation

• Med anledning av utbredd antibiotikaresistens hos de bakterier som orsakar

ledprotesinfektion kan det i utvalda fall kan vara av värde att vid infektionsrevision med

känd patogen manuellt tillblanda andra antibiotika än gentamicin/klindamycin i

cementen (CIII).

35

årsuppföljningen hade dock två infektioner tillkommit i den senare gruppen, oklart om dessa var

postoperativa eller hematogena, och skillnaden var ej längre signifikant (12).

I en randomiserad studie på patienter som genomgick primär knäartroplastik erhöll grupp ett (178

knän) cement med cefuroxim-inblandning medan grupp två (162 knän) erhöll cement utan

antibiotika. Systemisk antibiotikaprofylax gavs till alla patienterna. Samtliga fem patienter som fick

infektioner återfanns i grupp två (13).

I ytterligare en studie med liknande upplägg från samma författare studerades den postoperativa

infektionsfrekvensen hos patienter med diabetes mellitus som erhöll knäartroplastik. Ingen av de 41

patienter som erhöll cefuroxim-innehållande cement fick någon postoperativ djup infektion till

skillnad från fem av de 337 patienter som fick cement utan antibiotika. (14).

Samma författare publicerade 2009 en studie rörande revisionsplastiker på 183 knän. Pre- och

peroperativt fann man inga infektionstecken. Vid operationen erhöll 90 patienter ingen AIBC vid

knäplastik medan vid resterande 93 knäplastiker erhöll patienterna vancomycin-innehållande

cement. Ingen av de sex patienter som fick djupa postoperativa infektioner hade fått AIBC (p=

0,0052). Författarna påpekar att studien gjordes på operationssalar utan tillgång till laminärt flöde

(15).

I en öppen randomiserad prospektiv studie från Spanien på primära knäartroplastiker

randomiserades 1483 knän till att få erytromycin- och colistin-inblandning i cementen.

Kontrollgruppen på 1465 knän erhöll ingen AIBC. Frekvensen djupa infektioner var 1,35% i

studiegruppen jämfört med 1,4% i kontrollgruppen (p = 0,96) (16).

Flera kohort-studier har gjorts avseende den profylaktiska effekten av antibiotikainnehållande

cement. Några av dessa är mycket stora och baserade på nationella register.

Lynch och medarbetare fann en frekvens av djupa infektioner på 1,7% hos 479 patienter vilka

opererades med primär höftledsplastik som erhöll AIBC jämfört med en frekvens på 2,1% hos 765

patienter som fick cement utan antibiotika. Skillnaden var ej signifikant (17).

I en norsk registerstudie (18) undersöktes 10 905 patienter opererade med primär höftledsplastik

mellan 1987 och 1995. Patienter som erhållit protestyper där man i efterförloppet funnit en högre

andel proteslossning exkluderades. Antalet patienter som behövde re-opereras med utbyte av hela

eller delar av protesen studerades. Man noterade om operationen bedömdes ske till följd av en

infektion eller till följd av aseptisk lossning. Infektionsfrekvensen hos patienter som erhållit

antibiotika både systemiskt och i cementen var 0,2%. Risken att drabbas av en infektion var 4,3 ggr

högre om patienten erhållit enbart systemisk antibiotikaprofylax, 6,3 ggr högre om patienten erhållit

antibiotika enbart i cementen och 11,5 ggr högre om patienten inte erhållit någon antibiotikaprofylax

alls.

I en uppföljande studie med samma inklusionskriterier studerades sammanlagt 22 170 primära

höftplastiker opererade mellan 1987 och 2001. Man fann 0,7% infektioner hos de 5 960 patienter

som erhöll enbart systemisk antibiotikaprofylax jämfört med 0,4% infektioner hos de 15 676

patienter som erhöll såväl systemisk antibiotikaprofylax som AIBC (p = 0,01). Infektionsfrekvensen

hos de 254 patienter som erhöll enbart AIBC var 1,2% jämfört med 2,0% hos de 280 patienter som ej

erhöll någon antibiotikaprofylax alls (19).

Jämsen et al. fann i en finsk registerstudie från 2009 på 43 149 knäoperationer att det gjordes färre

reoperationer på grund av infektion om patienterna erhållit AIBC än om de fått cement utan

antibiotika (20). Detta gällde såväl vid primära artroplastiker som vid reoperationer, men skillnaden

36

var mer uttalad vid reoperationer. Däremot fann man i en registerstudie från Kalifonien på 56 216

primära knäplastiker en ökad infektionsfrekvens hos de patienter som erhöll AIBC (21). Av 404

patienter med djup infektion hade 76 (18,8%) erhållit AIBC jämfört med 6 707 av 55 812 (12,0%) av

de som inte drabbats av djup infektion (p <0,001). I en ledare i samma nummer av J Bone Joint Surg

Am påpekas att AIBC användes i enbart 12% av operationerna och att det finns risk för bias då

operatörerna kan ha varit mer benägna att välja AIBC till patienter som bedömts hade en hög risk för

att få en postoperativ infektion (22).

I en retrospektiv studie på 501 axelledsplastiker påvisades inga djupa infektioner vid de 236 som

erhållit AIBC medan djupa infektioner drabbade 8 av de 265 axelplastiker (3%) som inte fått

antibiotika i cementen (23).

I en metaanalys från 2008 av artiklar som jämförde frekvensen av djupa infektioner om man använde

AIBC eller cement utan antibiotika vid höftplastiker konkluderades att AIBC halverar frekvensen av

djupa infektioner (24). En annan metaanalys av Yi och medarbetare (25) påvisade ingen

förebyggande effekt av att använda AIBC vid primära ledplastiker jämfört med att använda cement

utan antibiotika. I metaanalysen ingick dock bara 25 höftplastiker men över 26 000 knäplastiker.

Ytterligare två metaanalyser (26, 27) kunde inte heller påvisa att AIBC kunde förebygga infektioner

vid primära knäplastiker. I en metaanalys från 2013 (28) konkluderades att AIBC kunde förebygga

djupa infektioner men inte ytliga. I en subgruppsanalys av knäplastiker kunde man dock inte påvisa

att AIBC hade någon förebyggande effekt mot djupa infektioner.

De invändningar som rests mot användningen av AIBC har framför allt gällt risken att

antibiotikainblandning försämrar cementens mekaniska hållfasthet, ökar risken för allergi och

toxicitet samt att AIBC bidrar till resistensutvecklingen hos bakterier. In vitro-studier har visat att

inblandning av gentamicin i cement minskar hållfastheten (29). Det finns dock inga kliniska studier

som talar för att detta har någon praktisk betydelse. I de norska kohort-studierna såg man färre

aseptiska proteslossningar i den grupp som fick både systemisk antibiotikaprofylax och AIBC än i den

grupp som erhöll enbart systemisk antibiotikaprofylax (19). Det finns enstaka rapporter om att AIBC

givit upphov till såväl nefrotoxicitet (30) som antibiotika-allergi (31).

I en retrospektiv studie på 91 patienter som genomgick utbytesplastik till följd av en djup infektion

med koagulasnegativa stafylokocker fann Hope och medarbetare (32) att infektionen hos 30 av 34

patienter som tidigare fått en höftledsprotes med gentamicin i cementen orsakades av KNS

resistenta för gentamicin. Hos de patienter som inte fått AIBC var det enbart 9 av 57 patienter som

fick en infektion orsakad av en gentamicin-resistent stam av KNS.

Den höga incidensen av gentamicin-restens hos KNS vid protesinfektioner skulle kunna tala för att

andra antibiotika än gentamicin borde användas i cementen vid revisionsplastiker. Kommersiellt

finns tillgängligt cement som innehåller 1g gentamicin och 1g klindamycin/40g cement (Copal® G+C

respektive Refobacin® Revision). Inblandning av andra antibiotika såsom vancomycin skulle kunna

övervägas vid revisionsplastiker. Ett cement (Copal® G+V) innehållande 2g vancomycin och 0,5 g

gentamicin per 40 g cement finns tillgängligt.

Sammanfattning

Resultatet från ett flertal randomiserade studier talar således för att antibiotika-inblandning i

cementen minskar frekvensen av postoperativa infektioner vid primära höftplastiker. Detta stöds

också av resultaten från flera stora kohortstudier baserade på nationella register. Däremot har flera

metaanalyser inte kunnat påvisa någon positiv effekt av att använda AIBC vid primära knäplastiker

(25-27). I den stora registerstudien från Kalifornien fann man en ökad infektionsfrekvens när AIBC

37

användes (21). I två mindre prospektiva studier på primära knäplastiker fann man färre infektioner i

gruppen som fick AIBC (13,14), men i den största prospektiva studien på knäplastiker lyckades man

inte påvisa någon skyddande effekt av AIBC (16). I denna studie användes inblandning av erytromycin

och colistin i cementen. Däremot förefaller det finnas bättre stöd för att använda AIBC vid

revisionsplastiker i knäleder (15, 20). I Sverige, Norge och Storbritannien är det praxis att använda

AIBC vid alla primära ledplastiker, i andra delar av världen är detta dock betydligt mer omdiskuterat

(26).

Rekommendation

Antibiotika-inblandning i cement rekommenderas således som profylax mot postoperativa

infektioner vid såväl primär artroplastik som revisionsartroplastik i höftleder samt vid

revisionsplastiker i knäleder (BII). Gentamicin är härvid det preparat som är mest använt och har bäst

dokumentation. I Sverige är det dessutom praxis att använda AIBC vid primära knäplastiker, men

starkt vetenskapligt stöd för detta saknas.

Referenser 1. Svenska Höftprotesregistrets årsrapport 2016.

2. Jiranek WA, Hanssen AD, Greenwald AS. Antibiotic-loaded bone cement for infection prophylaxis in total joint

replacement. J Bone Joint Surg. (Br) 2006; 88, 2487-500.

3. Penner MJ, Duncan CP, Masri BA. The in vitro elution characteristics of antibiotic-loaded CMW and Palacos-R bone

cements. J Arthroplasty 1999; 14: 209-14.

4. Greene N, Holtom PD, Warren CA et al. In vitro elution of tobramycin and vancomycin polymethylmethacrylate beads

and spacers from Simplex and Palacos. Am J Orthop 1998; 27: 201-5.

5. Adams K, Couch L, Cierny G, Calhoun J, Mader JT. In vitro and in vivo evaluation of antibiotic diffusion from antibiotic-

impregnated polymethylmethacrylate beads. Clin Orthop Relat Res. 1992; 278: 244-52.

6. Neut D, van de Belt H, van Horn JR, van der Mei HC, Busscher HJ. The effect of mixing on gentamicin release from

polymethylmethacrylate bone cements. Acta Orthop Scand 2003; 74 (6): 670-6.

7. Ensing GT, van Horn JR, van der Mei HC, Busscher HJ, Neut D. Copal bone cement is more effective in preventing

biofilm than Palacos R-G. Clin Orthop Relat Res. 2008;

8. Neut D, de Groot EP, Kowalski RS, Horn JR, van der Mei HC, Busscher HJ. Gentamicin-loaded bone cement with

clindamycin or fusidic acid added: biofilm formation and antibiotic release. J Biomed Mater Res A. 2005;73(2):165-70.

9. Block JE, Stubbs HA. Reducing the risk of deep wound infection in primary arthroplasty with antibiotic bone cement.

Orthopedics 2005; 11:1334-45.

10. Pfarr B, Burri C. Prospective study on the effect gentamycin-Palacos in 200 total hip prostheses. Aktuelle probl. Chir.

Orthop. 1979; 12: 207-10.

11. Wannske M, Tscherne H. Results of prophylactic use of Refobacin-Palacos in implantation of endoprostheses of the

hip joint in Hannover. Aktuelle probl chir orthop 1979: 12: 201-5.

12. Josefsson G, Kolmert L: Prophylaxis with systemic antibiotic versus gentamicin bone cement in total hip arthroplasty.

A ten year survey of 1,688 hips. Clin Orthop 1993; 292: 210-4.

13. Chiu FY, Chen CM, Lin CF, Lo WH. Cefuroxime-impregnated cement in primary total knee arthroplasty.; a prospective

randomized study of three hundred and forty knees. J Bone Joint Surg Am. 2002; 84: 759-62.

14. Chiu FY, Lin CF, Chen CM, Lo WH, Chaung TY Cefuroxime-impregnated cement in primary total knee arthroplasty in

diabetes mellitus. A prospective, randomised study. J Bone Joint Surg Br 2001; 83: 691-5.

15. Chiu FY and Lin CF. Antibiotic-impregnated cement in revision total knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2009;91:

628-33.

16. Hinarejos P, Guirro P, Leal J, Pelfort X, Sorli ML, Horcajada JP, Puig L. The use of erythromycin and colistin-loaded

cement in totalknee arthroplasty does not reduce the incidence of infection. J Bone Joint Surg Am 2013; 95: 769-74.

17. Lynch M, Esser MP, Shelley P, Wroblewski BM. Deep infection in Charnley low-friction arthroplasty. Comparison of

plain and gentamicin-loaded cement. J Bone Joint Surg Br 1987; 69: 355-60.

18. Espehaug B, Engesaeter LB, Vollset SE, Havelin LI, Langeland N. Antibiotic prophylaxis in total hip arthroplasty. J Bone

Joint Surg. (Br) 1997; 79: 590-5.

38

19. Engesaeter LB, Lie SA, Espehaug B, Furnes O, Vollset SE, Havelin LI. Antibiotic prophylaxis in total hip arthroplasty;

effects of antibiotic prophylaxis systematically and in bone cement on the revision rate on 22,170 primary hip

replacements followed 0-14 years in the Norwegian Arthroplasty Register. Acta Orthop Scand. 2003; 74: 644-51.

20. Jämsen E, Huhtala H, Puolakka T, Moilanen T. Risk factors for infection after knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am

2009; 91: 38-47.

21. Namba RS, Inacio MCS, Paxton EW. Risk factors associated with deep surgical site infections after primary total knee

arthroplasty. J Bone Joint Surg Am. 2013;95:775-82.

22. Roberts DW. What is the role of antibiotic-containing cement in total knee arthroplasty? J Bone Joint Surg Am 2013 1;

95 (9): e621-2.

23. Nowinski RJ, Gillespie RJ, Shishani Y, Cohen B, Walch G, Gobezie R. Antibiotic-loaded bone cement reduces deep

infection rates for primary reverse total shoulder arthroplasty: a retrospective, cohort study of 501 shoulders. J

Shoulder Elbow Surg. 2012; 21 (3): 324-8.

24. Parvizi J, Saleh KJ, Ragland PS, Pour AE, Mont MA. Efficacy of antibiotic-impregnated cement in total hip replacement.

Acta Orthop Scand. 2008; 79: 335-41.

25. Yi Z, Bin S, Jing Y wt al. No decreased infection rate when using antibiotic-impregnated cement in primary total joint

arthroplasty. Orthopedics. 2014; 37 (12): 839-45.

26. Schiavone Panni A, Corona K, Giulianelli M et al. Antibiotic-loaded bone cement reduces risk of infection in primary

total knee arthroplasty? A systematic review. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2016; 24: 3168-74.

27. Wang H, Qiu GX, Jin J et al. Antibiotic bone cement cannot reduce deep infection after primary total knee

arthroplasty. Orthopedics. 2015; 38 (6): e 462-6.

28. Wang J, Zhu C, Cheng T et al. A systematic review and meta-analysis of antibiotic-impregnated bone cement use in

primary total hip or knee arthroplasty. PLoS One 2013; 8 (12): 1-8.

29. Moran JM, Greenwald AS, Matejczyk MB. Effect of gentamicin on shear and interface strengths of bone cement. Clin

Orthop Relat Res. 1979; 141: 96-101.

30. Dovas S, Papatheodorou L, UChronopoulou I et al. Acute renal failure after antibiotic-impregnated bone cement

treatment of an infected total knee arthroplasty. Clin Nephrol. 2008; 69 (3): 207-12.

31. Thomas P, Stauner K, Schraml A et al. Characteristics of 200 patients with suspected implant allergy compared to 100

symptom-free arthroplasty patients. Orthopade. 2013; 42 (8): 607-13.

32. Hope P, Kristinsson KG, Norman P, Elson RA. Deep infection of cemented total hip arthroplasties caused by coagulase-

negative staphylococci. J Bone Joint Surg Br. 1989; 71:851-5.

39

B3. Antibiotikaprofylax vid tandingrepp

Bakgrund

Bakteriemi efter tandingrepp

Ställningstagande till antibiotikaprofylax vid tandingrepp berör främst personer med ledproteser,

varvid hematogen förekomst av munhålebakterier teoretiskt utgör en risk för nedslag i det

främmande material, locus minoris, vilket den opererade leden utgör. Tandingrepp, liksom dagliga

aktiviteter såsom tandborstning, användande av tandtråd och tuggning, leder till att

mikroorganismer från munhålan kommer ut i blodbanan vilka orsakar en övergående bakteriemi.

Bakteremiska episoder efter tandbehandling förekommer inte i högre frekvens än efter tuggande,

tandborstning (23%), tandpetning etc. Däremot är tandingrepp som leder till blödning, exempelvis

vid tandextraktion, associerat med högre risk för kortvarig (duration 15-20 min) bakteriemi. Denna

association gäller även vid förekomst av tandköttsinflammation (1-3). Studier i samband med

ledprotesinfektioner har visat association till förekomst av munhålebakterier antingen i leden eller i

blod (4-8). Munhåleflora utgör ca 4-8% av samtliga protesassocierade infektioner. I riskbedömningen

inför protesoperation bör därför munhålestatus inkluderas, och vid behov rekommenderas

tandsanering i god tid innan elektiv artroplastik (9).

Låg risk för ledprotesinfektion orsakad av orala bakterier

Ledprotesinfektioner orsakade av hematogent spridda bakterier efter tandingrepp är mycket sällsynt.

De flesta hematogent spridda ledprotesinfektioner orsakas av Staphylococcus aureus medan <8 %

orsakas av bakterier med möjligt oralt ursprung, dvs alfastreptokocker eller peptostreptokocker.

Det föreligger sammanställningar av fallrapporter där patienter med ledprotesinfektion orsakade av

bakterier av möjligt oralt ursprung beskrivs och där tidssamband med tandingrepp beskrivits (2, 4-6).

Orsakssamband är svårare att fastställa eftersom bakteriemi ofta uppstår i samband med daglig

munhygien. S. aureus påträffas sällan i munhålan hos friska personer och förekommer mycket sällan i

blod efter ingrepp i munhålan. Studier med starka bevis för koppling till munhåleflora, det vill säga.

DNA fingerprinting av bakterie från led och munhåla isolerade samtidigt samt med tidsmässigt

samband med dentalt ingrepp, saknas.

I en prospektiv studie av 1 000 patienter som genomgått ledprotesoperationer uppmanades

patienterna att inte ta antibiotikaprofylax vid tandbehandling. I denna studie konstaterades inte

någon infektion med orala bakterier under de 6 år patienterna följdes (4). Två retrospektiva studier

med sena hematogena infektioner inkluderande infektioner efter tandingrepp finns publicerade

(5,10). Sen infektion definierades som debut av protesinfektion >6 månader efter operationen och

Sammanfattning

• Generell antibiotikaprofylax vid tandbehandlingar till patienter med inopererad ledprotes rekommenderas ej (DIII).

• Tandbehandling bör om möjligt undvikas de tre närmast följande månaderna efter protesoperation. Om tandbehandling måste utföras under denna tidsperiod bör antibiotikaprofylax övervägas (CIII).

• Personer med ökad risk för manifest infektion till följd av bakteriemi efter invasiva odontologiska ingrepp bör bedömas gemensamt av behandlande tandläkare och ortoped avseende behov av antibiotikaprofylax vid tandbehandling (CIII).

• Munsköljning med klorhexidinlösning efter tandextraktion har visats minska risken för bakteriemi, varför sådan rekommenderas (CIII).

40

associationen till tandingrepp innebar debut av infektion <2 veckor efter tandingrepp och förekomst

av ”orala” bakterier i ledvätskeodling.

I knäledsprotesstudien (10) med inklusion mellan 1982-1993 (n=3 490) angavs totalt 9 patienter med

ledinfektion association till tandingrepp, hos 2 fann man i ledvätskeodling MRSA respektive Serratia,

bakterier som är mindre vanliga i munhålan, och i ytterligare ett fall såväl Grampositiv som

Gramnegativ blandflora. I de övriga 6 fallen påvisades peptostreptokocker eller alfastreptokocker,

men vilken grupp bland tandingreppen patienterna kom ifrån redovisas inte. Beräkningar av

incidensen kan därför inte göras. Tandingreppen varade längre än 45 minuter och inkluderade

multipla tandextraktioner, rotkanaloperation och peridontala ingrepp.

I studien av höftledsproteser (n= 2 973) hade 52 patienter sena infektioner varav 3 infektioner

associerade till tandingrepp (dvs 0,1 % av totala antalet höftproteser). Alla tre patienterna hade

genomgått dentalt ingrepp med stor blödning (5).

Effekt av antibiotikaprofylax vid tandingrepp

Randomiserade studier saknas om nyttan av antibiotikaprofylax vid tandingrepp för att förhindra

ledprotesinfektion. Vissa randomiserade studier av antibiotikaprofylax vid tandingrepp har visat

effekt i form av signifikant lägre frekvens och kortare duration av bakteriemi efter peroralt

amoxicillin jämfört med placebo (11), medan andra inte påvisat skillnader mellan placebo och

profylaktiskt betalaktamantibiotikum peroralt vid exempelvis tandextraktion (12,13). I samband med

tandimplantatkirurgi förekommer preoperativ antibiotikaprofylax i endosförfarande för att minska

risken för lokal infektion kring tandimplantatet, däremot föreligger ingen rekommendation för

generell antibiotikaprofylax till ledprotesopererade personer vid någon av dessa typer av

tandbehandlingar (14,15) då randomiserade, välkontrollerade studier saknas.

Studier av risk, effektivitet och kostnad av antibiotikaprofylax

Den ökade risk för biverkning av antibiotika som föreligger (milda biverkningar rapporterade hos var

8:e-200:e behandlade patient) motiverar att avstå generell profylax inför tandextraktion, trots en

något minskad ledprotesinfektionsfrekvens efter given profylax (14). Analyser av risk och nytta samt

effektivitet och kostnad har inte lyckats visa att det lönar sig att ge rutinmässig antibiotikaprofylax till

patienter med ledprotes vid tandingrepp för att förhindra infektion i ledprotesen (16-20). Nackdelar

med allmän antibiotikaprofylax till alla patienter med ledprotes vid tandingrepp är risk för

biverkningar i form av antibiotikaassocierad diarré (18,19), allergiska reaktioner, inklusive anafylaxi,

höga kostnader (20) och ökad risk för resistensutveckling. Konsensus råder inte rörande effekten av

profylax vare sig inom nationer (14,15 21-24) eller mellan länder, dock överväger en klart restriktiv

hållning rörande antibiotikaprofylax även bland tidigare förespråkare för en sådan (24-28).

Rekommendation

Antibiotikaprofylax vid tandingrepp till friska patienter med ledprotes rekommenderas ej då sådan

inte har något vetenskapligt stöd. Risken för läkemedelsbiverkan samt ekologisk påverkan motiverar

inte användande av sådan profylax (17,21,24) (DIII).

Patienter med reumatoid artrit (29), nedsatt immunförsvar (främst neutropeni <1,0 x 109/L, vid

defekt granulocytfunktion eller pågående tyngre immunsuppressiv behandling) och ledprotes kan ha

ökad risk för manifest infektion till följd av bakteriemi efter invasiva odontologiska ingrepp (t.ex.

tandextraktion, subgingivala manipulationer, dentoalveolär kirurgi) varför antibiotikaprofylax bör

övervägas. Det saknas dock randomiserade studier som stödjer att antibiotikaprofylax skall ges till

41

infektionskänsliga patienter (29,30).

Individuell patientbedömning bör göras gemensamt av tandläkare och behandlande läkare (21) (CIII).

Tandbehandling bör om möjligt undvikas inom de tre närmast följande månaderna efter

protesoperation. Om tandbehandling måste utföras under denna tidsperiod bör antibiotikaprofylax

övervägas (CIII), varvid peroralt amoxicillin i engångsdos 2g 1 timme före ingrepp utgör

förstahandsmedel (BI). Vid penicillinallergi ges klindamycin i engångsdos 600mg 1 timme före

ingrepp (BIII). Munsköljning med klorhexidinlösning efter tandextraktion har visats minska risken för

bakteriemi varför sådan rekommenderas (31) (CIII).

Vid genomgång av studier rörande förordande av antibiotikaprofylax bland ortopeder, samt hur

antibiotika administreras i samband med tandbehandlingar föreligger uppfattningar som inte

överensstämmer med guidelines, och där bedömning av enskilda patienters individuella risk inte

görs; tex att ökad risk alltid föreligger för resten av livet hos personer med ledprotes (32), att profylax

ges efter utfört ingrepp i munhålan ibland även som flerdos (33), uppfattningar som inte har stöd i

litteraturen. Det viktigaste både för ortoped och tandläkare är att i största möjliga mån minska risken

hos den enskilda patienten genom bedömning av munhåle/tandstatus, samt att inför elektiv

artroplastik profylaktiskt utföra tandbehandlingar innan ledoperation utförs (9,34).

Referenser 1. Pravda J, Habermann E. Hemophilus parainfluenzae complicating total knee arthroplasty. A case report. Clin Orthop

Relat Res. 1989; 169-71.

2. Lockhart PB, Brennan MT, Sasser HC, Fox PC, Paster BJ, Bahrani-Mougeot FK. Bacteremia associated with

toothbrushing and dental extraction. Circulation. 2008; 117; 3118-25.

3. Mougeot FK, Saunders SE, Brennan MT, Lockhart PB. Associations between bacteremia from oral sources and distant-

site infections: tooth brushing versus single tooth extraction. Oral Surg Oral Med Oral Pathol Oral Radiol. 2015;

119:430-5.

4. Ainscow DAP, Denham RA. The risk of haematogenous infection in total joint replacements. J Bone Joint Surg 1984;

66B: 580-582.

5. LaPorte DM, Waldman BJ, Mont MA, Hungerford DS. Infections associated with dental procedures in total hip

arthroplasty. J Bone Joint Surg 1999; 81:-B: 56-9.

6. Berbari EF, Osmon DR, Carr A, Hanssen AD, Baddour LM, Greene D, et al. Dental procedures as risk factors for

prosthetic hip or knee infection: a hospital-based prospective case-control study. Clin Infect Dis. 2010; 50: 8-16.

7. Temoin S, Chakaki A, Askari A, El-Halaby A, Fitzgerald S, Marcus RE, et al. Identification of oral bacterial DNA in

synovial fluid of patients with arthritis with native and failed prosthetic joints. J Clin Rheumatol. 2012; 18: 117-21.

8. Bartzokas CA, Johnson R, Jane M, Martin MV, Pearce PK, Saw Y. Relation between mouth and haematogenous

infection in total joint replacements. BMJ 1994; 309: 506-8.

9. Sendi P, Uçkay I, Suvà ., Vogt M, Borens O, Clauss M. Antibiotic prophylaxis during dental procedures in patients with

prosthetic joints. J. Bone Joint Infect 2016; 1:42-49.

10. Waldman BJ, Mont MA, Hungerford DS. Total knee arthroplasty infections associated with dental procedures. Clin

Orthop Rel Res 1997; 343: 164-172.

11. Diz Dios P, Tomás Carmona I, Limeres Posse J, Medina Henriquez J, Fernández Feijoo J, Alvarez Fernandez M. Com-

parative efficacies of amoxicillin, clindamycin and moxifloxacin in prevention of bacteremia following dental

extratctions. Antimicrob Agents Chemother 2006; 50:2996-3002.

12. Hall G, Hedström SA, Heimdahl A, Nord CE. Prophylactic administration of penicillins for endocarditis does not reduce

the incidence of postextraction bacteremias. Clin Infect Dis 1993; 17: 188-194.

13. Hall G, Heimdahl A, Nord CE. Effects of prophylactic administration of cefaclor on transient bacteremia after dental

extraction. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 1996; 15(8): 646-9.

14. Lodi G, Figini L, Sardella A, et al. Antibiotics to prevent complications following tooth extractions. Cochrane Database

Syst Rev 2012; 11:CD003811.

15. Esposito M, Grusovin MG, Worthington HV. Interventions for replacing missing teeth: antibiotics at dental implant

placement to prevent complications. Cochrane Database Syst Rev 2013; 7:CD004152.

42

16. Tsevat J, Durand-Zaleski I, Pauker SG. Cost-effectiveness of antibiotic prophylaxis for dental procedures in patients

with artificial joints. Am J Pub Health 1989; 79: 739-43.

17. Norden CW. Prevention of bone and joint infections. Am J Med 1985; 78: 229-23.

18. Faulkner CM, Cox HL, Williamson JC. Unique aspects of antimicrobial use in older adults. Clin Infect Dis. 2005; 40: 997-

1004.

19. Oswald TF, Gould FK. Dental treatment and prosthetic joints: antibiotics are not the answer! J Bone Joint Surg Br.

2008; 90: 825-6.44.

20. Skaar DD, Park T, Swiontkowski MF, Kuntz KM. Cost-effectiveness of antibiotic prophylaxis for dental patients with

prosthetic joints: Comparisons of antibiotic regimens for patients with total hip arthroplasty. J Am Dent Assoc. 2015;

146: 830-9.

21. Uckay I, Pettet D, Bernard L, Lew D, Perrier A, Peter R. Antibiotic prophylaxis before invasive dental procedures in

patients with arthroplasties of the hip and knee. J Bone Joint Surg Br 2008; 90 (7): 833-8.

22. Sollecito TP, Abt E, Lockhart PB, Truelove E, Paumier TM, Tracy SL, et al. The use of prophylactic antibiotics prior to

dental procedures in patients with prosthetic joints: Evidence-based clinical practice guideline for dental

practitioners--a report of the American Dental Association Council on Scientific Affairs. J Am Dent Assoc. 2015; 146:

11-6 e8.

23. Friedlander AH, Chang TI, Hazboun RC, Aghazadehsanai N. Critique of American Dental Association Council on

Scientific Affairs Clinical Practice Guideline: Use of Prophylactic Antibiotics Before Dental Procedures in Patients with

Prosthetic Joints. J Oral Maxillofac Surg. 2015; 73: 1242-3.

24. Canadian Agency for Drugs and Technologies in Health. Antibiotic Prophylaxis in Patients with Orthopedic Implants

Undergoing Dental Procedures: A review of clinical effectiveness, safety, and guidelines. www.cadth.ca

25. Lockhart PB. Antibiotic prophylaxis guidelines for prosthetic joints: much ado about nothing? Oral Surg Oral Med Oral

Pathol Oral Radiol. 2013; 116: 1-3.

26. Zimmerli W, Sendi P. Antibiotics for prevention of periprosthetic joint infection following dentistry: time to focus on

data. Clin Infect Dis. 2010; 50: 17-9.

27. Gomez EO, Osmon DR, Berbari EF. Q: Do patients with prosthetic joints require dental antimicrobial prophylaxis?

Cleve Clin J Med. 2011; 78: 36-8.

28. Legout L, Beltrand E, Migaud H, Senneville E. Antibiotic prophylaxis to reduce the risk of joint implant contamination

during dental surgery seems unnecessary. Orthop Traumatol Surg Res. 2012; 98: 910-4.

29. Schrama JC, Espehaug B, Hallan G, Engesaeter LB, Furnes O, Havelin LI, et al. Risk of revision for infection in primary

total hip and knee arthroplasty in patients with rheumatoid arthritis compared with osteoarthritis: a prospective,

population-based study on 108,786 hip and knee joint arthroplasties from the Norwegian Arthroplasty Register.

Arthritis Care Res (Hoboken). 2010; 62: 473-9.

30. Lockhart PB, Loven B, Brennan MT, Fox PC. The evidence base for the efficacy of antibiotic prophylaxis in dental

practice. J Am Dent Assoc 2007; 138: 458-74.

31. Barbosa M, Prada-Lopez I, Alvarez M, Amaral B, de los Angeles CD, Tomas I. Post-tooth extraction bacteraemia: a

randomized clinical trial on the efficacy of chlorhexidine prophylaxis. PlLoS One. 2015; 10: 01242-49.

32. McNally CM, Visvanathan R, Liberali S, Adams RJ. Antibiotic prophylaxis for dental treatment after prosthetic joint

replacement: exploring the orthopaedic surgeon's opinion. Arthroplasty Today 2 2016; 123-126.

33. Suda KJ, Heather Henschel H, Patel U, Fitzpatrick MA, and Charlesnika T. Use of Antibiotic Prophylaxis for tooth

extractions, dental Implants, and periodontal surgical procedures. Open Forum Infect Dis 2017; 1-5.

34. Ratto N, Arrigoni C, Rosso F, Bruzzone M, Dettoni F, Bonasia DE, Rossi R. Total knee arthroplasty and infection: how

surgeons can reduce the risks. EFORT Open Rev 2016; 1: 339-344.

43

C. Diagnostiska metoder

C1. Kemiska laboratorieanalyser

Bakgrund

Detta avsnitt omfattar de i rutindiagnostiken använda analysmetoderna i Sverige. En viktig aspekt att

beakta vid bedömning av dessa analyser är de enskilda markörernas kinetik, varför användandet kan

vara av olika värde i skilda situationer och vid olika sjukdomstillstånd. Provtagning med CRP (C-

reaktivt protein) och SR en gång i veckan vid akut skelettinfektion rekommenderas i internationella

guidelines som prognostiska markörer för behandlingseffekt (1,2). Dock begränsas användbarheten

av SR och CRP vid underliggande inflammationssjukdom samt vid behandling med

antiinflammatoriska och immunmodulerande läkemedel. Även där specificitet och sensitivitet

redovisas är värdet av desamma oftast lågt varför sådana siffror endast anges i undantagsfall.

SR

SR är oftast förhöjd både vid septisk artrit (3-5) och vid osteomyelit (6,7). SR som prognostisk markör

vid spondylit är osäker under första månaden med antibiotikabehandling, men behandlingssvikt är

ovanlig hos de med sjunkande SR (>50% reduktion) under första månaden (6-9). SR samvarierar

signifikant med CRP (5,10), men då kinetiken skiljer kan det vara av värde att analysera SR för att

bedöma om infektion förelegat under en längre tid (2). SR kan även kvarstå efter utläkt infektion

enligt Khan (11). Bestämning av SR i samband med smärta efter artroplastik skiljer infekterade från

aseptiskt lossnade proteser (12-14), men är enligt Ghanem (15) av värde endast om analyser utförs

med receiver operating characteristics analysis, ROC-analys, varvid en cut-off gräns för SR på 31

skiljer patientgrupperna, medan flertalet andra studier, de flesta med litet antal infekterade

patienter samtliga retrospektiva, inte kunde skilja mellan mekanisk proteslossning och infektion

(12,14,16). Absolutvärdet av SR påverkas av kön, ålder, graviditet, albuminkoncentration,

erytrocytanisocytos, större M-komponenter mm, vilka däremot inte påverkar CRP nivån.

LPK

LPK, leukocyter i blod med bestämning av neutrofila granulocyter antingen med differentialräkning

eller bedömning polynukleära/mononukelära celler, är i de flesta studier inte någon användbar

markör för led- eller skelettinfektion. Gupta (4) fann att en dålig utläkning med komplikation i

läkningsförloppet av septisk artrit ofta föregicks av en ökning av LPK. Söderquist (3) rapporterar

förhöjd LPK>14x109/L endast hos 30% av patienter med septisk artrit vilket ej var signifikant skilt från

resultaten vid kristallartrit. I Beronius studie (10) av spondyliter hade endast 32% förhöjd LPK>10

x109/L, och även Chelsom rapporterar avsaknad av leukocytos hos många av patienterna med

spondylit (17). Analys av leukocyter i ledvätska diskuteras senare i detta kapitel samt under avsnitten

om septisk artrit och ledprotesinfektion.

Sammanfattning

• Biokemisk analys vid led-och skelettinfektioner baseras fortsatt huvudsakligen på

mätning av CRP för mjukdelsengagemang och SR för skelettengagemang.

• Leukocyttal är av värde endast vid bestämning i ledvätska, där olika gränsvärden finns för septisk artrit och ledprotesinfektion, ökning med neutrofilövervikt talar för septisk artrit.

44

CRP

CRP är en akutfas-reaktant. I en svensk studie fann man signifikant högre CRP hos patienter med

septisk artrit jämfört med kristallartrit, även om stor överlappning noterades (3). Vid elektiv

höftartroplastik med normalt CRP preoperativt sågs varierande förhöjda värden postoperativt med

normalisering inom tre veckor (12) (AIII). SR hos samma patientgrupp visade ofta förhöjda värden

preoperativt, och mycket varierande värden som ej korrelerade väl till klinisk läkning i efterförloppet.

I en studie (16) anges CRP ge bättre information och differentierar mekanisk proteslossning från

septisk lossning signifikant bättre än SR (12-16,18,19).

I två skandinaviska studier av septisk artrit samt spondylit förelåg förhöjd CRP hos 82% respektive

98% av patienterna (10,20). CRP-nivåer korrelerade med framgångsrik antibiotikabehandling vid

spondylit (9) liksom efter postoperativa infektioner efter ryggkirurgiska ingrepp (11,17). CRP har även

visats vara signifikant högre hos patienter med diabetes mellitus och infekterade fotsår jämfört med

diabetespatienter utan infektion men med fotsår, vilka uppvisade normal CRP (21,22). I en senare

studie där mjukdelsinfektion och osteit påvisades förelåg signifikanta skillnader rörande CRP, SR och

PCT efter insatt antibiotikabehandling (2). Bestämning av ledvätske-CRP korrelerar med serum CRP

och ger inte ytterligare diagnostisk information. Med en kombination av SR och CRP uppges en

sensitivitet på 98% vid osteoartikulära infektioner hos barn och unga (8). Oavsett diagnos tog

normalisering av SR dubbelt så lång tid som normalisering av CRP (11).

Glukos

Glukos, bestäms för jämförelse med ledvätskeglukos vid misstanke på septisk artrit (BII) (se avsnittet

septisk artrit).

S-urat

S-urat kan vara förhöjt utan att gikt föreligger och likaledes normalt trots artrit med uratkristaller i

ledvätska. Vid stark misstanke på gikt bör alltid kristallanalys i ledvätska utföras (BII), vilken vid

positivt utfall ger giktdiagnos men inte utesluter septisk artrit (AII).

Procalcitonin (PCT)

Procalcitonin är en prekursor till calcitonin normalt aktiverad endast i thyroideaceller. I samband

med cytokinpåslag, framför allt inducerat av bakterier, stimuleras PCT-frisättning från flera

organsystem varvid serumnivåer stiger från normala <0.05 g/L till >0.5 g/L. Ökade serumnivåer av

PCT rapporterades av Alcott 1993 och därefter i ett stort antal rapporter (23-25). Värdet av serum

PCT bestämning har inte entydigt visats kunna skilja infektion i led-och skelett från andra septiska

tillstånd (26,27), men kan utgöra komplement för att bekräfta läkning vid bedömning av

behandlingseffekt tex vid diabetesfotinfektion (28,29). Ledvätskebestämning av PCT görs inte som

rutinanalys. Referensvärde saknas, och likaså är PCT avsevärt dyrare jämfört med gängse

rutinanalyser varför ledvätske-PCT, trots att den torde kunna vara av diagnostisk betydelse, får

betraktas som i forskningsstadiet (29, 30,31).

Övriga analyser

Enzymaktivitet mätt som serumnivåer av laktatdehydrogenas, LD, alkalisk fosfatas, ALP,

kreatinfosfokinas, CK, m.fl. är förhöjda vid osteomyelit (32) men skiljer sig inte från förhöjd aktivitet

vid andra benengagerande processer som exempelvis tumörer. Dessa analyser kan ej utnyttjas som

markörer för specifik infektionsdiagnostik (EII).

45

Ett antal studier föreligger där andra nyare blodanalyser jämförs med de traditionella rutinmetoder

som vanligen används. Exempel på detta är IL-6 och IL-8 vid infektioner (3,18,29) samt serum-

amyloid A, (SAA) vid reumatoid artrit (33). Nyttan av analyserna är i nuläget inte definierad, även om

IL-6 liksom CRP och SR skiljde signifikant mellan infektion och aseptisk lossning vid höftplastikrevision

enligt Worthington (18).

Ledvätskeanalyser

Bestämning av leukocyttal i ledvätska är värdefullt (19), men olika gränsvärden är beskrivna för

septisk artrit i nativ led jämfört med vid ledprotesinfektion. Ökning av LPK med neutrofilövervikt talar

för septisk artrit (BII). Ledvätskeanalys kan även kompletteras med analys av PCT för att bedöma om

inflammatorisk artrit är bakterieorsakad eller ej (CIII). Vilken roll analys av alfa-defensin i ledvätska

har vid diagnostik av ledprotesinfektion är ej helt klarlagt, men analysen saknar i nuläget plats vid

misstanke om septisk artrit i nativ led. Kristallanalys kan vara av värde inte bara vid septisk artrit i

nativ led utan även vid akut inflammation i protesled. (34)

För ytterligare detaljer kring ledvätskeanalyser hänvisas till avsnitten om septisk artrit samt

ledprotesinfektion.

Referenser 1. Berbari EF IDSA Clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of native vertebral osteomyelitis in adults.

Clin Inf Dis 2015; 61:e26

2. Michail M., Jude E., Liaskos C., Karamagiolis S., Makrilakis K., Dimitroulis D., Michail O., Tentolouris N. The

Performance of serum inflammatory markers for the diagnosis and follow-up of patients with osteomyelitis. The

International Journal of Lower Extremity Wounds2013; 12(2) 94-99.

3. Söderquist B, Sundqvist KG, Jones I, Holmberg H, Vikerfors T. Interleukin-6, C-reactive protein, lactoferrin and white

blood cell counts in patients with S. aureus septicemia. Scand J Infect Dis 1995; 27: 375-80.

4. Gupta MN, Sturrock RD, Field M. A prospective 2-year study of 75 patients with adult onset septic arthritis.

Rheumatology 2001; 40: 24-30.

5. Hariharan P., and Kabrhel C. Sensitivity of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein for the exclusion of

septic arthritis in emergency department patients. The Journal of Emergency Medicine, 2011; 40: 4: 428-431

6. Carragee EJ, Kim D, van der Vlugt T, Vittum D. The clinical use of erythrocyte sedimentation rate in pyogenic vertebral

osteomyelitis. Spine 1997; 18: 2089-93.

7. Butalia S, Palda VA, Sargeant RJ, Detsky AS, Mourad O. Does this patient with diabetes have osteomyelitis of the lower

extremity? JAMA 2008; 299: 806.

8. Pääkkönen M, Kallio, MJT, Kallio PE, Peltola H. Sensitivity of erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein in

childhood bone and joint infections. Clin Orthop Relat Res. 2010; 468:861-866.

9. An HS. Seldomridge JA. Spinal infections: diagnostic tests and imaging studies. Clin Orth Rel Res 2006; 444:27.

10. Beronius M, Bergman B, Andersson R. Vertebral osteomyelitis in Göteborg, Sweden: a retrospective study of patients

during 1990-1995. Scand J Infect Dis 2001; 33: 527-32.

11. Khan MH, Smith PN, Rao N, Donaldson WF. Serum C-reactive protein levels correlate with clinical response in patients

treated with antibiotics for wound infections after spinal surgery. Spine J. 2006; 6(3):311-5.

12. Shih LY, Wu JJ, Yang DJ. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein values in patients with total hip

arthroplasty. Clin Orthop. 1987; 225: 238-46.

13. Strzelec-Nowak D, Kozioł-Montewka M, Niedźwiadek J, Bogut A, Blacha J, Mazurkiewicz T. Investigation of the actual

causes of hip joint implant loosening classified as aseptic- analysis of microbiological culture results and levels of

inflammatory markers. Pol J Microbiol. 2015; 64(2):129-35.

14. Hardcastle JM, So DH, Lee GC. The fate of revision total knee arthroplasty with preoperative abnormalities in either

sedimentation rate or C-reactive protein. J Arthroplasty. 2016; 31(12):2831-2834.

15. Ghanem E, Antoci V Jr, Pulido L, Joshi A, Hozack W, Parvizi J. The use of receiver operating characteristics analysis in

determining erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein levels in diagnosing periprosthetic infection prior

to revision total hip arthroplasty. Int J Infect Dis. 2009; 13(6):e444-9.

16. Parvizi J, Suh DH, Jafari SM, Mullan A, Purtill JJ. Aseptic loosening of total hip arthroplasty: infection always should be

ruled out. Clin Orthop Relat Res. 2011; 469(5):1401-5.

46

17. Chelsom J, Solberg CO. Vertebral osteomyelitis at a Norwegian University hospital 1987-1997: clinical features,

laboratory findings and outcome. Scand J Infect Dis 1998; 30:147-51.

18. Worthington T, Dunlop D, Casey A, Lambert R, Luscombe J, Elliott T. Serum procalcitonin, interleukin-6, soluble

intercellular adhesin molecule-1 and IgG to short-chain exocellular lipoteichoic acid as predictors of infection in total

joint prosthesis revision. Br J Biomed Sci. 2010; 67(2):71-6.

19. Yi PH, Cross MB, Moric M, Sporer SM, Berger RA, Della Valle CJ. The 2013 Frank Stinchfield Award: Diagnosis of

infection in the early postoperative period after total hip arthroplasty. Clin Orthop Relat Res. 2014; 472(2):424-9. CRP

bra sceening test LPK i ledvätska högst specificitet.

20. Andreasen RA, Andersen NS, Just SA, Christensen R, Hansen I. Prognostic factors associated with mortality in patients

with septic arthritis: a descriptive cohort study. Scand J Rheumatol. 2017; 46(1):27-32.

21. Upchurch GR, Keagy BA, Johnson G. An acute phase reaction in diabetic patients with foot ulcers. Cardiovasc Surg

1997; 5: 32-6.

22. Jeandrot A, Richard JL, Combescure C, et al. Serum procalcitonin and C-reactive protein concentrations to distinguish

mildly infected from non-infected diabetic foot ulcers: a pilot study. Diabetologia. 2008; 51:347-352.

23. Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of

bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2004; 39:206-217.

24. Das RR: Should procalcitonin be used as a routine biomarker of bacterial infection? Infection 2012; 40:713-714.

25. Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM and Schlattmann P. Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic

review and meta-analysis. Lancet Infect Dis. 2013; 13:426-435.

26. Shaikh, MM, Hermans LE, van Laar JM. Is serum procalcitonin measurement a useful addition to a rheumatologist’s

repertoire? A review of its diagnostic role in systemic inflammatory diseases and joint infections. Rheumatology 2014;

54 (2): 231-240.

27. Shen CJ, Wu MS, Lin KH, et al. The use of procalcitonin in the diagnosis of bone and joint infection: a systemic review

and meta-analysis. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2013; 32:807-14.

28. Mutluoglu M, Uzun G, Ipcioglu OM, et al. Can procalcitonin predict bone infection in people with diabetes with

infected foot ulcers? A pilot study. Diabetes Res Clin Pract. 2011; 94:53-56.

29. Altay FA, Sencan I, Sentürk GC, et al. Does treatment affect the levels of serum interleukin-6, interleukin-8 and

procalcitonin in diabetic foot infection? A pilot study. J Diabetes Complications. 2012; 26:214-218.

30. Hugle T., Schuetz P., Mueller B et al. Serum procalcitonin for discrimination between septic and non-septic arthritis.

Clin Exp Rheumatol. 2008; 26:453-456

31. Wang C, Shong DA, Liao Q, Koing L., Liu A., Xiao H. Procalcitonin levels in fresh serum and fresh synovial fluid for the

differential diagnosis of knee septic arthritis from rheumatoid arthritis, osteoarthritis and gouty arthritis. Exp Ther

Med 2014; 8:1075-1080.

32. Brozmanova E, Skrovina B. Serum enzyme activity in bone tumors and osteomyelitits (LD, GOT, GPT, CPK, CHE, ALP,

AP, PP, ALD). Neoplasma. 1977; 24:109-17.

33. Cunnane G, Grehan S, Geoghegan S, McCormack C, Shields D, Whitehead AS, Bresnihan B, Fitzgerald O. Serum

amyloid A in the assessment of early inflammatory arthritis. J Rheumatol 2000; 27: 58-63.

34. Yahia SA, Zeller V, Desplaces N, Chazerain P, Lhotellier L, Marmor S, Ziza JM. Crystal-induced arthritis after

arthroplasty: 7 cases. Joint Bone Spine. 2016; 83(5):559-62. 9

47

C2. Mikrobiologisk diagnostik

Föreningen för Klinisk Mikrobiologi driver arbetet med att skapa nationella Rekommenderade

metoder för odling av prover från främmande kroppsinfektioner. Med anledning av detta har SILF:s

vårdprogramgrupp för led- och skelettinfektioner valt att inte uppdatera det allmänna kapitlet om

mikrobiologisk diagnostik i väntan på nya Rekommenderade metoder i Klinisk Mikrobiologi

(Förväntas bli klara under 2019). Notera dock att varje enskilt kapitel innehåller ett avsnitt som

diskuterar den mikrobiologiska diagnostiken vid aktuellt tillstånd.

48

C3. Bild- och funktionsdiagnostik

I två publicerade översiktsartiklar görs en samlad bedömning av samtliga radiologiska och

nuklearmedicinska metoders värde i diagnostiken av skelettinfektioner (1, 2).

Konventionell röntgenundersökning Vid akuta hematogena osteomyeliter är konventionell röntgenundersökning negativ avseende

bendestruktion under de första 1-2 veckorna eftersom det krävs en 30-50 procentig förlust av

benmineraler innan skelettdestruktion blir synlig (3, 4). Det första fyndet är oftast en

mjukdelssvullnad som ses tidigare. Därefter syns en begynnande benresorption, förlust av kortikalt

ben som senare eventuellt följs av periostit med bildande av involucrum som orsakas av subperiostal

abscessbildning med upplyftning av periostet och ny benbildning. När osteomyeliten blivit kronisk

kan även fistelbildning uppkomma där sekvestrar från dött kortikalt ben kan migrera ut. Periostit,

involucrumbildning och sekvestrar är dock ovanliga hos vuxna där periostet är fibrösare och hårdare

förankrat än hos barn. Patologiska frakturer i området är dock inte ovanligt hos vuxna. Sensitiviteten

vid vanlig översiktsröntgen anges dock endast till 43-75%, och specificiteten till 75-83% beroende på

svårigheter att differentialdiagnostisera mot framför allt maligna tumörer, frakturer i läkning och

neuropatisk osteoarthropati (3, 4).

Vid subakut och kronisk hematogen osteomyelit, oftast beroende på lågvirulenta mikroorganismer,

kan s.k. Brodie’s abscesser utvecklas (3, 4). Dessa förekommer i metafyserna, speciellt i distala eller

proximala tibia, där abscessväggen begränsas av inflammatorisk granulationsvävnad, som är omgiven

av sklerotiskt ben med oskarp perifer avgränsning, och syns som en 1-4 cm avlång förändring med

nedsatt röntgentäthet. Kortikala sekvestrar kan också utvecklas. De har en ökad täthet och är i regel

skarpt avgränsade och omgivna av granulationsvävnad. För att påvisa sekvestrar krävs ofta tomografi

eller CT. I det subakuta och kroniska stadiet kan avsevärda mängder periostalt ben bildas som ter sig

sklerotiskt på översiktsröntgen. Viktiga differentialdiagnoser är då osteidosteom, fibrös dysplasi och

Ewing´s sarkom. Emellertid förekommer även osteolytiska förändringar vid kronisk osteomyelit. Vid

läkning ses typiskt kortikal förtjockning och minskad osteolys.

Hos patienter med diabetes mellitus med osteomyelit i fotens ben föreligger oftast en

mjukdelsdefekt på grund av sår och den underliggande osteomyeliten ter sig som destruktion av det

kortikala benet och osteoporos. Framförallt i framfotens ben är emellertid differentialdiagnostiken

mot trofiska neuropatiska förändringar svår (3).

Postoperativa osteomyeliter på grund av intilliggande infekterade mjukdelar, direkt inokulation eller

spridning via hudpenetrerande osteosyntesmaterial är svårdiagnostiserade. Oftast föreligger en

progredierande osteolys men även skleroserande förändringar förekommer.

Vid spondylit startar i regel infektionen vid främre subkondrala omfattningen av en kotkropp intill

disken, som sedan perforeras och infektionen sprids till intilliggande kotkropps ändplatta. Efter några

veckor ses en disksänkning och den normala begränsningen av ändplattorna försvinner, samtidigt

som destruktionen av kotkropparna progredierar. Omgivande mjukdelssvullnad och abscessbildning

är svår att se på konventionell röntgenundersökning, som emellertid har en given plats i

uppföljningen av patienter med spondylit.

49

Ultraljud

Ultraljud har störst betydelse i diagnostiken av septiska artriter, framför allt i höft- och axelled, där

undersökningen också underlättar diagnostiska punktioner (3). Även vid höftprotes kan vätska och

inflammatorisk reaktion i ledens pseudokapsel påvisas. Abscesser i mjukdelarna och fistelsystem

lämpar sig också för ultraljudsundersökning. Hos barn kan en subperiostal abscess diagnostiseras

tidigt med ultraljud.

Datortomografi (Computed tomography, CT)

CT är i regel den bästa metoden för att påvisa små områden med osteolys i kortikalt ben, periostala

reaktioner, mjukdelsreaktioner, små gasförande områden samt små främmande kroppar som orsak

till osteomyelit (3). Inför kirurgisk behandling av osteomyelit är också CT-undersökning viktig för

påvisande av sekvestrar, involucrum och fistelöppningar. Fistulografi under CT-kontroll är ofta av

stort värde. Ökad röntgentäthet i benmärgen är ett ospecifikt tecken som även förekommer vid t.ex.

tumörer, stressfrakturer, blödningar och strålskador. CT-undersökningen bör utföras med

kontrastmedel. Vid misstänkt spondylit används med fördel CT som vägledning för diagnostisk

punktion.

Fistulografi

För att kartlägga om en mjukdelsfistel som tömmer sig har sitt ursprung i skelettet bör man använda

sig av kontrast via en kateter som förs in i fistelöppningen för att kartlägga utbredningen av

fistelsystemet - om möjligt med samtidig CT-undersökning (se ovan).

Scintigrafi

Skelett-scintigrafi med Technetium-99m metylen diphosphonat (MDP) kan ge positiva fynd vid akut

osteomyelit, särskilt spondylit, så tidigt som efter 1-2 dygn (5). Sensitiviteten anges till 69-100% men

eftersom ackumulation av bifosfonater även ses vid andra orsaker till osteoblastaktivitet, t.ex.

tumörer, neuropatisk osteoarthropati, trauma eller vid postoperativa tillstånd, anges specificiteten

till endast 38-82%. Under den första veckan kan, speciellt hos barn, scintigrafi visa nedsatt upptag i

ett infektionsfokus på grund av ödem som nedpressar osteoblastaktiviteten.

Galliumscintigrafi kan tillsammans med technetium-scintigrafi öka specificiteten till 83-93%, men

även gallium anrikas i exempelvis tumörer och kan vara positivt vid frakturer och postoperativt (6).

Leukocyter märkta med Indium-111 eller Technetium-99m hexametylenpropylenamin oxime

(HMPAO) anses ge positiva fynd tidigare än Tc-99m MDP scintigrafi (7). Indiumscintigrafi kan vara

överlägsen MR-undersökning vid postoperativ osteomyelit. Vid kronisk osteomyelit har emellertid

indiumscintigrafi nedsatt sensitivitet eftersom man utnyttjar neutrofila granulocyter vid

indiummärkningen. Vid kronisk spondylit rekommenderas en kombination av Tc-99m MDP och

galliumscintigrafi för att kunna bedöma såväl skelett som intilliggande abscesser. Observera också att

vid spondylit kan tekniker med märkta leukocyter i stället uppvisa nedsatt aktivitet på grund av

benmärgsödem.

Leukocytscintigrafins värde vid differentialdiagnostiken mellan ledprotesinfektion och aseptisk

proteslossning är kontroversiellt. I stället förordas vid misstanke om ledprotesinfektion

kolloidscintigrafi (Nanocoll) där partiklarna är märkta med Tc-99m. Nanocoll består av en mycket

liten partikel som tränger ut i interstitiell vävnad vid t.ex. inflammation, men nanocoll är samtidigt en

benmärgsmarkör. Detta gör att tolkningssvårigheter kan uppstå om den aktuella skelettdelen

50

innehåller blodbildande benmärg, då nanocollscintigrafin kan vara falskt positiv. I exempelvis

femurskaftet finns ingen röd benmärg, medan proximala femur ofta innehåller en del röd benmärg.

Skelettscintigrafi med Tc-99m MDP kan vara positiv långt efter en protesinsättning trots avsaknad av

infektion eller aseptisk lossning. Beroende på remodellering av benet är mer än 75% av alla

tibiakomponenter och mer än 50% av alla femurkomponenter vid knäprotes positiva i Tc-99m MDP

scintigrafi i mer än ett år efter protesinsättning, medan däremot de flesta cementerade

höftledsproteser har normal scintigrafi efter 6 månader, även om visst ökat upptag över den distala

spetsen på femurkomponenten, över trochanterregionen samt acetabularkomponenten kan kvarstå i

över ett år hos helt asymtomatiska patienter.

Man bör vara medveten om att en kombination av minst 2 scintigrafiska metoder, vilket

rekommenderas enligt litteraturen, oftast tar minst 3 dagar i anspråk, och dessutom sannolikt är mer

kostsam än en MR-undersökning.

Magnetresonanstomografi (MRT, MR)

MR-tekniken avspeglar vätskeinnehållet i vävnaden och det inflammatoriska ödemet vid infektion

såväl i skelett som mjukdelar. T1 viktade bilder, som ger hög signal på fett medan muskel och vatten

ger intermediär signal, ger den bästa anatomiska upplösningen (bäst förhållande signal intensitet till

brus). T2 viktade bilder ger i stället högre signal för vatten jfr med fett och muskel.

Sensitiviteten vid osteomyelit har angetts till 82-100% (3, 4). Den normala fettrika benmärgen ger

hög signal på T1 viktade och intermediär signal på T2 viktade bilder. Det inflammatoriska ödemet och

de inflammatoriska cellerna i benmärgen vid osteomyelit ger därför i stället lägre signal på T1 viktade

och högre signal på T2 viktade bilder. Specificiteten vid osteomyelit har dock rapporterats vara

endast 53-94% beroende på att likartade MR-fynd kan ses vid tumörer, frakturer, beninfarkt,

metabola rubbningar, sterila vätskeansamlingar och postoperativa tillstånd. Oftast används

intravenös tillförsel av gadoliniuminnehållande kontrastmaterial, som anrikas i områden med

(infektiös och icke-infektiös) inflammation t.ex. i granulationsvävnad i en abscessvägg.

Vid subakut och kronisk osteomyelit ses Brodie’s abscesser som rundade, välavgränsade områden

med låg T1 signal och perifer kontrastuppladdning samt hög T2 signal. Vid kronisk osteomyelit kan

dock den höga T2 signalen i benmärgen saknas, men cortex är förtjockad och benet synes ha

expanderat och omformats. Huruvida MR undersökning kan ge information om aktivitetsgraden i en

kronisk osteomyelit är kontroversiellt.

Störst nytta har man av MR-undersökning vid tidig diagnostik av spondylit, där MR oftast ger positiva

fynd redan inom de första dygnen. Förutom disk- och kotkroppsförändringar är MR nödvändig för att

kartlägga eventuella abscesser och flegmone och dess eventuella påverkan på ryggmärgen och

spinalkanalen. MR fynden vid tuberkulös spondylit är speciellt typiska med engagemang av flera, ej

nödvändigtvis intilliggande, kotor, ofta bevarade diskar samt utbredda abscessystem - särskilt

psoasabscesser.

I läkningsförloppet av en osteomyelit återkommer fettvävnad till benmärgen vilket ger en ökande T1-

viktad signal.

MR-undersökningar lämpar sig dock INTE för att rutinmässigt följa läkningsförloppet vare sig av akut

spondylit eller annan osteomyelit, då de inflammatoriska eller postoperativa förändringarna kvarstår

lång tid (månader till år) efter att läkning skett (8).

51

Fluorodeoxyglukos positronemissionstomografi (FDG-PET)

Efter injektion av 18-fluorodeoxyglukos (FDG) kan man med positronemissionstomografi (PET) påvisa

en ökad metabolism i vävnaden. FDG-PET har hittills fått sin största användning inom onkologin, men

lovande resultat har rapporterats även avseende inflammation/infektion. Inom området led- och

skelettinfektioner har hög sensitivitet och specificitet rapporterats framför allt i diagnostiken av

osteomyelit och spondylit. Störst användning har metoden vid kronisk osteomyelit, särskilt vid

misstänkta exacerbationer och för att följa behandlingseffekten (9). FDG-PET har också visat en hög

sensitivitet i diagnostiken av ledprotesinfektioner (10), men falskt positiva fall av mekanisk

proteslossning har förekommit (11, 12). I diagnostiken av osteomyelit vid fotinfektioner hos

diabetespatienter har dock FDG-PET idag ingen plats. En stor fördel med FDG-PET framför CT/MRI är

att analysen emellertid inte störs av främmande material. FDG-PET har dock fortfarande en

begränsad tillgänglighet och en relativt hög kostnad (9, 13-15).

Referenser 1. Palestro CJ. FDG-PET in musculoskeletal infections. Semin Nucl Med 2013;43:367-76.

2. Love C, Palestro CJ. Nuclear medicine imaging of bone infections. Clinical Radiology 2016;71:632-46.

3. Boutin RD, Brossmann J, Sartoris DJ, Reilly D, Resnick D. Update on imaging of orthopedic infections. Orthop Clin N

Amer 1998;29:41-66.

4. Tehranzadeh J, Wong E, Wang F, Sadighpour M. Imaging of osteomyelitis in the mature skeleton. Radiol Clin N Amer

2001;39:223-50.

5. Turpin S, Lambert R. Role of scintigraphy an muskuloskeletal and spinal infections. Radiol Clin N Amer 2001;39:169-

89.

6. Palestro CJ, Torres MA. Radionuclide imaging in orthopedic infections. Semin Nucl Med 1997;27:334-45.

7. Seabold JE, Nepola JV. Imaging techniques for evaluation of postoperative orthopedic infections. Q J Nucl Med

1999;43:21-8.

8. Zarrouk V, Feydy A, Sallès F, et al. Imaging does not predict the clinical outcome of bacterial vertebral osteomyelitis.

Rheumatology 2007;46:292-5.

9. Glaudemans AWJM, de Vries EFJ, Galli F, Dierckz RAJO, Slart RHJA, Signore A. The use of 18F-FDG-PET/CT for diagnosis

and treatment monitoring of inflammatory and infectious diseases. Clin Development Immunol 2013;2013:623036.

10. Wenter V, Muller J-P, Albert NL, et al. Eur J Nucl Med Mol Imaging. The diagnostic value of (18F)FDG PET for the

detection of chronic osteomyelitis and implant- associated infection. Eur J Nucl Med Mol Imaging 2016;43:749-61.

11. Reinartz P. FDG-PET in patients with painful hip and knee arthroplasty: technical breakthrough or just more of the

same. Q J Nucl Med Mol Imaging 2009;53:41-50.

12. Basu S, Kwee TC, Saboury B, Garino JP. FDG-PET for diagnosing infection in hip and knee prostheses: prospective

studies in 221 prostheses and subgroup comparison with combined 111-In-labeled leukocyte/99mTc- sulfur colloid

bone marrow imaging in 88 prostheses. Clin Nucl Med 2014;39:609-15.

13. Duet M, Pouchot J, Lioté F, Faraggi M. Role for positron emission tomography in skeletal diseases. Joint Bone Spine

2007;74:14-23.

14. Bleeker-Rovers CP, Vos FJ, Corstens FH, Oyen WJ. Imaging of infectious diseases using (18)F-fluorodeoxyglucose

positron emission tomography. Q J Nucl Med Mol Imaging 2008;52:17-29.

15. Verberne SJ, Sonnega RJA, Temmerman OPP, Raijmakers PG. What is the accuracy of nuclear imaging in the

assessment of periprosthetic knee infection? A meta-analysis. Clin Orthop Relat Res 2017;475:1395-1410.

52

D. Kliniska avsnitt med rekommendationer

D1. Septisk artrit (nativ led)

Definition Akut septisk artrit utgörs av en bakteriell infektion i en led, vanligen i samband med bakteriemi men

även efter direkt inokulation av bakterier vid trauma eller ingrepp i leden (1-5). En meta-analys

belyser diagnostik och behandlingsöverväganden rörande septisk artrit (6,7).

Epidemiologi Skada på ledstrukturer utgör en risk för nedslag av bakterier i samband med bakteriemi. Ledskadan

kan utgöras av tidigare trauma, ofta hos unga personer, eller degenerativ ledsjukdom hos äldre. Vid

reumatoid artrit anges risken att drabbas av septisk artrit vara tiofaldigt ökad jämfört med risken hos

icke-reumatiskt förändrade leder. Andra faktorer vilka signifikant ökar risken att drabbas av septisk

artrit är ålder, diabetes mellitus, förekomst av ledprotes, hudinfektion och HIV-infektion (8-20).

Dessutom kan malignitet, njursvikt (framför allt vid dialysbehandling), samt intravenöst missbruk öka

risken för bakteriemi med stafylokocker men även streptokocker. Ledpunktioner och injektioner

utgör relativt låga inokulationsrisker (1:10000-1:16000). Artroplastik utgör en signifikant riskfaktor,

Sammanfattning

Kliniska symptom

• Symtom vid septisk artrit är akut insättande ledsmärta, rörelseinskränkning, ofta feber

samt ledsvullnad liksom eventuell förekomst av värmeökning, rodnad och allmän

sjukdomskänsla.

Diagnostik

• Ledinfektion är oftast monobakteriell, Staphylococcus aureus är vanligaste etiologiska

agens, därnäst streptokocker, medan polymikrobiell etiologi kan föreligga vid

direktinokulation från hud-mjukdelsinfektion eller från bukfokus.

• Diagnosen ställs genom ledvätskeodling (eventuellt PCR analys) samt påvisande av ökat

antal leukocyter, främst neutrofila granulocyter, i ledvätska. Sänkt glukos och förhöjt

laktat i ledvätska styrker diagnosmisstanken.

• Ultraljudsundersökning av framförallt höft- och skulderled underlättar inför diagnostisk

ledpunktion.

• Akut kristallartrit är en viktig differentialdiagnos.

Behandling

• För initial intravenös antibiotikabehandling rekommenderas kloxacillin eller cefotaxim, följt av oral uppföljande antibiotikabehandling i sammanlagt 4 veckor (BIII).

• Upprepade ledpunktioner alternativt artroskopi med lavage/ledspolning (ledsköljning) rekommenderas initialt tills förbättring inträder (AIII). Synovektomi kan ibland krävas (AIII).

• Vid coxit bör artrotomi med fenestrering alternativt artroskopisk dekompression av höftleden utföras akut (AIII).(AIII).

• Passiv mobilisering av leden rekommenderas initialt under den akuta fasen med parenteral antibiotikabehandling (BIII), därefter gradvis ökande till full belastning beroende på smärtreaktion (AII).

53

vilken behandlas i särskilt avsnitt. Ledinfektion förekommer vid gonorré, ofta som monoartrit, vilket

epidemiologiskt måste beaktas (6,7,8).

Patogenes Akut septisk artrit uppkommer vanligen efter hematogen spridning av bakterier till leden via

synovialmembranet i samband med bakteriemi. Synovialmembranet är mycket väl vaskulariserat,

varför bakterier lätt kan ta sig in i leden. Septisk artrit kan även uppkomma efter penetrerande skada

via ett traumatiskt sår (yttre våld, bett av djur eller människa) eller genom direkt införande av

bakterier in i leden i samband med ledpunktion, ledinjektion (vanligen kortison) eller kirurgiska

ingrepp inklusive artroskopi (3, 5-8). En skelettinfektion kan bryta igenom yttre cortex (benhinnan) in

till ledkapseln varvid en septisk artrit uppkommer (21). En näraliggande infektion i hud och mjukdelar

eller från ett bukfokus kan också spridas direkt till leden, varvid ledinfektionen kan vara av

polymikrobiell natur.

I leden är flödeshastigheten av synovialvätskan låg, och bakterierna kan med hjälp av sina

ytstrukturer relativt ostört binda till vävnaden. Bakteriernas bindning underlättas av om en färsk

skada i leden har lett till exponering av matrixkomponenter, vilka visats mediera bakteriebindning till

vävnaden (7). Graden av den inflammatoriska reaktionen som följer på bakterieinvasion påverkas

enligt experimentella studier dels av värdens immunstatus, dels av vilken bakterietyp som

koloniserat leden (22). Risk för ledskada korrelerar främst med ökad cellulär aktivitet (23).

Både stafylokocker och streptokocker har ytkomponenter som interagerar med ledens

matrixkomponenter. Flera av dessa har studerats ingående ffa hos stafylokocker och visats utgöra

virulensfaktorer vid experimentell artrit. Förekomst av ytreceptorer ”Microbial Surface Components

Recognizing Adhesive Matrix Molecules”, MSCRAMMs, för bindning till fibronektin, kollagen,

fibrinogen, laminin och bensialoprotein (7,24), graden av uttryck av vissa kapselpolysackarider (25),

förmåga att bilda toxin med superantigen aktivitet (24,26,) liksom förekomst av extracellulärt

bakterie-DNA (27,28) har visat sig korrelera till bakteriernas virulens samt till graden av inflammation

och därmed följande ledskada.

Bakterieinvasion leder till ett snabbt initialt cellmedierat immunsvar hos värden, med

bakteriefagocytos via makrofager, monocyter och tillströmmande neutrofila granulocyter via bl.a. IL-

8 frisättning från andra fagocyterande celler. Denna fagocytos leder i sin tur till ett cytokinsvar via

bl.a. IL-1, IL-2, IL-6 och TNFα, med uppreglering av akutfasproteinproduktion, bl. a. CRP och

procalcitonin (PCT) (30), samt stimulering av det cellmedierade specifika immunsvaret via T-celler

(24,26,30). Om bakterierna inte snabbt avdödas via immunförsvaret kan produktion av

metalloproteinaser samt fria syreradikaler medverka till destruktion av vävnaden genom nedbrytning

av proteoglykaner och ledbroskkollagen (31). Även lysosomala enzymer, bakterietoxiner och

bakterie-DNA bidrar till vävnadsnedbrytning, vilket möjliggör penetration av bakterier till

underliggande skelett (24,27). Står infektionen obehandlad sker en fortsatt spridning till

kringliggande mjukdelar med eventuell fistelbildning som följd och därmed övergång till ett mer

komplicerat tillstånd.

Klinik Symtomen vid akut septisk artrit är plötsligt isättande ledsvullnad, svår ledsmärta, och ofta med

feber, vilka är de enda symtom som föreligger hos >50% av patienter med septisk artrit (1-

6,8,21,32,33). Allmän sjukdomskänsla föreligger relativt ofta (3) medan övriga symtom vid septisk

artrit såsom frysningar, svettningar, rodnad, värmeökning är mindre frekvent förekommande.

54

Vanligen omfattas endast en led av infektionen (1-4). Beroende på vilken led som drabbats kan även

hydrops påvisas vid den kliniska undersökningen. Den kliniska bilden är likartad oberoende av agens,

men kan variera i intensitet. Sedvanliga analyser rörande inflammationsparametrar blir svårbedömda

då SR, CRP är förhöjda även vid icke-bakteriella artriter (34,35) och leukocyttal inte tillför någon säker

information annat än vid analys av ledvätska.

Septisk artrit kan drabba alla leder, men är vid hematogen spridning vanligast i knäleden följt av

höftled, skulderled och fotled (36). Trauma eller kortisoninjektion kan föranleda infektion i den

utsatta leden (36).

Septisk artrit är ett allvarligt, akutmedicinskt tillstånd med en mortalitet i olika studier kring 10%

(3,21,32,37).

Differentialdiagnoser vid septisk artrit

En viktig differentialdiagnos vid akut monoartrit är kristallartrit i form av pseudogikt orsakad av

pyrofosfatkristaller, gikt orsakad av uratkristaller eller utfällning av apatit eller

kalciumoxalatkristaller. Samtliga kliniska fynd och lokala symtom som ses vid septisk artrit kan också

förekomma vid kristallartrit (38). Kristallartrit förekommer även efter artroplastik varför detta blir en

svår men viktig differentialdiagnostisk utmaning (37-39). Andra orsaker till monoartrit är traumatisk

påverkan på leden med eventuell fraktur och/eller hemartros (blödning i leden), akutiserad artros,

postinfektiös reaktiv artrit efter infektion orsakad av t.ex. Yersinia, Salmonella, Campylobacter,

Shigella, Chlamydia/Chlamydophila eller Borrelia. Notera dock att vissa patogener som kan ge reaktiv

artrit även kan förekomma som agens vid septisk artrit.

Samtliga dessa tillstånd kan kompliceras av en bakteriell infektion, varför differentialdiagnostiken är

viktig för insättande av adekvat antibiotikabehandling.

Mikrobiell etiologi

Ett flertal mikroorganismer finns rapporterade som etiologiska agens vid septisk artrit (3, 6, 7, 9-13).

Vilka bakterier som orsakar artrit beror bl.a. på underliggande värdfaktorer t.ex. kronisk sjukdom

och/eller immunkomprometterande sjukdom, medicinering, intravenöst missbruk och vävnadsskada.

Staphylococcus aureus är den vanligaste av samtliga isolerade bakterier oavsett geografisk

lokalisation. I en prospektiv studie (3) isolerades S. aureus i 65%, varav 5% var MRSA, och i två

svenska retrospektiva studier i 48-53%, varav inga fall var MRSA (9,38). S. aureus dominerar även

bland patienter med underliggande reumatisk sjukdom samt hos patienter med diabetes mellitus.

Streptokocker, inkluderande beta-hemolytiska streptokocker grupp A, B, C, G, alfa-streptokocker

samt Streptococcus pneumoniae utgör de därnäst vanligaste orsakerna till septisk artrit, och har

isolerats i 28-30% (3). Artrit orsakad av Haemophilus influenzae förekommer hos vuxna, men har

nästan försvunnit bland barn efter införande av Hib-vaccination. En minskad förekomst av H.

influenzae i samhället torde komma att göra denna bakterie mer ovanlig även hos vuxna (14).

Enterobacteriaceae och Pseudomonas aeruginosa är mindre vanliga, 6-7% (3), och förekommer

huvudsakligen hos äldre patienter, ibland associerat till UVI. Koagulasnegativa stafylokocker

förekommer också, men ses framförallt vid ledprotesinfektion (3). Vid odlingsnegativa misstänkta

septiska artriter måste andra agens såsom Mycobacterium tuberculosis, atypiska mykobakterier,

svamp, Borrelia, Brucella, samt Mycoplasma övervägas. Svamp och M. tuberculosis förekommer

huvudsakligen hos immunsupprimerade patienter, liksom hos personer från länder med hög

prevalens av tbc då M. tuberculosis-etiologi bör misstänkas vid atypisk klinik ofta kombinerat med B-

symptom (15-17). En ökande tbc-incidens i kombination med nya, kraftigt immunsupprimerande

55

behandlingsregimer av autoimmuna sjukdomar som reumatoid artrit och SLE ökar risken för

mykobakteriell ledinfektion (18,19). Hos HIV-infekterade personer var redan innan introduktionen av

effektiv antiretroviral behandling S. aureus den vanligaste orsaken till septisk artrit, följt av

streptokocker, svamp och mykobakterier (20).

Ledengagemang förekommer vid gonorré, ofta som monoartrit, vilket epidemiologiskt måste beaktas

inte minst då incidensen av gonorré ökat under senare år parallellt med ökande antibiotikaresistens

hos Neisseria gonorrhoeae (6-8).

Diagnostik Odling från ledvätska för bakterier (och svamp) med antibiotikaresistensbestämning är den viktigaste

analysen för att säkerställa diagnosen septisk artrit och kan vara positiv i upp till 90% (15, 40-46).

Diagnostiken vid septisk artrit baseras på klinisk bild i kombination med analys av ledvätska (38, 40-

47). Akut diagnostik är viktig för att med tidigt insatt behandling försöka undvika ledbroskdestruktion

och skelettengagemang. Ledpunktion med odling och cellanalys bör utföras utan dröjsmål, därefter

odlingar från övriga lokaler (inklusive blod) innan antibiotikabehandling insättes. Odling på

exstirperad synovia kan utföras i differentialdiagnostiskt svåra situationer. Analyser kan då inkludera

specialfärgningar/odlingar eller PCR för mykobakterier, Brucella, svamp, Borrelia och Mycoplasma.

Kemiska laboratorieanalyser

Det föreligger inga specifika kemiska analyser som kan bekräfta diagnosen septisk artrit, det

starkaste stödet för en positiv diagnos är förekomst av bakterier i ledvätskan. En sannolikhetsdiagnos

måste ofta ställas efter klinisk bedömning, samt med hjälp av ett antal blod- och ledvätskeanalyser

tills odlingssvar erhållits. I en rapport från 2002 (47) presenteras en gedigen genomgång av

litteraturen rörande ledvätskeanalyser, och resultaten från studier avseende det diagnostiska värdet

av kliniska fynd och laboratoriedata i diagnostiken av septisk artrit har bedömts i flera studier

(21,45,47,49). En metaanalys drar slutsatsen att diagnostiken av septisk artrit vare sig kan grundas på

stegrade värden av LPK, SR eller CRP eller på ledvätskenivåer av glukos och protein (6). Mycket få

studier visar på specificitet och sensitivitet, varför sådana siffror endast anges i undantagsfall. I de fall

de definieras skiljer sig specificitet och sensitivitet för analyserna, i det enskilda fallet görs

bedömningen efter sammanvägning av analysresultaten (6, 47-52).

Validiteten av analysresultat, exempelvis laktatbestämningar i ledvätska, samt bedömning av

kombinationer av olika laboratorieanalyser måste beaktas och korreleras med anamnes, symptom,

undersökningsfynd för att bekräfta eller utesluta septisk artrit (49,51,55,).

Utvärdering av ledvätskeanalys vid septisk artrit.

Ledvätska

Viskositeten av ledvätskan, som är låg vid septisk artrit, skall bedömas vid varje punktion, liksom

ledvätskans färg och grumlighet (BIII).

Ledvätskeanalyser:

• odling/direktmikroskopi bakterier/PCR

• leukocyter, inklusive neutrofilräkning

• kristaller

• laktat samt glukos inklusive plasmaglukos

Vid mycket sparsamt utbyte av ledvätska prioritera odling!

56

Observera att både sänkt glukos och förhöjt laktatvärde speglar en förhöjd metabolism i leden och

kan ses även vid icke-bakteriella inflammatoriska artriter med högt leukocytantal.

Analysmetoderna varierar mellan olika klinisk kemiska laboratorier i landet, varför vi hänvisar till

lokala provtagningsföreskrifter för val av rörtyp, ledvätskevolym, transport etc.

Leukocytantal

Leukocyter i ledvätska >50 x109/L varav >90% neutrofila granulocyter talar för septisk artrit

(53,54,56). I en metaanalys var sannolikhetsratio för septisk artrit 7,7 respektive 3,4 om dessa nivåer

uppnåddes (6). Motsvarande sannolikhetsratio för septisk artrit vid leukocyter i ledvätska <25 x109/L

och <90% neutrofila granulocyter var endast 0,32 respektive 0,34 (6). I en senare studie visades att

redan vid leukocyttal på >20 x109/L med >86% neutrofiler talar detta starkt för septisk artrit, medan

leukocyttal >1 och <20 x109/L med <70% neutrofiler talar starkt emot bakteriell artrit (53). Stora

variationer föreligger dock vid analys av samma provmaterial vid olika laboratorier, likaså

anmärkningsvärt nog vid upprepad analys vid samma laboratorium. Det bör likaså påpekas att även

om det har rapporterats signifikant högre leukocytantal hos patienter med septisk artrit jämfört med

kristallartrit, så uppvisade 26% av patienter med kristallartrit leukocyter i ledvätska >50 x109/L i en

svensk studie (56), tillstånden kan naturligtvis även föreligga samtidigt. Ovanstående gäller septisk

artrit i nativ led, för protesinfektion se särskilt kapitel.

Procalcitonin

Procalcitonin (PCT) har i ett flertal studier visats vara överlägset rörande specificitet beträffande

differentiering mellan bakteriell och viral infektion (57-60). Förhöjda nivåer av PCT i ledvätska ger

ökad sensitivitet för septisk artrit jämfört med serum-PCT då ledvätske-PCT inte påverkas av

systemisk bakteriell infektion (29,59,60). Ledvätskeanalys av PCT har visats kunna särskilja septisk

artrit från annan inflammatorisk artrit (60-62), såvida inte annat fokus för infektion, bakteriell sepsis

eller vissa inflammatoriska tillstånd såsom ANCA-associerad vaskulit eller adult Mb Still föreligger

(58,62,63).

Under senare år har ett antal mindre studier rörande PCT mätning i ledvätska vid septisk artrit kontra

inflammatorisk artrit inklusive kristallartrit vid gikt, visat att PCT stegring föreligger vid septisk artrit

men inte vid icke-bakteriell artrit. En hög sensitivitet (93%) för PCT vid diagnos av septisk artrit med

ett modifierat cut-off för PCT på 0,2-0,3 µg/L (konventionellt används cut-off för PCT på 0,5 µg/L) har

rapporterats (62). Metoden är dock inte generellt tillgänglig i rutindiagnostik.

Glukos

Sänkning av ledvätskeglukos >2,5 mmol/L jämfört med blodglukos, eller <50% av blodglukosvärde,

eller absolutvärde <1,5 mmol/L talar för septisk artrit, men det är viktigt att påpeka att bestämning

av ledglukos har låg specificitet. En kraftig inflammatorisk aktivitet med högt celltal i ledvätska leder

till konsumtion av glukos oavsett orsak. Mycket låga värden av ledglukos noteras ibland vid

tuberkulös artrit. I en svensk studie (38) fann man sänkt glukoshalt i ledvätska hos 64% av patienter

med septisk artrit och endast hos 15% av patienter med kristallartrit.

Laktat

Alla laktatvärden över normalvärde betraktas som förhöjda och bedöms i relation till övriga

analysresultat, kliniskt status samt tidpunkt för punktion. Normalvärde är 0.5-2.8 mmol/L. Förhöjt

laktatvärde har hög sensitivitet men låg specificitet (64).

57

Ledvätskenivåer av laktat >10 mmol/L tyder på bakteriell artrit särskilt i kombination med förhöjt

celltal i ledvätska (>20 x109 /L) med neutrofilövervikt (>86%) (6,39,53,54).

Kristaller

Ledvätskekristaller saknas vid septisk artrit, men observera att en kristallartritled också kan drabbas

av bakteriell infektion. För goda och reproducerbara resultat vid kristallbedömning krävs

mikroskoperingsvana av kristaller (38), och det har rapporterats stor inter- och intrapersonell

variation. Observera att kristallanalys kan utföras på ledvätska även lång tid efter att prov tagits

eftersom kristallerna är stabila. Ledvätska kan således förvaras i provtagningsrör eller på objektglas

med täckglas minst 1 vecka utan att provet förfares.

Övriga analyser

Alfa-defensinbestämning i ledvätska har inte någon plats i diagnostiken av septisk artrit i nativ led,

större studier krävs för att påvisa den diagnostiska nyttan och kostnadseffektivitet av denna analys

(65) (DII).

Beträffande övriga studerade inflammationsparametrar kan laktoferrin inte diskriminera mellan

septisk artrit och kristallartrit (3), medan signifikant högre nivåer av TNF-alfa, IL-8 och G-CSF ses hos

patienter med septisk artrit jämfört med kristallartrit (38) samtidigt som IL-6 nivåerna inte skiljer

grupperna åt (47,56,66).

Mikrobiologiska laboratorieanalyser

Odling från ledvätska:

Odling är alltid överlägset, då antibiotikaresistensbestämning endast kan utföras på framodlade

bakterier.

Tag alltid ett sterilt rör när det är möjligt. Detta skickas skyndsamt till mikrobiologen för kvantitativ odling samt för eventuell PCR-analys och/eller direktmikroskopi. Ledvätska för odling kan med fördel sprutas i pediatrisk blododlingsflaska, i synnerhet vid litet utbyte

eller jourtid om personal som kan ta hand om ett sterilt rör saknas på mikrobiologiskt laboratorium.

Pediatriska blododlingsflaskor är aeroba och anpassade för små volymer (max 5 mL) och för icke

blodinnehållande provmaterial. I andra hand används aerob (+ anaerob) blododlingsflaska (max 10

mL). Optimal mängd ledvätska kan variera mellan olika laboratorier. Skulle endast minimalt utbyte

erhållas kan punktionssprutan sköljas med blododlingsbuljongen för att erhålla material för odling

och om möjligt antibiotikaresistensbestämning.

Det råder oenighet huruvida det finns anledning att rutinmässigt odla ledvätska vid alla typer av

inflammatoriska ledsjukdomar. I det amerikanska reumatologiska vårdprogrammet föreslås att varje

fynd av inflammatorisk ledutgjutning, särskilt i samband med feber, ska betraktas som septisk

(infekterad) tills motsatsen är bevisad (67). Det bör i detta sammanhang beaktas att sensitiviteten för

ledvätskeodling vid septisk artrit ligger på 75-95 % (41).

Blododling:

Anaerob och aerob blododling tas före insättande av antibiotika, och kan vara positiv i upp till 50%

(5-7,41). I utvalda fall tas även odlingar från urin, svalg, sår, faeces, uretra (inklusive Chlamydia-och

N. gonhorreae- diagnostik) med tanke även på differentialdiagnoser (AII).

58

Direktmikroskopi:

>1 mL i sterilt rör med skruvkork för direktmikroskopi. För att påvisa bakterier i direktmikroskopi

krävs stora mängder bakterier, men direktmikroskopi kan vara positiv i 40-50% (42). Vid misstanke

om mykobakteriell infektion begärs mikroskopi för syrafasta stavar (AI).

Molekylärbiologisk diagnostik

Vid små bakteriemängder, då antibiotikabehandling hunnit ges, vid negativ odling men stark

misstanke om bakteriell genes samt vid misstänkt mykobakteriell genes kan PCR- (polymerase chain

reaction) analys av ledvätska vara ett alternativ. Bakteriekoncentration på 1 cfu/mL kan detekteras,

och sensitivitet samt specificitet har visats ligga runt 95% (28,43,44). Dock bör det mikrobiologiska

laboratoriets PCR-teknik beaktas beträffande validering och snabbhet.

Blodprover

CRP och SR är oftast förhöjda vid septisk artrit (34,35), leukocyter ofta inom normalområdet, men

neutrofili kan tala för bakteriell genes (53,54), glukos tas för jämförelse med ledvätskeglukos, S-

kreatinin för njurfunktionsbedömning inför antibiotikadosering.

Radiologisk undersökning

Radiologisk diagnostik vid septisk artrit är sällan av primärdiagnostiskt värde. Däremot kan ultraljud,

CT eller MRT vara av värde vid diagnostik och punktion av djupt liggande leder och kan i vissa fall

stödja den kliniska misstanken om septisk artrit (68-71). En initialt tagen översiktsröntgen kan vara av

värde för senare jämförelser vid ogynnsamt läkningsförlopp eller kvarstående, ibland svårtolkade,

symptom där tidigare artrosförändringar kan vara av differentialdiagnostisk betydelse.

Konventionell slätröntgen är normal under den tidiga fasen av septisk artrit, men kan påvisa

kapselsvullnad, utgjutning i fotled, höftled, samt armbågsled, men har sin plats framför allt vid

bedömning av bakomliggande artros eller vid osteomyelit. I den senare fasen kan man påvisa

nytillkomna ledförändringar, såsom generell destruktion av vävnaden, ledspringekompression på

grund av ledbroskreduktion, förkalkningar periartikulärt, samt osteomyelit (AII). Radiologisk

undersökning med slätröntgen kan övervägas i samband med avslutande av antibiotikabehandlingen

vid septisk artrit särskilt vid komplicerat förlopp, då benengagemang (osteit) kräver förlängd

antibiotikabehandling (71).

Ultraljudsundersökning kan redan under tidig fas av septisk artrit påvisa ledsvullnad samt ökad

mängd ledvätska och är ett viktigt diagnostiskt instrument för att bekräfta misstanke om artrit i

svårundersökta leder såsom höftled och skulderled. Tekniken är non-invasiv, relativt billig, innebär

ingen stråldos, men är starkt beroende av undersökarens erfarenhet. Ultraljudsledd punktion av

höftleder underlättar diagnostiken (73) (AII).

CT har begränsad användning vid diagnostik av septisk artrit. Initialt saknas CT-förändringar vid

septisk artrit, men de uppkommer tidigare än förändringar på konventionell översiktsröntgen och

utgör ett alternativ till ultraljud för påvisande av ledsvullnad och hydrops i höftled, sacroiliacaled,

sternoclavicularled liksom vid punktion av dessa djupare belägna leder (72) (BII). PET-CT har ännu

inte utvärderats som diagnostisk metod, men har föreslagits som komplement vid bedömning av

inflammation i svårtillgängliga leder tex. skulderled (73).

MRT påvisar mjukdelsförändringar med större känslighet än CT, förändringar syns tidigare med MRT

än med CT, och differentiering mellan mjukdels- och skelettengagemang är högre. När T1- och T2-

59

viktade bilder presenteras, ger T2-viktade bilder en hög signal för ledvätskeutgjutning, abscesser och

ödem i mjukdelar (70) (BII).

Scintigrafi förefaller ej ha någon plats inom diagnostiken av septisk artrit i nativ led.

Sammanfattningsvis är det viktigt att framhålla att normala radiologiska fynd inte utesluter septisk

artrit.

Behandling

Antibiotikabehandling

Behandlingstiden med parenterala antibiotika bör pågå till feberfrihet och sjunkande CRP, ofta

mindre än 7 dagar (observera dock att andra behandlingsöverväganden krävs vid samtidig S. aureus-

bakteriemi). Därefter ges peroral antibiotikabehandling till en sammanlagd behandlingstid av 4

veckor (normal CRP och SR) (74,75) (BIII). Vid tecken till terapisvikt rekommenderas ny bedömning av

patienten samt omvärdering av behandlingsregimen. Tidigare övergång till peroral antibiotika, liksom

kortare behandlingstider, har i retrospektiva studier inte visat sig påverka läkningsförloppet negativt,

större prospektiva studier saknas emellertid som grund för en sådan rekommendation (76).

Rekommendationerna grundar sig på svenska erfarenheter och praxis, då internationella studier

innefattar betydande antal resistenta bakterier såsom MRSA, av vilka vi hittills haft mycket få fall i

Sverige. Dock bör vid behandlingssvikt eller då patienter kommer från utländsk sjukvårdsinrättning

eller inrättning med känd resistensproblematik hänsyn tas till detta vid val av antibiotikabehandling

(74,75) (BII).

Empirisk parenteral behandling

Kloxacillin 2g x 3-4 i.v. eller cefotaxim 2g x 3 i.v., det senare framför allt vid misstanke på urinvägs-

eller bukfokus.

Vid pc-allergi typ 1: klindamycin 600mg x 3 i.v., eventuellt i kombination med aminoglykosid initialt

för Gramnegativ täckning.

Behandling då odlingssvar föreligger:

S. aureus Kloxacillin 2g x 3-4 i.v.

Streptokocker grupp A, B, C, G,

alfahemolyserande, S. pneumoniae Bensylpenicillin 3 g x 3-4 i.v.

Enterobacteriaceae Cefotaxim 1 g x 3 i.v.

Piperacillin-Tazobactam 4 g x 3 i.v.

ESBL Imipenem/Meropenem 1 g x 3 i.v.

Pseudomonas Piperacillin-Tazobactam 4 g x 3 i.v.

Imipenem/Meropenem 1 g x 3 i.v.

Ceftazidim 2 g x 3 i.v.

Peroral uppföljning:

S. aureus Flukloxacillin 1,5 g x 3

(pc-allergi Klindamycin 300-450 mg x 3)

Streptokocker Amoxicillin 750-1000 mg x 3

(pc-allergi Klindamycin 300-450 mg x 3)

60

Enterobacteriaceae Ciprofloxacin 500 mg x2

Trimetoprim-sulfametoxazol (160 mg/800 mg) 1x2

Pseudomonas Ciprofloxacin 750 mg x 2

Anaerober Metronidazol 400 mg x 3

Klindamycin 300-450 mg x 3

Kirurgisk behandling

Mekanisk spolning av leden bör upprepas under de första 5-7 dagarna tills uppklarnad ledvätska med

minskat antal leukocyter erhålls. Detta kan ske antingen genom dagliga punktioner med spolning

eller via artroskopiskt lavage vilket ger en bättre upprensning och därmed möjligen snabbare

läkningsförlopp. Det man här eftersträvar är att snabbt minska mängden inflammatoriska celler som

bidrar till att destruera vävnaden, särskilt ledbrosket, som ju inte återbildas (AIII).

OBS! Vid coxit kan caputnekros uppstå sekundärt till lokal cirkulationspåverkan, som orsakas av förhöjt intraartikulärt tryck utlöst av den inflammatoriska reaktionen. Fenestrering av höftleden bör utföras akut för att förhindra denna komplikation . Detta kan ske via öppen kirurgi, vilket är det vanligaste, eller via artroskopisk artrotomi, vilket i dagsläget endast utförs i begränsad omfattning (77-80) (AIII)

Övrig behandling

Avlastning

Passiv mobilisering i akutskedet (BIII).

Tidig passiv mobilisering exempelvis med sjukgymnastik med passivt avlastade rörelser eller med

kinetek förbättrar läkningsförloppet, vilket visats både experimentellt i djurstudier (82) samt kliniskt

(83). Gradvis ökande belastning till smärtgräns, även under antibiotikabehandlingstiden,

rekommenderas (AII).

Antikoagulantia

Ingen generell indikation föreligger för insättande av antikoagulantia, men bör övervägas till äldre,

helt immobiliserade patienter enligt gängse rekommendationer (BIII).

Steroider

Det finns djurexperimentella och in vitro data som starkt talar för gynnsam effekt av

steroidbehandling avseende läkning och sekvele (84). Den enda kliniska studien med tillägg av

systemisk steroidbehandling vid septisk artrit är utförd på barn, vilken visade en signifikant

minskning av sekvele från den drabbade leden och ett kortare akut sjukdomsförlopp (85). I en

relativt färsk metaanalys av steroidbehandling hos vuxna påvisas inget stöd för sådan behandling,

varför intra-artikulär eller systemisk steroidbehandling för närvarande inte kan rekommenderas (86)

(DIII).

61

Komplikationer

Utan optimal, tidigt insatt behandling vid septisk artrit finns stor risk för ledbroskdestruktion och

kroniska ledbesvär. Vid höftledsartrit (coxit) föreligger risk för caputnekros, varför coxit kräver snabbt

omhändertagande med artroskopisk dekompression av leden.

Vårdnivå

Patienter med septisk artrit skall initialt handläggas inneliggande i ett multidisciplinärt samarbete

mellan infektionsläkare, ortoped och fysioterapeut för optimal diagnostik, antibiotikabehandling,

ledspolningar samt mobilisering av leden (BIII). Basala hygienrutiner tillämpas för att förhindra

smittspridning, och om fistlar eller öppna sår föreligger samt om patienten har spoldrän bör enskilt

rum övervägas (CIII).

Referenser 1. Baker DG, Schumacher HR. Acute monoarthritis. N Engl J Med 1993; 329: 1013-20.

2. Cibere J. Rheumatology:4. Acute monoarthritis. Can Med Ass J 2000; 162: 1577-83.

3. Gupta MN, Sturrock RD, Field M. A prospective 2-year study of 75 patients with adult onset septic arthritis.

Rheumatology 2001; 40: 24-30.

4. Shirtliff ME, Mader JT. Acute septic arthritis. Clin Microbiol Rev 2002; 15: 527-44.

5. Borzio R, Mulchandani N, Pivec R et al. Predictors of septic arthritis in the adult population. Orthopedics 2016: 39:

657.

6. Carpenter CR., Schuur JD., Everett WW., and Pines JMEvidence-based Diagnostics: Adult Septic Arthritis. Acad Emerg

Med. 2011; 18(8): 781-796.

7. Sharff KA., Richards EP., Townes JM. Clinical management of septic arthritis Curr Rheum Rep 2013:15:332

8. Tong SYC, JS, Eichenberger E, Thomas L, Holland TL, and Fowler Jr VG. Staphylococcus aureus Infections:

Epidemiology, Pathophysiology, Clinical Manifestations, and Management. Clin Microbiol Rev. 2015; 28(3): 603-661.

9. Weitoft T, Mäkitalo S. Bacterial arthritis in a Swedish health district. Scand J Infect Dis 1999; 31: 559-61.

10. Morgan DS, Fisher D, Merianos A, Currie BJ. An 18-year clinical review of septic arthritis from tropical Australia.

Epidemiol Infect 1996; 117: 423-8.

11. Le Dantec L, Maury F, Flipo RM, Laskri S, Cortet B, Duquesnoy B, Delcambre B. Peripheral pyogenic arthritis. A study of

one hundred seventy-nine cases. Rev Rheum Engl 1996; 63: 103-10.126.

12. Ryan MJ, Kavanagh R, Wall PG, Hazleman BL. Bacterial joint infections in England and Wales: analysis of bacterial

isolates over a four year period. Br J Rheum 1997; 36: 370-3.

13. Kaushik P, Malaviya AN, Rotimi VO. Infective arthritis in adults: experience at a teaching hospital in Kuwait. Rheumatol

Int 1999; 19: 1-5.

14. Bowerman SG, Green NE, Mencio GA. Decline of bone and joint infections attributable to Haemophilus influenzae

type b. Clin Orthop Relat Res 1997; 341: 128-33.

15. Meier JL. Mycobacterial and fungal infections of bone and joints. Curr Opin Rheumatol 1994; 6: 408-14.

16. Lazzarini L, Amina S, Wang J, Calhoun JH, Mader JT. Mycobacterium tuberculosis and Mycobacterium fortuitum

osteomyelitis of the foot and septic arthritis of the ankle in an immunocompetent patient. Eur J Clin Microbiol Infect

Dis 2002; 21: 468-70.

17. Rutten MJ, van den Berg JC, van den Hoogen FH, Lemmens JA. Nontuberculous mycobacterial bursitis and arthritis of

the shoulder. Skeletal Radiol 1998; 27: 33-5.

18. Carmona L, Hernandez-Garcia C, Vadillo C, Pato E, Balsa A, Gonzalez-Alvaro I, Belmonte MA, Tena X, Sanmarti R, and

EMECAR study group. Increased risk of tuberculosis in patients with rheumatoid arthritis. J Rheumatol 2003; 30: 1436-

9.

19. Tsai MS, Liu JW, Chen WS, de Villa VH. Tuberculous wrist in the era of effective chemotherapy: an eleven-year

experience. Int J Tuberc Lung Dis 2003; 7: 690-4.

20. Saraux A, Taelman H, Blanche P, Batungwanayo J, Clerinx J, Kagame A, Kabagabo L, Ladner J, van de Perre P, le Goff P,

Bogaerts J. HIV infection as a risk factor for septic arthritis. Br J Rheumatol 1997; 36: 333-7.

21. Margaretten M, Kohlwes J, Moore D, Bent S. Does this adult patient have septic arthritis? JAMA 2007; 297:1478-88.

22. Klein RS. Joint infection, with consideration of underlying disease and sources of bacteremia in hematogenous

infection. Clin Geriatr Med 1988; 4: 375-89.

62

23. Verdrengh M, Tarkowski A. Role of neutrophils in experimental septicemia and septic arthritis induced by

Staphylococcus aureus. Infect Immun. 1997; 65(7):2517-21.

24. Tarkowski A, Collins LV, Gjertsson I, Hultgren OH, Jonsson IM, Sakiniene E, Verdrengh M. Model system: modelling

human staphylococcal arthritis and sepsis in the mouse system. Trends Microbiol 2001; 9: 321-6.

25. Nilsson IM, Lee JC, Bremell T, Rydén C, Tarkowski A. The role of staphylococcal polysaccharide microcapsule

expression in septicemia and septic arthritis. Infect Immun 1997; 65: 4216-21.

26. Bremell T, Tarkowski A. Preferential induction of septic arthritis and mortality by superantigen-producing stap-

hylococci. Infect Immun 1995; 63: 4185-7.

27. Deng GM, Tarkowski A. The features of arthritis induced by CpG motifs in bacterial DNA. Arthr Rheum 2000:43:356.

28. Van der Heiden IM, Wilbrink B, Vije AE, Schouls LM, Breedveld FC, Tak PP. Detection of bacterial DNA in serial synovial

samples obtained during antibiotic treatment from patients with septic arthritis. Arthr Rheum 1999; 42: 2198-203.

29. Bottner F, Wegner A, Winkelmann W, Becker K, Erren M and Götze C: Interleukin-6, procalcitonin and TNF-alpha:

markers of peri-prosthetic infection following total joint replacement. J Bone Joint Surg Br 2007; 89: 94-99.

30. Ribbens C, Andre B, Kaye O, Kaiser MJ, Bonnet V, Jaspar JM, de Groote D, Franchimont N, Malaise MG. Synovial fluid

matrix metalloproteinase-3 levels are increased in inflammatory arthritides whether erosive or not. Rheumatology

2000; 39: 1357-65.

31. Abdelnour A, Bremell T, Holmdahl R, Tarkowski A. Clonal expansion of T lymphocytes causes arthritis and mortality in

mice infected with toxic shock syndrome toxin-1-producing staphylococci. Eur J Immunol 1994; 24: 1161-6.

32. Ferrand J, El Samad Y, Brunschweiler B, Grados F, Dehamchia-Rehailia N, Séjourne A, Schmit JL Gabrion A, Fardellone

P, Paccou J. Morbimortality in adult patients with septic arthritis: a three-year hospital-based study. BMC Infectious

Diseases 2016; 16:239.

33. Barton LL, Dunkle LM, Habib FH. Septic arthritis in childhood. A 13-year review. Am J Dis Child 1987; 141: 898-900.

34. Shih LY, Wu JJ, Yang DJ. Erythrocyte sedimentation rate and C-reactive protein values in patients with total hip

arthroplasty. Clin Orthop 1987; 225: 238-46.

35. Schulak DJ, Rayhack JM, Lippert FG, Convery FR. The erythrocyte sedimentation rate in orthopedic patients. Clin

Orthop 1982; 167: 197-202.

36. Rosenthal J, Bole GG, Robinson WD. Acute nongonococcal infectious arthritis. Evaluation of risk factors, therapy, and

outcome. Arthritis Rheum 1980; 23: 889-97.

37. Andreasen RA, Andersen NS, Just SA, Christensen R, Hansen I. Prognostic factors associated with mortality in patients

with septic arthritis: a descriptive cohort study. Scand J Rheumatol. 2017; 46(1): 27-32.

38. Söderquist B, Jones I, Fredlund H, Vikerfors T. Bacterial or crystal-associated arthritis? Discriminating ability of serum

inflammatory markers. Scand J Infect Dis 1998; 30: 591-6.

39. Yahia SA, Zeller V, Desplaces N, Chazerain P, Lhotellier L, Marmor S, Ziza JM. Crystal-induced arthritis after

arthroplasty: 7 cases. Joint Bone Spine. 2016; 83(5):559-62.

40. Shmerling RH, Delbanco TL, Tosteson AN, Trentham DE. Synovial fluid tests. What should be ordered? JAMA 1990; 64:

1009-14.

41. Gupta MN, Gemmell C, Kelly B, Sturrock RD. Can the routine culture of synovial fluid be justified? Br J Rheum 1998;

37: 798-9.

42. Faraj AA, Omonbude OD, Godwin P. Gramstaining in the diagnosis of acute septic arthritis. Acta Orthop Belg 2002; 68:

388-91.

43. Canvin JM, Goutcher SC, Hagig M, Gemmell CG, Sturrock RD. Persistence of Staphylococcus aureus as detected by

polymerase chain reaction in the synovial fluid of a patient with septic arthritis. Br J Rheumatol 1997; 36: 203-6.

44. Jalava J, Skurnik M, Toivonen A, Toivonen P, Eerola E. Bacterial PCR in the diagnosis of joint infection. Ann Rheum Dis

2001; 60: 287-9.

45. Pal B, Nash EJ, Oppenheimer B, Maxwell S, McFarlane L. Routine synovial fluid culture: is it necessary? Lessons from

an audit. Br J Rheum 1997; 36: 1116-7.

46. Amer H, Swan A, Dieppe P. The utilization of synovial fluid analysis in the UK. Rheumatology 2001; 40: 1060-3.

47. Swan A, Amer H, Dieppe P. The value of synovial fluid assays in the diagnosis of joint disease: a literature survey. Ann

Rheum Dis 2002; 61: 493-8.

48. Mathews CJ, Kingsley G, Field M, et al: Management of septic arthritis: a systematic review. Postgrad Med J 2008; 84:

265-270.

49. Talebi-Taher M, Shirani F, Nikanjam N, Shekarabi M: Septic versus inflammatory arthritis: discriminating the ability of

serum inflammatory markers. Rheumatol Int 2013, 33: 319-324,

50. Lenski M, Scherer MA. Diagnostic potential of inflammatory markers in septic arthritis and periprosthetic joint

infections: a clinical study with 719 patients. Infect Dis (Lond). 2015; 47(6): 399-409.

51. Stiell IG, Wells GA. Methodologic standards for the development of clinical decision rules in emergency medicine. Ann

Emerg Med. 1999; 33:437-447.

63

52. Del Beccaro MA, Champoux AN, Bockers T, Mendelman PM. Septic arthritis versus transient synovitis of the hip: the

value of screening laboratory tests. Ann Emerg Med 1992; 21: 1418-22.

53. Ruzbarsky JJ, Gladnick BP, Dodwell E.Diagnosing Septic Arthritis in the Synovial White Cell Count "Gray Zone". HSS J.

2016; 12(2): 190-2.

54. McGillicuddy DC, Shah KH, Friedberg RP, Nathanson LA, Edlow JA: How sensitive is the synovial fluid white blood cell

count in diagnosing septic arthritis? Am J Emerg Med 2007; 25: 749-752.

55. Chalupa P1, Beran O, Herwald H, Kaspříková N, Holub M. Evaluation of potential biomarkers for the discrimination of

bacterial and viral infections. Infection. 2011; 39(5): 411-7.

56. Söderquist B, Sundqvist KG, Jones I, Holmberg H, Vikerfors T. Interleukin-6, C-reactive protein, lactoferrin and white

blood cell counts in patients with S. aureus septicemia. Scand J Infect Dis 1995; 27: 375-80.

57. Simon L, Gauvin F, Amre DK, Saint-Louis P, Lacroix J. Serum procalcitonin and C-reactive protein levels as markers of

bacterial infection: a systematic review and meta-analysis. Clin Infect Dis. 2004; 39: 206-217.

58. Wacker C, Prkno A, Brunkhorst FM, Schlattmann P: Procalcitonin as a diagnostic marker for sepsis: a systematic

review and meta-analysis. Lancet Infect Dis 2013; 13: 426-435.

59. Das RR: Should procalcitonin be used as a routine biomarker of bacterial infection? Infection 2012; 40: 713-714.

60. Hügle T., Schuetz P, Mueller B, Laifer G, Tyndall A, Regenass S, Daikeler T. Serum procalcitonin for discrimination

between septic and non-septic arthritis. Clin Exp Rheumatol. 2008; 26(3): 453-6.

61. Saeed K, Dryden M, Sitjar A, White G: Measuring synovial fluid procalcitonin levels in distinguishing cases of septic

arthritis, including prosthetic joints, from other causes of arthritis and aseptic loosening. Infection 2013; 41: 845-849.

62. Wang C, Shong DA, Liao Q, Koing L, Liu, Xiao H. Procalcitonin levels in fresh serum and fresh synovial fluid for the

differential diagnosis of knee septic arthritis from rheumatoid arthritis, osteoarthritis and gouty arthritis. Exp Ther

Med 2014; 8:1075-1080.

63. Shaikh, MM, Hermans LE, van Laar JM. Is serum procalcitonin measurement a useful addition to a rheumatologist’s

repertoire? A review of its diagnostic role in systemic inflammatory diseases and joint infections. Rheumatology 2014;

54 (2): 231-240.

64. Lenski M, Scherer MA. The significance of interleukin-6 and lactate in the synovial fluid for diagnosing native septic

arthritis. Acta Orthop Belg. 2014; 80(1):18-25

65. Bingham J., Clarke H., Spangehl M., Schwartz A., Beauchamp C., Goldberg B. The alpha defensin-1 biomarker assay can

be used to evaluate the potentially infected total joint arthroplasty. Clinical Orthopaedics Clin Orthop Relat Res 2014;

472: 4006-4009

66. Boss B, Neeck G. Correlation of Il-6 with the classical humoral disease activity parameters ESR and CRP and with

serum cortisol, reflecting the activity of the HPA axis in active rheumatoid arthritis. Z Rheumatol 2000; 59 (Suppl 2:II):

62-4.

67. Guidelines for the initial evaluation of the adult patient with acute musculoskeletal symptoms. American College of

Rheumatology ad hoc Committee on Clinical Guidelines. Arthritis Rheum 1996; 39: 1-8

68. D'Agostino MA, Haavardsholm EA, van der Laken CJ. Diagnosis and management of rheumatoid arthritis; what is the

current role of established and new imaging techniques in clinical practice? Best Pract Res Clin Rheumatol. 2016;

30(4): 586-607.

69. Fatima F, Ying Fei Y, Ali A, Mohammad M Erlandsson MC, Bokarewa MI, Nawaz M, Valadi H, Na M, and, Jin T.

Radiological features of experimental staphylococcal septic arthritis by micro computed tomography scan. PLoS One.

2017; 12(2): e0171222.

70. Karchevsky M, Schweitzer ME, Morrison WB, Parellada JA. MRI findings of septic arthritis and associated osteomyelitis

in adults. AJR Am J Roentgenol. 2004; 182:119-122.

71. Ross JJ. Septic Arthritis of Native Joints. Infect Dis Clin North Am. 2017; 31(2):203-218.

72. Bureau NJ, Chem RK, Cardinal E. Muscoloskeletal infections: US manifestations. Radiographics 1999; 19: 1585-92.

73. Gholamrezanez A, Basques K, atouli A, matcuk G, Alavi A, Jadvar H. Clinical nonocologic applications of PET/CT and

PET/MRI in musculoskeletal, orthopedic, and rheumatoloogic imaging. AJR AM J Roentgenol.2018; 210(6);245-263.

74. Stengel D, Bauwens K, Sehouli J, Ekkenkamp A, Porzolt F. Systemic review and meta-analysis of antibiotic therapy for

bone and joint infections. Lancet Infect Dis 2001; 1: 175-88.

75. Bradley SF. Staphylococcus aureus infections and antibiotic resistance in older adults. Clin Infect Dis 2002; 34: 211-16.

76. Uçkay I, Tovmirzaeva L, Garbino J, Rohner P, Tahintzi P, Suvà D, Assal M, Hoffmeyer P, Bernard L, Lew D. Short

parenteral antibiotic treatment for adult septic arthritis after successful drainage. Int J Infect Dis. 2013; 17(3): 199-

205.

77. Nusem I, Jabur MK, Playford EG. Arthroscopic treatment of septic arthritis of the hip. Arthroscopy. 2006;

22(8):902.e1-3.

78. Lee YK, Park KS, Ha YC, Koo KH. Knee Arthroscopic treatment for acute septic arthritis of the hip joint in adults. Surg

Sports Traumatol Arthrosc. 2014; 22(4):942-5.

64

79. Kim SJ, Choi NH, Ko SH, Linton JA, Park HW. Arthroscopic treatment of septic arthritis of the hip. Clin Orthop Relat

Res. 2003; (407):211-4.

80. Kamiński A1, Muhr G, Kutscha-Lissberg F. Modified open arthroscopy in the treatment of septic arthritis of the hip.

Ortop Traumatol Rehabil. 2007; 9(6):599-603.

81. Wirtz DC, Marth M, Miltner O, Schneider U, Wilkens KW. Septic arthritis of the knee in adults: treatment by

arthroscopy or arthrotomy. Int Orthop 2001; 25: 239-41.

82. Salter RB, Bell RS, Kelley FW. The protective effect of continuous passive motion on living articular cartilage in acute

septic arthritis: an experimental investigation in the rabbit. Clin Orthop Rel Res 1981; 159: 223-47.

83. Mooney V, Stills M. Continuous passive motion with joint fractures and infections. Orthop Clin North Am 1987; 1: 1-9.

84. Sakiniene E, Bremell T, Tarkowski A. Addition of corticosteroids to antibiotic treatment ameliorates the course of

experimental Staphylococcus aureus arthritis. Arthr Rheum 1996; 39: 1596-1605.

85. Odio CM, Ramirez T, Arias G, Abdelnour A, Hidalgo I, Herrera ML, Bolanos W, Alpizar J, Alvarez P. Double blind,

randomized, placebo-controlled study of dexamethasone therapy for hematogenous septic arthritis in children.

Pediatr Infect Dis J 2003; 22: 883-8.

86. Farrow LA. Systematic review and metaanalysis regarding the use of corticosteroids in septic arthritis BMC

Musculoskeletal Disord. 2015; 5;16;241.

65

D2. Osteomyelit

Inledning

Osteomyelit betyder infektion i benmärg och osteit infektion i hela benet. I åtminstone

engelskspråkig litteratur används termen osteomyelit för båda tillstånden. Något enhetligt system för

klassifikation av osteomyelit existerar inte, men i en nyligen publicerad review-artikel diskuteras

nödvändigheten av nyare klassifikationssystem för att möta den moderna sjukvårdens diagnostiska

krav och behandlingsmöjligheter (1) Detta bidrar till svårigheterna att jämföra resultat från olika

studier.

I klinisk praxis skiljer man ofta mellan endogen och exogen osteomyelit. Den förra orsakas av

hematogen spridning från ett fjärrfokus. Hematogen osteomyelit i rörbenen drabbar framför allt

barn, hos vuxna manifesterar sig denna typ av infektion oftast som en spondylit. Vid den exogena

Sammanfattning

Symptom

• Akut osteomyelit i vuxen ålder är numera sällsynt, huvudsymtomet är lokaliserad skelettsmärta. Vid akut osteomyelit förekommer vanligen feber.

• Kronisk osteomyelit är oftast recidiverande utan påtaglig feberreaktion, fistulering genom huden kan förekomma.

• Tuberkulos (tbc) bör misstänkas vid långvarig fistulering särskilt hos patienter från länder med hög tuberkulosprevalens.

Diagnostik

• Vid febrila tillstånd tas blododling. Punktion med aspiration av purulent material kan

försökas vid akut osteomyelit. Vid kronisk osteomyelit bör multipla vävnadsbiopsier tas i

samband med kirurgiskt ingrepp.

• CRP och SR jämte en slätröntgen som utgångsbild inför fortsatt handläggning är

indicerade i initialt skede.

Behandling

• Staphylococcus aureus är vanligaste orsak vid såväl akut som kronisk osteomyelit, men

betahemolytiska streptokocker och i sällsynta fall Gramnegativa bakterier kan

förekomma.

• Vid akut osteomyelit är tidig antibiotikabehandling nödvändig för att abscessutveckling

skall förhindras, vanligen parenteral behandling till en början med övergång till orala

antibiotika efter klinisk förbättring. Är S. aureus påvisad eller starkt misstänkt

rekommenderas kloxacillin/flukloxacillin, vid penicillinallergi typ I ges klindamycin. Vid

misstanke om Gramnegativ genes är cefotaxim alternativt piperacillin-tazobactam

lämpligt.

• Vid kronisk osteomyelit kan vanligen orala antibiotika ges redan från början.

• Till vuxna med akut osteomyelit rekommenderas i okomplicerade fall en total

behandlingstid på 6-8 veckor (BIII). Om ny röntgenundersökning efter 4-6 veckor visar

bennekroser förlängs behandlingen som vid posthematogen kronisk osteomyelit (CIII).

Kronisk osteomyelit kan behöva behandlas i upp till 6 månader eller 4 veckor efter

normaliserat CRP (CIII). Har adekvat kirurgisk revision genomförts kan

antibiotikabehandlingstiden sannolikt kortas till 6-8 veckor postoperativt (CIII).

66

formen sker antingen en direkt infektion i benet såsom vid trauma eller spridning till benet från ett

angränsande fokus.

Ovanstående indelning föreslogs ursprungligen av Waldvogel (2). Han hade även en tredje kategori,

osteomyelit förknippad med arteriell insufficiens. Denna infektion drabbar huvudsakligen patienter

med diabetes mellitus med fotsår. Osteomyelit i diabetesfoten, osteomyelit i kotpelaren samt

osteomyelit i anslutning till implantat avhandlas på andra ställen i detta vårdprogram.

Cierny och medarbetare har föreslagit en annan klassificering (Tabell 1) som bygger på

osteomyelitens anatomi samt fysiologiska egenskaper hos värden (3).

Tabell 1. Klassificering av osteomyelit enligt Cierny et al (3).

Anatomisk typ

Typ I - medullär osteomyelit

Typ II - ytlig osteomyelit

Typ III - lokaliserad osteomyelit

Typ IV - diffus osteomyelit

Fysiologisk klass hos värden

A - Normalt immunsystem och bra allmäntillstånd

B - Lokalt (BL)eller systemiskt (BS) påverkat immunförsvar

C - För sjuk för att tolerera kirurgi, enbart suppressiv eller symptomlindrande behandling.

I BL ingår tillstånd som undernäring, njursvikt, diabetes mellitus och rökning. I BS ingår kroniskt

lymfödem, venös stas, nedsatt arteriell cirkulation, arteriter, uttalad ärrbildning och strålskador.

Kliniskt stadium

Typ + klass

Akut hematogen osteomyelit

Definition

Purulent infektion orsakad av bakteriemisk utsådd i benmärgen med kort, ofta <10 dagars symtom-

duration och avsaknad av radiologiskt påvisbara bennekroser.

Epidemiologi

Vanligen en infektion i det växande skelettet, lokaliserad till metafysen i de långa rörbenen. Hos

vuxna är akut osteomyelit en ovanlig diagnos men incidensen ökar med hög ålder. Riskfaktorer är bl.

a intravenöst missbruk, hemodialys och traumatiserat skelett. Hos unga idrottsaktiva har beskrivits

akut osteomyelit lokaliserad till bäckenben (4).

Patogenes

Infektionen börjar i metafysens vida sinusoider där kraftig genomblödning med långsam

flödeshastighet predisponerar för bakteriella nedslag. Inflammation, trombotisering och högt

intraosseöst tryck bidrar sedan till ischemi och vävnadsnekros. Abscesser kan utvecklas inom några

dygn.

67

Klinik

I typiska fall är debuten akut med feber, frossa, lokaliserad skelettsmärta och palpationsömhet men

en mer symptomfattig subakut bild förekommer i samband med lågvirulenta agens. Senare, då infek-

tionen påverkar omgivande mjukdelar, uppträder klassiska inflammationstecken och näraliggande

led kan uppvisa en svullnad med aseptiskt exsudat.

Mikrobiell etiologi

S. aureus dominerar i alla åldersgrupper utom i åldern 6-48 månader där Kingella kingae är vanligt

förekommande (5, 6). Betahemolyserande streptokocker, pneumokocker och alfahemolytiska

streptokocker förekommer också. Hos äldre patienter kan även Gramnegativa bakterier med

ursprung i magtarmkanal eller urinvägar ge upphov till osteomyelit.

Diagnostik

Kemi

Hög SR och CRP ses i >90% men är ospecifika. LPK kan vara normalt.

Mikrobiologi

Två blododlingar tas före behandling och gärna punktion av benet vid punctum maximum för smärta,

eventuellt vägledd av CT, för direktmikroskopi, odling och cytologi.

Radiologi

En utgångsbild med slätröntgen rekommenderas, denna är vanligen normal men är värdefull för

jämförelse med ev. framtida röntgenundersökning. I vissa fall kan mjukdelssvullnad utgöra tecken på

akut osteomyelit. CT och MR kan påvisa abscesser vid terapisvikt.

Scintigrafi kan tidigt visa upptag men är ospecifik.

Behandling

Antibiotikabehandling

Efter odlingsdiagnostik bör behandling snabbt insättas för att förhindra abscessbildning och

utveckling till kronisk osteomyelit. Parenteral behandling ges till feberfrihet och sjunkande CRP. (BIII)

Som inledande empirisk intravenös antibiotikabehandling hos vuxna föreslås kloxacillin 2 g x3.

Vid misstänkt primärfokus i tarm alternativt urinvägar ges cefotaxim 2 g x3 alternativt

piperacillin/tazobactam 4 g x3.

Vid typ I-allergi mot penicillin är klindamycin 600 mg x3 lämpligt, där så är indicerat kombinerat med

antingen i.v. aminoglykosid eller po ciprofloxacin 750 mg x2.

Uppföljande oral behandling vid S. aureus etiologi är flukloxacillin i hög dos, 1,5g x3 (BIII).

Till penicillinallergiska patienter väljs i stället klindamycin 300-450 mg x3.

Vid Gramnegativ genes ges antibiotika utifrån resistensmönster, i första hand ciprofloxacin 750 mg

x2 eller trimetoprim-sulfametoxazol (160mg/800mg) 1x3.

Till vuxna rekommenderas i okomplicerade fall en total behandlingstid på 6-8 veckor (BIII). Är kirurgi

indicerat behandlas i minst 6 veckor efter senaste ingrepp. Om ny röntgenundersökning efter 4-6

veckor visar bennekroser förlängs behandlingen som vid posthematogen kronisk osteomyelit (CIII).

Hos barn har randomiserade studier visat att en total behandlingstid på 3 veckor räcker (7) (AII).

68

Kirurgisk behandling

Kirurgi består i akutskedet framförallt i fenestrering för att avlasta förhöjt intraosseöst tryck, att

dränera abscesser och att avlägsna förekommande bennekroser och sekvestrar. Om klinisk

förbättring uteblir efter 3-5 dagars behandling med antibiotika skall kirurgisk intervention övervägas

med CT som vägledning (5, 8).

Komplikationer

Vid sent insatt eller suboptimal antibiotikabehandling ökar risken för abscessbildning och

bendestruktion med bildning av sekvestrar, reducerad cortextjocklek och ökad frakturrisk.

Infektionen är hos vuxna väsentligen intramedullär (periostit med bennybildning - involucrum - ses

framförallt hos barn).

Vårdnivå

Patienter med akut hematogen osteomyelit behöver handläggas akut. Isolering av patienten är ej

nödvändig.

Kronisk osteomyelit

Definition

Infektion i ben och benmärg där PAD visar samtidig benresorption och bennybildning. Någon fast

definierad tidsgräns för när en osteomyelit blir kronisk finns inte. Trots detta används ofta en

tidsgräns på 1-3 månaders symtomduration som inklusionskriterium i studier av kronisk osteomyelit,

liksom förekomst av bennekroser och/eller fistlar eller recidiv efter initial terapi. Kronisk osteomyelit

kan uppträda såväl efter en akut hematogen osteomyelit som efter en exogen osteomyelit.

Posthematogen osteomyelit är en sjukdom framförallt i de långa rörbenen, medan den ytliga

decubitusassocierade osteiten drabbar belastade benprominenser.

Epidemiologi

Posthematogen osteomyelit är en numera mycket ovanlig sjukdomsbild som ses framförallt hos

personer med ursprung i länder med låg socioekonomisk standard. Debuten har oftast skett under

uppväxttiden.

Den decubitusassocierade osteiten drabbar patienter som är immobiliserade på grund av hög ålder

eller neurologisk sjukdom och risken ökar vid samtidig perifer kärlsjukdom.

Klinik och patogenes

Kliniken varierar med sjukdomsaktiviteten. Feber och allmänpåverkan saknas som regel. Lokal ömhet

och andra inflammationstecken kan vara diskreta. Kontinuerlig eller intermittent fistulering, ibland

med sekundära hudförändringar, kännetecknar kronisk osteomyelit.

Patogenesen karakteriseras av samtidig nedbrytning och nybildning av ben. Avaskulärt dött ben

avsöndras som sekvestrar, vilka fungerar som främmande kroppar där adhererade bakterier kan

bilda biofilm. Biofilmsetablerade bakterier har förlängd delningstid och är svåråtkomliga för

antibiotika och kroppens immunförsvar. Kvarvarande sekvestrar predisponerar således för recidiv. En

annan möjlig orsak till recidiv är att stafylokocker som inkorporeras i osteoblaster, och därmed blir

oåtkomliga för antibiotika, efter avslutad behandling frisätts och reinfekterar området (9).

Den hematogena infektionen börjar som en intramedullär infektion med intakt cortex. Vid subakut

och kronisk hematogen osteomyelit kan s.k. Brodie’s abscesser utvecklas. Dessa förekommer i

metafyserna, speciellt i distala eller proximala tibia, där abscessväggen begränsas av inflammatorisk

69

granulationsvävnad, som är omgiven av sklerotiskt ben med oskarp perifer avgränsning. I det

kroniska stadiet kan inflammatoriska celler och cytokinfrisättning stimulera till ökad

osteoklastaktivering med bennedbrytning, inväxt av bindväv med omgivande bennybildning, s.k.

involucrum. Kortikala sekvestrar kan också utvecklas. I undantagsfall kan påverkan på

benmetabolism och uppkomst av patologiska frakturer eller transkortikala sekvestrar progrediera till

ett stadium där benet är instabilt. Vid dekubitusassocierad osteomyelit är märgen som regel inte

engagerad och benet stabilt.

Bakteriell osteomyelit är en differentialdiagnos till Synovitis-Pustolosis-Hyperostosis-Osteitis (SAPHO)

på grund av att man ofta har påvisat Cutibacterium (tidigare Propionibacterium) acnes i benbiopsier

vid detta tillstånd. Skelettförändringarna vid SAPHO anses dock ej betingade av infektioner och ska

därför ej behandlas med antibiotika (10).

Mikrobiell etiologi

S. aureus dominerar oavsett patogenes. Vid sakral osteomyelit kan även Gramnegativa tarmbakterier

och i vissa fall anaeroba bakterier vara agens (11). Tuberkulosorsakad osteomyelit är en sällsynt men

viktig differentialdiagnos, framförallt hos patienter från länder med hög tuberkulosprevalens och vid

långvarig fistelbildning.

Diagnostik

Kemi

SR och CRP är i varierande grad förhöjda. CRP samvarierar med klinisk sjukdomsaktivitet.

Infektionsorsakad anemi förekommer.

Mikrobiologi

Odlingar tas efter minst två veckors antibiotikafrihet (CIII). Vid föregående antibiotikabehandling kan

även analys av 16S-rRNA-genen med PCR-teknik övervägas.

Multipla vävnadsbiopsier bör tas från infekterad skelettdel för allmän odling och direktmikroskopi

med Gramfärgning. Vävnadsbiopsi bör om möjligt tas genom intakt hud, inte via fistel eller sår.

Odling från fistel är vanligen inte representativ om den inte visar S. aureus (12). I en prospektiv icke-

randomiserad studie fann man god överensstämmelse mellan odling från benbiopsi med två

konsekutiva odlingar från fistel med benkontakt, förutsatt att resultaten från de två odlingarna från

fisteln var identiska och osteomyeliten var monomikrobiell (13).

Vid sakrala sår kan det vara svårt att få representativa vävnadsodlingar pga. kontaminerande

fekalflora. S. aureus i odlingar behandlas alltid, och Gramnegativa bakterier och anaerober efter

bedömning i varje enskilt fall (BIII).

Vid misstanke om tuberkulos bör färgning avseende syrafasta stavar utföras liksom PCR avseende

mykobakterier och specifik odling.

PAD bör också utföras för uteslutande av malignitet. Av samma anledning bör även långvarig

hudförändring i anslutning till fistel biopseras.

Radiologi

Slätröntgen ger i kroniskt skede ofta tillräcklig information för att ställa diagnos men CT är av värde

för att fastställa infektionens utbredning samt förekomst av sekvestrar och abscesser inför kirurgisk

behandling. Fistulografi kan ibland behövas för kartläggning av fistlar inför operation. MR anses ha

hög sensitivitet vid osteomyelit men specificiteten har rapporterats vara lägre då likartade MR-fynd

kan ses vid tumörer, frakturer, beninfarkt, metabola rubbningar, sterila vätskeansamlingar och

70

postoperativa tillstånd. Avseende FDG-PET har hög sensitivitet och specificitet rapporterats i

diagnostiken av osteomyelit. Metoden kan också användas för att följa behandlingseffekten. För

ytterligare bakgrund om radiologisk diagnostik och referenser, var god se kapitlet om bild- och

funktionsdiagnostik.

Behandling

Kirurgisk behandling

Oavsett genes är noggrann debridering med avlägsnande av all icke vaskulariserad vävnad, eventuellt

främmande material samt excision av fistlar en förutsättning för framgångsrik behandling. Förlorad

vävnad ersättes med bengraft eller muskellambå. Transkortikala sekvestrar och instabilt ben kräver

omfattande kirurgi. Vid blottat ben i samband med dekubitusassocierad osteit bör plastikkirurg

konsulteras för lambåtäckning.

Antibiotikabehandling

Antimikrobiell behandling kan vid kronisk osteomyelit ses som adjuvans till kirurgi och behovet av

antibiotika påverkas i hög grad av hur radikal den kirurgiska behandlingen är.

De relativt få jämförande antibiotikastudier som finns har små patientmaterial som ofta är

heterogena med avseende på kliniska tillstånd, mikrobiell etiologi, patogenes och kirurgisk

intervention. I en Cochrane-analys från 2013 avseende antibiotikabehandling vid kronisk osteomyelit

fann man bara 8 randomiserade studier med sammanlagt 248 utvärderingsbara patienter (14). Den

enda slutsats författarna tyckte man kunde dra var att peroral antibiotikabehandling var lika effektiv

som intravenös. Flertalet studier är mer än 20 år gamla. Sedan föregående Cochrane-rapport 2009

har bara ytterligare en studie inkluderats (15). I denna jämfördes sex veckors intravenös

kloxacillinbehandling följt av två veckors peroral behandling med kloxacillin mot åtta veckors

behandling med trimetoprim-sulfametoxazol och rifampicin. Samtliga patienter hade osteomyelit

orsakad av S. aureus och på alla patienterna utfördes kirurgisk revision. Nitton av 21 patienter

botades i kloxacillin-gruppen och 24 av 27 i gruppen som fick trimetoprim-sulfametoxazol och

rifampicin. Uppföljningstiden var 10 år och skillnaden mellan grupperna var inte signifikant.

Av perorala antibiotika är kinoloner den antibiotikaklass som är mest studerad. Kinoloner har, liksom

trimetoprim, klindamycin, rifampicin, fusidinsyra och metronidazol, god penetration till benvävnad.

Däremot har perorala betalaktamantibiotika dålig penetration till benvävnad (16). Stor risk för

resistensutveckling finns vid singelbehandling med kinoloner eller rifampicin vid stafylokockinfektion

(17). Vid antibiotikastudier på patienter med kronisk osteomyelit har behandlingstiden oftast varit 8-

16 veckor. Det är dock inte visat att så långa behandlingstider behövs.

Kombinationsbehandling med rifampicin har medfört snabbare avdödning av S aureus i djurstudier

(18) och förbättrad utläkning av osteomyelit i ett par mindre studier (19, 20). Det saknas dock idag

underlag för att generellt rekommendera denna behandlingsstrategi.

I en äldre studie av kronisk osteomyelit orsakad av Gramnegativa bakterier gav ciprofloxacin

acceptabel utläkning och biverkningsfrekvens (21). Behandlingen gavs i genomsnitt i 9 veckor.

Nedanstående rekommendationer för antibiotikabehandling utgår från svensk behandlingstradition

baserad på kännedom om etiologi och resistensförhållanden, enstaka icke-jämförande studier och

klinisk erfarenhet. Det bör dock noteras att det vetenskapliga underlaget för den svenska traditionen

med långvarig behandling med stafylokockpenicilliner såsom flukloxacillin är bräckligt och

invändningar finns enligt ovan.

71

Empirisk behandling

Vid behov av empirisk behandling peroperativt ges, efter att odlingsprover tagits, ett medel med

stafylokocktäckning; kloxacillin 2 g x3 eller cefotaxim 2g x3 (vid misstanke på Gramnegativ etiologi).

Förlängd parenteral behandling (> 5-7 dagar) förbättrar inte utläkningen (22) (EII).

Riktad behandling efter svar på djupa odlingar

S. aureus: svensk terapitradition har varit flukloxacillin 1,5g x3 i upp till 6 månader eller 4 veckor

efter normaliserat CRP. Har adekvat kirurgisk revision genomförts kan antibiotikabehandlingstiden

sannolikt kortas till 8 veckor, även om detta inte är visat om isoxazolylpenicilliner ges peroralt under

större delen av behandlingstiden (15) (BIII). Koncentrationsbestämning av flukloxacillin

rekommenderas vid misstanke om terapisvikt (CIII). Man kan i utvalda fall överväga att skifta till en

antibiotikaregim med bättre penetration till benvävnad, se resonemang ovan. Alternativ vid typ-1

penicillinallergi är klindamycin 300-450 mg x3. Även fusidinsyra 500 mg x3 kan användas, men risk

finns för resistensutveckling vid monoterapi varför preparatet bör kombineras med annat verksamt

antibiotikum.

Enterobacteriaceae: Ciprofloxacin i dosen 750 mg x2 po.

Lokalbehandling

Hög koncentration av antibiotika lokalt kan uppnås genom lokal tillförsel. Det finns olika metoder för

detta såsom antibiotika i cementspacers, i polymetylmetaakrylat-kulor (PMMA) eller i syntetiska

substitut för bengraft. Ett flertal bengraftsubstitut finns kommersiellt tillgängliga. Jämförande studier

mellan olika antibiotikaavgivande system saknas i stort sett helt (23). PMMA används vid kirurgiska

ingrepp och fungerar bäst då såret sluts så att antibiotika inte dräneras till huden.

På senare tid har också rapporterats goda resultat med gentamicin-innehållande

biokompositmaterial av calciumsulfat och hydroxyapatit (24).

Övrig behandling

Mobilisering stimulerar bennybildning.

Mycket god tryckavlastning och gott nutritionsstatus är en förutsättning för läkning av

dekubitusassocierad osteomyelit.

Hyperbar syrgasbehandling har använts vid svårbehandlad och refraktär kronisk osteomyelit.

Behandlingen är teoretiskt tilltalande och uppvisar god effekt i djurmodell men är resurskrävande

och kontrollerade studier saknas (25) varför den inte kan rekommenderas.

Uppföljning

Merparten av recidiv diagnosticeras de första månaderna efter utsatt behandling men enstaka

uppträder efter mer än ett år (15). Kontroll av klinik, CRP och röntgen under en längre tid efter utsatt

behandling kan vara motiverat (26).

Komplikationer

Ben som försvagats av osteomyelit utgör en risk för fraktur. Progress av infektion kan ibland ske trots

behandling. Amputation kan då vara enda alternativ. Kroniska hudförändringar på grund av sekretion

från fistel kan utvecklas till skivepitelcancer (27).

Biverkningar av långvarig antibiotikabehandling förekommer ibland i denna grupp med i första hand

antibiotikaassocierad diarré, framför allt enterit orsakad av C. difficile, men även njurpåverkan med

ackumulering av antibiotika, benmärgshämning och kolestatisk hepatit.

72

Referenser 1. Hotchen AJ, MacNally MA, Sendi P. The classification of long bone osteomyelitis: A systematic review of the literature.

J Bone Joint Infect 2017; 2(4): 167-174.

2. Waldvogel FA, Medoff G, Swarz MN. Osteomyelitis: a review of clinical features, therapeutic considerations and

unusual aspects. N Engl J Med 1970; 282: 198-206.

3. Cierny G 3rd, Mader JT, Penninck JJ. A clinical staging system for adult osteomyelitis. Clin Orth Rel Res 2003; 414: 7-

24.

4. Hedström SÅ, Lidgren L, Andrén-Sandberg Å. Akut bäckenosteomyelit orsakad av Staphylococcus aureus hos

handbolls- och fotbollsspelare. Läkartidn 1981; 78: 3601-02.

5. Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. New Engl J Med 1997;Vol 336, No14: 999-1006.

6. Chometon S, Benito Y, Chaker M, et al. Specific real-time polymerase chain reaction places Kingella kingae as the most

common cause of osteoarticular infections in young children. Pediatr Infect Dis J. 2007; 26: 377-81.

7. Peltola H, Pääkönen M, Kallio P, Kallio MJ.Short- versus long-term antimicrobial treatment for acute hematogenous

osteomyelitis of childhood; prospective, randomized trial on 131 culture-positive cases. Pediatr Infect Dis J 2010; 29:

1123-8.

8. Tuason DA, Gheen T, Sun D, Hung R, Copley L. Clinical and laboratory parameters associated with multiple surgeries in

children with acute hematogenous osteomyelitis. J Pediatr Orthop 2014; 34(5): 565-70.

9. Ellington JK et al. Intracellullar Staphylococcus aureus a mechanism for the indolence of osteomyelitis. J Bone Joint

Surg 2003; 85-B:918-21.

10. Rukavina I. SAPHO syndrome: a review. J Child Orthop. 2015; 9(1): 19-27.

11. Cunha BA. Osteomyelitis in elderly patients. Clin Inf Dis 2002; 35: 287-93.

12. Zuluaga AF, Galvis W, Jaimes F, Vesga O. Lack of microbial concordance between bone and non-bone specimens in

chronic osteomyelitis: an observational study. BMC Inf Dis 2002; 2:8.

13. Bernard L, Uckay I, Vuagnat A et al. Two consecutive deep sinus tract cultures predict the pathogen of osteomyelitis.

Int J Inf Dis 2010, e 390-3.

14. Conterno LO, Turchi MD. Antibiotics for treating chronic osteomyelitis in adults (Review). Cochrane Database Syst Rev

2013; (9) CD004439.

15. Euba G, Murillo O, Fernández-Sabé N, et al. Long-term follow-up trial of oral rifampin-cotrimoxazole combination

versus intravenous cloxacillin in treatment of chronic staphylococcal osteomyelitis. Antimicrob Agents Chemother.

2009;53(6):2672-6.

16. Spellberg B, Lipsky BA. Systemic antibiotic treatment for chronic osteomyelitis in adults. Clin Infect Dis 2012; (54):

393-407.

17. Schmitz FC, Fluit AC, Hafner D et al. Development of resistance to ciprofloxacin, rifampin and mupirocin in methicillin-

susceptible and -resistant Staphylococcus aureus isolates. Antimicrob Agents Chemother 2000; 44 (11): 3229-31.

18. Norden CW. Lessons learned from animal models of osteomyelitis. Rev Infect Dis 1988; 10: 103-10.

19. Norden CW, Fierer J, Bryant RE. Chronic staphylococcal osteomyelitis. Treatment with regimens containing rifampin.

Rev Infect Dis 1983; 5(Suppl 3): S495-501.

20. Norden CW, Bryant R, Palmer D, Montgomery JZ, Wheat J. Chronic osteomyelitis caused by Staphylococcus aureus:

controlledclinical trial of nafcillin therapy and nafcillin-rifampin therapy. South Med J 1986; 79 (8): 947-51

21. Hessen MT, Ingerman MJ, Kaufman DH et al. Clinical efficacy of ciprofloxacin therapy for gram-negative bacillary

osteomyelitis. Am J Med 1987; 82(4A): 262-5.

22. Swiontkowski MF, Hanel DP, Vedder NB, Schwappach JR. A comparison of short- and long-term intravenous antibiotic

therapy in the postoperative management of adult osteomyelitis. J Bone Joint Surg 1999; 81-B : 1046-1050.

23. van Vugt TAG, Geurts J, Arts JJ. Clinical application of antimicrobial bone graft substitute in osteomyelitis treatment: A

systematic review of different bone graft substitutets available in clinical treatment of osteomyelitis. Biomed Res Int

2016; 6984656, doi: 10.

24. McNally MA, Ferguson JY, Lau AC et al. Single-stage treatment of chronic osteomyelitis with a new absorbable,

gentamicin-loaded, calcium-sulphate/hydroxyapatite biocomposite: a prospective series of 100 cases. Bone Joint J

2016 Sep; 98-B(9): 1289-96.

25. Mader JT, Adams KR, Wallace WR, Calhoun JH. Hyperbaric oxygen as adjunctive therapy for osteomyelitis. Infect Dis

Clin North Am 1990; 4: 433-440.

26. Hedström SÅ. The prognosis of chronic staphylococcal osteomyelitis after long-term antibiotic treatment. Scand J Inf

Dis 1974; 6: 33-38.

27. Caruso G, Gerace E, Lorusso V, Moretti L, Massari L. Squamos cell carcinoma in chronic osteomyelitis: A case report

and review of the literature. J Med Case Rep 2016; 10:215-20.

73

D3. Spondylodiskit

Översiktsartiklar

I två publicerade översiktsartiklar ges en samlad bedömning av klinik, diagnostik och behandling av

spondylodiskit (1, 2).

Definition

En infektiös process som engagerar kotkropp och oftast angränsande disk. Infektionen kan spridas

epiduralt och till paravertebrala mjukdelar.

Epidemiologi

Pyogen spondylodiskit representerar mellan 2-4% av alla osteomyeliter (3, 4). En klar majoritet av

fallen är samhällsförvärvade och incidensen varierar mellan 3-6/100 000 invånare/år. Incidensen är i

stigande, troligen beroende på förbättrad diagnostik, äldre befolkning samt ökande antal individer

med olika former av immunsuppression. Infektionen är vanligare hos män än hos kvinnor.

Patogenes och predisponerande faktorer

Spridningsvägen är oftast hematogen, men även postoperativ/posttraumatisk eller annan direkt

spridning förekommer. Vid den hematogena spridningen hos vuxna börjar infektionen i den främre

delen av kotkroppen, där en septisk emboli ger upphov till ischemi och infarkt (pga. endartärer) med

åtföljande bendestruktion. Infektionen sprider sig därefter till närliggande disk och därifrån till

angränsande kotkropp och diskhöjden reduceras. Alternativt startar infektionen samtidigt i övre

Sammanfattning

Kliniska symtom

• Symtom vid spondylodiskit är oftast relativt akut insättande eller fokal konstant ryggvärk,

rörelsesmärta och stelhet samt ibland feber och rotsmärta, medan neurologiska

bortfallssymtom är ovanliga (AII).

Diagnostik

• Den kliniska diagnostiken med perkussionsutlöst smärta bör vid förhöjda

inflammationsparametrar (SR, CRP) kompletteras med akut MR-undersökning (MR extra

skyndsamt vid neurologiska bortfallssymtom) (AII).

• För säker mikrobiologisk diagnostik rekommenderas blododlingar och punktion/biopsi av

kota, disk eller abscess (AII).

• Staphylococcus aureus är vanligaste patogen följt av streptokockarter (AI).

• Tuberkulös spondylodiskit är en ovanlig, men viktig differentialdiagnos.

Behandling

• Behandlingen består av initialt sängläge, empirisk intravenös antibiotikabehandling med

cefotaxim, därefter om möjligt riktad intravenös behandling i totalt 1-4 veckor samt

noggrann övervakning av neurologiskt status (AIII).

• Uppföljande oral antibiotikabehandling - total behandlingstid 6-12 veckor (beroende på

preparatval) (AI).

• Kirurgisk behandling kan bli aktuell vid neurologisk påverkan, instabilitet, svår smärta

eller komplicerande epiduralabscess (AIII).

74

respektive nedre delen av två angränsande kotor via den gemensamma segmentartären (4). Ökad

observans är viktig vid störd sårläkning efter ryggkirurgi, med eller utan implantat. Den tuberkulösa

spondyliten har ett annat spridningssätt (se nedan).

Predisponerande faktorer innefattar diabetes mellitus, kronisk alkoholism, levercirrhos, malnutrition,

malignitet, kronisk njursvikt, immunsuppression inklusive steroider, intravenöst missbruk,

endokardit, HIV-infektion, sepsis samt trauma, men predisponerande faktorer kan också saknas helt.

Klinik

Relativt akut insättande eller fokal konstant ryggvärk och rörelsesmärta, perkussionssmärta och

stelhet ses hos nästan alla patienter, men hos mindre än hälften dessutom feber och rotsmärta,

medan myelopati är mindre vanligt (4-7). Den vanligaste lokalisationen är de lumbala kotorna,

därefter thorakalrygg och minst vanligt är cervikal lokalisation. Allvarliga neurologiska

bortfallssymptom har rapporterats i 3-4% av fallen, medan exempelvis lindrig svaghet i nedre

extremiteterna, rotsmärtor eller känselbortfall är betydligt vanligare. Risken för paralys är störst hos

patienter med diabetes mellitus, reumatoid artrit, äldre patienter, vid steroidbehandling, samt vid

engagemang av cervikala eller thorakala kotor (5).

Mikrobiell etiologi

S. aureus är vanligaste patogen och står för över hälften av fallen av pyogen spondylodiskit, och

tillsammans med streptokockarter (betahemolytiska streptokocker, alfahemolytiska streptokocker

med flera) och koagulasnegativa stafylokocker (KNS) orsakar Grampositiva bakterier upp till 80% av

fallen (1, 8-9). Observera att vid spondylodiskit orsakad av alfahemolytiska streptokocker eller

enterokocker kan samtidig endokardit förekomma i 26-45%, medan förekomsten av samtidig

endokardit vid S. aureus-orsakad spondylodiskit varierar mellan 3-32% (10, 11). Gramnegativa

tarmbakterier förekommer framför allt hos patienter med immunsuppression, diabetes, eller som

postoperativ komplikation framför allt vid instrumentella urogenitala ingrepp eller i samband med

tarmkirurgi. Anaeroba bakterier, brucellos och svampinfektioner förekommer men är sällsynta.

Tuberkulös spondylodiskit kan förekomma hos svenskar men ses framförallt hos patienter från

länder med hög prevalens av tuberkulos (se nedan). I en prospektiv observationsstudie av

spondylodiskit från Turkiet hade t.ex. 45% brucellos, 29% tuberkulos och endast 26% pyogen genes

till sin spondylodiskit (12).

Diagnostik

Kemi

Rutin kem lab bör inkludera CRP, SR och kreatinin.

Mikrobiologi

Blododling x2 (positiv i cirka hälften av fallen), punktionsodling (alternativt odling från öppen

grovnålsbiopsi) från kota, disk eller abscess, analys av punktat med PCR av 16S-rRNA genen (se

nedan) och eventuella övriga relevanta odlingar såsom urinodling, sårodling etc.

Radiologi

Vid akut insättande symtom hos septisk patient är konventionell översiktsröntgen oftast normal.

Akut MR-undersökning skall alltid göras vid neurologiska symtom och helst alltid även vid övriga

misstänkta spondylodiskiter. MR-undersökning ger dessutom information om mjukdelssvullnad,

flegmone, abscess epiduralt eller paravertebralt, samt eventuell medullapåverkan. Det föreligger inte

75

sällan diskrepans mellan patientens symtom såsom svår smärta och neurologiska, vanligen

sensoriska, bortfallssymtom och MR-fynden som kan visa förhållandevis lindrig medullakompression.

Detta förklaras troligen av toxiska och/eller vaskulära fenomen. MR har en sensitivitet och

specificitet på 93-97%. Vid mycket kort sjukhistoria och negativ MR bör, om misstanken kvarstår,

undersökningen dock upprepas (13).

Vid postoperativ spondylit/diskit exempelvis efter diskbråcksoperation är MR-fynden dock mycket

svårbedömda under lång tid på grund av de postoperativa förändringarna. Vid dessa tillstånd, samt

då MR är kontraindicerat kan 18F-FDG-PET/CT vara av stort värde (14, 15). I en metaanalys

omfattande 224 patienter från 12 studier med verifierad spondylodiskit uppvisade 18F-FDG-PET/CT en

sensitivitet på 97% och specificitet på 88% (16), vilket är siffror jämförbara med de man erhåller med

MR (17).

CT är den bästa undersökningsmetoden för att påvisa skelettförändringar såsom destruktion av

ändplattan eller sekvestrar, men är oftast normal i det akuta skedet, även om paraspinala abscesser

ibland kan diagnostiseras. CT behövs dock för att ge vägledning vid punktion.

Tc-99m MDP scintigrafi kan vara positiv redan efter ett par dygn, men har i stort sett spelat ut sin roll

när MR blivit allmänt tillgänglig.

Analys av punktat

Vid positivt MR-fynd bör punktion med hjälp av CT göras med prov för odling, cytologi, PCR av 16S-

rRNA genen och vid specifik misstanke även för diagnostik av mykobakterier samt svampodling.

Finnålspunktion är oftast tillräcklig för odling, PCR och cytologi. Grovnålsbiopsi görs i utvalda fall och

då utförs även PAD. Sensitiviteten vid biopsi med odling har rapporterats vara 74-91%, att jämföra

med enbart blododling som är positiv i ca 50% (1, 6, 18), men om positiv blododling med relevant

patogen redan erhållits kan punktion ofta undvaras. Punktionsodling kan vara positiv så lång tid som

7 dagar efter insatt antibiotikabehandling (19).

Emellertid visar en metaanalys av 152 patienter att även om specificiteten vid punktionsodling är

nära 100% kan sensitiviteten vara så låg som 52%, vilket innebär att en negativ punktionsodling inte

utesluter spondylodiskit (20).

I en studie av 136 punktionsodlingar gav odling från disk, paraspinal abscess eller psoasabscess högre

utbyte än odling från kota (21).

Sensitivitet och specificitet av PCR är dock ofullständigt känd, men i en dansk studie ökade

sensitiviteten från 50% till 72% när 16S-rRNA PCR analys adderades till odling (19).

Behandling och uppföljning

Svensk behandlingstradition vid meticillinkänslig S. aureus (MSSA) är intravenös kloxacillin följt av

oral behandling med flukloxacillin under totalt ca 3 månader, detta trots den variabla och ibland

otillräckliga absorptionen av flukloxacillin (22). Det saknas fortfarande välgjorda randomiserade

kontrollerade studier av olika antibiotikaregimer och dess duration, inklusive intravenös jämfört med

peroral behandling (1).

På senare tid har denna behandlingstradition utmanats. En randomiserad öppen studie avseende

duration av antibiotikabehandling (23), visade inte någon skillnad i utläkning mellan 6 respektive 12

veckors behandling. Emellertid är kvaliteten på denna franska multicenterstudie inte optimal, och val

av antibiotika skiljer sig markant från svensk behandlingstradition. Oral behandling med kinolon +

rifampicin är betydligt vanligare i sydeuropeiska och utomeuropeiska länder framförallt beroende på

76

den betydligt vanligare förekomsten av MRSA (24). Viale et al. (25) visade god utläkning hos 48

patienter med median 15 veckors empirisk behandling med oral levofloxacin + rifampicin, (inga S.

aureus var MRSA). Detsamma gällde 61 immunkompetenta patienter som i huvudsak behandlades

med intravenösa betalaktamantibiotika under median 2,7 veckor och därefter med kinolon +/-

rifampicin eller klindamycin med total antibiotikabehandling i 8 veckor (26).

IDSA rekommenderar 2015 (27) totalt 6 veckors antibiotikabehandling intravenöst, eller oralt med

antibiotika med hög biotillgänglighet, baserat på ovannämnda franska studie (23). Exempel på

antibiotika med hög biotillgänglighet är kinoloner, rifampicin, klindamycin, linezolid och

metronidazol. IDSA rekommenderar också 6 veckors daptomycin i.v. som ett alternativ till

vancomycin vid infektion med MRSA/MRSE, alternativt linezolid, eller kombinationen levofloxacin +

rifampicin. En studie påvisar bättre utläkning av MRSA-spondylodiskit vid behandling med

daptomycin jämfört med vancomycin (28).

Baserat på ovanstående resonemang kan man överväga att, om inte resistens föreligger, gå över till

oral behandling med kinolon + rifampicin vid S. aureus-etiologi, liksom att då även korta den totala

behandlingstiden till 6-8 veckor vid okomplicerade fall.

Antibiotikabehandling

Om patienten är septisk insättes antibiotika direkt efter att blododlingar tagits. Eftersom S. aureus

och streptokocker är de vanligaste patogenerna men även Enterobacteriaceae förekommer ges innan

etiologin är känd i normalfallet cefotaxim 2 g x3 i.v. (AIII). Vid mindre akuta tillstånd avvaktas med

antibiotika tills punktioner gjorts.

Vid neurologiska bortfallssymtom, som oftast styrks av MR-fynden, sker akut handläggning i samråd

med ryggortoped eller neurokirurg (se nedan). Överväg i dessa fall högdos steroidbehandling i

analogi med annan akut ryggmärgspåverkan (29) exempelvis inj. Betapred 8-16 mg x2 i

nedtrappande doser under ca 5 dagar samt antibiotika enligt ovan (BI).

Initial intravenös behandling ges tills klinisk förbättring och förbättrade inflammationsparametrar

uppnås, i regel 1-4 veckor.

Rekommenderad total behandlingstid med betalaktamantibiotika är ca 3 månader, helst till

normaliserade inflammationsprover. Avseende förkortad behandlingstid till 6-8 veckor, se

resonemang ovan. (BIII).

Vid definitivt odlingssvar:

S. aureus:

Kloxacillin 2 g x3 i.v. följt av flukloxacillin 1,5 g x3 po.

Tillägg av fusidinsyra 500 mg x3 po kan vara av värde (30) (BIII).

Klindamycin 600 mg x3 i.v. följt av 300-450 mg x3 per os vid typ 1 pc-allergi.

Ett alternativ som kan övervägas är oral uppföljande behandling med kinolon (ciprofloxacin 750 mg

x2 eller levofloxacin 500 mg x2 eller 750 mg x1) + rifampicin 600 mg/dag (se resonemang ovan).

Alternativ vid meticillinresistens är daptomycin (8-10 mg/kg x 1) eller i andra hand vancomycin

(målkoncentration dalvärde 15-20 mg/L). Om andra perorala alternativ saknas är även linezolid 600

mg x2 po ett alternativ.

Streptokocker:

Bensyl-pc 3 g x3 i.v., följt av amoxicillin 1000 mg x3 po eller klindamycin 300-450 mg x3 po.

77

Enterobacteriaceae:

Cefotaxim 1g x3 i.v. eller piperacillin/tazobactam 4g x3 följt av ciprofloxacin 750 mg x 2 po eller

trimetoprim-sulfametoxazol (160mg/800mg) 1x3 po.

ESBL-producerande Enterobacteriaceae:

Karbapenem (imipenem eller meropenem) 1g x 3 i.v.

Pseudomonas:

Ceftazidim 2 g x3 +/- aminoglykosid följt av ciprofloxacin 750 mg x2 po

Kirurgisk behandling

Indikationer för kirurgi är utebliven/otillräcklig effekt på konservativ behandling i form av:

• neurologisk påverkan

• skelettmässig destruktion med risk för instabilitet

• svår invalidiserande smärta

Den kirurgiska behandlingen får individualiseras, framför allt beroende på patientens allmäntillstånd,

immunförsvar, förekomst av neurologisk påverkan samt morfologisk utbredning vid MR-

undersökning. Vid uttalad eller progredierande neurologisk påverkan bör akut dekompressiv kirurgi

genomföras, i andra fall är indikationen mer halvakut. I bröst- och ländryggen rör det sig då oftast om

bakre dekompressiv kirurgi och/eller instrumentell stabilisering. I fall med uttalade

skelettdestruktioner och/eller progredierande felställning/gibbus kan ibland främre rekonstruktion

inkluderas, inte sällan i en andra seans. Vid ventral patologi i halsryggen (spondylodiskit och/eller

epidural abscess) är oftast främre kirurgi förstahandsvalet, vid dorsal patologi (epidural abscess) görs

bakre kirurgi.

Uteblivet kliniskt svar i form av exempelvis persisterande feber och fortsatt höga

inflammationsparametrar indicerar fortsatt utredning, inkluderande MR-undersökning, avseende

antibiotikaval och eventuellt behov av kirurgisk åtgärd.

Övrig behandling och uppföljning

Initialt oftast plant sängläge tills svår ryggvärk/smärta, eventuella neurologiska bortfallssymtom samt

inflammationsparametrar förbättrats, vilket ofta överensstämmer med tiden för intravenös

behandling (1-4 veckor, se ovan). Därefter successiv mobilisering, eventuellt med korsett, för att

reducera kotbelastande ryggrörelser och associerad ryggsmärta. När mobiliseringen kan ske utan

ryggsmärta bedöms risken minimal för mobiliseringsbetingad morfologisk kotpåverkan eller

neurologiska bortfallssymtom.

Poliklinisk uppföljning bör inkludera översiktsröntgen upp till 6-12 månader efter debut, för att

erhålla ett slutligt morfologiskt läkningsresultat inför framtiden. MR-undersökningar skall i

normalfallet undvikas, eftersom positiva MR-fynd kvarstår långt efter att läkning uppnåtts (31) (se

avsnittet om radiologi). Endast vid misstanke på terapisvikt, oftast med förvärrade neurologiska

symtom, är förnyad MR indicerad.

Komplikationer

Epiduralabscess

Spinal epiduralabscess är i de flesta fall en komplikation till spondylodiskit. Dessa abscesser är oftast

lokaliserade ventralt i spinalkanalen, dvs utgår från bakre delen av kotkropp och disk. Om det

föreligger en lumbal epiduralabscess utan, eller med endast lättare, neurologisk påverkan förordas

78

konservativ behandling men med noggrann observation och täta kontroller av neurologstatus. Vid

cervikal eller thorakal lokalisation är operationsindikationerna starkare. I en studie var risken att

utveckla epiduralabscess signifikant förhöjd vid cervikal spondylodiskit jämfört med thorakolumbal

lokalisation (8). Vid uttalad neurologisk påverkan eller progredierande bortfallssymtom skall

patienten opereras akut med dekompression och dränering av abscess (32). Om det finns en

uppenbar instabilitet vid preoperativ undersökning eller om facettektomi behöver utföras bör också

instrumentell stabilisering göras. Främre rekonstruktion kan bli aktuell i en andra seans enligt samma

principer som angetts ovan under rubriken spondylodiskit. Samtidigt talar mycket för att de

neurologiska symtomen inte enbart beror på mekanisk kompression av medulla/nervrötter, utan

sannolikt också har toxiska och vaskulära orsaker, vilket kan förklara den ibland uteblivna effekten av

dekompressiv kirurgi (33). Vid neurologiska bortfallssymtom bör högdos steroider övervägas i det

akuta omhändertagandet, och inleds redan preoperativt (se ovan).

Det saknas studier på duration och val av antibiotika men en allmän uppfattning är upp till 6 veckors

intravenös behandling följt av upp till 6 veckors peroral behandling vid samtidig spondylodiskit (34,

35). Vikten av kirurgi tidigt i förloppet betonas (36).

Mortaliteten är i de flesta studier mindre än 5%, medan recidivfrekvensen anges till upp till 15%,

varav de flesta sker inom det första året framförallt hos patienter med paravertebrala abscesser eller

återkommande bakteriemi.

Vårdnivå

Patienterna bör handläggas i nära samarbete mellan infektionsläkare och ryggortoped.

Tuberkulös spondylit

M. tuberculosis är den överlägset vanligaste mykobakterien medan M. bovis och atypiska

mykobakterier förekommer mycket sällan. Sjukdomen är av naturliga skäl vanligare hos patienter

som kommer från länder i framför allt Afrika och Asien med hög tuberkulos-prevalens men

förekommer även hos svenska, oftast äldre, patienter samt i anslutning till immunhämmande

behandling.

Tuberkulös spondylit har ett långdraget kroniskt förlopp med initialt intermittent, senare konstant

ryggsmärta som ofta har pågått i månader till år innan patienten söker läkare. Gibbus kan också vara

ett symtom som föranleder läkarbesök, liksom kalla abscesser som kan uppträda i ljumsken eller på

låret och misstas för ljumskbråck eller tumör.

Vanligaste lokalisationen av tuberkulös spondylit är bröstryggens nedre hälft och ländryggen.

Bendestruktionen börjar i en kota och sprider sig till angränsande kotor via det främre longitudinala

ligamentet och omfattar ofta ett flertal kotor ibland med normala mellanliggande kotor. Till skillnad

från den pyogena spondylodiskiten är i tidigt skede diskarna inte involverade. Bendestruktionerna

blir omfattande med rikligt med djupa hålor och sekvestrar, och stora paravertebrala abscesser, inte

minst psoasabscesser, är vanliga.

MR-fynden är i regel typiska (37, 38), men diagnosen bör bekräftas mikrobiologiskt med punktion av

kota och/eller abscess med specifik odling, resistensbestämning, PCR för M. tuberculosis samt

direktmikroskopi. Vid grovnåls biopsi utförs även PAD.

Behandlingen består i första hand av kemoterapi som är densamma som vid pulmonell tuberkulos,

dvs initial kombination av etambutol 15 mg/kg/d + pyrazinamid 20-30 mg/kg/d + rifampicin 10

mg/kg/d + isoniazid 5 mg/kg/d. Om helkänslig stam utsättes etambutol, och efter 2 månader även

79

pyrazinamid, varvid man fortsätter med isoniazid+rifampicin i 4 månader, totalt 6 månaders

behandlingstid. Vid resistent tuberkulos hänvisas till särskilda rekommendationer.

Värdet av kirurgisk behandling av tuberkulös spondylit är delvis kontroversiellt, förutom vid de

ovannämnda indikationerna för pyogen spondylodiskit. Kirurgisk behandling är dock mindre ofta

indicerad, men kan ibland motiveras exempelvis av behandlingssvikt, progredierande neurologisk

påverkan, risk för utveckling av gibbus eller etablerad gibbus med besvär. Beroende på vilken av

indikationerna som gäller kan debridering/dränage, bakre stabilisering och korrigerande upprätning

med främre och bakre teknik bli aktuella. Den s.k. Hong Kong tekniken anses idag vara överlägsen när

indikation för kirurgi föreligger (39).

Referenser 1. Gouliouris T, Aliyu SH, Brown NM. Spondylodiscitis: update on diagnosis and management. J Antimicrob Chemother.

2010;65:Suppl 3:iii11-24.

2. Nickerson EK, Sinha R. Vertebral osteomyelitis in adults: an update. British Medical Bulletin. 2016;117:121-38.

3. Khan IA, Vaccaro AR, Zlotolow DA. Management of vertebral diskitis and osteomyelitis. Orthopedics. 1999; 22:758-65.

4. Cheung WY, Luk KDK. Pyogenic spondylitis. Internat Orthop. 2012;36:397-404.

5. Finkenberg JG. Pyogenic and non-pyogenic infections of the spine: indications and treatment. Curr Opin Orthop.

1993;4:177-85.

6. Perronne C, Saba J, Behloul Z, Salmon-Céron D, Leport C, Vildé JL, et al. Pyogenic and tuberculous spondylodiscitis

(vertebral osteomyelitis) in 80 adult patients. Clin Infect Dis. 1994;19:746-50.

7. Kapeller P, Fazekas F, Krametter D, Koch M, Roob G, Schmidt R, et al. Pyogenic infectious spondylitis: clinical,

laboratory and MRI features. Eur Neurol. 1997;38:94-8.

8. Hadjipavlou AG, Mader JT, Necessary JT, Muffoletto AJ. Hematogenous pyogenic spinal infections and their surgical

management. Spine. 2000;25:1668-79.

9. Beronius M, Bergman B, Andersson R. Vertebral osteomyelitis in Göteborg, Sweden: A retrospective study of patients

during 1990-95. Scand J Infect Dis. 2001;33:527-32.

10. Pigrau C, Almirante B, Flores X, Falco V, Rodriguez D, Gasser I, et al. Spontaneous pyogenic vertebral osteomyelitis and

endocarditis: Incidence, risk factors, and outcome. Amer J Med. 2005;118:1287.e17-1287.e24.

11. Mulleman D, Philippe P, Senneville E, Costes C, Fages L, Deprez X, et al. Streptococcal and enterococcal

spondylodiscitis (vertebral osteomyelitis). High incidence of infective endocarditis in 50 cases. J Rheumatol.

2006;33:91-7.

12. Eren Gök S, Kaptanoglu E, Celikbas A, Ergönul O, Baykam N, et al. Vertebral osteomyelitis: clinical features and

diagnosis. Clin Microbiol Infect. 2014;20:1055-60.

13. Dunbar JAT, Sandoe JAT, Rao AS, Crimmins DW, Baig W, Rankine JJ. The MRI appearances of early vertebral

osteomyelitis and discitis. Clin Radiol. 2010;65:974-81.

14. Glaudemans AWJM, de Vries EFJ, Galli F, Dierckz RAJO, Slart RHJA, Signore A. The use of 18F-FDG-PET/CT for diagnosis

and treatment monitoring of inflammatory and infectious diseases. Clin Development Immunol. 2013;2013:623036.

15. Wenter V, Muller J-P, Albert NL, Lehner S, Fendler WP, Bartenstein P, et al. The diagnostic value of (18F)FDG PET for

the detection of chronic osteomyelitis and implant-associated infection. Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2016;43:749-61.

16. Prodromou ML, Ziakas PD, Poulou LS, Karsaliakos P, Thanos L, Mylonakis E. FDG PET is a robust tool for the diagnosis

of spondylodiscitis: a meta-analysis of diagnostic data. Clin Nucl Med. 2014;39:330-5.

17. Skanjeti A, Penna D, Douroukas A, Cistaro A, Arena V, Leo G, et al. PET in the clinical work-up of patients with

spondylodiscitis: a new tool for the clinician? Q J Nucl Med Mol Imaging. 2012;56:569-76.

18. Chew FS, Kline MJ. Diagnostic yield of CT-guided percutaneous aspiration procedures in suspected spontaneous

infectious discitis. Radiology. 2001;218:211-4.

19. Fuursted K, Arpi M, Lindblad BE, Pedersen LN. Broad-range PCR as a supplement to culture for detection of bacterial

pathogens in patients with a clinically diagnosed spinal infection. Scand J Infect Dis. 2008;40:772-7.

20. Pupaibool J, Vasoo S, Erwin PJ, Murad MH, Berbari EF. The utility of image-guided percutaneous needle aspiration

biopsy for the diagnosis of spontaneous vertebral osteomyelitis: a systematic review and meta-analysis. The Spine

Journal. 2015;15:122-31.

21. Kim CJ, Kang SJ, Choe PG, Park W, Jang HC, Jung SI, et al. Which tissues are best for microbiological diagnosis in

patients with pyogenic vertebral osteomyelitis undergoing needle biopsy? Clin Microbiol Infect. 2015;21:931-5.

80

22. Dijkmans AC, den Hartigh J, van Dissel JT, Burggraaf J. A simplified oral flucloxacillin absorption test for patients

requiring long-term treatment. Ther Drug Monit. 2012;34(3):356-8.

23. Bernard L, Dinh A, Ghout I, Simo D, Zeller V, Issartel B, et al. Antibiotic treatment for 6 weeks versus 12 weeks in

patients with pyogenic vertebral osteomyelitis: an open-label, non-inferiority, randomised, controlled trial. Lancet.

2014;385:875-82.

24. Grados F, Lescure FX, Senneville E, Flipo RM, Schmit JL, Fardellone P. Suggestions for managing pyogenic (non-

tuberculous) discitis in adults. Joint Bone Spine. 2007;74:133-9.

25. Viale P, Furlanut M, Scudeller L, Pavan F, Negri C, Crapis M, et al. Treatment of pyogenic (non-tuberculous)

spondylodiscitis with tailored high-dose levofloxacin plus rifampicin. Int J Antimicrob Agents. 2009;33:379-82.

26. Babouee Flury B, Elzi L, Kolbe M, Frei R, Weisser M, Schären S, et al. Is switching to an oral antibiotic regimen safe

after 2 weeks of intravenous treatment for primary bacterial vertebral osteomyelitis? BMC Infect Dis. 2014;14:226.

27. Berbari EF, Kanj SS, Kowalski TJ, Darouiche RO, Widmer AF, Schmitt SK, et al. 2015 Infectious Diseases Society of

America (IDSA) clinical practice guidelines for the diagnosis and treatment of native vertebral osteomyelitis in adults.

Clin Infect Dis. 2015;61(6):e26-46.

28. Rangaraj G, Cleveland KO, Gelfand MS. Comparative analysis of daptomycin and vancomycin in the treatment of

vertebral osteomyelitis. Inf Dis Clin Pract. 2014;22:219-22.

29. Bracken MB, Shepard MJ, Holford TR, Leo-Summers L, Aldrich EF, Fazl M, et al. Administration of methylprednisolone

for 24 or 48 hours or tirilazad mesylate for 48 hours in the treatment of acute spinal cord injury. Results of the third

national acute spinal cord injury randomized controlled trial. National acute spinal cord injury study. JAMA.

1997;277:1597-604.

30. Jensen AG, Espersen F, Skinhöj P, Frimodt-Möller N. Bacteremic Staphylococcus aureus spondylitis. Arch Intern Med.

1998;158:509-17.

31. Zarrouk V, Feydy A, Sallès F, Dufour V, Guigui P, Redondo A, et al. Imaging does not predict the clinical outcome of

bacterial vertebral osteomyelitis. Rheumatology. 2007;46:292-5.

32. Darouiche RO. Spinal epidural abscess. N Engl J Med. 2006;355:2012-20.

33. Varma R, Lander P, Assaf A. Imaging of pyogenic infectious spondylodiscitis. Radiol Clin N Amer. 2001;39:203-13.

34. Moatz B, Michael K, Rhee JM. Spinal epidural abscesses: Diagnosis and current treatment options. Semin Spine Surg.

2016:28:143-9.

35. Eltorai AEM, Naqvi SS, Seetharam A, Bielinsky AB, Simon C. Recent developments in the treatment of spinal epidural

abscesses. Orthop Rev. 2017;9:7010;43-6.

36. Patel AR, Alton TB, Bransford RJ, Lee MJ, Bellabarba CB, Chapman JR. Spinal epidural abscesses: risk factors, medical

versus surgical management, a retrospective review of 128 cases. Spine J. 2014;14_326-30

37. Desai SS. Early diagnosis of spinal tuberculosis by MRI. J Bone Joint Surg Br. 1994;76:863-9.

38. Joseffer SS, Cooper PR. Modern imaging of spinal tuberculosis. J Neurosurg Spine. 2005;2:145-50.

39. Guerado E, Cervan AM. Surgical treatment of spondylodiscitis: An update. International Orthopaedics. 2012;36:413-

20.

81

D4. Fotinfektion hos patienter med diabetes mellitus

Definition

En inflammatorisk process i fotens hud, mjukdelar, led och/eller skelett utlöst av en eller flera

bakterier, odlingsverifierade eller kliniskt misstänkta, med eller utan allmänpåverkan hos patienten

och med laboratoriemässiga inflammationsförändringar. Processen börjar i foten med en viss risk för

spridning upp mot och i underbenet.

Epidemiologi

Flera hundra miljoner individer i världen lider av diabetes mellitus, och därför utgör den diabetiska

fotens kliniska yttringar i form av fotsår, infektioner och risk för amputation ett betydande

Sammanfattning

Kliniska symtom

• Fotinfektioner hos patienten med diabetes är mycket varierande i sin kliniska

presentation; en indelning i ytlig respektive djup infektion av lindrig, medelsvår, svår och

mycket svår grad är användbar vid handläggningen (CIII).

• Vid djup infektion måste plantarabscess övervägas (CIII).

• Osteit/osteomyelit är ett relativt vanligt infektionstillstånd i den diabetiska foten.

Diagnostik

• Den kliniska diagnostiken med lokala tecken på infektion bör kompletteras med

inflammationsparametrar (SR och CRP) och djupa vävnadsodlingar (CIII).

• Vid positiv PBT (Probe to Bone Test) och osteit/osteomyelitmisstanke utförs slätröntgen.

• Vid djup infektion med misstänkt plantarabscess eventuellt CT och/eller MR (CIII).

• Kärlutredning är obligatorisk vid förekomst av fotsår och gangrän (CIII).

• Mikrobiologiska resultat kan vara svåra att värdera på grund av mångfalden av

mikroorganismer vid till exempel gangrän och djupa infektioner. Staphylococcus aureus

och betahemolytiska streptokocker är vanligaste fynd vid ytliga infektioner. Vid djupa

infektioner kan dessutom anaeroba och/eller Gramnegativa bakterier tillkomma som

betydelsefull etiologi (CIII).

Behandling

• Vid ytliga infektioner av lätt till måttlig grad är preparat som isoxazolylpenicilliner,

amoxicillin och klindamycin oftast tillräckliga (CIII).

• Vid svåra, slutenvårdskrävande djupa infektioner bör en komplettering med andra

antibiotika ges, framför allt initialt; bredspektrumpreparat eller kombinationer av medel

mot Grampositiva, Gramnegativa och anaeroba bakterier, exempelvis cefalosporiner,

imidazoler, piperacillin/tazobactam eller karbapenemer (BII). Kinoloner kan övervägas

men en generell återhållsamhet rekommenderas av mikrobiella och ekologiska skäl (EIII).

• Kirurgiska ingrepp, från dränering av abscesser via revision av nekrotisk vävnad till

amputationer på i första hand distala nivåer är ofta nödvändiga för kontroll av

infektionen (CIII).

• Handläggning av fotinfektion hos diabetespatienter bör ske i ett multidisciplinärt

samarbete mellan diabetolog, ortoped, infektionsläkare, kärlkirurg, fotterapeut och

ortopedtekniker (BIII).

82

hälsoproblem. Prevalensen av fotsår hos diabetespatienter i västvärlden uppskattas till 4-10 % (1).

Uppskattningsvis 40-60 % av alla icke-traumatiska amputationer på nedre extremiteten görs på

patienter med diabetes och fotsår (2). Incidensen av dessa amputationer vid diabetes varierar mellan

5-24/100 000 invånare och år (3). Det lägre incidenstalet ses ofta på platser med en multidisciplinärt

utbyggd verksamhet i omhändertagandet av patienter med diabetes och fotsår (4,5) (BIII). I mer än

80 % av amputationsfallen börjar sjukhistorien med ett fotsår. Infektion redovisas i upp till 58% när

patienter söker vård för fotsår (6).

Patogenes

Diabetespatientens motoriska, sensoriska och autonoma neuropati predisponerar för uppkomst av

fotsår. Prevalensen av diabetesneuropati är i populationsstudier så hög som 50% (7,8) och i samband

med proximala amputationer 68 % (9). Framför allt den motoriska neuropatin leder till

fotdeformiteter, till exempel klotå, och abnorm belastning. Den sensoriska neuropatin är på grund av

avsaknad av känsel (till exempel vid en sten i skon) orsak till fotsårs uppkomst men även till försenad

diagnostik av uppkomna sår (10).

Anatomiskt lokaliseras fotinfektioner distalt till tår (ofta dig I och dig V) och meta-tarsofalangealleder

samt när det gäller mer proximala infektioner till metatarsalben, calcaneus och ovan fotleden

(11,12). En sämre prognos har observerats för mer proximala fotinfektioner.

Den andra mycket betydelsefulla orsaken till fotsår och framför allt till utebliven läkning är perifer

arteriell sjukdom. Både makro- och mikrovaskulär angiopati bidrar till uppkomst av sår och påverkar

även sårläkningen och risk för amputation (13).

En försämrad blodtillförsel till en infekterad extremitet innebär nedsatt lokalt försvar mot en

uppkommen infektion (14,15). Detta kan i kombination med icke optimala blodsockernivåer,

funktionsdefekta neutrofila granulocyter och påverkade sårläkningsfaktorer (16-22) göra

diabetespatienten med fotsår mindre kapabel att bekämpa en uppkommen infektion (CIII).

Under senare år har biofilmsetablerade bakterier påvisats i kroniska sår och den patogenetiska

betydelsen har diskuterats (23-26). En rekommenderad evidensgrundad behandlingsstrategi för

denna situation saknas ännu (27), men därmed kan betydelsen av återkommande sårrevision

(debridement) för sårläkning ha fått ökat stöd.

Klinik

Sedan många år finns olika klassificeringssystem av fotsår hos diabetespatienten. Den vanligaste

indelningen enligt Wagner (28) har dock inte visat några uppenbara fördelar i den kliniska vardagen.

Istället är en indelning i ytlig respektive djup infektion av lindrig, medelsvår, svår och mycket svår

grad av infektionen mer användbar (Tabell I) (CIII). En annan internationellt accepterad indelning i

handläggning av patienter med diabetes, fotsår och infektion är IWGDF/IDSA´s klassifikation (29).

Slutligen redovisas i University of Texas klassificering liksom i Eurodial-studien ytterligare en praktisk

indelning där kombination av infektion och perifer arteriell insufficiens kraftigt ökade risken för

amputation (30). Ett exempel på en djup mycket svår infektion är plantarabscess med eller utan

perifer arteriell insufficiens som ställer krav på snabb kirurgisk handläggning och intensiv

antibiotikabehandling för att amputation skall kunna undvikas (31) (CIII).

83

Tabell 1. Infektionstyper i diabetesfoten

Lätta infektioner Måttligt svåra infektioner Svåra - mycket svåra infektioner

Små akuta purulenta sår

(trauma)

Lokaliserad cellulit Utbredd cellulit

Infektion i kroniskt sår Ytligt spridda abscesser Djup abscess (t.ex. plantarabscess),

Paronychi Begränsad osteit (1-2 ben) Utbredd osteit (> 2 ben), artrit i stor

led

Ytliga begränsade abscesser

Begränsat flegmone

Artrit i tåleder

Lokaliserat gangrän

Tendovaginit

Utbrett gangrän

Nekrotiserande fasciit

Plantarabscessen är initialt svårdiagnosticerad med vaga symtom som smärta, rodnad och svullnad i

planta men kan relativt snabbt progrediera till vävnadsdestruktion och gangrän.

Då diagnosen av en djup infektion på grund av sensorisk neuropati kan fördröjas i flera veckor leder

den djupa infektionen inte sällan till osteit (32-34). Vid måttligt svåra fotinfektioner redovisas en

osteitfrekvens på 10-15 % och vid svåra infektioner 50% (35) med vanligaste lokalisation i främre

delen av foten. Misstanke om osteit hos patient med diabetes och fotsår väcks vid stora och djupa

sår och ett positivt Probe to Bone (PBT) test (36-37), det vill säga att man kan sondera i såret ner till

ben.

Vid övriga infektionstillstånd blir övergången från lindrig till svår ytlig respektive djup infektion

kliniskt manifest vid tillkomst av svullnad, rodnad, värmeökning kring såret och sekretion.

En kombination av ischemi och djup infektion är ofta orsak till amputation varför en så tidig

diagnostik som möjligt av infektion hos diabetespatienten med arteriell insufficiens innebär de bästa

förutsättningarna att undvika en amputation (38). Avsaknad av palpabla dorsalis pedis och/eller

tibialis anterior/posterior pulsar är indikatorer för makro- och mikrocirkulationsinsufficiens (39).

Diabetesosteoarthropati (Charcotfot)

En viktig differentialdiagnos till infektion är diabetesosteoarthropati (Charcotfot) med en klinisk bild

lik såväl erysipelas som djup ventrombos (DVT) (40). Idag är de diagnostiska möjligheterna att

verifiera diabetesosteoarthropati initialt få. Varierande trauma anses utlösa den inflammatoriska

process i metatarsofalangeal-, interfalangeal- och tarsometatarsalleder som kännetecknar

diabetesosteoarthropatin (41) (CIII). Nya forskningsrön visar på att de i benmetabola sammanhang

viktiga samspelet mellan ett TNF associerat cytokinsystem bestående av RANKL (receptor activator of

nuclear factor-κB ligand) dess receptor RANK och dess lösliga decoy receptor Osteoprotegerin (OPG)

förefaller ha en roll i diabetesosteoarthropatins patogenes (42). Detta skulle kunna öppna helt nya

behandlingsmöjligheter för denna allvarliga diabetesfotkomplikation (43). Misstanke om detta

relativt ovanliga inflammatoriska tillstånd vid diabetes bör sålunda föranleda omedelbara

terapeutiska åtgärder i form av total avlastning med gips, eller eventuellt ortos, och täta kliniska och

röntgenologiska kontroller för fastställande av diagnos. I en genomförd nationell inventering

förefaller handläggningen av denna diabeteskomplikation i Sverige idag vara suboptimal (44). Tyvärr

saknas idag kliniska studier som utvärderar såväl tidig diagnostik som effekten av icke-operativ

handläggning av diabetesosteoarthropati (45).

84

Mikrobiell etiologi

De bakterier som i Europa och USA, till skillnad från övriga världen, tidigt koloniserar ett fotsår i

samband med diabetes är i första hand Grampositiva bakterier, såsom Staphylococcus aureus och

betahemolytiska streptokocker (46-49) (BIII). Det är först i ett senare skede som Gramnegativa och

anaeroba bakterier kan återfinnas i såret men deras kliniska betydelse är diskutabel (50) (CIII). Vid en

djup svår fotinfektion bör även Gramnegativa och anaeroba bakterier dock tillmätas betydelse. Ett

visst vetenskapligt stöd för relativt hög förekomst av anaerob flora vid djup fotinfektion förefaller att

finnas (50-51) (CIII). När misstänkt eller säkerställd osteomyelit skall behandlas bör stafylokocker i

ännu högra grad uppfattas som sannolikt etiologiskt agens (52-53). Till skillnad från aktuell situation

vid diabetesfotmottagningar i övriga Europa och världen (54-57) förefaller MRSA och ESBL -

producerande bakterier ännu inte utgöra ett stort problem i Sverige.

Djupa vävnadsodlingar rekommenderas när värdet av tidig bakteriologisk diagnostik är uppenbar -

dvs vid tydliga kliniska tecken på infektion/inflammation (purulent sekretion från såret, rodnad,

värmeökning, feber och/eller allmänpåverkad patient) - men det förefaller som att även sårodling i

vissa fall kan ge ett representativt svar (58-60) (BII). Vid djupa infektioner genererar odlingar mellan

1,5 och 4,1 olika bakterier i medeltal vilket givetvis försvårar tolkning och

behandlingsrekommendation (51,61). Vissa bakteriefynd från den normala hud- och tarmfloran som

koagulasnegativa stafylokocker (KNS), difteroida stavar, enterokocker och Proteus mirabilis bör

kritiskt värderas avseende betydelsen för den aktuella infektionssituationen och därmed indikation

för behandling. Vid adekvat tagna upprepade odlingar från skelettvävnad - exempelvis via perkutan

benbiopsi med hjälp av röntgengenomlysning (62) - kan även dessa bakteriefynd om de återfinns i

mer än en odling kräva behandling (CIII).

Diagnostik

Kemi

CRP och även SR är användbara komplement till den kliniska diagnostiken inte minst för att följa

behandlingen av en svår djup infektion i diabetesfoten (63) (CIII). Dock har diabetes-patienten inte

sällan njurfunktionsstörning och andra internmedicinska sjukdomar som kan försvåra tolkningen av

SR. Blodsockernivåer, HbA1c, albumin och kreatinin är andra analyser som är värdefulla i den totala

handläggningen av fotinfektion hos diabetespatienter.

Mikrobiologi

Djup sårodling, alternativt odling från skelett via benbiopsi via intakt hud och från sekvester eller

annan uttagen skelettvävnad, före insatt antibiotikabehandling ger de bästa förutsättningarna att

rikta behandlingen mot rätt agens (62,64) (CIII). Begär resistensbestämning för S. aureus avseende

klindamycin och fusidinsyra om detta ej ingår i rutinen. Upprepade odlingar under pågående

antibiotikabehandling bör endast i undantagsfall utföras, dvs enbart då en klar klinisk försämring

noteras.

Trots teoretiskt diagnostiska fördelar med molekylärbiologisk PCR-metod vid fotinfektion hos

patienter med diabetes kan denna metod ännu inte anses vara ett utvärderat alternativ till odling

och kan därför inte rekommenderas (51).

85

Röntgen

De radiologiska metoder som kan övervägas är slätröntgen, datortomografi (CT),

magnetresonanstomografi (MR), scintigrafi och PET undersökning (se speciellt avsnitt om Bild- och

funktionsdiagnostik). Inte alltid förefaller de mer kostnadskrävande undersökningsmetoderna vara

nödvändiga för handläggningen av diabetespatientens fotinfektion utan oftast är slätröntgen

tillfyllest även vid misstänkt osteomyelit (62,65) (CIII). Dock förefaller scintigrafiundersökning,

speciellt med radioaktivt märkta vita blodkroppar, MR och även PET i vissa fall kunna användas för

tidig diagnostik av osteomyelit hos patienter med diabetes och fotsår (66-68) (BII). Eventuellt skulle

en akut undersökning med MR alternativt PET kunna innebära förbättrad tidig diagnostik och mer

optimal handläggning av den relativt ovanliga diabetesosteoarthropatin (69-70) och även eventuellt

kunna vara användbar vid diagnostik av plantarabscess (70-72) (CIII).

Kärlundersökning

En undersökning av stor betydelse för den djupa fotinfektionens förlopp är klinisk-fysiologisk

kärlundersökning. Hos patienter där fotpulsar ej kan palperas kan man med hjälp av tå-och

ankeltrycksmätning på ett tidigt stadium identifiera patienter med kritisk ischemi (<40, respektive

<80-100 mm Hg) (73) (BII). Med Duplexundersökning och angiografi erhålls information om

genomförbara kärlkirurgiska åtgärder. Resultatet av den fysiologiska undersökningen bör diskuteras

med kärlkirurg som beslutar om angiografi.

Optimal blodförsörjning är en förutsättning för att antibiotikabehandling skall kunna bidra till läkning

av en fotinfektion men även en förutsättning för det bästa resultatet av en nödvändig distal

amputation (74-76) (CIII).

Behandling

Behandling av diabetespatienter med fotinfektion omfattar vid vissa måttligt svåra och vid alla svåra

eller mycket svåra infektioner både kirurgi (ortopedisk revision och kärlkirurgi) och

antibiotikabehandling. Vi står idag när det gäller infektioner i diabetesfoten fortfarande inför

utmaningen att initiera fler och bättre kontrollerade behandlingsstudier i syfte att därefter kunna

utforma den mest kostnadseffektiva och evidensbaserade behandlingsmodellen för denna

patientgrupp.

Antibiotikabehandling

Vid avsaknad av kliniska infektionstecken skall antibiotikabehandling av koloniserade diabetesfotsår

undvikas (76).

Liksom inom övriga ortoped-infektionsområden föreligger brist på randomiserade placebo-

kontrollerade behandlingsstudier av fotinfektion hos patienter med diabetes. I de få studier som går

att finna har för svenska förhållanden ovanliga behandlingsalternativ eller relativt breda

antibiotikaregimer använts (77-80). När det gäller studier av orala behandlingsalternativ inskränker

sig dessa till klindamycin och amoxicillin/klavulansyra (81-82) innan intresse uppstod för de nya

kinolonerna under 90-talet (83-84). Slutsatsen blir att evidens saknas för specifik

antibiotikabehandling (85).

Den arteriella cirkulationens betydelse för både den ytliga och djupa infektionens utgång är

odiskutabel (13). Vid ytlig infektion domineras den svenska behandlingstraditionen av

isoxazolylpenicilliner med utgångspunkt från den vanliga förekomsten av Grampositiva bakterier i

diabetesfotsår. Behandlingstidens längd varierar mellan olika kliniker.

86

Behandlingsförslag vid de vanligaste bakteriologiska fynden:

• S. aureus och beta-hemolytiska streptokocker flukloxacillin 1,5g x3

• Enbart beta-hemolytiska streptokock,

grupp A, B, C, G amoxicillin 750-1000 mg x3

fenoximetylpenicillin 2g x3

• S. aureus och relevanta anaeroba bakterier klindamycin 300-450 mg x3

I den senare situationen rekommenderas klindamycin under begränsad tid med övergång till

flukloxacillin när den anaeroba infektionen anses färdigbehandlad. Vid terapisvikt av

klindamycinbehandling kan det vara värdefullt att odla på nytt för att utesluta resistensutveckling. I

Sverige förekommer en viss klindamycinresistens hos S. aureus (86).

Det ges i litteraturen inte heller möjlighet att få stöd för en enhetlig behandlingsmodell av fotsår med

eller utan infektion vid diabetes. Vid plantart lokaliserade infekterade fotsår förefaller dock olika

avlastningsmodeller (gips eller ortos) rekommenderas jämte antibiotikabehandling (87) (CIII).

Lokalbehandling med antibiotika av infekterade sår rekommenderas endast undantagsvis (88) även

om framgångsrik lokalbehandling med gentamicin i kombination med andra åtgärder har redovisats

(89).

Om indikation föreligger för inläggning av diabetespatient med djup fotinfektion och vid misstanke

eller bevis för arteriell insufficiens förefaller intravenös antibiotikabehandling kunna motiveras (90).

Det går även att finna stöd för denna rekommendation av intravenös antibiotikabehandling i

vetenskapliga studier (91) (BII). Den intravenösa behandlingen ger optimal antibakteriell effekt under

den tid som krävs för bedömning av cirkulationsförhållanden (via tåtrycksmätning och angiografi) och

därefter ställningstagande till kärlkirurgiska åtgärder.

Vid djup fotinfektion bör initial behandling, innan odlingssvar har meddelats, innefatta täckning av

Grampositiva, Gramnegativa och anaeroba bakterier (92) (BII).

Initialt kan därför intravenös antibiotikabehandling ges i avvaktan på kirurgi eller som komplement

till kirurgi:

• Piperacillin/tazobactam 4g x3

• Imipenem/cilastatin eller meropenem 1 g x3

• cefotaxim 2g x 3 + metronidazol peroralt 400-500 mg x3

Efter något dygn när odlingssvar föreligger ges ofta möjlighet till avsmalning av terapin. Vid fall av

avancerad arteriell insufficiens rekommenderas den intravenösa behandlingen fram till genomförd

kärlkirurgisk åtgärd. Vid kliniskt behandlingssvar samt sjunkande inflammationsparametrar och efter

genomförd kärlkirurgisk utredning/åtgärd torde en övergång till oral antibiotikabehandling kunna

ske. Stöd saknas för den överanvändning av kinoloner, ett antibiotikum för i första hand Gramnegativ

infektion, som används frekvent internationellt och även har använts frikostigt i Sverige inte minst på

indikationen fotinfektion hos patienter med diabetes (EIII). Kinolonbehandling har mycket tveksam

effekt vid stafylokockinfektion och medför dessutom stor risk för resistensutveckling hos såväl S

aureus, KNS som pseudomonas (93). Vidare finns en viss teoretisk risk för förvärrad

diabetesneuropati vid längre tids kinolonanvändning och sammantaget finns därför sällan anledning

att under längre tid behandla fotinfektion med kinoloner.

87

Kirurgi

Om möjliga kärlkirurgiska åtgärder försummas eller fördröjs hos patienter med djup fotinfektion ökar

risken markant för proximal amputation ovan ankeln (94). Även fördröjning av ortopedkirurgisk

revision har betydelse för utgång och amputationsnivå (95) (CIII).

Vid djup fotinfektion med eller utan osteit framhålls det absoluta och omedelbara behovet av

revisionskirurgi med dränering och dekomprimering av fotens kompartment vid misstänkt eller

fastställd plantarabcess (96). Kirurgisk revision spelar även en betydelsefull roll i andra fall av djup

fotinfektion för att dränera lokala abscesser, avlägsna devitaliserad vävnad eller lokala sekvestrar

(97-98) (CIII). Dock förefaller uppfattningen att en mer ”konservativ” inställning till kirurgisk

behandling av övriga fall av osteomyelit i diabetesfoten ha vunnit ökat stöd (99). En fot med torr

nekros och perifer arteriell insufficiens bör inte bli föremål för kirurgisk revision (CIII).

Fortsatt handläggning

Kontroll av läkning och behov av fortsatt avlastning sker lämpligast på en multidisciplinär

diabetesfotmottagning. Vid djup fotinfektion omfattande kliniskt misstänkt eller verifierad osteit är

behandlingstidens längd minst 6 veckor men ofta 3 månader med behandling riktad mot agens

isolerat från skelett alternativt djupa vävnadsodlingar (100-102) (BII). I en kontrollerad

behandlingsstudie med antibiotikakombination med biofilmsaktivitet, dvs vid Grampositiv infektion

och rifampicinkombination, erhölls 65% utläkning för både sex och tolv veckors behandling med en

uppföljningsperiod på 12 månader. Dock uppvisade majoriteten av patienterna (72.5%) ingen

radiologisk förbättring (103). Studien med sin rifampicinkombination saknar idag relevans för svenska

förhållanden.

Övrig behandling

Avlastning

En adekvat avlastning är en förutsättning för läkning av neuropatiska diabetiska fotsår men evidens

saknas för avlastningens betydelse vid infekterade och ortopedkirurgiskt reviderade diabetiska fötter

(104-105). Mycket talar för att det även i den situationen är betydelsefullt att under den initiala

läkningsperioden avlasta med ortos, speciellt om patienten genomgått ortopedkirurgisk revision.

Vacuum-assisted wound closure (VAC)

Trots tidigare rapporter om effekt av negativ tryckbehandling av fotsår med eller utan infektion enligt

VAC-modell (106-107) förefaller det vid systematisk genomgång av studier finnas varierande stöd för

denna behandling (108-109).

Hyperbar syrgasbehandling (HBO)

Hyperbar syrgasbehandling har endast i ett par kontrollerade studier befunnits vara av visst värde i

behandlingen av diabetesfotinfektion och i en metaanalys redovisas ett visst stöd för att denna

behandling minskar risken för amputation för diabetespatienter som ej svarar på standardbehandling

(110) (BII). I en senare meta-analys kunde endast reduktion i såryta påvisas men ingen effekt på

läkning eller amputationsfrekvens (111) Även här rekommenderas kontrollerade studier

innefattande kostnadskalkyl i relation till effekt innan denna behandlingsmodell kan introduceras i

klinisk verksamhet (111-112) (EII).

88

Sårläkningsstimulerande faktorer

Vad behandling med tillväxtfaktorer beträffar så har användning av rekombinant PDFG (platelet-

derived growth factor) vid neuropatiska sår diskuterats i en review-artikel (113). Nytta av användning

av PDGF som komplement till infektionsbehandling finns inte visad. Värdet av G-CSF (granulocyte

colony stimulating factor) har studerats i fyra små kontrollerade studier samt en okontrollerad, med

positivt resultat i två men ingen påvisbar effekt i de övriga tre. I en meta-analys kunde ingen effekt

påvisas av G-CSF på infektions- eller sårläkning men man såg en reduktion av antalet amputationer

(114) (BI).

Med tanke på relativt höga kostnader även för en kort behandling med G-CSF är ytterligare studier

önskvärda innan G-CSF behandling kan rekommenderas.

Behandling med larver (Maggots) av diabetesfotsår har i en nyligen publicerad översiktsartikel och

meta-analys av olika debridement-metoder visat effekt på amputationsfrekvens men ej på sårläkning

(115).

Komplikationer

En icke ringa andel av diabetespatienter med fotinfektion har varierande grad av nedsatt

njurfunktion inkluderande dialysbehov. Anpassning av antibiotikabehandling till njurfunktion i denna

patientgrupp är nödvändig för att förhindra allvarliga biverkningar. Diabetespatienter med dialys

förefaller löpa ökad risk för amputation och utgör därmed en grupp med behov av ett speciellt

omhändertagande vid fotinfektion (116-118) (CIII).

I ett mindre antal fall med otillräcklig blodförsörjning kan stumpinfektion uppträda efter amputation.

För ett gott behandlingsresultat utan reamputation förefaller inläggning med intravenös

antibiotikabehandling efter odlingar vara att rekommendera för dessa patienter (CIII).

Vårdnivå

De senaste årens erfarenhet talar för att diabetespatienter med fotinfektion bör handläggas av ett

multidisciplinärt team med diabetolog, infektionsspecialist, ortoped, kärlkirurg, fotterapeut och

ortopedtekniker (119-121) (BIII). Med tanke på sår med sekretion och vaksamhet kring förekomst av

multiresistenta bakterier bör patienterna i akutskedet vårdas med basala hygienrutiner på medicin-

infektions- eller ortopedavdelning med assistans av infektionsspecialist. Vikten av basala

hygienrutiner är för denna patientgrupp essentiell för att undvika eventuell MRSA spridning.

Uppföljningen bör företrädesvis ske vid en multidisciplinär diabetesfotmottagning.

Referenser 1. Apelqvist J. Wound healing in diabetes. Outcome and costs. Clin Podiatr Med Surg 1998; 15: 21-39.

2. Boulton AJM. Foot problems in patients with diabetes mellitus. In: Pickup J Williams G, eds, Textbook of Diabetes, 2nd

edn, Oxford Blackwell Science 1997; 1-20.

3. Larsson J, Apelqvist J. Towards less amputations in diabetic patients: Incidence, causes, cost, treatment and

prevention - review. Acta Orthop Scand 1995; 66: 181-192.

4. Meltzer DD, Pels S, Payne WG, Mannari RJ, Gels D, Forbes-Kearns J, Robson MC. Decreasing amputation rates in

patients with diabetes mellitus. An outcome study. J Am Podiatr Med Assoc 2002; 92: 425-428.

5. Kahn N, Sapsed S. Diabetes foot complications: assessing primary and secondary outcomes of multidisciplinary teams

versus standard care (a systematic review). Int J Diabetes Dev Ctries 2015 DOI 101007/s13410-015-0422-0

6. Prompers L, Huiberts M, Apelqvist J, Jude E, Piaggesi A, Bakker K, Edmonds E, Holstein P et al. High prevalence of

ischemia, infection and serious comorbidity in patients with diabetic foot disease in Europe. Baseline results from the

Eurodial study Diabetologia 2007;50:18-25

89

7. Pop-Busni R, Boulton A, Feldman EL, Bril V, Freeman R, Malik RA, Sosenko JM, Ziegler D. Diabetic Neuropathy: A

position statement by the American Diabetes Association Diabetes Care 2017; 40(11):136-154

8. Young MJ, Boulton AJ, Macleod AF, Williams DR, Sonksen PH. A multicenter study of the prevalence of diabetic

peripheral neuropathy in the United Kingdom hospital clinic population. Diabetologia 1993; 36: 150-154.

9. Deerochanawong C, Home RD, Alberti KG. A survey of lower limb amputation in diabetic patients. Diabet Med 1992;

9: 942-946.

10. Bus SA, van Netten JJ, Lavery LA, Monteiro-Soares M, Rasmussen A, Jubic Y, Price PE. IWGDF guidance on the

prevention of foot ulcers in at-risk patients with diabetes. Diabetes Metabol Res Rev 2016; 32(suppl1):16-24

11. Caballero E, Frykberg RG. Diabetic Foot Infections. J Foot Ankle Surg 1998; 37: 248-255.

12. Ledermann HP, Morrison WB, Schweitzer ME. MR image analysis of pedal osteomyelitis: distribution of spread and

frequency of associated ulceration and septic arthritis. Radiology 2002; 223: 747-755.

13. Hinchcliffe rj, Brownrigg JRW, Apelqvist J, Boyko EJ, Fitridge R, Mills JL, Reekers J, Shearman CP, Zierier RE, Schaper

NC. IWGDF guidance on the diagnosis, prognosis and management of peripheral artery disease in patients with foot

ulcers. Diabetes Metab Res Rev 2016; 32(suppl1): 37-44

14. McNeely MJ, Boyko EJ, Ahroni JH, Stensel VL, Reiber GE, Smith DG, Pecoraro RF. The independent contributions of

diabetic neuropathy and vasculopathy in foot ulceration. How great are the risks? Diabetes Care 1995; 216-219.

15. Peters EJG, Lavery LA, Armstrong DG. Diabetic lower extremity infection. Influence of Physical, psychological and

social factors. J Diabet Complic 2005; 19: 107-112.

16. Fry DE, Mareh JM, Langsfeld M. Infection in the ischemic lower extremity. Surg Clin North Am 1998; 78: 465-479.

17. Geerlings SE, Hoepelman AI. Immune dysfunction in patients with diabetes mellitus (DM). FEMS Immunol Med

Microbiol 1999; 26: 259-265.

18. Delamaire M, Mangendre D, Moreno M, Le Gott MC, Allanic H, Genetel B. Impaired leucocyte functions in diabetic

patients. Diabet Med 1997; 14: 29-34.

19. Sato N, Shimizu H, Suwa K, Shimomura Y, Kobayashi I, Mori M. MPO activity and generation of active O2 species in

leucocytes from poorly controlled diabetic patients. Diabetes Care 1992, 15: 1050-1052.

20. De Toni S, Piva E, Lapolla A, Fontana G, Fedele D, Plebani M. Respiratory burst of neutrophils in diabetic patients with

periodontal disease. Ann NY Acad Sci 1997; 832: 363-367.

21. Marhofter W, Stein M, Maese E, Federlin K. Impairment of polymorphonuclear leukocyte function and metabolic

control of diabetes. Diabetes Care 1992; 15: 256-260.

22. Andrews KL, Houdek MT, Kiennele LJ. Wound management of chronic diabetic foot ulcers. Prosth Orthot Int 2015;

39(1): 29-39

23. Metcalf DG, Bowler PG. Biofilm delays wound healing: a review on the evidence Burns & Trauma 2013; 1: 5-12

24. Clinton A, Carter T. Chronic Wound Biofilms: Pathogenesis and Potential Therapies. Lab Medicine 2015; 46: 277-284

25. Malone M, Bjarnsholt T, McBain AJ et al The prevalence of biofilms in chronic wounds - a systematic review and meta

analysis of published data. J of Wound Care 2017; https//doi.org/10.12968/jowc.2017.26.1.20

26. Johani K, Malone M, Jensen S, Gosbell I, Dickson H, Hu H, Vickery K Microscopy visualisation confirms multi-species

biofilms are ubiquitous in diabetic foot ulcers. Int Wound J 2017; DOI: 10.111/iwj.12777

27. Schultz G, Bjarnsholt T, Garth J, Leaper DJ, McBain AJ, Malone M, Stoodley P, Swanson T, Tachi M, Wolcott RD

Consensus guidelines for the identification and treatment of biofilms in chronic nonhealing wounds Wound Rep Reg

2017; 25: 744-757

28. Wagner FW Jr. The diabetic foot. Orthopedics 1987; 10: 163-172.

29. Noor S, Khan RU, Ahmad J. Understanding diabetic foot infection and its management. Diab Met Syndr: Clin Res Rev

2016; http://dx.doi.org/10.1016/j.dsx-2016.06.023

30. Kimberlee B, Hobizal DPM, Dane K, Wukich MD. Diabetic foot infections: current concept review. Diabetic Foot

&Ankle 2012; http://dx.doi.ord/10-3402//dfa.v310.18409

31. Lee BY, Guerra J, Civilek B. Compartment syndrome in the diabetic foot. Adv Wound Care 1995; 26: 259-265.

32. Newman LG, Waller J Palestro CJ, Schwartz M, Klein MJ, Hermann G et al. Unsuspected osteomyelitis in diabetic foot

ulcers. Diagnosis and monitoring by leukocyte scanning with indium in 111 oxyquinoline. JAMA 1991; 266: 1246-51.

33. Game FL Osteomyelitis in the diabetic foot - diagnosis and management. Med Clin N Am 2013; 97: 947-956

34. Malthora R, Chan CS, Nather A. Osteomyelitis in the diabetic foot. Diabetic Foot & Ankle 2014; 5: 1-8

35. Giurato L, Meloni M, Izzo V, Uccioli L. Osteomyelitis in the diabetic foot : A comprehensive overview. World J Diabetes

2017; 8(4): 135-142

36. Lam K, van Asten SAV, Nguyen T, La Fontaine J, Lavery LA. Diagnostic accuracy of probe to bone to detect

osteomyelitis in the diabetic foot: a systematic review. CID 2016; 63: 944-948

37. Senneville E. Probe-To-Bone test for detecting diabetic foot osteomyelitis: rapid, safe and accurate - but for which

patients. CID 2016; 63: 949-950.

38. Lavery LA, Armstrong DG, Wunderlich RP, Mohler MJ, Wendel CS, Lipsky BA. Risk factors for infections in individuals

with diabetes. Diabetes Care 2006; 29: 1288-1293.

90

39. Mohammedi K, Woodward M, Zoungas S, Li Q, Harrap S, Patel A, Marre M Chalmers J. Absence of Peripheral pulses

and risk of major vascular outcomes in patients with type 2 diabetes. Diabetes care 2016 DOI: 10.2337/dc16-1594

40. Lundgren P, Yuran D, Parra S, Ahl M, Lindblom P Xintaris K, Gerok-Andersson K, Åkerlund B. Diabetic osteoarthropathy

care - still a need for improvement. JSM foot Ankle 2017; 2(3): 1031-1034

41. Holmes C, Schmidt B, Munson M, Wrobel JS. Charcot stage 0: A review and considerations for making the correct

diagnosis early. Clin Diab Endocrin 2015; 1:18:1-12.

42. Folestad A, Ålund M, Asteberg S, Fowelin J, Aurell Y Göthlin J Cassuto J. Role of Wnt/ -catenin and RANKL/OPG in

bone healing of diabetic Charcot arthropathy patients. Acta Orthopaedica 2015;86 (4): 415-425.

43. Busch-Westbroek TE, Delpeut K, Balm R, Bus SA, Schepers T, Peters EJ, Smithuis F, Maas M, Nieuwdorp M. Effect of a

single dose of RANKL antibody treatment on acute Charcot Neuroosteoarthropathy of the foot. Diabetes Care 2018;

41:e21-e22

44. Wennberg L, Lundgren P, Axelsson R, Aspelin P, Gerok-Andersson K, Åkerlund B. Diabetic osteoarthropathy care in

Sweden - need for improvement: a national inventory. J Clin Trans Endocrinol 2017; 9:32-37

45. Smith C, Kumar S, Cansby R. The effectiveness of non-surgical interventions in the treatment of Charcot foot. Int J

Evidence Based Healthcare 2007; 5:437-449.

46. Ge Y, MacDonald D, Hait H, Lipsky B. Microbiological profile of infected diabetic foot ulcers. Diabet Med 2002;

19:1032-1034.

47. Citron DM,Goldstein EJ, Merriam CV, Lipsky BA, Abramson MA. Bacteriology of moderate-to-severe diabetic foot

infections and in vitro activity of antimicrobial agents. J Clin Microbiol 2007; 45(9): 2819-2828.

48. Hatipoglu M, Mutluoglu M, Uzun G, Karabacak E, Turhan V, Lipsky BA. The microbiologic profile of diabetic foot

infections in Turkey: a 20-year systematic review. Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2014; 33: 871-878.

49. Rastogi A, Sukumar S, Hajela A, Mukherjee, S, Dutta P, Bhadada SK, Bhansala A. The microbiology of diabetic foot

infections in patients recently treated with antibiotic therapy: a prospective study from India. J Diab and Its

Complications 2016; http://dx.doi.org/10.1016/j.jdiacomp.2016.11.001

50. Gerding DN. Foot infections in diabetic patients: the role of anaerobes. Clin Infect Dis 1995; 20 S 283-288.

51. Gardner SE, Hills SL, Frantz RA. Clinical signs of infection in diabetic foot ulcers with high microbial load. Biol Res Nurs

2009; 11(2): 119-128.

52. Lavery LA, Sariaya M, Ashry H, Harkless LB. Microbiology of osteomyelitis in diabetic foot infection. J Foot Ankle Surg

1995; 34(1): 61-64

53. Van Asten SAV, La Fontaine J, Peters EJG, Bhavan K, Kim PJ, Lavery LA. The microbiome of diabetic foot osteomyelitis.

Eur J Clin Microbiol Infect Dis 2016; 35: 293-298.

54. Tentolouris N, Jude EB, Smirnof I, Knowles EA, Boulton AJ. Methicillin -resistant Staphylococcus aureus: an increasing

problem in a diabetic foot clinic. Diabet Med 1999; 16: 767-771.

55. Lavery LA, la Fontaine J, Bhavan K, Kim JP, Williams JR, Hunt NA. Risk factors for methicillin-resistant Staphylococcus

Aureus in diabetic foot infection. Diab Foot Ankle 2014; 5: 23575-http//dk.doi.org/10.3402.dfa.v5.23575

56. Katz DE, Friedman ND, Ostrovski e, Ravid D, Amrami N, Avivi D, Mengesha B, Zaidenstein R, Lazarovitch T, Dadon M,

Marchaim T. Diabetic foot infections in hospitalized adults. J Infect Chemother 2016; 22: 167-173

57. Akhi MT, Ghotaslon R, Memar M, Asdarzadeh M, Varshodi M, Pirzadeh T, Alizadeh N. Frequency of MRSA in diabetic

foot infections. J Diab Dev Ctries 2017; 37(1):58-62

58. Pellizzer G, Strazzabosco N, Presi S, Furlan F, Lora L, Benedetti P, Bonato M, Erle G, de Lalla F. Deep tissue biopsy vs

superficial swab culture in the in the microbiological assessment of limb-threatening diabetic foot infection. Diabet

Med 2001; 18: 822-827.

59. Slater RA, Lazarovisch T, Boldur I, Ramot Y, Bucks A, Weiss M, Hindi A, Rapoport MJ. Swabcultures accurately identy

bacterial pathogens in diabetic wounds not involving bone. Diabet Med 2004; 21: 705-709.

60. Huang Y, Cao Y, Zou M, Luo X, Jiang Y, Xue Y, Gao F. A comparision of tissue versus swab culturing of infected diabetic

foot wounds. Int J Endocrin 2016; http://dx.doi.org/10.1155/2016/8198714

61. Armstrong DG, Liswood PJ, Todd WF. Prevalence of mixed infections in the diabetic pedal wound. A retrospective

review of 112 infections. J Am Podiatr Med Assoc 1995; 85: 533-537.

62. Mandell JC, Khurana B, Smith JT, Czuczman GJ, Ghazikhanian V, Smith SE. Osteomyelitis of the lower extremity :

pathofysiology, imaging and classification with an emphasis on diabetic foot infection Emerg Radiol 2017;

https//doi.org/10.1007/s10140-017-1564-9

63. Van Asten SAV, Jupiter DC, Mithani M, la Fontaine J, Davis KE, lavery LA. Erytrocyte sedimentation rate and C-reactive

protein to monitor treatment outcomes in diabetic foot osteomyelitis. Int Wound J 2017; 14: 142-148

64. Malone M, Bowlinf FL, Graness A, Jude EB, Boulton AJ. Deep wound culture correlates well with bone biopsy in

diabetic foot osteomyelitis. Diab Metabol Res Rev 2013; 29: 546-550

65. Aragon-SanchezJ, Lipsky BA, Lazaro- Martinez JL. Diagnosing diabetic foot osteomyelitis: is the combination of probe-

to-bone test and plain radiography sufficient for high-risk inpatients? Diabet Med 2011; 28(2):191-194.

91

66. Kapoor A, Page S, La Valley M, Gale DR, Felson DT. Magnetic resonanance imaging for diagnosing foot osteomyelitis: a

meta analysis Arch Intern Med 2007; 167(2):125-132

67. Capriotti G, Chianelli M, Signore A. Nuclear medicine imaging of diabetic foot infection: results of meta-analysis. Nucl

Med Comm 2006; 27: 757-764.

68. Girato L, Uccioli L. The diabetic foot; Charcot joint and osteomyelitis. Nucl Med Comm 2006; 27: 745-749

69. Short DJ, Zgonis T. Medical imaging in differentiating the diabetic Charcot foot from osteomyelitis. Clin Pod Med Surg

2016; http//dx.doi.org/10.1016/j.cpm.2016.07.002

70. McCarthy E, Morison WB, Zog AC MR imaging of the diabetic foot. Magn Res Imag Clin North Am 2017;25(1): 183-194

71. Ledermann HP, Morrison WB, Schweitzer ME, Raikin SM. Tendon involvement in pedal infection: MR analysis of

frequency, distribution and spread of infection. Am J Roentgenol 2002; 179: 939- 947.

72. Glaudemans AWJM, Uckay I, Lipsky BA Challenges in diagnosing infection in the diabetic foot. Diabetic Med. 2015; 32:

748-759.

73. Barshes NR Flores E, Belkin M, Kougias P, Armstrong DG, Mills JL. The accuracy and cost-effectiveness of strategies

used to identify peripheral artery disease among patients with diabetic foot ulcers. J Vasc Surg 2016;

http//dx.doi.org/10.1016/j.jvs.2016.04.056

74. Van Gils CC, Wheeler LA, Mellstrom M, Brinton EA, Mason S, Wheeler CG. Amputation prevention by vascular surgery

and podiatry collaboration in high-risk diabetic and non diabetic patients: The Operation Desert Foot experience.

Diabetes care 1999; 22: 678-683.

75. Yeager RA, Moneta GL, Edwards JM, Williamson K, Mc Connel DB, Taylor LM Jr, Porter JM. Predictors of outcome of

forefoot surgery for ulceration and gangrene. Am J Surg 1998; 175: 388-390

76. Lipsky BA Diabetic foot infections: current treatment and delaying the “post antibiotic era “. Diabetes Metabol Res

Rev 2016; 32 (suppl 1): 246-253

77. Tan JS, Wishnow RM, Talan DA, Duncanson FP, Norden CW. Treatment of hospitalized patients with complicated skin

and skin structure infections: a double blind, randomized, multicenter study of piperacillin-tazobactam versus

ticarcillin-clavulunate. Antimimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1580-1586

78. Grayson ML, Gibbons GW, Habershaw GM, Freeman DV, Pomposelli FB, Rosenblum BI, Levin E, Karchmer AV. Use of

ampicillin/sulbactam versus imipenem/cilastatin in the treatment of limb-threatening foot infections in the diabetic

patients. Clin Infect Dis 1994; 18: 683-693.

79. Lipsky BA, Itani K, Norden C et al. Treating foot infections in diabetic patients: a randomized, multicenter open label

trial of linezolid versus ampicillin-sulbactam / amoxicillin-clavulanate. Clin Infect Dis 2004; 38: 17-24.

80. Lipsky BA, Armstron DG, Citron DM, Morgenstern DE, Abramson MA. Ertapenem versus piperacillin/tazobactam for

diabetic foot infections (SIDESTEP): prospective, randomised, controlled, double-blinded, multicentre trial. Lancet

2005; 366: 1695-1703.

81. Chantelau E, Tanudjaja T, Altenhofer F, Ersanli Z, Lacigova S, Metzger C. Antibiotic treatment for uncomplicated

neuropathic forefoot ulcers in diabetes: a controlled trial. Diabet Med 1996; 13: 156-159.

82. Lipsky BA, Pecoraro RE, Larson SA, Hanley ME, Ahroni JH. Outpatient management of uncomplicated lower-extremity

infections in diabetic patients. Arch Intern Med 1990; 150: 790-797.

83. Peterson LR, Lissack LM, Canter K et al. Therapy of lower extremity infections with ciprofloxacin in patients with

diabetic mellitus, peripheral vascular disease or both. Am J Med 1989; 86: 801-808

84. Siami G, Christou N, Eiseman I, Tack KJ, Clinafloxacin versus piperacillin-tazobactam in treatment of patients with

severe skin and soft tissue infections. Antimicrob Agents Chemother 2001; 45: 525-531.

85. Lipsky BA, Aragon-Sanchez J, Diggle M, Embil J, Kono S, Lavery L, Senneville E, van Asten S, Peters JGE. IWGDF

guidance on the diagnosis and management of foot infections in persons with diabetes. Diabetes Metabol Res Rev

2016; 32(suppl 1):45-74.

86. Folkhälsomyndigheten SWEDERES 2017

87. Armstrong DG, Nguyen HC, Lavery LA, van Schie CH, Boulton AJ, Harkless LB. Off loading the diabetic foot wound: a

randomized clinical trial. Diabetes Care 2001; 24: 1019-1022.

88. Dumville JC, Lipsky BA, Hoey C, Cruciani M, Fiscon M, Xia J. Topical antimicrobial agents for treating foot ulcers in

patients with diabetes (Review) Cochran Library 2017; DOI:10.1002/14651858.CDO 11038.pub2

89. Lipsky, BA, Kuss M, Edmonds M et al. Gentamicin-collagen sponge combined with sytemic antibiotic therapy for the

treatment of diabetic foot infections of moderate severity. J Am Podiatr Med Ass 2012; 102: 222-232

90. Temple ME, Nahata MC. Pharmacotherapy of lower limb diabetic ulcers. J Am Geriatr Soc 2000; 48: 822-828.

91. Raymakers JT, Houben AJ, van der Heyden JJ, Tordoir JH, Kitslaar RJ, Schaper NC. The effect of diabetes and severe

ischaemia on the penetration of ceftazidime into tissues of the limb. Diabet Med 2001;18: 229-234.

92. Lipsky BA, Berendt AR. Principles and practice of antibiotic therapy of diabetic foot infections. Diabetes Metabol Res

Rev 2000; 16 suppl 1: s 42-46

93. Parry MF, Panzer, Yukna ME. Quinolone resistence. Susceptibility data from 300-bed community hospital. Am J Med

1989; 87: 12S-16S.

92

94. Panneton JM, Gloviczki P, Bower R, Rhodes JM, Canton LG, Toomey BJ. Pedal by pass for limb salvage: impact of

diabetes on long term outcome. Ann Vasc Surg 2000; 14; 640-647.

95. Faglia E, Clerici G, Caminiti, M, Quarantiello A, Gino M, Morabito A. The role of early surgical debridement and

revascularization in patients with diabetes and deep foot space abscess: retrospective review of 106 patients with

diabetes. J Foot Ankle Surg 2006; 45: 220-226.

96. van Baal JG. Surgical treatment of the infected diabetic foot. Clin Infect Dis 2004; 39 (suppl 2): s123-125.

97. Henke PK, Blackburn SA, Rainess RW, Cowan J, Terrano A, Proctor M, Wakefield TW, Upchurch GR, Stanley JC,

Greenfield LJ. Osteomyelitis of the foot and toe in adults is a surgical disease. Ann Surg 2005; 241: 885-894

98. Lipsky B. Osteomyelitis of the foot in diabetic patients. Clin Infect Dis 1997; 25: 1318-1326.

99. Aragón-Sánchez J, Lipsky B. Modern management of diabetic foot osteomyelitits. The when, how and why of

conservative approaches. Exp Rew Anti-Infect Therapy 2018. https://doi.org/10.1080/14787210.2018.1417037

100. Embil JM, Rose, G, Trepman E, Math MGM, Duerkson F, Simonsen JM, Nicolle LF. Oral Antimicrobial therapy for

Diabetic Foot Osteomyelitis. Foot Ankle Int 2006; 27: 771-779

101. Senneville E, Lombart A, Beltrand E, Valette M, Legout L, azanbiel M, Yazdanpanah Y, Fontaine P. Outcome of diabetic

foot osteomyelitis treated nonsurgically. Diabetes Care 2008; 31(4) 637-642

102. Acharya s, Soliman M, Egun A, Rajbhandari SM. Conservative management of diabetic foot osteomyelitis. Diabet Res

Clin Pract 2013; 101:e18-e20.

103. Tone A, nguyen S, Devemy F, Topolinski H, Valette M, Cazaubiel M, Fayard A, Beltrand E, Lemaire C, Senneville E. Six-

week versus twelve-week antibiotic therapy for nonsurgically treated diabetic foot osteomyelitiis: a multicenter open-

label controlled randomized study Diabetes Care 2015; 38: 302-307

104. Bus SA, Armstrong DG, van Deursen RW, Lewis JEA, Caravaggi CF, Cavanagh PR IWGDF guidance on footwear and

offloading interventions to prevent and heal foot ulcers in patients with diabetes. Diab Met Res Rew 2016;

32(Suppl.1):25-36

105. Bus SA, Armstrong DG, van Deursen RW, Lewis JEA, Caravaggi CF, Cavanagh PR. Footwear and offloading interventions

to prevent and heal foot ulcers and reduce plantar pressure in patients with diabetes Diab Met Res Rew 2016;

32(Suppl.1):99-118

106. Flack S, Apelqvist J, Keith M, Trueman P, Williams D. An economic evaluation of VAC therapy compared with wound

dressings in the treatment of diabetic foot ulcers. J. Wound Care 2008; 17: 71-78.

107. Ubbink DT, Westerbos SJ, Nelson EA, Vermeulen H. a systematic review of topical negative pressure therapy for acute

and chronic wounds. Br J Surg 2008; 95: 685-692.

108. Dumville JC, Hinchcliffe RJ, Cullum N. Negative pressure wound therapy for treating foot wounds in people with

diabetes mellitus. Cochrane Database Syst Rev 2013; 10(10): CD010318

109. Liu S, He C Cai Y, Xing Q, Guo Y Chen Z Su J, Yang L. Evaluation of negative wound pressure therapy for patients with

diabetic foot ulcers: systematic review and meta-analysis Ther Clin Risk Manag 2017; 13: 533-544

110. Roechl-Wiedman I, Bennet M, Kranke D. Systemic review of hyperbar oxygen in the management of chronic wounds.

Br J Surg 2005; 92: 24-32.

111. Zhao D, Luo S, Xu W,Hu J, Lin S, Wang N Efficacy and safety of hyperbar oxygen therapy used in patients with diabetic

foot: a meta-analysis of randomized clinical trials Clin Therapeutics 2017; 39: 2088-2094

112. Löndahl M. Hyperbar oxygen therapy as treatment for diabetic foot ulcers. Diabetes Metab Res Rev 2012; 28(suppl1):

78-84

113. Papanas N, Maltezos E. Growth factors in the treatment of diabetic foot ulcers: new technologies, any promises? Int J

Low Extrem Wounds 2007; 7: 37-53.

114. Cruciani M, Lipsky BA, Mengoli C, de Lalla F. Are granulocyte colony-stimulating factors beneficial in treating diabetic

foot infections? Diabetes care 2005; 28: 454-460.

115. Elraiyah T, Domecq JP, Prutsky G, Tsapas A, Nabhan M, Frykberg RG, Hasan R, Firwana B, Prokop LJ Murad MH A

systematic review and meta analysis of debridement method for chronic diabetic foot ulcers J Vasc Surg 2016; 37S-

45S

116. Bonfi M, Ghaffari P, AllaireE, Fessi N, Ronco P, Vaysarrairat M. Foot gangrene in patients with end stage renal disease:

a case control study. Angiology 2006; 57: 355-361.

117. Game FL, Chipchase SY, Hubbard R, Burden RP, jeffcoate WJ. Temporal association between the incidence of foot

ulceration and the start of dialysis in diabetes mellitus. Nephrol Dialys Transpl 2006; 21: 3207-3210.

118. He Y, Qian H, Xu L, Zhang S, Gu X Gu J, Shi J, Shen Y Liu J, Tang Z. Association between estimated glomerular filtration

reate an outcomes in patients with diabetic foot ulcers: a 3 year follow up study. Eur. J Endocrinol 2017; 177: 41-45

119. Ortegon MM, Redekop WK, Niessen LW. Cost-effectivenenss of prevention and treatment of the diabetic foot.

Diabetes Care 2004; 27: 901-907.

120. Edmonds M The benefits of working together in diabetic foot care for the vulnerable patient Practical diabetes 2016 ;

33: 29-33.

121. Armstrong DG, Boulton AJM, Bus SA. Diabetic foot ulcers and their recurrence. NEJM 2017; 376: 2367-2375

93

D5. Ledprotesinfektioner

Definition

Diagnostiska kriterier för ledprotesinfektion är (1):

• Förekomst av fistel med kommunikation till ledprotes, eller

• Förekomst av pus kring en ledprotes, eller

• Akut inflammation förenlig med infektion vid histopatologisk undersökning av periprotetisk vävnad, eller

• Förhöjt antal leukocyter i synovialvätska och/eller dominans av neutrofiler, eller

• Växt av samma mikroorganism (oskiljaktig med rutinlaboratoriemetoder) i minst två peroperativa vävnadsodlingar, eller kombination av preoperativt aspirat och peroperativ odling bör uppfattas som ledprotesinfektion.

• Växt av virulent mikroorganism (t.ex. Staphylococcus aureus, Escherichia coli) i endast ett prov från synovialvätska, vävnadsprov eller sonikat från extraherad leproteskomponent kan också representera en ledprotesinfektion.

Sammanfattning

Kliniska symptom

• En tidig post-operativ ledprotesinfektion manifesterar sig inom 1 månad efter en kirurgisk intervention och en akut, men sen, hematogen infektion manifesteras av symptom med kort duration (≤ 3 veckor) hos patient med tidigare komplikationsfri ledprotesoperation. Övriga ledprotesinfektioner är att klassificera som kroniska.

• Kliniska tecken på tidig ledprotesinfektion kan vara störd sårläkning, ödem, sekretion, rodnad, och smärta och vid sen ledprotesinfektion svullnad, belastningssmärta, vilovärk och fistelbildning.

Diagnostik

• Stafylokocker är vanligaste etiologin både vid tidiga postoperativa och sena, akuta

hematogena ledprotesinfektioner och mikrobiologisk diagnos erhålles säkrast genom

multipla vävnadsodlingar. Odling, och om möjligt leukocytbestämning, från

ledvätskeaspirat bör utföras vid misstänkt ledprotesinfektion.

• Vid S. aureus-bakteriemi är risken för nedslag i en befintlig ledprotes 30-40% varför

patienter med ledprotes bör undersökas avseende eventuell protesinfektion i anslutning

till S. aureus-bakteriemi (AII).

• Röntgenundersökning kan påvisa tecken på proteslossning.

Behandling

• Tidiga postoperativa och sena akuta hematogena ledprotesinfektioner kan behandlas

med tidig protesbevarande kirurgisk åtgärd (DAIR; Debridement, Antibiotics and Implant

Retention) (BII).

• Uppföljande oral antibiotikabehandling inleds efter 1-2 veckors intravenös

antibiotikabehandling när såret är torrt (CIII). Vid stafylokocketiologi ges om möjligt

kombinationen rifampicin + kinolon (AII), alternativt rifampicin + fusidinsyra eller

rifampicin + klindamycin (CIII) baserat på resistensmönster.

• Rekommenderad behandlingstid är 3 månader, oavsett lokalisation (BII).

• Kroniska infektioner kräver oftast protesbyte i en-stegs eller två-stegs förfarande (BII). I

vissa fall extraheras protesen utan att en ny protes sätts in och då görs artrodes (knä)

eller slinkled (höft).

94

• Växt av lågvirulenta kommensaler (t.ex. koagulas-negativa stafylokocker (KNS), Cutibacterium acnes m.fl.) i endast ett prov bör uppfattas som kontamination men får bedömas utifrån övriga kriterier för infektion.

Standardiserade diagnostiska kriterier för definition av ledprotesinfektion saknas dock, och flera olika

definitioner har publicerats, bl a av Infectious Diseases Society of America (IDSA), Musculoskeletal

Infection Society (MSIS) och från ett internationellt konsensusmöte (ICM) (2,3,4,5). Dessa

definitioner använder sig av ”major” eller definitiva kriterier och ”minor” eller stödjande kriterier (6).

Även om dessa skiljer sig något åt, t.ex. avseende betydelsen av vissa laboratorieparametrar, har en

icke-publicerad studie visat god överenstämmelse mellan olika definitioner (6).

De mikroorganismer som orsakar ledprotesrelaterade infektioner kan nå implantatet på olika sätt;

direkt inokulation i samband med operation, spridning per continuitatem postoperativt vid störd

sårläkning och i senare skede per continuitatem från närbeläget fokus samt hematogen spridning till

implantat. Därför kan en ledprotesinfektion klassificeras som antingen exogen eller hematogen.

Klassifikation

En klinisk, praktisk klassifikation som utgår från handläggning och behandling av ledprotesinfektioner

är (Tabell 1):

Tabell 1. Klassifikation av ledprotesinfektion (1)

Akut hematogen Infektion med en duration av symptom ≤3 veckor efter en tidigare komplikationsfri ledprotesoperation

Tidig postoperativ Infektion som manifesterar sig inom 1 månad efter en kirurgisk intervention

Kronisk Infektion med förekomst av symptom >3 veckor efter den tidiga postoperativa perioden

Epidemiologi

Infektionsfrekvensen efter artroplastik-operation har de senaste decennierna i Sverige rapporterats

vara ca 0,5% för höftplastiker och ca 1% för knäplastiker (7,8). Dock noteras i flera nordiska länder en

svag ökning i incidens (9) och dessutom föreligger sannolikt en underrapportering (10). En mer

korrekt siffra avseende höftprotesinfektioner torde vara 0,9% (10). Trots den låga incidensen är det

totala antalet protesinfektioner icke obetydligt pga. omfattande proteskirurgi inom modern sjukvård.

I Sverige utförs ca 17000 höftprotes- och ca 14000 knäprotesoperationer per år. Incidensen beräknas

i amerikanska material vara 6,5 per 1000 protesår 1:a postoperativa året, 2:a postoperativa året 3,2

per 1000 protesår och efter 2 år 1,4 per 1000 protesår (11). Majoriteten av ledprotesinfektioner efter

primära operationer diagnosticeras inom 90 dagar (10).

Patogenes

Ett komplext samspel föreligger mellan mikroorganismer och den mänskliga värden. Stafylokocker,

som är den vanligaste etiologin vid implantatinfektioner, övergår från att vara kommensal och

saprofyt till att bli invaderande patogen och parasit.

De tre viktiga stegen i den patogenetiska processen är adherens, att undkomma kroppens medfödda

och adaptiva försvar samt att åstadkomma vävnadsskada för tillgång till näringsämnen och att

möjliggöra spridning.

95

Det initiala steget i patogenesen är adherens till och kolonisering av ett implantats yta. Snart efter att

ett främmande material implanterats i kroppen blir ytan belagd med extracellulära matrixproteiner,

såsom fibrinogen, fibronektin, kollagen, bensialoprotein, trombospondin med flera, som täcker ytan

vilket underlättar överväxt av vävnadsceller (t.ex. fibroblaster) och därmed vävnadsintegration.

Adhesion av bakterier till en biomaterialyta bestäms av såväl ospecifika fysikaliskt-kemiska som

specifika biologiska faktorer. Till de förstnämnda räknas laddning, van der Waals krafter och

hydrofobicitet. Biologiska faktorer utgörs i sin tur av specifika adhesionsproteiner exponerade på

stafylokockernas yta som uttrycks framför allt under tillväxtfas och som är riktade mot

vävnadsproteiner på implantatets yta. Exempel på dessa är fibrinogen-bindande protein, fibronektin-

bindande protein, kollagen-bindande protein och bensialoprotein-bindande protein (12,13).

Efter primär adherens till ytan prolifererar bakterierna och producerar extracellulära substanser

vilket resulterar i en ackumulering pga. intercellulär adherens och därmed formering av biofilm (14).

Biofilmen utgörs framförallt av polysackarider men även av proteiner och extracellulärt DNA.

Bakterier i biofilm upp- respektive nedreglerar gener varför dessa fenotyper (adhererade bakterier)

skiljer sig från planktoniska fenotyper (bakterier i vätskefas, icke-adhererade). Den övergripande

regleringen av genuttrycket i biofilmen sker via olika kommunikationssystem (s.k. quorum sensing)

där cell-cell signalerna utgörs av små molekyler som kan liknas vid feromoner, phenol-soluble

modulins (PSMs). I biofilm sker bland annat uppreglering av antibiotikaresistensgener. Bakterier i

biofilm kan dessutom ha nedsatt känslighet för antibiotika, dels genom svårighet för antibiotika att

penetrera biofilmen och dels pga. att inaktivering av antibiotika sker i biofilmen. Dessutom ses en

nedsatt känslighet för antibiotika då tillgången till näringsämnen och syre i biofilmen är begränsad

vilket leder till förlångsammad tillväxt och ett inaktivt, vilande stadium. En sådan specifik fenotypisk

variant av S. aureus med nedsatt antibiotikakänslighet utgörs av s.k. small colony variants (SCV)

(15,16). Biofilmen har också en anti-fagocytär och anti-opsoniserande effekt. Således kan man av

flera olika orsaker förvänta sig en betydligt sämre effekt av antibiotika på bakterier i biofilm jämfört

med bakterier i planktonisk fas. Till exempel är transporten av aminoglykosider över cellmembranet

syrgasberoende vilket leder till nedsatt effekt av aminoglykosider i biofilm. Dessutom är effekten av

cellväggshämmande antibiotika (betalaktamantibiotika och glykopeptidantibiotika) begränsad då

bakteriepopulationen i biofilmen huvudsakligen befinner sig i stationär fas. Observera att inte endast

stafylokocker utan de flesta andra bakteriearter och även jästsvampar kan vara

biofilmsproducerande (17).

För etablering av en infektion och framför allt för fortsatt överlevnad krävs att bakterier kan

undkomma värdens försvar. Detta uppnås bl. a genom produktion av bakterietoxiner och enzymer

som frisätts av stafylokocker framför allt i stationär fas. Vissa enzymer och toxiner är dessutom

vävnadstoxiska och underlättar därför infektionens spridning (t.ex. proteaser, lipaser och

hemolysiner) (18).

Lågpatogena bakterier, ofta kommensaler, som i biofilmen uppvisar en nedreglerad metabolism med förlångsammad tillväxt resulterar ofta i ledprotesinfektioner med debut av symptom månader eller år efter den primära ledprotesoperationen.

En rad olika värdfaktorer anses också öka risken för ledprotesinfektion. Bland dessa märks t.ex. reumatoid artrit, tidigare genomgången ledkirurgi, rökning, diabetes mellitus, steroidbehandling, malnutrition, genomgången septisk artrit, psoriasis, övervikt och hög ålder. Till dessa faktorer kan läggas sårkomplikationer som kan fördröja eller störa sårläkning t. ex. hematom, ödem, sårinfektioner, nekroser i kutis och subkutis samt suturabscesser som också utgör riskfaktorer för etablering av djup infektion och därmed risk för att även ledprotesen engageras (11,19,20).

96

Klinik

Symptom och fynd vid protesinfektioner varierar men hos patienter med tidiga post-operativa

infektioner ses allt från akuta septiska tillstånd med fulminanta sårinfektioner till mer diskreta

symptom såsom störd sårläkning eventuellt med kvarstående belastningssmärta och vilovärk efter

operationen. Patienter med kronisk infektion uppvisar oftast tillkomst av smärta och värk som

successivt tilltar som tecken på lossning. Vid sen manifestation av protesinfektion kan symptomen

komma långsamt och smygande, eller helt akut (som vid akut, hematogen infektion). Ett

observandum, med hänsyn till prevalensen avseende ledproteser (t.ex. har 1 av 14 äldre kvinnor en

knäprotes), är att risken för nedslag i en befintlig ledprotes och därmed utveckling av en

ledprotesinfektion efter genomgången S. aureus bakteriemi är 30 - 40% (21,22,23).

Mikrobiell etiologi

Odlingsfynd vid ledprotesinfektioner domineras av S. aureus och KNS (främst S. epidermidis men

även t.ex. S. captis och S. lugdunensis). Även alfa- och beta-hemolyserande streptokocker,

enterokocker, Gram-negativa bakterier (främst Enterobacteriaceae och Pseudomonas aeruginosa)

och anaeroba bakterier (ffa Cutibacterium acnes) förekommer liksom i sällsynta fall svamp (24,25).

Polymikrobiella infektioner uppges utgöra 6 - 39% av alla ledprotesinfektioner (8,10,26).

Svårbehandlade mikroorganismer i detta sammanhang är sådan där antibiotika med god oral

biotillgänglighet saknas, t.ex. rifampicin-resistenta stafylokocker, enterokocker, kinolon-resistenta

Gram-negativa stavar och jästsvamp.

Diagnostik

Kemi

Vid tidiga protesinfektioner ses ofta kvarstående förhöjda eller stigande inflammations-parametrar

postoperativt. Vid kroniska protesinfektioner ses ofta förhöjda SR och CRP-värden, men vid

lågvirulenta infektioner förekommer det att inflammationsparametrar är normala eller endast lätt

förhöjda. Således är de positiva och negativa prediktiva värdena av SR- och CRP-mätning låga (27)

(CII). Analys av procalcitonin (PCT) är av ringa värde för att skilja aseptisk lossning från infektion

(28,29) och är ej heller av värde att följa post-operativt (30).

Ledvätskeanalys

Om ledvätskemängden som erhålls vid artrocentes är tillräckligt stor analyseras med fördel totalantal

leukocyter och andelen neutrofiler i ledvätska. Cut-off för antal leukocyter i ledvätska och neutrofiler

starkt talande för infektion har rapporterats vara 1,7 - 4,2 x 109/L respektive > 64 -80%

(31,32,33,34,35,). Marginellt högre cut-off har angetts för höftprotesinfektioner än för

knäprotesinfektioner. Vid tidig ledprotesinfektion har betydligt högre cut-off nivåerna föreslagits,

>25 x 109/L (36) (AI).

Andra analyser som rapporterats är bestämning av diverse inflammatoriska markörer (37) i

synovialvätska. Av de senare finns α-defensin tillgängligt som ett kommersiellt ”bedside-test”

(Synovasure), dock med sämre sensitivitet och specificitet än om ett laboratoriebaserat

immunoassay test används. (38). Användbarheten i klinisk praxis återstår att visa. Andra analyser

som undersökts är CRP i ledvätska (39) vilket inte kan förväntas vara förhöjt i ett avgränsat

kompartment som en led samt leukocytesteras (40). Dessa biomarkörer används inte i Sverige.

97

Radiologisk diagnostik

Röntgen

Röntgenologiska förändringar är ej specifika för infektion men tecken på lossning av

proteskomponenter, osteolytisk zon mellan ben och cement eller metall, periostal pålagring, kortikal

förtunning och tecken på osteit/osteomyelit (t.ex. sekvestrar) kan ses vid kroniska

ledprotesinfektioner. Vid förekomst av fistlar kan systemets utbredning och eventuell

kommunikation med implantatet kartläggas med fistulografi eller artrografi. CT kan ge värdefull

information (trots att störningar orsakade av implantatet ej helt kan elimineras/reduceras).

Ultraljud

Ökad mängd vätska i leden samt förtjockad ledkapsel kan påvisas med ultraljud. Diagnostisk

artrocentes av höftleden kan med fördel vägledas med hjälp av ultraljud.

Nuklearmedicinska undersökningsmetoder

Scintigrafiska undersökningsmetoder är av tveksamt värde/ej utvärderade vid ledprotesinfektioner.

FDG-PET kan vara av värde för att både påvisa och kartlägga utbredningen av en ledprotesinfektion

enligt en systematisk reviewartikel (41) men kan inte rekommenderas för rutinbruk.

Mikrobiologi

Artrocentes

Vid akut infektion med septiskt påverkad patient får diagnostiska åtgärder inte fördröja insättande av

adekvat antibiotikabehandling.

Vid misstanke om protesinfektion bör försök till artrocentes och odling göras före insättande av

antibiotikabehandling (42). Punktion genom inflammerad vävnad bör undvikas och om möjligt i

stället ske genom frisk hud.

Vid kroniska ledprotesinfektioner är sensitiviteten dock låg och risk för falskt negativa odlingar föreligger då infektionen ofta inte engagerar själva leden. Dessutom finns risk för kontamination och därmed falskt positiva odlingar (t.ex. KNS). I synnerhet vid kroniska ledprotesinfektioner är bakterierna adhererade till implantatet och föreligger ej i planktonisk fas. Dock ger cellanalys av ledvätska ofta indikation på protesinfektion. Försöksvis kan vid sparsamt eller inget utbyte aspiration utföras efter administrering av NaCl av ledhålan (43). Vidare utredning kan även ske med ultraljuds/CT-ledd eller artroskopisk vävnadsbiopsi alternativt biopsi från ben. Det finns studier (44,45) som visar att ca 50% av patienter med protesinfektion har positiva odlingar

vid artrocentes som senare kan verifieras peroperativt. Dessa positiva odlingar kan således ge

värdefull vägledning för val av pre- och peroperativa antibiotika och kirurgisk strategi.

Peroperativa odlingar

Vävnadsodlingar tagna under operation (debridering) vid misstänkta protesinfektioner är av största

betydelse för etiologisk diagnostik och vidare handläggning. Antibiotika bör, om möjligt, seponeras

2 veckor innan planerad operation för optimalt utbyte av odlingar. Det är dock inte aktuellt vid tidiga

eller akuta protesinfektion med overta symtom och fynd. I samband med debridering och/eller

revisionsoperation av artroplastik rekommenderas 5 vävnadsodlingar (46) plus ev. odling från

ledvätska. Vävnadsodlingar bör tas från olika lokaler i operationsområdet där infektion förefaller

föreligga och provtagning skall ske med nya, rena instrument för varje prov. Inga odlingar skall tas

med pinne/swab. Vävnadsbiopsier läggs i sterila rör eller burkar och transporteras skyndsamt till

laboratoriet. Vävnadsbiopsier kan även läggas direkt i anrikningsbuljong, om rutiner för detta finns.

98

En metod med homogenisering av vävnadsmaterial och inokulering i blododlingsflaskor har även

rapporterats (47).

Ultraljudsbehandling/sonikering av extraherat protesmaterial, i syfte att frisätta adherenta bakterier

från biofilmen, ökar utbytet av odlingar (48), men detta gäller enbart om antibiotikabehandling ej

avslutas 2 veckor innan planerad operation (49). Ett alternativ kan vara behandling av extraherade

proteskomponenter med dithiothreitol (DTT) som desintegrerar biofilmen (50,51,52,53).

Vid utredning av misstänkta kroniska infektioner där konventionella odlingar utfallit negativt eller vid

pågående eller nyligen avslutad antibiotika-behandling kan PCR diagnostik övervägas, liksom i de fall

där patienten erhållit antibiotika innan provtagning. PCR av 16S-rRNA genen kan bidra till att öka

andelen positiva fynd (inkl. fynd av svårodlade eller icke odlingsbara bakterier) men om dessa

representerar icke odlingsverifierade patogener eller endast kontaminanter eller avdödade bakterier

kan ej säkert avgöras (48,54,55) varför PCR analys av flera vävnadsbiopsier rekommenderas.

Histologi/PAD

Bedömning av graden av infiltration av neutrofila leukocyter som uttryck för inflammation vid septisk

vs. icke-septisk lossning kan fånga ytterligare ca 10% odlingsnegativa implantatinfektioner (56) (BII)

och neutrofil infiltration i vävnad på nivån ≥5 cells/high-power fields (400x förstoring) är starkt

talande för infektion (57). Denna metod används dock mycket sparsamt i Sverige.

Behandling

Kurativ behandling av ledprotesinfektioner innefattar både kirurgisk behandling och

antibiotikabehandling (1). Vid tidig postoperativ infektion eller akut hematogen infektion utförs

debridering med spolning/sköljning och kirurgisk rengöring, byte av modala komponenter (insert,

liner m.m.) med kvarlämnande av ett stabilt implantat samt efterföljande antibiotikabehandling

(DAIR = Debridement, Antibiotics, Implant Retention). Denna strategi syftar till att rädda ett stabilt,

icke lossat implantat. Enbart antibiotikabehandling är endast suppressiv, inte kurativ (58).

Intravenös behandling bör ges under minst 1 till 2 veckor tills infektionen är under kontroll,

bakteriemängden i vävnaden (”bacterial load”) reducerats, CRP är i sjunkande, och såret är torrt och

slutet.

Antibiotika

Fördjupad diskussion avseende detta finns i kapitel A2 ”Allmänna synpunkter på antibiotikabehandling”.

Betalaktam- och glykopeptidantibiotika (cellväggsantibiotika)

Vid tidig postoperativ eller akut hematogen ledprotesinfektion föreligger indikation för betalaktam-

och glykopeptidantibiotika, då det finns ett stort inokulat (hög ”bacterial load”) med bakterier i aktiv

tillväxtfas, och då samtidig bakteriemi initialt kan förekomma.

Isoxazolylpenicillin ges när meticillinkänsliga stafylokocker misstänks eller har isolerats. Vid misstanke

om eller verifierad KNS-infektion rekommenderas glykopeptid alternativt daptomycin initialt.

Observera att många KNS har MIC-värden på 1,5 - 2,0 för vancomycin (59), att vancomycin har

baktericid effekt vid 10x MIC och att förekomst av heterogen glykopeptidresistens kan komplicera

behandlingen (60).

Cellväggsantibiotika, dvs isoxazolylpenicilliner och glykopeptider, är inte optimala antibiotikaval vid

eradikeringsbehandling av främmandekroppsinfektioner då dessa antibiotika endast utövar effekt på

99

bakterier i aktiv tillväxtfas och även företrädesvis på planktoniska bakterier (och ej stationära

bakterier i biofilm adhererade till implantat).

Bensyl-penicillin ges när streptokocketiologi misstänks eller har verifierats. Amoxicillin har

rekommenderats som uppföljande peroral behandling (61). Emellertid har det publicerats några

studier som visat att prognosen vid streptokockorsakad ledprotesinfektion, i synnerhet om den

drabbar knäleden, är sämre än tidigare rapporterats (62,63,64). Det har resulterat i förslag om tillägg

av rifampicin (64) eller kombinationsbehandling rifampicin och levofloxacin (62).

Initial behandling av enterokockorsakad ledprotesinfektion är betalaktam (ampicillin), vancomycin,

daptomycin eller kombinationsbehandling. Uppföljande oral behandling är amoxicillin. Om ampicillin-

resistenta enterokocker föreligger kan vancomycin, teicoplanin, daptomycin, tigecyklin eller linezolid

prövas, alternativt överväga utbytesoperation. Enterokock-orsakad ledprotesinfektion är erkänt

svårbehandlad och har dålig prognos (65).

Vid förekomst av anaeroba Gram-positiva kocker främst Cutibacterium spp. och Finegoldia spp. ges,

om behov av intravenös behandling föreligger, bensyl-penicillin följt av amoxicillin per os. Det finns

experimentella data avseende rifampicin i kombination med andra antibiotika (66) men då kliniska

data saknas kan inte kombinationsbehandling med rifampicin rekommenderas (61).

Vid fynd av Gram-negativa bakterier väljs antibiotika utifrån resultat av resistensbestämning mot

antibiotika. Bakterier tillhörande familjen Enterobacteriaceae behandlas initialt med cefotaxim,

piperacillin/tazobactam eller karbapenem. Vid fynd av Enterobacter spp. Citrobacter spp.,

Morganella spp. med flera, där risk för av AmpC hyperproduktion förekommer, behandlas med

karbapenem (67). För uppföljande peroral behandling rekommenderas ciprofloxacin. Om kinolon-

resistens föreligger fortsatt i.v. behandling med karbapenem, tigecyklin eller ceftriaxon utifrån

resistensmönster, alternativt överväg utbytesoperation. Icke-fermentativa Gram-negativa stavar

främst Pseudomonas aeruginosa behandlas med karbapenemer, piperacillin/tazobactam eller

ceftazidim intravenöst med eller utan tillägg av aminoglykosid följt av oralt ciprofloxacin 750 mg x 2

(ev. i kombination med fortsatt i.v. behandling med ceftazidim) (68).

Polymikrobiell etiologi till ledprotesinfektion är en terapeutisk utmaning där resistensmönster för de

isolerade bakterierna som bedöms vara signifikanta får tas i beaktande. Behandlingsutfallet är sämre

jämfört med monomikrobiella ledprotesinfektioner (69).

Rifampicin i kombination med icke cellväggsaktiva antibiotika

Vid protesbevarande kirurgi och förekomst av rifampicin-känslig stafylokock, både S. aureus och

samtliga arter av KNS, ges uppföljande peroral behandling med rifampicin i kombination med annat

icke-cellväggsaktivt antibiotikum.

Lämpliga kombinationer med rifampicin är i första hand kinoloner (70,71,72,73,74). Fusidinsyra

(26,72,75) och klindamycin (74) kan även övervägas. Dessutom finns publicerade studier där

kombinationen rifampicin + linezolid har använts (76,77). Kombinationen rifampicin och kinolon skall

endast ges när resistensbestämning påvisar full känslighet för kinolon hos den isolerade

stafylokocken, dvs MIC 1 mg/L (ciprofloxacin, levofloxacin).

Orsaker till behandlingssvikt vid behandling av ledprotesinfektion med rifampicin har utvärderats i en

fall-kontroll-studie (78). Förutom att monoterapi med rifampicin aldrig skall förekomma gäller -

påbörja aldrig behandling med rifampicin: a) om operationssåret ej läkt eller fortsatt är vätskande, b)

om förekomst av fistlar eller c) om mjukdelsinfektion ej är adekvat behandlad/dränerad (= hög

”bacterial load”).

100

Observera att rifampicin interagerar med ett stort antal läkemedel (t.ex. warfarin, glukokortikoider,

opiater) och att leverbiverkningar inte är ovanliga varför laboratorieparametrar för leverstatus och

hematologi bör följas, inledningsvis veckovis. Därefter kan monitoreringen glesas ut till varannan till

var 4:e vecka.

Rifampicin är en känd inducerare av de flesta cytokrom enzymer vilket skulle kunna resultera i

subterapeutiska serumkoncentrationer även av fusidinsyra resp. klindamycin vid

kombinationsbehandling med rifampicin och därmed risk för sämre behandlingsresultat

(79,80,81,82).

Behandling av stafylokockorsakad ledprotesinfektion med klindamycin respektive fusidinsyra i

monoterapi bör undvikas då risk för resistensutveckling föreligger.

Rifampicin kan administreras en eller två gånger per dygn vid stafylokockinfektion. Ur

tolerabilitetssynpunkt är tvådos-förfarande att föredra. Notera även att halveringstiden för

rifampicin är kort; 1,5 till 5 timmar. Om tillkomst av påtagliga biverkningar kan doseringen per dygn

ändras, dosen reduceras, intag med mat resp. intag av rifampicin till natten prövas. Om stigande

leverprover och/eller tillkomst av hematologiska avvikelser, främst penier, bör dock rifampicin

seponeras.

Övriga antibiotika

Vid förekomst av rifampicin-resistent stafylokock bör utbytesoperation övervägas, alternativt försök

till eradikeringsbehandling med följande antibiotika;

Oxazolidinoner (linezolid, tedizolid)

Trimetoprim-sulfametoxazol

Daptomycin

Glykopeptider (vancomycin, teicoplanin) eller lipoglykopeptid (dalbavancin)

Tetracykliner (doxycyklin) och glycylcyklin (tigecyklin)

Fosfomycin (endast intravenöst)

Antimykotika

Vid förekomst av jästsvamp kan behandling med följande antimykotika försökas; caspofungin, anidulafungin eller micafungin och oral uppföljning med flukonazol (83,84,85) men utbytesoperation bör övervägas tidigt med hänsyn till dålig prognos. Tillblandning av amfotericin B rekommenderas i cement/spacer (86).

Val och dosering av antibiotika

DAIR, en-stegs och två-stegs utbyte (med kort intervall)

Behandlingstidens sammanlagda längd är 3 månader, oavsett lokalisation

S. aureus eller KNS Kloxacillin 2 g x 3 i.v. eller Vancomycin 1g x 3 i.v. (målkoncentration 15 - 20 mg/L) (om MRSA, Meticillin-resistent KNS eller allergi) i 1 - 2 veckor (eller terapijustering efter resistensbesked) följt av (när icke-vätskande operationssår föreligger) oral behandling med rifampicin 600 - 900 mg/dag i kombination med ciprofloxacin 750 mg x 2 (alternativt levofloxacin 750 mg x 1 eller 500 mg x 2), eller i andra hand

101

kombination med fusidinsyra 500 mg 1 x 3 eller i kombination med klindamycin 450-600 mg x 3 utifrån resistensmönster.

Vid multiresistens kan linezolid 600 mg x 2 eller daptomycin 8-10 mg/kg x 1 i.v. övervägas, dessa antibiotika kan med fördel kombineras med rifampicin. Alternativ är monoterapi med linezolid 600 mg x 2 eller eller trimetoprim-sulfametoxazol 160mg/800mg x 3 eller daptomycin 8-10 mg/kg x 1 i.v., alternativt utbytesoperation.

Streptokockarter PcG 3g x 3 i.v. i 1 - 2 veckor

följt av oralt amoxicillin 750 - 1000 mg x 3, alternativt vid Pc- allergi klindamycin 600 mg x3 i.v. i 1-2 veckor följt av 300 - 450 mg x 3 per os

Enterokocker Ampicillin 2g x 3 i.v. i 1 - 2 veckor gentamicin. Vid Pc-allergi eller ampicillinresistens daptomycin 8-10 (- 12) mg/kg x 1 i.v. eller vancomycin 1g x 2 i.v. (målkoncentration 15 - 20 mg/L). Oral uppföljande behandling med amoxicillin 750 - 1000 mg x 3 eller vid Pc-allergi linezolid 600 mg x 2 alternativt fortsätt med Daptomycin i.v.. Om ampicillin-resistent enterokock kan vancomycin, teicoplanin, daptomycin, tigecyklin eller linezolid övervägas, alternativt utbytesoperation.

Anaeroba bakterier Klindamycin 600 mg x 3 i.v. i 1 - 2 veckor

följt av oralt klindamycin 300 - 450 mg x 3 alternativt metronidazol 400 mg x 3. Cutibacterium acnes: PcG 3 g x 3 i.v. följt av oralt amoxicillin 750 - 1000 mg x 3. Observera att C. acnes alltid är resistenta mot metronidazol, och kan utveckla resistens även mot klindamycin.

Pseudomonas aeruginosa Imipenem/cilastatin eller meropenem 1g x 3,

eller piperacillin/tazobactam 4g x 3 eller ceftazidim 2 g x 3 i.v. +/- aminoglykosid i.v. följt av oralt ciprofloxacin 750 mg x 2 (ev. i kombination med fortsatt i.v. ceftazidim 2 g x 3)

Gram-negativa bakterier övriga Imipenem/cilastatin eller meropenem 1g x 3 i.v.,

eller pipercillin/tazobactam 4 g x 3 i.v. eller cefotaxim 1 g x 3 i.v. (ej Enterobacter spp. m.fl.) följt av oralt ciprofloxacin 750 mg x 2. Om kinolon-resistens föreligger fortsatt i.v. behandling med karbapenem, tigecyklin eller ceftriaxon alternativt oral behandling med trimetoprim-sulfametoxazol 160mg/800mg x 3, eller överväg utbytesoperation.

Polymikrobiell infektion Behandling enligt fynd och resistensmönster.

102

Jästsvamp Caspofungin 70mg x 1 i.v. (ev. dosreducering till 50 mg) eller anidulafungin 100 mg x 1 (laddningsdos 200 mg) i.v. eller micafungin 150 - 200 mg x 1 i.v. i 1 månad följt av oralt flukonazol 400 mg x 1 i 9-12 mån. Överväg utbytesoperation tidigt i förloppet.

Vid akut infektion med septiskt påverkad patient omedelbart insättande av adekvat

antibiotikabehandling.

Två-stegs utbytesoperation

Vid val av antibiotika efter två-stegs utbytesoperation (med eller utan spacer) utgår man från

resistensmönster och doserar antibiotika enligt ovan. Notera att rifampicin inte skall användas i detta

sammanhang.

Behandlingstidens längd är i normalfallet 6 veckor, se resonemang nedan.

Suppressiv antibiotikabehandling

Patienter med kronisk ledprotesinfektion där ytterligare kirurgi ej bedöms möjlig pga ålder, co-

morbiditet, anatomiska förhållanden eller att patienten avböjer vidare kirurgi kan komma i fråga för

förlängd eller livslång suppressiv antibiotikabehandling. Denna antibiotikabehandling (även

monoterapi) baseras på resistensmönster och hänsyn behöver ej tas till läkemedlets aktivitet i

biofilm. Minsta effektiva dos bör titreras ut. De antibiotika som oftast är aktuella är flukloxacillin,

amoxicillin, klindamycin men även trimetoprim-sulfametoxazol och doxycyklin (87,88,89,90).

Nackdelar med långtidsbehandling är risk för biverkningar samt ev. ekologiska bieffekter.

Kirurgi

Beträffande kirurgisk intervention har fem olika strategier föreslagits;

1. Debridering med kvarlämnande av implantat (DAIR; debridement, antibiotics and implant retention)

2. Extraktion av implantat och direkt reimplantation (en-stegs utbyte, ”one-stage exchange”)

3. Extraktion av implantat och senare reimplantation (två-stegs utbyte, ”two-stage exchange”)

4. Extraktion av implantat utan reimplantation (slinkled alt. artrodes)

5. Amputation

Den kirurgiska strategi som väljs måste vägas mot flera faktorer såsom i) typ av infektion, ii)

skelettets och mjukdelarnas kondition, iii) mikroorganismens virulens och antibiotikakänslighet.

Lossade proteskomponenter måste i princip alltid bytas ut eller avlägsnas (undantag om patientens

allmäntillstånd utgör kontraindikation för operation eller om symptomen är lindriga och uthärdliga).

All kirurgisk intervention måste dock alltid kombineras med antibiotikabehandling, avseende

resonemang kring antibiotikaprofylax i samband med dessa ingrepp hänvisas till B1. Systemisk

antibiotikaprofylax vid kirurgi.

103

Figur 1. Algoritm för behandling (kirurgisk och antibiotika) av ledprotesinfektion. Modifierad från (1).

1. Debridering med kvarlämnande av implantat

Debridering med spolning/sköljning och kirurgisk rengöring, byte av modala komponenter (insert,

liner m.m.) med kvarlämnande av ett stabilt implantat samt antibiotika (DAIR = Debridement,

Antibiotics, Implant Retention) syftar till att rädda ett stabilt, icke lossat implantat.

Denna strategi är aktuell vid tidiga, post-operativa infektioner och vid akuta, sena hematogena

infektioner med kort symptomduration. Debridering skall ske skyndsamt (inom ett till två dygn) men

behöver ej utföras akut. Om erfarenhet av ingreppet DAIR saknas skall patienten remitteras. Med

kort duration avses <1 månad efter operativt ingrepp eller <3 veckor efter debut av symptom vid

akut, hematogen infektion (1). Gränsen 3-4 veckor har ifrågasatts i engelska studier och kan möjligen

betraktas som relativ (92).

Riktad antibiotikaprofylax mot känt eller misstänkt agens (skall även inkludera S. aureus) ges enligt

samma principer som vid primärplastik (BII) då detta sannolikt marginellt påverkar utfallet av positiva

odlingar peroperativt. Empirisk parenteral antibiotikabehandling påbörjas omedelbart och riktas

utifrån klinisk bild mot känt eller misstänkt agens. Antibiotikabehandlingen justeras i enlighet med

erhållna odlingsbesked.

Uppföljande behandlingstid med antibiotika var i Zimmerlis randomiserade och kontrollerade studie

(RCT) från JAMA 1998 (70) 3 månader för höftprotesinfektioner och 6 månader för

knäprotesinfektioner, men en rational för detta saknas, och senare studier (73,74) har visat att

kortare behandlingstider ger tillfredställande resultat. En finsk observationsstudie fann att 2

månaders behandling av höftprotesinfektioner och 3 månaders behandling av knäprotesinfektioner

var lika effektiv som längre behandlingstider hos historiska kontroller (93). I en spansk RCT (94) av

stafylokock-orsakad ledprotesinfektion jämfördes 3 månaders antibiotikabehandling för

höftprotesinfektioner och 6 månaders för knäprotesinfektioner med kort behandling, 8 veckor, och

slutsatsen var att kort behandlingstid var väl så effektiv som långtidsantibiotikabehandling.

Retrospektivt har 6 veckors antibiotikabehandling jämförts med 12 veckors retrospektivt och någon

skillnad i långtidsutfall noterades ej (95).

104

Vår rekommendation är att behandlingstidens sammanlagda längd bör vara 3 månader (BII), oavsett lokalisation. Dock kan kortare behandlingstid övervägas vid problem med compliance och biverkningar som t.ex. vid behandling med oxazolidinoner. Normalisering av CRP nivåer vid avslut av antibiotikabehandlingen kan inte förväntas och predikterar ej heller långtidsutfallet (94).

2. Extraktion av implantat och direkt reimplantation (en-stegs utbyte) kan övervägas hos patienter

Extraktion av implantat och direkt reimplantation (en-stegs utbyte) kan övervägas hos patienter med

kronisk ledprotesinfektion där mjukdelsförhållandena är goda (1) och där etiologin är känd (t.ex.

tidigare identifierats via artrocentes). Dessa bakterier skall vara åtkomliga för behandling med

biofilmsaktiva antibiotika som har god penetration till benvävnad. Således är svårbehandlade

mikroorganismer, såsom rifampicin-resistenta stafylokocker, enterokocker, kinolonresistenta Gram-

negativa bakterier och jästsvamp ej aktuella för denna behandlingsstrategi.

Antibiotika, i första hand betalaktam-antibiotika, kan ges pre-operativt, i synnerhet om misstanke om

eller växt av virulent bakterie som t.ex. S. aureus föreligger. Vid stillsam, lågvirulent infektion bör

man om möjligt avvakta med antibiotikabehandling tills operation kan ske. Om patienten är

antibiotikafri ges riktad antibiotikaprofylax mot känt agens (skall även inkludera S. aureus) enligt

samma principer som vid primärplastik pre-operativt. Per-operativa odlingar tas på sedvanligt sätt,

och eventuell pågående antibiotikabehandling fortsätter. Tillblandning av antibiotika i bencement

rekommenderas, om möjligt riktad mot tidigare isolerad patogen. Postoperativt ges uppföljande

peroral behandling med biofilmsaktiva antibiotika i 3 månader.

Denna strategi tillämpas även när en en-stegs utbytes-operation pga. misstänkt aseptisk lossning

uppvisar positiva odlingar om dessa har tagits som rutin.

Fördelar med en-stegs jämfört med två-stegs utbytesoperation är att patienten slipper protesfri

period och att lägre risk för komplikationer, framför allt tromboemboliska, föreligger.

Läkningsfrekvensen vid denna typ av strategi anges till 85% eller högre.

3. Extraktion av implantat och senare reimplantation (två-stegs utbytesoperation)

Extraktion av implantat och reimplantation i en senare seans (två-stegs utbyte) kan utföras med kort

intervall mellan de två operationerna, dvs 2-3 veckor eller med långt intervall ( 6-8 veckor). Den

senare strategin används i Sverige och rekommenderas främst för patienter med mer påtagliga

infektionstecken pre- och peroperativt, abscesser, sinusoider, fistlar, bendestruktioner och

mjukdelsengagemang (96) och vid svårbehandlade mikroorganismer (se ovan). Vid två-stegs

utbytesoperation med kort intervall mellan de två operationerna ges uppföljande peroral behandling

med biofilmsaktiva antibiotika i 3 månader postoperativt (97).

Vid utredning av en kronisk infektion är det viktigt att om möjligt identifiera patogen(er).

Artrocentes, artroskopiskt ledd vävnadsbiopsi, öppen biopsi inkl. borrbiopsi av ben kan behöva

genomföras.

Vid explantation skall inte endast protesen extraheras utan all cement, nekrotisk vävnad och

osteit/osteomyelithärdar avlägsnas kirurgiskt. Antibiotikaprofylax ges ej, peroperativa

vävnadsodlingar tas och intravenös antibiotikabehandling ges mot tidigare identifierat eller misstänkt

agens. Efter extraktion av osteosyntesmaterial och cement anbringas ofta antibiotikainnehållande

”spacer”. Om etiologin är känd kan lämpligt antibiotika appliceras i spacern som utgörs av cement.

Kommersiellt tillgängliga antibiotikakombinationer i cement finns tillgängliga och kan blandas och

105

skräddarsys inför operationen. Med fördel planeras preliminärt operationsdatum för seans 2 redan

vid explantation för att om möjligt undvika förlängt protesfritt intervall.

Spacern kan uppfattas som en främmande kropp. Denna är dock antibiotika-laddad och frisätter

höga antibiotikakoncentrationer under de första dagarna. Studier av mikrobiologin på extraherade

spacers är motsägelsefulla men odling (ffa efter sonikering) kan i fåtal fall påvisa växt av både S.

aureus och KNS men även kontaminanter. PCR för 16S-rRNA, inkl. efter sonikering, har kunnat

detektera bakteriellt DNA i varierande grad (0-92%). Dock kan det inte avgöras med denna metod om

det är viabla bakterier eller ej, och dessutom utgörs fynden huvudsakligen av mikroorganismer som

ej associeras med ledprotesinfektioner (98,99,100). Odlingsfynd efter sonikering av extraherade

spacers vid reimplantation korrelerar inte till senare infektion (101).

Vid två-stegs utbytesoperation rekommenderas antibiotikabehandling 6 veckor postoperativt (102.

Behandlingen blir en ”osteomyelit”-behandling och då inget främmande material finns kvar är inte

heller biofilmsproblematiken aktuell utan antibiotika väljs utifrån påvisade bakteriers

resistensmönster och farmakokinetik/farmakodynamik (inkl. penetration till benvävnad). Rifampicin

skall således inte användas i detta skede, då en sådan behandling befrämja uppkomst av rifampicin-

resistenta stammar. Praxis i Sverige är initial intravenös behandling och övergång till peroral

behandling efter 1 -2 veckor, internationella rekommendationer är 6 veckors intravenös behandling.

Detta avgörs av såväl patientfaktorer som bakteriens resistensmönster och andra faktorer.

CRP och SR följes. Om dessa värden återgår till patientens normalnivå utsättes antibiotika och

förnyad operation (seans 2) kan ske efter ≥ 2 veckors antibiotikafrihet (under förutsättning att inte

CRP/SR stiger under detta minst 2 veckor långa antibiotikafria intervall). Om ej normalisering av

inflammationsparametrar kan förlängd antibiotikabehandling övervägas. Man kan också överväga

att, efter ett antibiotikafritt intervall på 2-4 veckor utföra en ledpunktion och invänta ett negativt

odlingsresultat från denna innan reimplantation utföres (103). Skulle denna ledpunktion i stället visa

mikrobiologisk växt får man upprepa proceduren med revision och förnyad antibiotikabehandling

före definitiv reimplantation. Denna strategi kan vara aktuellt vid axelledsprotesinfektion där C.

acnes ibland visar sig vara svår att eradikera trots avsaknad av främmande material.

När operation med reimplantation av protes utförs kan sedvanlig antibiotikaprofylax med kloxacillin

vara tillfyllest i de fall man är förvissad om att infektionen är utläkt. Vid osäkerhet ges riktad

antibiotikaprofylax mot känt agens (skall även inkludera S. aureus) och påbörjas tidig

antibiotikabehandling i väntan på odlingssvar . Peroperativa odlingar (5 st. vävnadsodlingar) säkras i

början av operationen. Antibiotikaprofylaxen har befunnits påverka utfallet av peroperativa odlingar

i mycket liten utsträckning (BII). Detta bör vägs mot den ökade risken för en ny ledprotesinfektion

om antibiotikaprofylaxen ej administreras optimalt (104,105,106,107,108,109,110,111). Enligt

Svenska Höftprotesregistret är risken för infektion vid revision ca 5% att jämföra med ca 1% vid

primäroperation.

I de fall man är övertygad om att infektionen är eradikerad krävs ingen ytterligare

antibiotikabehandling efter profylaxen, annars, när osäkerhet kan råda huruvida tidigare konstaterad

infektion är utläkt, ges tidig antibiotikabehandling i väntan på odlingssvar. Denna tidiga empiriska

behandling bör vara inriktad på tidigare isolerad patogen men kan vara bredare om det rör sig om en

patient som bedöms ha en påtagligt ökad risk för förnyad infektion. Om negativa odlingar erhålles

utsättes antibiotika, annars ges förlängd behandling enligt samma principer som vid en-stegs

utbytesoperation, dvs 3 månader. Läkningsfrekvensen vid två-stegs utbyte anges till 93% eller högre

(96). Fördelen med två-stegs utbyte är dels att bättre möjligheter föreligger att värdera patientens

svar på behandling, men även att patienterna ofta har lättare att tolerera antibiotikabehandlingen.

106

Det finns ännu ingen publicerad prospektiv randomiserad, kontrollerad studie som jämför extraktion

av implantat och direkt reimplantation (en-stegs utbyte) med extraktion av implantat och senare

reimplantation (två-stegs utbyte) men en metaanalys (112,113,114) har rapporterat att en-stegs

utbyte förefaller vara lika säkert som två-stegs utbyte vid knäledprotesinfektion. Förutom

rekommendationerna enl. ovan bör även faktorer som typ av infektion, mjukdelarnas och skelettets

kondition, mikroorganismens virulens och antibiotikakänslighet samt kirurgens erfarenhet vägas in

(BII).

4. Extraktion av implantat utan reimplantation

Extraktion av implantat utan reimplantation och anläggande av slinkled eller artrodes med extern

fixation (knä) resulterar i läkning i >90% (11).

Avsaknad av främmande material (inkl. sekvestrar) utgör förutsättning för utläkning av kronisk

skelettinfektion. Dock innebär detta förfarande ofta ett betydande handikapp för patienten med

begränsad gångförmåga och benlängdsförkortning. Beträffande (läkt) artrodes kan som fördel

anföras att en stel led är en smärtfri led men givetvis medför även artrodes betydande

funktionsnedsättning. Peroperativa odlingar tas utan föregående antibiotikaprofylax, och

antibiotikabehandling bör ske enligt samma principer som för behandling av kronisk osteomyelit

(AIII).

5. Amputation

I vissa sällsynta fall såsom icke kontrollerbar infektion, omfattande bensubstansförlust, påtagligt

nedsatt cirkulation eller uppkomst av pseudartros kan man tvingas överväga amputation.

Komplikationer

En protesinfektion medför ofta ett långvarigt lidande. Antibiotikabehandling under lång tid medför

en ökad risk för läkemedelsreaktioner eller allergier och upprepad kirurgi medför bl. a risk för

tromboemboliska komplikationer.

Om implantatinfektionen ej kan bringas under kontroll kan artrodes, slinkled eller amputation bli

aktuell.

Vårdnivå

Patienter med implantatinfektioner bör utredas, behandlas och vidare handläggas i multidisciplinärt

samarbete mellan protesinfektionskunnig ortoped och infektionsspecialist med intresse för

främmande kroppsinfektioner med bistånd av röntgen och bakteriologiskt laboratorium. I det akuta

skedet bör slutenvård i första hand beredas på ortopedklinik eller infektionsklinik, och då med nära

samarbete mellan specialiteterna. Smittspridning kan ske via direkt eller indirekt kontaktsmitta.

Basala hygienrutiner skall alltid tillämpas.

Lokal infektionsregistrering bör ske enligt rekommendation från PRISS-projektet (expertgrupp 3) och

detta kan med fördel göras i SILFs Nationella Kvalitetsregister för Ledprotesinfektioner.

107

Referenser 1. Zimmerli W. Clinical presentation and treatment of orthopaedic implant-associated infection. J Intern Med 2014;

276:111-119

2. Osmon DR, Berbari EF, Berendt AR, Lew D, Zimmerli W, Steckelberg JM, et al. Diagnosis and management of

prosthetic joint infection: clinical practice guidelines by the Infectious Diseases Society of America. Clin Infect Dis

2013;56:e1-e25.

3. Parvizi J, Zmistowski B, Berbari EF, Bauer TW, Springer BD, Della Valle CJ, Garvin KL, Mont MA, Wongworawat MD,

Zalavras CG. New definition for periprosthetic joint infection: from the Workgroup of the Musculoskeletal Infection

Society. Clin Orthop Relat Res 2011;469:2992-2994.

4. Parvizi J, Tan TL, Goswami K, Higuera C, Della Valle C, Chen AF, Shohat N. The 2018 Definition of Periprosthetic Hip

and Knee Infection: An Evidence-Based and Validated Criteria. J Arthroplasty 2018;33:1309-1314

5. Zmistowski B, Della Valle C, Bauer TW, Malizos KN, Alavi A, Bedair H, Booth RE, Choong P, Deirmengian C, Ehrlich GD,

Gambir A, Huang R, Kissin Y, Kobayashi H, Kobayashi N, Krenn V, Lorenzo D, Marston SB, Meermans G, Perez J,

Ploegmakers JJ, Rosenberg A, C Simpfendorfer, Thomas P, Tohtz S, Villafuerte JA, Wahl P, Wagenaar FC, Witzo E.

Diagnosis of periprosthetic joint infection. J Orthop Res. 2014; 32 Suppl 1: S98-107.

6. Tande AJ, Patel R. Prosthetic joint infection. Clin Microbiol Rev 2014; 27: 302-45.

7. Lidgren L, Knutson K, Stefansdottir A. Infection and arthritis. Infection of prosthetic joints. Best Pract Res Clin

Rheumatol 2003; 17: 209-18.

8. Stefánsdóttir A, Johansson D, Knutson K, Lidgren L, Robertsson O. Microbiology of the infected knee arthroplasty:

report from the Swedish Knee Arthroplasty Register on 426 surgically revised cases. Scand J Infect Dis. 2009; 41: 831-

40.

9. Dale H, Fenstad AM, Hallan G, Havelin LI, Furnes O, Overgaard S, Pedersen AB, Kärrholm J, Garellick G, Pulkkinen P,

Eskelinen A, Mäkelä K, Engesæter LB. Increasing risk of prosthetic joint infection after total hip arthroplasty. Acta

Orthop. 2012;83:449-58.

10. Lindgren V, Gordon M, Wretenberg P, Kärrholm J, Garellick G. Deep infection after total hip replacement: a method

for national incidence surveillance. Infect Control Hosp Epidemiol 2014;35:1491-1496.

11. Steckelberg JM, Osmon DR. Prosthetic joint infections. In Bisno AL, Waldvogel FA, editors. Infections associated with

indwelling medical devices. Washington: ASM Press 1994: 259-90.

12. Patti JM, Hook M. Microbial adhesins recognizing extracellular matrix macromolecules. Curr Opin Cell Biol 1994; 6:

752-8.

13. Flock JI. Extracellular-matrix-binding proteins as targets for the prevention of Staphylococcus aureus infections. Mol

Med Today 1999; 5: 532-7.

14. Donlan RM. Biofilms; microbial life on surfaces: Emerg Infect Dis 2002; 8:881-890.

15. Proctor RA, Peters G. Small colony variants in staphylococcal infections: diagnostic and therapeutic implications. Clin

Infect Dis 1998; 27: 419-22.

16. Neut D, van der Mei HC, Bulstra SK, Busscher HJ. The role of small-colony variants in failure to diagnose and treat

biofilm infections in orthopedics. Acta Orthop 2007; 78: 299-308.

17. Lynch AS, Robertson GT. Bacterial and Fungal Biofilm Infections. Annu Rev Med 2008; 59:1-14.

18. Lowy FD. Staphylococcus aureus infections. N Engl J Med 1998;339:520-32.

19. Brause BD. Infections with prostheses in bones and joints. In: Mandell GL, Douglas Jr RG, Bennett JE, editors.

Principles and practice of infectious diseases. New York: Churchill Livingstone, 2000: 1196-1200.

20. Patel VP, Walsh M, Sehgal B, Preston C, DeWal H, Di Cesare PE. Factors associated with prolonged wound drainage

after primary total hip and knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2007; 89: 33-8.

21. Sendi P, Banderet F, Graber P, Zimmerli W. Periprosthetic joint infection following Staphylococcus aureus bacteremia.

J Infect 2011; 63: 17-22.

22. Murdoch DR, Roberts SA, Fowler VG Jr, Shah MA, Taylor SL, Morris AJ, Corey GR. Infection of orthopedic prostheses

after Staphylococcus aureus bacteremia. Clin Infect Dis 2001;32:647-9.

23. Lalani T, Chu VH, Grussemeyer CA, Reed SD, Bolognesi MP, Friedman JY, Griffiths RI, Crosslin DR, Kanafani ZA, Kaye KS,

Ralph Corey G, Fowler VG Jr. Clinical outcomes and costs among patients with Staphylococcus aureus bacteremia and

orthopedic device infections. Scand J Infect Dis 2008; 40: 973-7.

24. Lutz MF, Berthelot P, Fresard A, Cazorla C, Carricajo A, Vautrin AC, Fessy MH, Lucht F. Arthroplastic and

osteosynthetic infections due to Propionibacterium acnes: a retrospective study of 52 cases, 1995-2002. Eur J Clin

Microbiol Infect Dis. 2005;24:739-44.

25. Zappe B, Graf S, Ochsner PE, Zimmerli W, Sendi P. Propionibacterium spp. in prosthetic joint infections: a diagnostic

challenge. Arch Orthop Trauma Surg 2007;128:1039-46.

108

26. Peel TN, Buising KL, Dowsey MM, Aboltins CA, Daffy JR, Stanley PA, et al. Outcome of debridement and retention in

prosthetic joint infections by methicillin-resistant staphylococci, with special reference to rifampin and fusidic acid

combination therapy. Antimicrob Agents Chemother 2013;57:350-5.

27. Cuckler JM, Star AM, Alavi A, Noto RB. Diagnosis and management of the infected total joint arthroplasty. Orthop Clin

North Am 1991; 22: 523-30.

28. Drago L, Vassena C, Dozio E, Corsi MM, De Vecchi E, Mattina R, Romanò C. Procalcitonin, C-reactive protein,

interleukin-6, and soluble intercellular adhesion molecule-1 as markers of postoperative orthopaedic joint prosthesis

infections. Int J Immunopathol Pharmacol. 2011 Apr-Jun;24(2):433-40.

29. Worthington T, Dunlop D, Casey A, Lambert R, Luscombe J, Elliott T. Serum procalcitonin, interleukin-6, soluble

intercellular adhesin molecule-1 and IgG to short-chain exocellular lipoteichoic acid as predictors of infection in total

joint prosthesis revision. Br J Biomed Sci 2010;67:71-6.

30. Uçkay I, Garzoni C, Ferry T, Harbarth S, Stern R, Assal M, Hoffmeyer P, Lew D, Bernard L. Postoperative serum pro-

calcitonin and C-reactive protein levels in patients with orthopedic infections. Swiss Med Wkly. 2010 Nov

19;140:w13124.

31. Trampuz A, Hanssen AD, Osmon DR, Mandrekar J, Steckelberg JM, Patel R. Synovial fluid leukocyte count and

differential for the diagnosis of prosthetic knee infection. Am J Med. 2004;117:556-62.

32. Schinsky MF, Della Valle CJ, Sporer SM, Paprosky WG. Perioperative testing for joint infection in patients undergoing

revision total hip arthroplasty.J Bone Joint Surg Am. 2008;90:1869-75.

33. Ghanem E, Parvizi J, Burnett SJ, Sharkey PF, Keshavarzi N, Aggarwal A, Barrack RL. Cell count and differential of

aspirated fluid in the diagnosis of infection at the site of total knee arthroplasty. J Bone Joint Surg Am 2008;90:1637-

43.

34. Cipriano CA, Brown NM, Michael AM, Moric M, Sporer SM, Della Valle CJ. Serum and synovial fluid analysis for

diagnosing chronic periprosthetic infection in patients with inflammatory arthritis. J Bone Joint Surg Am. 2012;94:594-

600.

35. Higuera CA, Zmistowski B, Malcom T, Barsoum WK, Sporer SM, Mommsen P, Kendoff D, Della Valle CJ, Parvizi J.

Synovial Fluid Cell Count for Diagnosis of Chronic Periprosthetic Hip Infection. J Bone Joint Surg Am. 2017;99:753-759.

36. Bedair H, Ting N, Bozic KJ, Della Valle CJ, Sporer SM. Treatment of early postoperative infections after THA: a decision

analysis. Clin Orthop Relat Res 2011;469:3477-85.

37. Gollwitzer H, Dombrowski Y, Prodinger PM, Peric M, Summer B, Hapfelmeier A, Saldamli B, Pankow F, von Eisenhart-

Rothe R, Imhoff AB, Schauber J, Thomas P, Burgkart R, Banke IJ. Antimicrobial peptides and proinflammatory

cytokines in periprosthetic joint infection. J Bone Joint Surg Am. 2013;95:644-51.

38. Suen K, Keeka M, Ailabouni R, Tran P. Synovasure 'quick test' is not as accurate as the laboratory-based α-defensin

immunoassay: a systematic review and meta-analysis. Bone Joint J. 2018;100-B(1):66-72.

39. Parvizi J, McKenzie JC, Cashman JP. Diagnosis of periprosthetic joint infection using synovial C-reactive protein. J

Arthroplasty. 2012;27(8 Suppl):12-6.

40. Wetters NG1, Berend KR, Lombardi AV, Morris MJ, Tucker TL, Della Valle CJ. Leukocyte esterase reagent strips for the

rapid diagnosis of periprosthetic joint infection. J Arthroplasty. 2012;27(8 Suppl):8-11.

41. Kwee TC, Kwee RM, Alavi A. FDG-PET for diagnosing prosthetic joint infection: systematic review and metaanalysis.

Eur J Nucl Med Mol Imaging. 2008;35:2122-32.

42. Qu X, Zhai Z, Wu C, Jin F, Li H, Wang L, Liu G, Liu X, Wang W, Li H, Zhang X, Zhu Z, Dai K. Preoperative aspiration

culture for preoperative diagnosis of infection in total hip or knee arthroplasty. J Clin Microbiol. 2013;51:3830-4.

43. Partridge DG, Winnard C, Townsend R, Cooper R, Stockley I. Joint aspiration, including culture of reaspirated saline

after a 'dry tap', is sensitive and specific for the diagnosis of hip and knee prosthetic joint infection. Bone Joint J.

2018;100-B:749-754.

44. Duff GP, Lachiewicz PF, Kelley SS. Aspiration of the knee joint before revision arthroplasty. Clin Orthop 1996; 331:

132-9.

45. Barrack RL, Jennings RW, Wolfe MW, Bertot AJ. The value of preoperative aspiration before total knee revision. Clin

Orthop 1997; 345: 8-16.

46. Atkins BL, Athanasou N, Deeks JJ, Crook DW, Simpson H, Peto TE, McLardy-Smith P, Berendt AR. Prospective

evaluation of criteria for microbiological diagnosis of prosthetic-joint infection at revision arthroplasty. J Clin Microbiol

1998; 36: 2932-9.

47. Peel TN, Dylla BL, Hughes JG, Lynch DT, Greenwood-Quaintance KE, Cheng AC, Mandrekar JN, Patel R. Improved

Diagnosis of Prosthetic Joint Infection by Culturing Periprosthetic Tissue Specimens in Blood Culture Bottles. MBio.

2016;7:e01776-15.

48. Tunney MM, Patrick S, Curran MD, Ramage G, Hanna D, Nixon JR, Gorman SP, Davis RI, Anderson N. Detection of

prosthetic hip infection at revision arthroplasty by immunofluorescence microscopy and PCR amplification of the

bacterial 16S rRNA gene. J Clin Microbiol 1999; 37: 3281-90.

109

49. Trampuz A, Piper KE, Jacobson MJ, Hanssen AD, Unni KK, Osmon DR, Mandrekar JN, Cockerill FR, Steckelberg JM,

Greenleaf JF, Patel R. Sonication of removed hip and knee prostheses for diagnosis of infection. N Engl J Med. 2007;

357: 654-63.

50. Drago L. CORR Insights®: Is Treatment With Dithiothreitol More Effective Than Sonication for the Diagnosis of

Prosthetic Joint Infection? Clin Orthop Relat Res. 2018;476:439-440.

51. De Vecchi E, Bottagisio M, Bortolin M, Toscano M, Lovati AB, Drago L. Improving the Bacterial Recovery by Using

Dithiothreitol with Aerobic and Anaerobic Broth in Biofilm-Related Prosthetic and Joint Infections. Adv Exp Med Biol.

2017;973:31-39.

52. De Vecchi E, Bortolin M, Signori V, Romanò CL, Drago L. Treatment With Dithiothreitol Improves Bacterial Recovery

From Tissue Samples in Osteoarticular and Joint Infections. J Arthroplasty. 2016 ;31:2867-2870.

53. Drago L, Signori V, De Vecchi E, Vassena C, Palazzi E, Cappelletti L, Romanò D, Romanò CL. Use of dithiothreitol to

improve the diagnosis of prosthetic joint infections.J Orthop Res. 2013;31:1694-9.

54. 24. Jalava J, Skurnik M, Toivanen A, Toivanen P, Eerola E. Bacterial PCR in the diagnosis of joint infection. Ann Rheum

Dis 2001; 60: 287-9.

55. Dempsey KE, Riggio MP, Lennon A, Hannah VE, Ramage G, Allan D, Bagg J. Identification of bacteria on the surface of

clinically infected and non-infected prosthetic hip joints removed during revision arthroplasties by 16S rRNA gene

sequencing and by microbiological culture.Arthritis Res Ther. 2007; 9: R46.

56. Pandey R, Berendt AR, Athanasou NA. Histological and microbiological findings in non-infected and infected revision

arthroplasty tissues. The OSIRIS Collaborative Study Group. Oxford Skeletal Infection Research and Intervention

Service. Arch Orthop Trauma Surg 2000; 120: 570-4.

57. Nilsdotter-Augustinsson A, Briheim G, Herder A, Ljunghusen O, Wahlström O, Ohman L. Inflammatory response in 85

patients with loosened hip prostheses: a prospective study comparing inflammatory markers in patients with aseptic

and septic prosthetic loosening. Acta Orthop 2007; 78: 629-39

58. Bengtson S, Knutson K. The infected knee arthroplasty. A 6-year follow-up of 357 cases. Acta Orthop Scand.

1991;62:301-11.

59. Hellmark B, Unemo M, Nilsdotter-Augustinsson Å, Söderquist B. Antibiotic susceptibility among Staphylococcus

epidermidis isolated from prosthetic joint infections with special focus on rifampicin and variability of the rpoB gene.

Clin Microbiol Infect. 2009; 15 :238-44.

60. Tevell S, Claesson C, Hellmark B, Soderquist B, Nilsdotter-Augustinsson A. Heterogeneous glycopeptide intermediate

Staphylococcus epidermidis isolated from prosthetic joint infections. Eur J Clin Microbiol Infect Dis. 2014;33(6):911-7.

61. Sendi P, Zimmerli W. Antimicrobial treatment concepts for orthopaedic device-related infection. Clin Microbiol Infect.

2012;18:1176-84.

62. Fiaux E, Titecat M, Robineau O, Lora-Tamayo J, El Samad Y, Etienne M, Frebourg N, Blondiaux N, Brunschweiler B,

Dujardin F, Beltrand E, Loiez C, Cattoir V, Canarelli JP, Hulet C, Valette M, Nguyen S, Caron F, Migaud H, Senneville E;

G4 bone and joint infection study group (G4BJIS). Outcome of patients with streptococcal prosthetic joint infections

with special reference to rifampicin combinations. BMC Infect Dis. 2016;16:568.

63. Seng P, Vernier M, Gay A, Pinelli PO, Legré R, Stein A. Clinical features and outcome of bone and joint infections with

streptococcal involvement: 5-year experience of interregional reference centres in the south of France. New Microbes

New Infect. 2016;12:8-17.

64. Lora-Tamayo J, Senneville É, Ribera A, Bernard L, Dupon M, Zeller V, Li HK, Arvieux C, Clauss M, Uçkay I, Vigante D,

Ferry T, Iribarren JA, Peel TN, Sendi P, Miksic NG, Rodríguez-Pardo D, Del Toro MD, Fernández-Sampedro M, Dapunt

U, Huotari K, Davis JS, Palomino J, Neut D, Clark BM, Gottlieb T, Trebše R, Soriano A, Bahamonde A, Guío L, Rico A,

Salles MJC, Pais MJG, Benito N, Riera M, Gómez L, Aboltins CA, Esteban J, Horcajada JP, O'Connell K, Ferrari M,

Skaliczki G, Juan RS, Cobo J, Sánchez-Somolinos M, Ramos A, Giannitsioti E, Jover-Sáenz A, Baraia-Etxaburu JM,

Barbero JM, Choong PFM, Asseray N, Ansart S, Moal GL, Zimmerli W, Ariza J; Group of Investigators for Streptococcal

Prosthetic Joint Infection. The Not-So-Good Prognosis of Streptococcal Periprosthetic Joint Infection Managed by

Implant Retention: The Results of a Large Multicenter Study. Clin Infect Dis. 2017;64:1742-1752.

65. Kheir MM, Tan TL, Higuera C, George J, Della Valle CJ, Shen M, Parvizi J. Periprosthetic Joint Infections Caused by

Enterococci Have Poor Outcomes. J Arthroplasty. 2017;32:933-947.

66. Furustrand Tafin U, Corvec S, Betrisey B, Zimmerli W, Trampuz A. Role of rifampin against Propionibacterium acnes

biofilm in vitro and in an experimental foreign-body infection model. Antimicrob Agents Chemother. 2012;56:1885-

91.

67. Rodríguez-Pardo D, Pigrau C, Lora-Tamayo J, Soriano A, del Toro MD, Cobo J, Palomino J, Euba G, Riera M, Sánchez-

Somolinos M, Benito N, Fernández-Sampedro M, Sorli L, Guio L, Iribarren JA, Baraia-Etxaburu JM, Ramos A,

Bahamonde A, Flores-Sánchez X, Corona PS, Ariza J; REIPI Group for the Study of Prosthetic Infection. Gram-negative

prosthetic joint infection: outcome of a debridement, antibiotics and implant retention approach. A large multicentre

study. Clin Microbiol Infect. 2014;20:O911-9.

110

68. Shah NB, Osmon DR, Steckelberg JM, Sierra RJ, Walker RC, Tande AJ, Berbari EF. Pseudomonas Prosthetic Joint

Infections: A Review of 102 Episodes. J Bone Jt Infect. 2016;1:25-30.

69. Tan TL, Kheir MM, Tan DD, Parvizi J. Polymicrobial Periprosthetic Joint Infections: Outcome of Treatment and

Identification of Risk Factors. J Bone Joint Surg Am. 2016;98:2082-2088.

70. Zimmerli W, Widmer AF, Blatter M, Frei R, Ochsner PE. Role of rifampin for treatment of orthopedic implant-related

staphylococcal infections. JAMA 1998; 279: 1537-41.

71. Drancourt M, Stein A, Argenson JN, Zannier A, Curvale G, Raoult D. Oral rifampin plus ofloxacin for treatment of

Staphylococcus-infected orthopedic implants. Antimicrob Agents Chemother 1993; 37: 1214-8.

72. Drancourt M, Stein A, Argenson JN, Roiron R, Groulier P, Raoult D. Oralo treatment of Staphylococcus spp. infec¬ted

orthopaedic implants with fusidic acid or ofloxacin in combination with rifampicin. J Antimicrob Chemother 1997; 39:

235-40.

73. Berdal JE, Skråmm I, Mowinckel P, Gulbrandsen P, Bjørnholt JV. Use of rifampicin and ciprofloxacin combination

therapy after surgical debridement in the treatment of early manifestation prosthetic joint infections. Clin Microbiol

Infect 2005; 11: 843-5.

74. Soriano A, Garcia S, Bori G, Almela M, Gallart X, 1 Macule F, et al. Treatment of acute post-surgical infection of joint

arthroplasty. Clin Microbiol Infect 2006; 12: 930-3.

75. Aboltins CA, Page MA, Buising KL, Jenney AW, Daffy JR, Choong PF, et al. Treatment of staphylococcal prosthetic joint

infections with debridement, prosthesis retention and oral rifampicin and fusidic acid. Clin Microbiol Infect 2007; 13:

586-91.

76. Senneville E, Legout L, Valette M, Yazdanpanah Y, Beltrand E, Caillaux M, Migaud H, Mouton Y. Effectiveness and

tolerability of prolonged linezolid treatment for chronic osteomyelitis: a retrospective study. Clin Ther. 2006; 28:

1155-63.

77. Soriano A, Gómez J, Gómez L, Azanza JR, Pérez R, Romero F, Pons M, Bella F, Velasco M, Mensa J. Efficacy and

tolerability of prolonged linezolid therapy in the treatment of orthopedic implant infections. Eur J Clin Microbiol Infect

Dis. 2007; 26: 353-6.

78. Achermann Y, Eigenmann K, Ledergerber B, Derksen L, Rafeiner P, Clauss M, Nüesch R, Zellweger C, Vogt M, Zimmerli

W. Factors associated with rifampin resistance in staphylococcal periprosthetic joint infections (PJI): a matched case-

control study. Infection 2013;41:431-7.

79. Bernard A, Kermarrec G, Parize P, Caruba T, Bouvet A, Mainardi JL, Sabatier B, Nich C. Dramatic reduction of

clindamycin serum concentration in staphylococcal osteoarticular infection patients treated with the oral

clindamycin-rifampicin combination. J Infect 2015;71:200-6.

80. Curis E, Pestre V, Jullien V, Eyrolle L, Archambeau D, Morand P, Gatin L, Karoubi M, Pinar N, Dumaine V, Nguyen Van

JC, Babinet A, Anract P, Salmon D. Pharmacokinetic variability of clindamycin and influence of rifampicin on

clindamycin concentration in patients with bone and joint infections. Infection 2015;43:473-81.

81. Pushkin R, Iglesias-Ussel MD, Keedy K, MacLauchlin C, Mould DR, Berkowitz R, Kreuzer S, Darouiche R, Oldach D,

Fernandes P. A Randomized Study Evaluating Oral Fusidic Acid (CEM-102) in Combination With Oral Rifampin

Compared With Standard-of-Care Antibiotics for Treatment of Prosthetic Joint Infections: A Newly Identified Drug-

Drug Interaction. Clin Infect Dis 2016;63:1599-1604.

82. Leijtens B, Elbers JBW, Sturm PD, Kullberg BJ, Schreurs BW. Clindamycin-rifampin combination therapy for

staphylococcal periprosthetic joint infections: a retrospective observational study. BMC Infect Dis 2017;17:321.

83. Miller AO, Gamaletsou MN, Henry MW, Al-Hafez L, Hussain K, Sipsas NV, Kontoyiannis DP, Roilides E, Brause BD,

Walsh TJ. Successful treatment of Candida osteoarticular infections with limited duration of antifungal therapy and

orthopedic surgical intervention. Infect Dis (Lond) 2015;47:144-9.

84. Cobo F, Rodríguez-Granger J, Sampedro A, Aliaga-Martínez L, Navarro-Marí JM. Candida Prosthetic Joint Infection. A

Review of Treatment Methods. J Bone Jt Infect 2017;2:114-121.

85. Lee YR, Kim HJ, Lee EJ, Sohn JW, Kim MJ, Yoon YK. Prosthetic Joint Infections Caused by Candida Species: A Systematic

Review and a Case Series. Mycopathologia 2018 Jul 26. [Epub ahead of print]

86. Escolà-Vergé L, Rodríguez-Pardo D, Lora-Tamayo J, Morata L, Murillo O, Vilchez H, Sorli L, Carrión LG, Barbero JM,

Palomino-Nicás J, Bahamonde A, Jover-Sáenz A, Benito N, Escudero R, Sampedro MF, Vidal RP, Gómez L, Corona PS,

Almirante B, Ariza J, Pigrau C; Study Group on Osteoarticular Infections of the Spanish Society of Clinical Microbiology

and Infectious Diseases (GEIO-SEIMC), and the Spanish Network for Research in Infectious Pathology (REIPI). Candida

periprosthetic joint infection: A rare and difficult-to-treat infection. J Infect 2018;77):151-157.

87. Wouthuyzen-Bakker M, Nijman JM, Kampinga GA, van Assen S, Jutte PC. Efficacy of Antibiotic Suppressive Therapy in

Patients with a Prosthetic Joint Infection. J Bone Jt Infect 2017;2:77-83.

88. Prendki V, Sergent P, Barrelet A, Oziol E, Beretti E, Berlioz-Thibal M, Bouchand F, Dauchy FA, Forestier E, Gavazzi G,

Ronde-Oustau C, Stirnemann J, Dinh A. Efficacy of indefinite chronic oral antimicrobial suppression for prosthetic joint

infection in the elderly: a comparative study. Int J Infect Dis 2017 ;60:57-60.

111

89. Prendki V, Ferry T, Sergent P, Oziol E, Forestier E, Fraisse T, Tounes S, Ansart S, Gaillat J, Bayle S, Ruyer O, Borlot F, Le

Falher G, Simorre B, Dauchy FA, Greffe S, Bauer T, Bell EN, Martha B, Martinot M, Froidure M, Buisson M, Waldner A,

Lemaire X, Bosseray A, Maillet M, Charvet V, Barrelet A, Wyplosz B, Noaillon M, Denes E, Beretti E, Berlioz-Thibal M,

Meyssonnier V, Fourniols E, Tliba L, Eden A, Jean M, Arvieux C, Guignery-Kadri K, Ronde-Oustau C, Hansmann Y,

Belkacem A, Bouchand F, Gavazzi G, Herrmann F, Stirnemann J, Dinh A. Prolonged suppressive antibiotic therapy for

prosthetic joint infection in the elderly: a national multicentre cohort study. Eur J Clin Microbiol Infect Dis

2017;36:1577-1585.

90. Prendki V, Zeller V, Passeron D, Desplaces N, Mamoudy P, Stirnemann J, Marmor S, Ziza JM. Outcome of patients over

80 years of age on prolonged suppressive antibiotic therapy for at least 6 months for prosthetic joint infection. Int J

Infect Dis. 2014;29:184-9.

92. Byren, I., Bejon, P., Atkins, B.L., Angus, B., Masters, S., McLardy-Smith, P. et al. One hundred and twelve infected

arthroplasties treated with “DAIR” (debridement, antibiotics and implant retention): antibiotic duration and outcome.

J Antimicrob Chemother 2009; 63: 1264-1271.

93. Puhto AP, Puhto T, Syrjala H. Short-course antibiotics for prosthetic joint infections treated with prosthesis retention.

Clin Microbiol Infect 2012;18:1143-8.

94. Lora-Tamayo J, Euba G, Cobo J, Horcajada JP, Soriano A, Sandoval E, Pigrau C, Benito N, Falgueras L, Palomino J, Del

Toro MD, Jover-Sáenz A, Iribarren JA, Sánchez-Somolinos M, Ramos A, Fernández-Sampedro M, Riera M, Baraia-

Etxaburu JM, Ariza J; Prosthetic Joint Infection Group of the Spanish Network for Research in Infectious Diseases—

REIPI. Short- versus long-duration levofloxacin plus rifampicin for acute staphylococcal prosthetic joint infection

managed with implant retention: a randomised clinical trial. Int J Antimicrob Agents 2016;48:310-6.

95. Chaussade H, Uçkay I, Vuagnat A, Druon J, Gras G, Rosset P, Lipsky BA, Bernard L. Antibiotic therapy duration for

prosthetic joint infections treated by Debridement and Implant Retention (DAIR): Similar long-term remission for 6

weeks as compared to 12 weeks. Int J Infect Dis 2017;63:37-42.

96. Zimmerli W, Ochsner PE. Management of infection associated with prosthetic joints. Infection 2003; 31: 99-108.

97. Zimmerli W. Bone and Joint Infections: From Microbiology to Diagnostics and Treatment. Wiley-Blackwell. 2015. Sid.

139-140.

98. Mariaux S, Tafin UF, Borens O. Diagnosis of persistent infection in prosthetic two-stage exchange: PCR analysis of

sonication fluid from bone cement spacers. J Bone Jt Infect 2017;2:218-223.

99. Mariconda M, Ascione T, Balato G, Rotondo R, Smeraglia F, Costa GG, Conte M. Sonication of antibiotic-loaded

cement spacers in a two-stage revision protocol for infected joint arthroplasty. BMC Musculoskelet Disord

2013;14:193.

100. Bereza P, Ekiel A, Auguściak-Duma A, Aptekorz M, Wilk I, Kusz D, Wojciechowski P, Sieroń AL, Martirosian G.

Comparison of cultures and 16S rRNA sequencing for identification of bacteria in two-stage revision arthroplasties:

preliminary report. BMC Musculoskelet Disord 2016;17:138.

101. Olsen AS, Wilson A, O’Malley MJ, Urish KL, Klatt BA. Are Sonication Cultures of Antibiotic Cement Spacers Useful

During Second-stage Reimplantation Surgery for Prosthetic Joint Infection? Clin Orthop Relat Res 2018;0:1-7. DOI

10.1007/s11999.000000000000025

102. Kini SG, Gabr A, Das R, Sukeik M, Haddad FS. Two-stage Revision for Periprosthetic Hip and Knee Joint Infections.

Open Orthop J 2016;10:579-588.

103. Mont MA, Waldman BJ, Hungerford DS. Evaluation of preoperative cultures before second-stage reimplantation of a

total knee prosthesis complicated by infection. J Bone Joint Surg 2000;82:1552-7.

104. Wouthuyzen-Bakker M, Benito N, Soriano A. The Effect of Preoperative Antimicrobial Prophylaxis on Intraoperative

Culture Results in Patients with a Suspected or Confirmed Prosthetic Joint Infection: a Systematic Review. J Clin

Microbiol 2017 ;55:2765-2774.

105. Tetreault MW, Wetters NG, Aggarwal VK, Moric M, Segreti J, Huddleston JI 3rd, Parvizi J, Della Valle CJ. Should

draining wounds and sinuses associated with hip and knee arthroplasties be cultured? J Arthroplasty 2013;28(8

Suppl):133-6.

106. Burnett RS, Aggarwal A, Givens SA, McClure JT, Morgan PM, Barrack RL. Prophylactic antibiotics do not affect cultures

in the treatment of an infected TKA: a prospective trial. Clin Orthop Relat Res 2010;468:127-34.

107. Bedenčič K, Kavčič M, Faganeli N, Mihalič R, Mavčič B, Dolenc J, Bajc Z, Trebše R. Does Preoperative Antimicrobial

Prophylaxis Influence the Diagnostic Potential of Periprosthetic Tissues in Hip or Knee Infections? Clin Orthop Relat

Res 2016;474:258-64.

108. Pérez-Prieto D, Portillo ME, Puig-Verdié L, Alier A, Gamba C, Guirro P, Martínez-Díaz S, Horcajada JP, Trampuz A,

Monllau JC. Preoperative antibiotic prophylaxis in prosthetic joint infections: not a concern for intraoperative

cultures. Diagn Microbiol Infect Dis 2016;86:442-445.

109. Anagnostopoulos A, Bossard DA, Ledergerber B, Zingg PO, Zinkernagel AS, Gerber C, Achermann Y. Perioperative

Antibiotic Prophylaxis Has No Effect on Time to Positivity and Proportion of Positive Samples: a Cohort Study of 64

Cutibacterium acnes Bone and Joint Infections. J Clin Microbiol 2018 ;56. pii: e01576-17.

112

110. Ghanem E, Parvizi J, Clohisy J, Burnett S, Sharkey PF, Barrack R. Perioperative antibiotics should not be withheld in

proven cases of periprosthetic infection. Clin Orthop Relat Res 2007;461:44-7.

111. Al-Mayahi M, Cian A, Lipsky BA, Suvà D, Müller C, Landelle C, Miozzari HH, Uçkay I. Administration of antibiotic agents

before intraoperative sampling in orthopedic infections alters culture results. J Infect 2015;71:518-25.

112. Nagra NS, Hamilton TW, Ganatra S, Murray DW, Pandit H. One-stage versus two-stage exchange arthroplasty for

infected total knee arthroplasty: a systematic review. Knee Surg Sports Traumatol Arthrosc. 2016;24:3106-3114.

113. Gahlot N, Bahadur R. Prosthetic joint infection following total hip replacement: results of one-stage versus two-stage

exchange. Int Orthop 2014;38:2427-8.

114. Wolf M, Clar H, Friesenbichler J, Schwantzer G, Bernhardt G, Gruber G, Glehr M, Leithner A, Sadoghi P. Prosthetic joint

infection following total hip replacement: results of one-stage versus two-stage exchange. Int Orthop 2014;38:1363-8.

113

Figur 1. Algoritm för behandling (kirurgisk och antibiotika) av ledprotesinfektion. Modifierad från (1).

114

D6. Fraktur-relaterad (implantatassocierad) infektion (FRI)

Sammanfattning

Kliniska symptom

• Tidiga postoperativa infektioner kännetecknas vanligen av tydliga inflammationstecken,

exempelvis rodnad, svullnad, värmeökning, smärta, feber eller sekretion från

operationsområdet.

• Senare i förloppet är vanligen symptomen diskreta, exempelvis belastningssmärta,

rodnad, svullnad eller fistelgångar.

• På sikt är kardinalsymtomet vid frakturrelaterad infektion utebliven frakturläkning (non-

union) och uppkomst av pseudartros.

Diagnostik

• Patienter med sårläkningsproblem, läckande sår och/eller infektionstecken efter

frakturkirurgi skall bedömas av läkare med erfarenhet av frakturrelaterad infektion för

att minska risken för fördröjd diagnos och fördröjd adekvat behandling (BIII).

• Anamnes, klinisk undersökning, slätröntgen och inflammationsprover ingår i den primära

bedömningen (BIII).

• Korrekt tagna perioperativa vävnadsbiopsier till odling är en förutsättning för såväl

diagnostik som optimal handläggning vid frakturrelaterad infektion (BIII).

• Ytliga sårodlingar eller odlingar från fistelgång måste tolkas med försiktighet (BIII).

• 16S-rRNA-PCR på vävnad kan övervägas om biopsierna tas under pågående

antibiotikabehandling (BIII).

• Histopatologisk undersökning av benbiopsi kan stärka diagnostiken (BIII).

Behandling

• Kirurgisk revision bör eftersträvas snarast, både för att säkra diagnostik och för att uppnå

source control. Upprepade revisioner kan krävas (BIII).

• Empirisk antibiotikabehandling vid Gustilo-Andersen grad I-II riktas i första hand mot

stafylokocker (kloxacillin), medan man vid öppen fraktur grad III kan överväga bredare

täckning (cefotaxim eller piperacillin/tazobactam). Slutlig behandling väljs baserat på

kirurgisk strategi i kombination med svar på vävnadsodlingar (BIII).

• Biofilmsaktiv behandling kan användas efter kirurgisk revision i de fall där man har

förutsättningar att läka ut infektionen med kvarvarande osteosyntesmaterial. I dessa fall

är behandlingstiden 3 månader (BII).

• I de fall allt osteosyntesmaterial kan avlägsnas initialt (dvs läkt fraktur vid diagnos)

rekommenderas 6-8 veckors uppföljande antibiotikabehandling (CIII).

• Vid suppressiv behandling i väntan på frakturläkning bör antibiotikabehandlingen

vanligen avslutas 4-6 veckor efter extraktion av främmande material (CIII).

• Såväl diagnostik som behandling av dessa infektioner bör utföras i nära samarbete av

ortopeder och infektionsläkare med erfarenhet av området (BIII).

115

Definition

Infektioner som uppkommer i anslutning till kontaminerade öppna frakturer eller kirurgisk

behandling av (slutna) frakturer med osteosyntesmaterial är komplicerade tillstånd. Det främmande

materialet kan utgöras av exempelvis märgspikar, plattor, skruvar eller extern fixation.

Ledprotesinfektioner samt osteomyelit utan association till osteosyntesmaterial behandlas i andra

kapitel i detta vårdprogram.

Entydig nomenklatur saknas; exempel på benämningar man kan finna i den vetenskapliga litteraturen

är ”orthopaedic device related infections” (ODRI), ”infection after fracture fixation” (IAFF), ”post-

traumatic osteomyelitis” och ”implant-associated osteomyelitis”. En internationell expertgrupp (1)

föreslog nyligen att begreppet ”fracture-related infection” (FRI) bör användas i första hand, vilket vi

valt att göra i detta dokument.

Ytterligare ett problem med FRI är att det har saknats vedertagen definition som varit anpassad för

denna specifika problematik (2-6), varför det under 2017 föreslagits en internationell

konsensusdefinition (tabell 1). Denna inkluderar major-kriterier (ett uppfyllt räcker för att ställa

diagnos) och minor-kriterier (kan indikera infektion, vidare utredning nödvändig).

Konsensusdefinitionen presenteras tillsammans med en utredningsalgoritm, men man konstaterar

också att utmaningar kvarstår inför framtiden (1, 7).

Tabell 1. Konsensusdefinition av frakturrelaterad infektion (FRI) (1).

Bekräftande kriterier: 1. fistel med kommunikation till skelett eller implantat

2. purulent sekretion från sår eller pus vid revision

3. samma patogen i två djupa perioperativa vävnadsbiopsier. Sterilt punktat kan inkluderas som en odling.

4. förekomst av mikroorganismer vid histopatologi av vävnadsbiopsi

Kriterier som inger misstanke (vidare utredning indicerad)

1. kliniska tecken (ett eller flera): •vilovärk (nytillkommen eller progredierande) •rodnad •svullnad •värmeökning •feber (≥38,3ᵒC)

2. radiologi (ett eller flera): •osteolys vid fraktur eller implantat •implantatlossning •sekvestrar som uppkommer över tid •utebliven frakturläkning (non-union) •förekomst av periostal benbildning (vid konsoliderad fraktur eller bortom frakturlokalisationen)

3. patogen som isoleras från en djup vävnadsodling eller sterilt punktat

4. förhöjda inflammationsmarkörer •SR •LPK •CRP

5. kvarstående, ökande eller nytillkommen vätskning, bortom de första postoperativa dagarna, utan annan förklaring

6. nytillkommen ledutgjutning hos patient med närliggande fraktur

116

Epidemiologi

Risken för djup infektion efter ortopediskt trauma och kirurgi varierar i olika studier, främst beroende

på frakturens allvarlighetsgrad, omfattningen av mjukdelsskadan, mängden kontaminerande

bakterier och graden av genomblödning i området. Dock har frakturbehandling som kräver

osteosyntesmaterial en högre infektionsrisk. Internationellt räknar man med en infektionsfrekvens i

anslutning till främmande material, insatt i samband med frakturkirurgi, på ca 5% (8).

Infektionsrisken vid intern fixation av slutna frakturer är lägre (1-2%) medan infektionsrisken efter

fixering av öppna frakturer ligger på en betydligt högre nivå (3).

En Cochrane-analys inkluderande 15 studier visar reducerad risk för djupa sårinfektioner (ej närmare

definierade) vid intern fixation jämfört med artroplastik vid intrakapsulära proximala femurfrakturer,

även om risken för reoperation (non-union eller caputnekros) var högre vid intern fixation än

frakturprotes (9). I en metaanalys där man jämförde extern fixation med intern plattfixation vid

distala radiusfrakturer fann man signifikant färre infektioner i intern fixationsgrupp (2,8%) jämfört

med i den externa gruppen (9,8%). I den senare var dock infektion kring pinnarna vanligast, dessa var

relativt begränsade och läkte under antibiotikaterapi och/eller vid borttagande av externfixation (10).

Beroende på typ av skada kan dock extern fixation ibland vara att föredra då skruvarna inte är i direkt

kontakt med varken frakturområdet eller skadade mjukdelar.

Den vanligaste lokalisationen för öppna frakturer är tibia, ofta sekundärt till trafik- eller sportolyckor.

Tibia är också den vanligaste platsen för frakturrelaterad infektion. I en systematisk review och

metaanalys fann man signifikant lägre infektionsrisk med märgspik jämfört med plattfixering vid

extraartikulär distal tibia-metafysfraktur (11). Avseende öppna frakturer kan infektionsrisken vid

öppen tibiafraktur, liksom risken för fördröjd/utebliven läkning, stratifieras utifrån vävnadsskada

(Gustilo-Anderson), se Tabell 2.

Patogenes

Direkt postoperativ infektion uppstår efter kolonisation och tillväxt av bakterier i operationsområdet.

Om traumat/frakturen kräver stabilisering med någon form av osteosyntesmaterial blir patogenesen

liknande den vid andra främmande kroppsinfektioner, som exempelvis ledprotesinfektioner.

Patogenesen skiljer dock något mellan frakturrelaterad infektion som uppkommer efter

kontaminerade öppna frakturer och den som uppkommer efter kirurgisk behandling av slutna

frakturer med osteosyntesmaterial. Hematogen spridning av bakterier till operationsområdet från

avlägsna foci (sår, urin, tarmkanal, munhåla) förekommer också, om än i lägre grad än vid

förekomsten av ledproteser (14).

Tabell 2. Klassifikation enligt Gustilo-Andersen (12)

Frakturtyp Beskrivning Infektionsrisk (13)

Typ I Såret är <1 cm långt med rent genomstick 1,8% (0-3,6)

Typ II Såret är> 1 cm långt utan extensiv mjukdelsskada, och genomsticket är moderat kontaminerat

3,3% (0-11)

Typ IIIA Utbredd sårskada med möjlighet till adekvat mjukdelstäckning av skadat ben

5% (0-28,6)

Typ IIIB Utbredd mjukdelsskada med periost-avrivning och exponering av ben, vanligen massiv kontamination

12,3% (9,4-15,1)

Typ IIIC Öppen fraktur med associerad artärskada 16,1% (10,2-22)

117

Sannolikt finns i operationsområdet alltid en viss mängd bakterier som patienten själv förmår

eliminera. Mängden bakterier och andra predisponerande faktorer (exempelvis patientens

immunologiska status, operationsteknik och bakteriens virulens) är avgörande för det fortsatta

förloppet. Det finns data som talar för att det krävs 3-4 tiopotenser färre bakterier för att orsaka

infektion i anslutning till osteosyntesmaterial än i frånvaro av detta (15-17).

Peroperativ antibiotikaprofylax, som alltid avser täcka åtminstone S. aureus, är ingen garanti för att

undvika infektion, då en infektion även kan uppstå under den postoperativa vården, t.ex. i samband

med förbandsbyte, duschning, eller till följd av patientens egen kontamination. Infektion som

uppkommer vid operationstillfället inklusive den postoperativa perioden kan förorsakas av

patientens egna bakterier (endogen infektion) eller av personalens eller omgivningens bakterier

(exogen infektion). Postoperativt finns det initialt alltid en förbindelse mellan sår och skelett.

Man försöker skilja mellan djup infektion, som sträcker sig subfasciellt, eller en ytlig sårinfektion, som

är begränsad till mjukdelarna och därför läker snabbare. Vissa infektioner som initialt bedöms som

ytliga kan senare visa sig vara djupa. Det kan i postoperativt skede vara svårt att avgöra om det

överhuvudtaget uppkommit en infektion eller om det enbart är frågan om förlängd sekretion från

såret eller hematom med resorptionsfeber. Ett operationssår som fortfarande läcker efter 1 vecka

kräver särskild observans och inger misstanke om infektion. Av denna anledning är det viktigt att

patienter med sårläkningsproblem och/eller infektionstecken efter frakturkirurgi bedöms av läkare

med erfarenhet av frakturrelaterad infektion för att minska risken för fördröjd diagnos och fördröjd

adekvat behandling (6).

Predisponerande faktorer

Bakteriedensitet och virulens hos aktuell patogen, tillsammans med närvaro av osteosyntesmaterial,

är troligen de starkaste predisponerande faktorerna.

Rökning innebär högre risk både för fördröjd läkning och för komplikationer inkluderande

postoperativ infektion efter såväl tibia- som ankelfraktur (18, 19). Andra beskrivna riskfaktorer

inkluderar övervikt, diabetes mellitus, allergi mot implantatkomponenter, ålder/immunstatus,

kronisk hypoxi, alkoholöverkonsumtion, bakomliggande malignitet samt lever- och/eller njursvikt.

Även lokala faktorer såsom nedsatt cirkulation (orsakad av arterioskleros eller traumatisk), venstas

och lymfödem har betydelse (17), liksom kirurgisk teknik och vävnadshantering.

Klinik

Den kliniska bilden påverkas av många faktorer; typ av trauma, typ av kirurgi, etiologiskt agens samt

var i tidsförloppet postoperativt man befinner sig. Den mest accepterade klassifikationen är

uppdelning i tidiga, fördröjda och sena infektioner (20).

Tidig infektion (<2 veckor) är vanligen en klinisk diagnos som kännetecknas av tydliga

inflammationstecken (exempelvis rodnad, svullnad, värmeökning, smärta, feber eller sekretion från

operationsområdet). I detta skede föreligger oftast ingen frakturstabilitet, men heller ingen

osteomyelit. Det finns en glidande övergång mellan akut och kronisk osteomyelit men det tar minst

10-14 dagar för att utveckla osteomyelit (16, 20). Högvirulenta agens som S. aureus, hemolytiska

streptokocker och Gramnegativa bakterier är vanliga och har ofta kommit in via det penetrerande

traumat vid öppna frakturer (preoperativt), i samband med insättande av stabiliserande material

(intraoperativt) eller under störd sårläkningsprocess (postoperativt).

Fördröjd infektion (2-10 veckor) kan ha en klinisk bild både som vid tidig och sen infektion.

Lågvirulenta bakterier är dock vanligare än vid tidig infektion och biofilmen har blivit mer etablerad.

118

Det är under denna period en icke-infekterad fraktur läker, medan en osteomyelit vanligen utvecklas

i närvaro av bakterier. På sikt är kardinalsymtomet vid frakturrelaterad infektion utebliven

frakturläkning (non-union) och uppkomst av pseudartros. I en djurmodell där man inokulerat S.

epidermidis vid plattfixering av fraktur påvisar man utebliven frakturläkning hos 83-100% efter 8

veckor (21).

Sen infektion (>10 veckor) uppvisar en heterogen klinisk bild, då patogenesen skiljer mellan de olika

infektionerna som klassificeras som sena. Vanligen är symptomen diskreta i form av

belastningssmärta, rodnad, svullnad eller fistelgångar. Frakturen har vanligen dålig stabilitet och

periostal bennybildning i periferin av det infekterade området (involucrum) kan förekomma. Extensiv

kirurgi är vanligen nödvändig.

I denna grupp ingår både sent debuterande infektion med lågvirulenta patogener samt relaps av

inadekvat behandlad tidig infektion (4). Det förekommer även hematogen spridning, vilket dock är

mer ovanligt vid förekomst av osteosyntesmaterial än vid ledproteser (14).

Mikrobiell etiologi

Frakturrelaterad infektion kompliceras ofta av att bakterierna befinner sig i biofilm vid

osteosyntesmaterial, nekrotiskt ben eller sekvestrar (20).

Stafylokocker är vanligaste orsak till implantatassocierad osteomyelit, i första hand S. aureus (32-

45%) följt av koagulasnegativa stafylokocker (KNS, 6-43%). Av övriga Grampositiva bakterier

förekommer streptokocker i 8-9% och enterokocker i 3-7%. Enterobacteriaceae finns beskrivna i 5-

22% av infektionerna medan man finner P. aeruginosa i 2-10%. Även mindre virulenta bakterier som

Cutibacterium (f.d. Propionibacterium) acnes förekommer, liksom peptostreptokocker och andra

Grampositiva kocker. I enstaka fall förekommer strikt anaeroba bakterier, t.ex. Clostridium spp,

Bacteroides spp eller Prevotella spp. Polymikrobiella infektioner finns rapporterat i uppemot en

tredjedel av infektionerna (3, 17, 22-25).

Diagnostik

Kemi

Tillförlitliga markörer i blod saknas. CRP är det mest användbara blodprovet vid misstanke på

frakturrelaterad infektion. Operationen i sig leder till stegring av CRP, med ett maximum kring det 3:e

postoperativa dygnet. Sekvensell provtagning kan vara av värde; om CRP kvarstår oförändrat eller

fortsätter att stiga kan infektion misstänkas (3, 7). Vid misstanke om fördröjd eller sen infektion med

ospecifika symptom såsom smärta kan ett förhöjt CRP tala för infektion snarare än aseptisk non-

union (6).

SR kan tillföra information, men är än mer ospecifikt. Även LPK är ospecifikt men ingår i aktuella

diagnoskriterier. Nyare analyser som IL-6 eller PCT innebär en högre kostnad och studier som skulle

motivera dessa i rutindiagnostik saknas idag (7, 17).

Serumkreatinin (eller kreatinin-clearance) bör också bestämmas så att antibiotika kan doseras

korrekt.

Mikrobiologi

Det saknas stöd för att ta vävnadsodlingar redan vid primäroperation av öppen fraktur, däremot skall

multipla vävnads- eller benbiopsier tas i samband med kirurgisk revision. Åtminstone 5 djupa

biopsier bör tas för mikrobiologisk diagnostik, helst i anslutning till implantat eller där det

makroskopiskt ser infekterat ut, exempelvis sekvestrar eller områden av utebliven läkning. Vid

119

extraktion av implantatkomponenter kan odling även utföras på detta (20) (BIII).

Två veckors antibiotikafrihet innan odlingar tas skall om möjligt eftersträvas, men hos en septiskt sjuk

patient får inte diagnostiken fördröja insättande av adekvat antibiotika. 16S-rRNA-PCR kan övervägas

om vävnadsodlingar tas under pågående antibiotikabehandling (BIII). Data avseende sonikering vid

frakturrelaterad infektion är i nuläget sparsam, och dess roll är oklar. Metoden rekommenderas dock

i en nylig review-artikel för att öka utbytet från extraherade implantat, framför allt efter

antibiotikabehandling (20). Histopatologisk undersökning av benbiopsi kan stärka diagnostiken (26)

(BIII). Ytliga sårodlingar eller odlingar från fistelgång måste tolkas med försiktighet (3, 6, 17, 27) (BIII).

Två blododlingar bör tas vid febrila tillstånd. Övriga riktade odlingar tas baserat på klinisk misstanke.

Radiologi

Slätröntgen bör utföras initialt för en utgångsbild. 80% uppvisar en normal röntgen inom de första

två veckorna (28). Normalt ses förändringar i skelettet först efter 1-3 veckors symtom i form av

ursparningar runt osteosyntesmaterialet. Detta förutsätter cirka 30-50% förlust av bentäthet (29).

Därefter används slätröntgen för att monitorera läkningsprocessen.

På ultraljud kan framför allt periostala mjukdelsförändringar och eventuella abscesser framträda,

även om resultatet på undersökningen kan vara svårtolkat.

Scintigrafi har lågt diagnostiskt värde då traumat/operationen i sig leder till ökat upptag.

Datortomografi kan undersöka morfologin hos mjukdelar och benstrukturer samt påvisa sekvestrar,

men störningar från osteosyntesmaterial kan minska användbarheten.

MR är en känslig metod för mjukdelar och periost, men tolkningen är svår många veckor

postoperativt och närvaro av osteosyntesmaterial stör undersökningen (3, 6, 17).

FDG-PET-CT finns studerat i mindre fallserier vid frakturrelaterad infektion, med en rapporterad

sensitivitet på 91-100% och specificitet på 71-93% (30). Metoden är dock generellt svårtillgänglig i

klinisk praxis i Sverige i nuläget.

Kirurgisk behandling

Vid frakturrelaterad infektion får antibiotika ses som adjuvant behandling till kirurgi. Då det är många

faktorer som inverkar i val av kirurgisk strategi är detta ett komplext område där vi enbart berör

viktiga principer, för mer ingående information rekommenderas ortopedisk litteratur i området (6,

17, 20, 31).

Kirurgisk revision vid infektion bör eftersträvas snarast, både för att säkra diagnostik och för att

uppnå source control. Samtidigt är kirurgens erfarenhet i högsta grad betydelsefull för slutresultatet,

varför dessa ingrepp sällan behöver utföras akut under jourtid. Upprepade revisioner kan krävas.

Grundförutsättningar för utläkning är:

• stabilisering av fraktur

• mjukdelstäckning (inklusive hantering av ”dead space”), samarbete med plastikkirurg krävs

ofta

• avlägsnande av infekterad vävnad (inklusive sekvestrar, nekroser och om möjligt

osteosyntesmaterial)

• rekonstruktion av bendefekter (vanligen i ett senare skede)

Bensubstitut med antibiotika (resorberbart: t.ex. calciumsulfat, calciumfosfat, hydroxyapatit,

kollagen-fleece eller icke-resorberbart: t.ex. bioaktivt glas, PMMA) i operationsområdet kan

120

komplettera systemisk antibiotikabehandling (20, 32-36), och är i vissa fall en förutsättning för att

hantera tomrum efter resektion som ej kan fyllas med mjukdelar (”dead space management”).

Antibiotika kan även administreras i hydrogel (37).

I vissa fall kan osteosyntesmaterial behöva avlägsnas även om frakturen inte är stabil. Exempelvis

infektioner runt märgspikar kan vara svåråtkomliga, då infektionen ofta sprider sig längs spikens hela

längd. Då stabilitet krävs för att uppnå läkning kan extern fixation vara ett alternativ, eftersom

maximalt stabiliserad fraktur är nödvändigt både för infektions- och frakturbehandling.

I en liten retrospektiv studie av låg kvalitet, utan kontrollgrupp, avseende undertrycksbehandling

(VAC) vid frakturrelaterad infektion hos en blandad patientpopulation noteras en utläkning hos 73%

(38). Sammantaget är det vetenskapliga underlaget för svagt för att metoden skall kunna

rekommenderas (17), annat än kortvarigt i väntan på permanent mjukdelstäckning med

vaskulariserad vävnad (ofta muskel).

Profylax i samband med öppen frakturkirurgi

Det finns stöd för att ge antibiotikaprofylax snarast (definitivt inom 3 timmar) vid kirurgisk

behandling av öppna frakturer. Grunden för profylax vid Gustilo-Andersen grad I-II är S. aureus-

täckning, motsvarande kloxacillin enligt svensk tradition. Vid starkt förorenat frakturområde där

revisioner måste utföras i flera steg för att avlägsna skadad eller nekrotisk vävnad respektive

förorenade material (Gustilo-Andersen grad III) är bredare antibiotikaval (cefotaxim eller

piperacillin/tazobactam) nödvändigt. Tillägg av lokala antibiotika kan vara värdefullt i vissa

situationer. Alternativa preparat får övervägas vid hög risk för MRSA. Vid fraktur grad I

rekommenderas antibiotikaprofylax under 24 (-48) timmar, medan man vid grad II-III

rekommenderar antibiotika tills mjukdelstäckning uppnås, eller max 72 timmar beroende på vad som

inträffar först

Alternativ vid penicillinallergi och fraktur grad I-II är klindamycin, och vid grad III skada och allergi kan

klindamycin i kombination med aztreonam (alternativt gentamicin) vara ett alternativ (31, 39-41)

(CIII).

Antibiotikabehandling

Till skillnad från vid ledprotesinfektioner kan ofta implantaten avlägsnas permanent efter

frakturläkning, vilket innebär att primär infektionseradikering inte alltid utgör det initiala

behandlingsmålet vid frakturrelaterad infektion.

Antibiotikabehandlingen måste anpassas till den kirurgiska strategin; ett gott samarbete med en

ortopedkirurg som författar tydliga operationsberättelser ökar möjligheterna för infektionsläkaren

att välja optimal antibiotikastrategi.

• Om det är önskvärt eller nödvändigt att ha kvar osteosyntesmaterial i infekterat ben krävs

för utläkning biofilmsaktiva antibiotika i kombination med adekvat kirurgi. Här är också

tidsfaktorn viktig, då det föreligger bättre förutsättningar att läka ut en implantatassocierad

infektion innan biofilmen etablerats (tidig infektion).

• En alternativ strategi vid fördröjda och sena infektioner är att vid infekterade frakturer med

inre fixation använda sig av suppressiv antibiotikabehandling tills frakturen bedöms stabil, för

att därefter avlägsna osteosyntesmaterialet och kunna få infektionen att läka. Även i detta

fall är adekvat kirurgisk revision ofta nödvändig.

• Extraktion och refixation får ibland övervägas, exempelvis vid (20):

121

o märgspik

o instabil osteosyntes/pseudartros

o skada som omöjliggör mjukdelstäckning

o ogynnsamma värdfaktorer (alkoholism, diabetes, kärlinsufficiens, rökning)

o svårbehandlade patogener

Data avseende optimal fortsatt behandlingstid efter avlägsnande av osteosyntesmaterial saknas. I

normalfallet rekommenderas 4-6 veckors fortsatt antibiotikabehandling, medan man i utvalda fall

med gynnsamma förutsättningar sannolikt kan korta behandlingstiden efter extraktion ytterligare (5,

6, 20, 42).

För samtliga antibiotika gäller att olika doseringar inte är jämförda i kontrollerade studier. En

Cochraneanalys konstaterar att det saknas evidens för såväl preparatval som behandlingstid vid

osteomyelit (43). I experimentella studier på försöksdjur samt hos icke infekterade patienter inför

protesingrepp har visats att koncentrationen i skelett av framför allt peroralt flukloxacillin men även

andra betalaktamantibiotika (amoxicillin/klavulansyra, cefuroxim) är betydligt lägre än i serum.

Intravenösa betalaktamantibiotika uppnår vanligen så pass höga serumkoncentrationer att man

uppnår målkoncentrationen i benvävnad, detsamma gäller vancomycin, daptomycin och fosfomycin.

Perorala antibiotika med bättre förutsättningar att uppnå adekvata koncentrationer i benvävnad är

kinoloner, trimetoprim-sulfametoxazol, klindamycin, linezolid, rifampicin och fusidinsyra. Dock

förekommer även rapporter om sänkta serumkoncentrationer av både klindamycin, trimetoprim-

sulfametoxazol, linezolid och fusidinsyra i kombination med rifampicin (44-46). Vilka kliniska

slutsatser man kan dra av detta är dock ännu oklart. Se även avsnitten i detta vårdprogram om

ledprotesinfektioner samt allmänna synpunkter på antibiotikabehandling för resonemang om

antibiotikaval och dosering (5, 6, 27, 47-58).

Observanda:

• en septisk sjuk patient kan kräva annan behandling än den som rekommenderas nedan, se

separat vårdprogram på www.infektion.net

• om patientens tillstånd tillåter, avvakta om möjligt med antibiotikabehandling tills odlingar

säkrats

• alla nedanstående rekommendationer förutsätter att resistensbestämningen påvisar känsligt

isolat

• polymikrobiella infektioner förekommer, vilket i högsta grad påverkar slutligt antibiotikaval

• rifampicin rekommenderas inte som empirisk behandling, utan enbart vid

implantatbevarande strategi med stafylokocketiologi

• insättning av rifampicin rekommenderas i första hand när bakteriebördan reducerats, dvs när

såret torkat upp efter kirurgisk intervention och man inte misstänker kvarvarande abscess

• identifiera potentiella läkemedelsinteraktioner som kan påverka behandlingsutfall

• notera att dosjustering kan krävas beroende på njurfunktion eller andra patientrelaterade

faktorer

• utnyttja möjligheten till serumkoncentrationsbestämning av antibiotika vid

långtidsbehandling för att undvika såväl över- som underdosering

122

Behandlingstider

• Infektion vid läkt fraktur där allt osteosyntesmaterial avlägsnas initialt (6, 20) o Som vid osteomyelit utan främmande material, dvs efter att adekvat kirurgisk

revision genomförts kan antibiotikabehandlingstiden sannolikt kortas till 6-8 veckor

• Tidig infektion med förutsättningar för utläkning (biofilmsbehandling) (6, 20) o 3 månaders behandling efter adekvat kirurgisk intervention (debridering av

infekterade mjukdelar och optimerad frakturstabilisering).

• Infektion utan förutsättningar för eradikering av bakterier i biofilm (suppressiv behandling under frakturläkning inför senare extraktion av implantat) (6, 20)

o 4-6 veckor efter implantatextraktion.

Empirisk antibiotikabehandling i väntan på odlingssvar

Stark misstanke om S. aureus (meticillinkänslig): kloxacillin 2g x3. Vid typ-1 allergi är klindamycin

600mg x3 i.v. ett alternativ.

Misstanke på Gramnegativ genes: cefotaxim 2g x3 (högre dos med tanke på S. aureus, täcker även

betahemolyserande streptokocker, flertalet Enterobacteriaceae men endast 10-20% av KNS och inte

anaeroba bakterier) eller piperacillin/tazobactam 4g x3 (täcker även E. faecalis, P aeruginosa och

anaeroba bakterier).

Riktad antibiotikabehandling

1a. S. aureus eller meticillinkänslig KNS där allt osteosyntesmaterial avlägsnas initialt:

Kloxacillin 2g x3 i.v. till klinisk förbättring och sjunkande inflammationsprover,

därefter flukloxacillin 1,5 g x3. Tillägg av fusidinsyra (500 mg x3) kan övervägas.

Vid typ-1 allergi är klindamycin 600mg x3 i.v. följt av 300-450 mg x3 po ett alternativ.

1b. MRSA eller meticillinresistent KNS där allt osteosyntesmaterial avlägsnas initialt:

Utgå från resistensmönster.

Tänkbara alternativ för intravenös behandling (notera att i.v. behandling i vissa fall blir aktuell hela

behandlingstiden):

klindamycin 600mg x3 eller daptomycin 8-12 mg/kg kroppsvikt x1 (baserat på MIC) eller vancomycin

(målkoncentration 15-20 mg/L), alternativt dalbavancin eller teicoplanin (lättare att poliklinisera).

Tänkbara alternativ för peroral behandling:

Klindamycin 300-450 mg x3, linezolid 600mg x2, trimetoprim-sulfametoxazol (160mg/800mg) 1x3.

Tillägg av fusidinsyra (500 mg x3) kan övervägas.

Alternativa preparat där evidensläget är svagare är tigecyklin, ceftarolin, doxycyklin och tedizolid.

2a. S.aureus eller meticillinkänslig KNS: tidig infektion med förutsättningar för utläkning med

kvarvarande implantat (biofilmsbehandling):

kloxacillin 2g x3 i.v. till klinisk förbättring, och torrt sår, därefter peroral behandling med:

rifampicin 600-900 mg/dag i kombination med

kinolon (ciprofloxacin 750mg x2 eller levofloxacin 750mg x1 alternativt 500mg x2)

alternativt

fusidinsyra 500 mg x3 eller

klindamycin 600mg x3 eller

123

linezolid 600 mg x2 eller

daptomycin (i.v) 8-12 mg/kg kroppsvikt x1 (baserat på MIC)

Oral monoterapi med trimetoprim-sulfametoxazol (160mg/800mg) 1x3kan prövas i fall med

speciella resistensförhållanden, men användningen begränsas av frekventa biverkningar.

2b. MRSA eller meticillinresistent KNS: tidig infektion med förutsättningar för utläkning med

kvarvarande implantat (biofilmsbehandling):

Utgå från resistensmönster.

Klindamycin 600 mg x3 i.v. eller daptomycin 8-12 mg/kg kroppsvikt x1 (baserat på MIC) eller

vancomycin (målkoncentration 15-20 mg/L) till klinisk förbättring, och torrt sår, därefter uppföljande

behandling med:

rifampicin 600-900 mg/dag i kombination med kinolon (ciprofloxacin 750 mg x2 eller levofloxacin 750 mg x1)

alternativt

fusidinsyra 500 mg x3 eller

klindamycin 600 mg x3 eller

linezolid 600 mg x2 eller

daptomycin 8-12 mg/kg kroppsvikt x1 (baserat på MIC)

Trimetoprim-sulfametoxazol (160mg/800mg) 1x3 kan prövas i fall med speciella

resistensförhållanden, men användningen begränsas av frekventa biverkningar.

3a. S. aureus eller meticillinkänslig KNS: suppressiv behandling inför senare extraktion av implantat:

Kloxacillin 2g x3 i.v. till klinisk förbättring och sjunkande inflammationsprover,

därefter flukloxacillin 1,5g x3.

Vid typ-1 allergi eller meticillinresistens kan klindamycin 600mg x3 i.v. följt av 300-450 mg x3 po vara

ett alternativ.

Doxycyklin 100 mg x2 finns beskrivet som suppressiv terapi vid ledprotesinfektioner (59) och är ett

tänkbart alternativ även vid FRI.

Andra alternativ för suppressiv behandling innebär en individuell bedömning utifrån patientfaktorer

och resistensmönster.

3b. MRSA eller meticillinresistent KNS: suppressiv behandling inför senare extraktion av implantat:

Utgå från resistensmönster.

Klindamycin 600 mg x3 i.v. eller daptomycin 8-12 mg/kg kroppsvikt x1 (baserat på MIC) eller

vancomycin (målkoncentration 15-20 mg/L) till klinisk förbättring,

därefter uppföljande behandling med:

klindamycin 300-450 mg x3 po eller linezolid 600 mg x2 eller daptomycin 8-12 mg/kg kroppsvikt x1

(baserat på MIC) eller dalbavancin eller teicoplanin.

Doxycyklin 100mg x2 finns beskrivet som suppressiv terapi vid ledprotesinfektioner (59) och är ett

tänkbart alternativ även vid FRI.

Trimetoprim-sulfametoxazol (160mg/800mg) 1x3 kan prövas i fall med speciella

resistensförhållanden, men användningen begränsas av frekventa biverkningar.

Alternativa preparat där evidensläget är svagare är tigecyklin och tedizolid.

124

4. Hemolytiska streptokocker grupp A, B, C och G, alfastreptokocker, peptostreptokocker (inklusive

Finegoldia magna), Cutibacterium (tidigare Propionibacterium) spp:

Bensylpenicillin 3g x3 i.v. till klinisk förbättring och sjunkande inflammationsprover,

därefter endera amoxicillin 1000 mg x3 eller klindamycin 300-450 mg x3. Evidens saknas för tillägg

med rifampicin vid implantatassocierad infektion med dessa patogener.

5. Enterokocker

Enterokocker är problempatogener där adekvat biofilmsaktiv behandling saknas.

Intravenös behandling till klinisk förbättring och sjunkande inflammationsprover:

Ampicillin 2g x3-4 eller piperacillin/tazobactam 4g x3 eller daptomycin 10-12 mg/kg kroppsvikt x1

eller vancomycin (vid penicillinallergi eller ampicillinresistens, målkoncentration 15-20 mg/L),

följt av peroral behandling:

amoxicillin 1000 mg x3.

Evidens saknas för tillägg med rifampicin vid implantatassocierad infektion med enterokocker.

Linezolid kan utgöra ett peroralt alternativ vid penicillinallergi eller ampicillinresistens. Daptomycin

eller dalbavancin eller teicoplanin kan i utvalda fall vara uppföljande intravenösa alternativ, men

data saknas för att kunna ge en rekommendation.

Även om det vetenskapliga stödet vid ortopediska infektioner är mycket svagt kan man i utvalda fall

överväga kombination ampicillin 2g x3-4 samt ceftriaxon 2g x1 i analogi med enterokockendokardit

(60).

6. Gramnegativa bakterier:

Cefotaxim 1g x3 eller piperacillin/tazobactam 4g x3 till klinisk förbättring och sjunkande

inflammationsprover. Meropenem 1g x3 eller imipenem/cilastatin 1g x3 är alternativ vid ESBL-

produktion, Enterobacter eller Pseudomonas.

Därefter ciprofloxacin 750mg x2 (biofilmsaktivt).

Trimetoprim-sulfametoxazol (160mg/800mg) 1x3 kan prövas vid kinolonresistens (ej pseudomonas),

men användningen begränsas av frekventa biverkningar.

Vid behov av fortsatt parenteral behandling rekommenderas piperacillin-tazobactam 4g x3 eller

Cefotaxim 1g x3 (ej pseudomonas) eller imipenem/cilastatin 1g x3 eller meropenem 1g x 3.

Ceftazidim 2g x3 kan vara ett alternativ vid pseudomonas.

För poliklinisk behandling kan Ertapenem eller ceftriaxon i endos i vissa fall bli aktuella, notera att

inget av dessa preparat är verksamt mot pseudomonas.

7. Anaeroba bakterier (clostridium spp, Bacteroides spp, Prevotella spp):

Klindamycin 600 mg x3 i.v.

därefter klindamycin 300-450 mg x3 po.

Alternativt kan metronidazol ges initialt i.v. i dosen 500mg x3 eller 1,5g x1 (1 dag), därefter 1g x1 i.v.,

följt av 400-500 mg x3 po.

125

Uppföljning

Eftersom terminologi och definitioner är inkonsekventa och det dessutom finns flera

infektionstyper/kirurgiska strategier är det svårt att hitta säkra data, men klinisk utläkning mellan 69-

96% (35, 36, 42, 61, 62) för frakturrelaterad infektion finns rapporterad.

Efter att antibiotika utsatts måste patienten kontrolleras noga. Bristande läkning kan upptäckas upp

till 6 månader eller senare efter utsatt behandling. Kliniska symptom tillsammans med SR och CRP är

de känsligaste parametrarna. Vid recidiv är det viktigt med individualiserad bedömning för att

värdera om osteosyntesmaterialet kan avlägsnas.

I de fall då infektionen persisterar och osteosyntesmaterial ej kan avlägsnas, kan livslång suppressiv

antibiotikabehandling bli aktuell.

Komplikationer

Ogynnsam behandlingseffekt och läkemedelsbiverkningar kan komma att leda till stora konsekvenser

för patienten.

Utebliven frakturläkning med utveckling av pseudartros kräver frakturstabiliserande och/eller

läkningsstimulerande kirurgiska ingrepp.

Stora mjukdelsdefekter behöver vanligen täckas i samarbete med plastikkirurg.

Fördröjd/utebliven läkning kan kräva totalt avlägsnande av osteosyntesmaterial, och i värsta fall kan

amputation krävas.

Vårdnivå

Multidisciplinärt samarbete är viktigt för denna patientgrupp. En italiensk studie visar att

korrektheten i både diagnostik och behandling (antibiotikaval, dosering, behandlingstid) ökar efter

att infektionsläkare konsulterats (63).

Den slutna vården bör alltid ske med basala hygienrutiner på endera ortoped- eller

infektionsavdelning. Dessa patienter bör sedan om möjligt följas på en gemensam ortoped-

infektionsmottagning.

Referenser 1. Metsemakers WJ, Morgenstern M, McNally MA, Moriarty TF, McFadyen I, Scarborough M, et al. Fracture-related

infection: A consensus on definition from an international expert group. Injury. 2017.

2. Metsemakers WJ, Kortram K, Morgenstern M, Moriarty TF, Meex I, Kuehl R, et al. Definition of infection after fracture

fixation: A systematic review of randomized controlled trials to evaluate current practice. Injury. 2017.

3. Trampuz A, Zimmerli W. Diagnosis and treatment of infections associated with fracture-fixation devices. Injury.

2006;37 Suppl 2:S59-66.

4. Zimmerli W. Clinical presentation and treatment of orthopaedic implant-associated infection. J Intern Med.

2014;276(2):111-9.

5. Zimmerli W, Sendi P. Orthopedic Implant-Associated Infections. in Mandell, Douglas, and Bennett's Principles and

Practice of Infectious Diseases 2015 (8th ed. Churchill Livingstone Elsevier (US)):1328-40.

6. McNally M, Sendi P. Implant-associated Osteomyelitis of Long Bones. In Bone and Joint Infections: From Microbiology

to Diagnostics and Treatment. 2015 (1st ed. John Wiley & Sons Inc (US)):303-23.

7. Morgenstern M, Kuhl R, Eckardt H, Acklin Y, Stanic B, Garcia M, et al. Diagnostic challenges and future perspectives in

fracture-related infection. Injury. 2018;49 Suppl 1:S83-S90.

8. Darouiche RO. Treatment of infections associated with surgical implants. The New England journal of medicine.

2004;350(14):1422-9.

126

9. Parker MJ, Gurusamy K. Internal fixation versus arthroplasty for intracapsular proximal femoral fractures in adults.

Cochrane Database Syst Rev. 2006(4):CD001708.

10. Esposito J, Schemitsch EH, Saccone M, Sternheim A, Kuzyk PR. External fixation versus open reduction with plate

fixation for distal radius fractures: a meta-analysis of randomised controlled trials. Injury. 2013;44(4):409-16.

11. Xue XH, Yan SG, Cai XZ, Shi MM, Lin T. Intramedullary nailing versus plating for extra-articular distal tibial metaphyseal

fracture: a systematic review and meta-analysis. Injury. 2014;45(4):667-76.

12. Gustilo RB, Merkow RL, Templeman D. The management of open fractures. J Bone Joint Surg Am. 1990;72(2):299-304.

13. Papakostidis C, Kanakaris NK, Pretel J, Faour O, Morell DJ, Giannoudis PV. Prevalence of complications of open tibial

shaft fractures stratified as per the Gustilo-Anderson classification. Injury. 2011;42(12):1408-15.

14. Murdoch DR, Roberts SA, Fowler Jr VG, Jr., Shah MA, Taylor SL, Morris AJ, et al. Infection of orthopedic prostheses

after Staphylococcus aureus bacteremia. Clinical infectious diseases. 2001;32(4):647-9.

15. Schmidt AH, Swiontkowski MF. Pathophysiology of infections after internal fixation of fractures. J Am Acad Orthop

Surg. 2000;8(5):285-91.

16. Lew DP, Waldvogel FA. Osteomyelitis. Lancet. 2004;364(9431):369-79.

17. Hogan A, Heppert VG, Suda AJ. Osteomyelitis. Arch Orthop Trauma Surg. 2013;133(9):1183-96.

18. Castillo RC, Bosse MJ, MacKenzie EJ, Patterson BM. Impact of smoking on fracture healing and risk of complications in

limb-threatening open tibia fractures. J Orthop Trauma. 2005;19(3):151-7.

19. Nasell H, Ottosson C, Tornqvist H, Linde J, Ponzer S. The impact of smoking on complications after operatively treated

ankle fractures--a follow-up study of 906 patients. J Orthop Trauma. 2011;25(12):748-55.

20. Metsemakers WJ, Kuehl R, Moriarty TF, Richards RG, Verhofstad MH, Borens O, et al. Infection after fracture fixation:

Current surgical and microbiological concepts. Injury. 2016.

21. Lovati AB, Romano CL, Bottagisio M, Monti L, De Vecchi E, Previdi S, et al. Modeling Staphylococcus epidermidis-

Induced Non-Unions: Subclinical and Clinical Evidence in Rats. PLoS One. 2016;11(1):e0147447.

22. Lipsky BA, Weigelt JA, Gupta V, Killian A, Peng MM. Skin, soft tissue, bone, and joint infections in hospitalized patients:

epidemiology and microbiological, clinical, and economic outcomes. Infect Control Hosp Epidemiol. 2007;28(11):1290-

8.

23. Sheehy SH, Atkins BA, Bejon P, Byren I, Wyllie D, Athanasou NA, et al. The microbiology of chronic osteomyelitis:

prevalence of resistance to common empirical anti-microbial regimens. The Journal of infection. 2010;60(5):338-43.

24. Arciola CR, An YH, Campoccia D, Donati ME, Montanaro L. Etiology of implant orthopedic infections: a survey on 1027

clinical isolates. Int J Artif Organs. 2005;28(11):1091-100.

25. Wallander K, Jorup-Ronstrom C, Ullberg M, Tornblom I, Ottosson C, Giske CG. Etiology of bone and joint infections: a

case series of 363 consecutive patients from an orthopaedic infection unit. Infect Dis (Lond). 2016;48(8):618-25.

26. Morgenstern M, Athanasou NA, Ferguson JY, Metsemakers WJ, Atkins BL, McNally MA. The value of quantitative

histology in the diagnosis of fracture-related infection. Bone Joint J. 2018;100-B(7):966-72.

27. Senneville E, Nguyen S. Current pharmacotherapy options for osteomyelitis: convergences, divergences and lessons to

be drawn. Expert Opin Pharmacother. 2013;14(6):723-34.

28. Lee YJ, Sadigh S, Mankad K, Kapse N, Rajeswaran G. The imaging of osteomyelitis. Quant Imaging Med Surg.

2016;6(2):184-98.

29. Tehranzadeh J, Wong E, Wang F, Sadighpour M. Imaging of osteomyelitis in the mature skeleton. Radiol Clin North

Am. 2001;39(2):223-50.

30. Palestro CJ. Radionuclide imaging of osteomyelitis. Seminars in Nuclear Medici e. 2015;45(1):32-46.

31. Nanchanal J, Naygam S, Khan U, Moran C, Barrett S, Sanderson F, et al. Standards for the management of Open

Fractures of the Lower Limb: Royal Society of Medicine Press Ltd.; 2009.

32. Diefenbeck M, Muckley T, Hofmann GO. Prophylaxis and treatment of implant-related infections by local application

of antibiotics. Injury. 2006;37 Suppl 2:S95-104.

33. Ohtsuka H, Yokoyama K, Higashi K, Tsutsumi A, Fukushima N, Noumi T, et al. Use of antibiotic-impregnated bone

cement nail to treat septic nonunion after open tibial fracture. J Trauma. 2002;52(2):364-6.

34. McKee MD, Li-Bland EA, Wild LM, Schemitsch EH. A prospective, randomized clinical trial comparing an antibiotic-

impregnated bioabsorbable bone substitute with standard antibiotic-impregnated cement beads in the treatment of

chronic osteomyelitis and infected nonunion. J Orthop Trauma. 2010;24(8):483-90.

35. McNally MA, Ferguson JY, Lau AC, Diefenbeck M, Scarborough M, Ramsden AJ, et al. Single-stage treatment of chronic

osteomyelitis with a new absorbable, gentamicin-loaded, calcium sulphate/hydroxyapatite biocomposite: a

prospective series of 100 cases. Bone Joint J. 2016;98-B(9):1289-96.

36. Ferguson JY, Dudareva M, Riley ND, Stubbs D, Atkins BL, McNally MA. The use of a biodegradable antibiotic-loaded

calcium sulphate carrier containing tobramycin for the treatment of chronic osteomyelitis: a series of 195 cases. Bone

Joint J. 2014;96-B(6):829-36.

37. ter Boo GJ, Grijpma DW, Moriarty TF, Richards RG, Eglin D. Antimicrobial delivery systems for local infection

prophylaxis in orthopedic- and trauma surgery. Biomaterials. 2015;52:113-25.

127

38. Izadpanah K, Hansen S, Six-Merker J, Helwig P, Sudkamp NP, Schmal H. Factors influencing treatment success of

negative pressure wound therapy in patients with postoperative infections after Osteosynthetic fracture fixation.

BMC Musculoskelet Disord. 2017;18(1):247.

39. Jeppsson B, Ahlberg M, Axelsson S, Bergh C, Elander A, Grabe M, et al. SBU. Antibiotikaprofylax vid kirurgiska ingrepp.

En systematisk litteraturöversikt; SBU-rapport nr 200. 2010.

40. Rodriguez L, Jung HS, Goulet JA, Cicalo A, Machado-Aranda DA, Napolitano LM. Evidence-based protocol for

prophylactic antibiotics in open fractures: improved antibiotic stewardship with no increase in infection rates. J

Trauma Acute Care Surg. 2014;77(3):400-7; discussion 7-8; quiz 524.

41. Metsemakers WJ, Onsea J, Neutjens E, Steffens E, Schuermans A, McNally M, et al. Prevention of fracture-related

infection: a multidisciplinary care package. Int Orthop. 2017.

42. Rightmire E, Zurakowski D, Vrahas M. Acute infections after fracture repair: management with hardware in place. Clin

Orthop Relat Res. 2008;466(2):466-72.

43. Conterno LO, Turchi MD. Antibiotics for treating chronic osteomyelitis in adults. Cochrane Database Syst Rev.

2013;9:CD004439.

44. Pushkin R, Iglesias-Ussel MD, Keedy K, MacLauchlin C, Mould DR, Berkowitz R, et al. A Randomized Study Evaluating

Oral Fusidic Acid (CEM-102) in Combination With Oral Rifampin Compared With Standard-of-Care Antibiotics for

Treatment of Prosthetic Joint Infections: A Newly Identified Drug-Drug Interaction. Clinical infectious diseases.

2016;63(12):1599-604.

45. Gandelman K, Zhu T, Fahmi OA, Glue P, Lian K, Obach RS, et al. Unexpected effect of rifampin on the

pharmacokinetics of linezolid: in silico and in vitro approaches to explain its mechanism. J Clin Pharmacol.

2011;51(2):229-36.

46. Bernard A, Kermarrec G, Parize P, Caruba T, Bouvet A, Mainardi JL, et al. Dramatic reduction of clindamycin serum

concentration in staphylococcal osteoarticular infection patients treated with the oral clindamycin-rifampicin

combination. The Journal of infection. 2015;71(2):200-6.

47. Gisby J, Beale AS, Bryant JE, Toseland CD. Staphylococcal osteomyelitis--a comparison of co-amoxiclav with

clindamycin and flucloxacillin in an experimental rat model. J Antimicrob Chemother. 1994;34(5):755-64.

48. Spellberg B, Lipsky BA. Systemic antibiotic therapy for chronic osteomyelitis in adults. Clinical infectious diseases.

2012;54(3):393-407.

49. Atkins B, Gottlieb T. Fusidic acid in bone and joint infections. Int J Antimicrob Agents. 1999;12 Suppl 2:S79-93.

50. Hoiby N, Bjarnsholt T, Moser C, Bassi GL, Coenye T, Donelli G, et al. ESCMID guideline for the diagnosis and treatment

of biofilm infections 2014. Clinical microbiology and infection. 2015;21 Suppl 1:S1-25.

51. Schmidt LE, Dalhoff K. Food-drug interactions. Drugs. 2002;62(10):1481-502.

52. Coiffier G, Albert JD, Arvieux C, Guggenbuhl P. Optimizing combination rifampin therapy for staphylococcal

osteoarticular infections. Joint Bone Spine. 2013;80(1):11-7.

53. Zimmerli W, Moser C. Pathogenesis and treatment concepts of orthopaedic biofilm infections. FEMS immunology and

medical microbiology. 2012;65(2):158-68.

54. Achermann Y, Eigenmann K, Ledergerber B, Derksen L, Rafeiner P, Clauss M, et al. Factors associated with rifampin

resistance in staphylococcal periprosthetic joint infections (PJI): a matched case-control study. Infection. 2013

Apr;41(2):431-7.

55. Sendi P, Zimmerli W. Antimicrobial treatment concepts for orthopaedic device-related infection. Clinical microbiology

and infection. 2012 Dec;18(12):1176-84.

56. Vazquez JA, Arnold AC, Swanson RN, Biswas P, Bassetti M. Safety of long-term use of linezolid: results of an open-label

study. Ther Clin Risk Manag. 2016;12:1347-54.

57. Legout L, Valette M, Dezeque H, Nguyen S, Lemaire X, Loiez C, et al. Tolerability of prolonged linezolid therapy in bone

and joint infection: protective effect of rifampicin on the occurrence of anaemia? J Antimicrob Chemother.

2010;65(10):2224-30.

58. Jacobs AM, Van Hooff ML, Meis JF, Vos F, Goosen JH. Treatment of prosthetic joint infections due to

Propionibacterium. Similar results in 60 patients treated with and without rifampicin. Acta orthopaedica.

2016;87(1):60-6.

59. Pradier M, Nguyen S, Robineau O, Titecat M, Blondiaux N, Valette M, et al. Suppressive antibiotic therapy with oral

doxycycline for Staphylococcus aureus prosthetic joint infection: a retrospective study of 39 patients. Int J Antimicrob

Agents. 2017;50(3):447-52.

60. Euba G, Lora-Tamayo J, Murillo O, Pedrero S, Cabo J, Verdaguer R, et al. Pilot study of ampicillin-ceftriaxone

combination for treatment of orthopedic infections due to Enterococcus faecalis. Antimicrobial agents and

chemotherapy. 2009;53(10):4305-10.

61. Hellebrekers P, Leenen LP, Hoekstra M, Hietbrink F. Effect of a standardized treatment regime for infection after

osteosynthesis. J Orthop Surg Res. 2017;12(1):41.

128

62. Morgenstern M, Erichsen C, von Ruden C, Metsemakers WJ, Kates SL, Moriarty TF, et al. Staphylococcal orthopaedic

device-related infections in older patients. Injury. 2016;47(7):1427-34.

63. Esposito S, Russo E, De Simone G, Gioia R, Petta E, Leone S, et al. Diagnostic and therapeutic appropriateness in bone

and joint infections: results of a national survey. J Chemother. 2016;28(3):191-7.