NEUROVESTIVESTI DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

® 2012, Društvo mladih neurologa Srbijewww.neurovesti.org

Terapijske novine u multiploj sklerozi

U lečenju pacijenata sa multiplom sklerozom, uz tretman akutnih pogoršanja, postoje tri vrste terapija: terapija usmerena na redukciju biološke aktivnosti bolesti sa ciljem preveniranja i odlaganja budućeg neurološkog oštećenja (terapija koja modifikuje prirodni tok bolesti); simptomatski tretman specifičnih kliničkih problema i tretman usmeren na reparaciju neuralnog oštećenja uzrokovanog multiplom sklerozom (MS). 1993.g. Food and Drug Administration (FDA), na bazi rezultata placebo kontrolisanog trajala (1,2), odobrila je primenu interferona beta-1b (IFNB-1b) za tretman pacijenata sa relapsno-remitent-nom formom bolesti (RRMS) u SAD, nakon čega je usledilo odobravanje primene nekoliko drugih imunomodulatornih preparata u SAD, Kanadi i Evropi. Ovim dogadjajem je započela era terapije koja modifikuje prirodni tok bolesti u MS. Nova terapijska dostignuća su stvorila nove nade za pacijente ali i nove izazove za neurologe koji se bave lečenjem multiple skleroze. Injekciona imunomodulatorna terapija pokazala se efikasnom i sigurnom ali je i dalje postojao veliki broj pacijenata sa suboptimalnim odgovorom ili bez odgovora na terapiju. Traganje za novim terapijama rezultiralo je uvodjenjem monoklonskog antitela natalizumaba 2004.g. na bazi jednogodišnjih rezultata trajala AFFIRM i SENTINEL. Primena istog preparata je nakon pojave dva slučaja progresivne multifokalne leukoencefalopatije (PML) privremeno suspendovana do 2006.g. kada je ponovo od strane FDA odobrena za primenu kao monoterapija RRMS uz upozorenje na rizik nastanka PML a zatim i od strane European Medicines Agency (EMA). Povećanje efikasnosti terapije bilo je praćeno i porastom tera-pijskih rizika nakon čega je otvorena široka diskusija o proračunavanjima odnosa koristi i rizika u terapiji i kliničkom rukovodjenju rizikom. Novo terapijsko dostignuće predstavlja i razvoj peroralnih preparata. Tako su FDA i EMA 2010.g. odobrile primenu Fingolimoda u terapiji pacijenata sa RRMS, a Cladribin je najpre 2010.g. registrovan za lečenje MS u Australiji i Rusiji da bi nakon odbijanja registracije od strane FDA i EMA 2011.g. bio povučen i sa ovih tržišta. Monoklonska antitelaMonoklonska antitela su antitela specifična za jedan antigen koja primenjena u terapiji predstavljaju visoko selektivnu grupu lekova. Monoklonska antitela svoje efekte ostvaruju direktnim atakom na ćelije različitim mehanizmima ali isto tako mogu svojim vezivanjem samo blokirati biološke efekte ciljnog molekula. Od 1970-tih godina ispituje se primena monoklonskih antitela u tretmanu imunski posredovanih poremećaja a početak njihove primene u MS vezuje se za primenu natalizumaba.

NatalizumabNatalizumab (Tysabri®) je monoklonalno humanizovano AT koje ima za cilj VLA-4 integrin. Ovi integrini su nadjeni na površini svih leukocita osim neutro-fila i predstavljaju bidirekcione signalne molekule. Ulazak leukocita u centralni nervni sistem regulisan je interakcijom adhezionih molekula na površini aktiviranih leukocita i njihovih liganda na vaskularno endotelnim ćelijama krvno-moždane barijere. Natalizumab blokira vezivanje adhezionih molekula na površini aktiviranih limfocita i monocita (VLA4) sa njihovim endotelnim ligandima (VCAM1), inhibirajući prolazak leukocita preko krvno-moždane barijere i redukujući na taj način stepen inflamacije u centralnom nervnom sistemu. AFFIRM trajal je poredio efekte primene 300mg natalizumaba jednom mesečno sa placebom Ovo ispitivanje je pokazalo redukciju održavajuće progresije onesposobljenosti za 42% i redukciju akumulacije novih ili povećanih T2 lezija tokom dve godine od 83%, kao i redukciju godišnje relapsne stope za 68%. Najčešći neželjeni efekti bili su zamor i alergijske reakcije (3). SENTINEL studija je analizirala efekte kombinovane primene 300mg natalizumaba jednom mesečno sa IFNB-1a u odnosu na pacijente na monoterapiji sa IFNB-1a. Kombinovana terapija rezultovala je u 24% redukcije progresije održavajuće one-sposobljenosti, sniženjem godišnje relapsne stope (0,34 prema 0,75 u grupi sa monoterapijom IFNB-1a) i smanjenjem broja novih ili uvećanih T2 lezija na MRI (0,9 prema 5,4). Od neželjenih efekata evidentirani su anksioznost, faringitis, periferni edemi ali i dva slučaja PML od kojih je jedan bio fatalan (4). Najozbiljniji neželjeni efekat primene natalizumaba je mogućnost pojave PML. Rizik od pojave PML je nizak u prvoj godini terapije a raste u drugoj godini

Dejan Savić

Klinika za neurologiju, Klinički centar NišBulevar Zorana Đinđića 48.email: dejanvelsavic@gmail.comRecenzent: Akademik, Vladimir S. Kostić

NEUROVESTIVESTI DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

® 2012, Društvo mladih neurologa Srbijewww.neurovesti.org

tretmana. PML može imati letala ishod kod oko 19% bolesnika. Natalizumab se daje intravenskom infuzijom jednom mesečno u dozi 3-6mg/kg telesne težine. Natalizumab je odobren od strane FDA i EMA za tretman RRMS kao imunomodulatorna terapija za pacijente sa MS koji imaju nedovoljan odgovor na IFNB sa ≥1 relapsa tokom prethodne godine na terapiji i ≥9T2 lezija ili >1 Gadolinijum pojačane (Gd+) lezije ili za pacijente sa rapidnim razvojem ozbiljne MS ≥2 onesposobljavajuća relapsa u prethodnoj godini i >1 Gd+ lezije ili povećanja T2 opterećenja.

AlemtuzumabAlemtuzumab je od 2001.g. odobren kao monoterapija za tretman hronične limfocitne leukemije. To je humanizovano monoklonsko antitelo usmereno na CD52 glikoprotein eksprimiran na površini zrelih limfocita, natural killer (NK) ćelija, dendritičnih ćelija, monocita i makrofaga, koje dovodi do ćelijske lize putem antitelo zavisne, ćelijski posredovane lize u prisustvu humanog komplementa. Primenjivan u formi intravenskih infuzija (12 ili 24mg) tokom pet uzastopnih dana u prvom mesecu i tokom tri uzastopna dana u 12-om i 24-om mesecu faze II trajala (5) je nakon svakog ciklusa dovodio do brze pojave limfocitne deplecije, nakon čega se broj B ćelija normalizovao izmedju trećeg i šestog meseca a T ćelijski porast napredovao je sporo i održavao se ispod normalnih vrednosti tokom trajanja studije. Alemtuzumab je, u istoj studiji, u poredjenju sa interferonom beta 1a (IFNB-1a) 44µg tri puta nedeljno subkutano, pokazao redukciju stope relapsa za 74% i značajno redukovanu akumulaciju neurološke onsposobljenosti koja se održavala. Alemtuzumabom uzrokovani neželjeni efekti bili su: reakcije udružene sa infuzionom primenom, imunski posredovana trombocitopenijska purpura (2,8% kod alemtuzumab grupe, 0,9% kod IFNB-1a), poremećaji funkcije štitne žlezde - Gravesova bolest, hipertireoidizam, hipotireoidizam (23% prema 3%) i blage do umerene infekcije uglavnom respiratornog trakta (66% prema 47%). Studija je septembra 2005.g. bila suspendovana zbog razvoja imunološke trombocitopenijske purpure kod tri pacijenata od kojih je jedan preminuo.Nakon kompletiranja II faze ovog trajala, započete su dve faze III kliničkih trajala (CARE-MS I i CARE-MS II) sa ciljem potvrdjivanja inicijalnih rezultata. CARE-MS I je dvogodišnja studija koja komparira sigurnost i efikasnost alemtuzumaba i IFNB-1a u RRMS. Pacijenti primaju dva godišnja kratka ciklusa (pet i tri dana) 12mg/dnevno intravenskog alemtuzumaba ili 44µg subkutanog IFNB-1a tri puta nedeljno a primarni ciljevi su procena stope relapsa i vreme potrebno da se postigne održavajuće povećanje onesposobljenosti preko jednog EDSS poena u trajanju više od šest meseci. Sigurnost se procenjuje kontinuirano tokom studije, a protokol uključuje monitoring program za ranu detekciju i identifikaciju sekundarnih autoimunih poremećaja a definitivni rezultati ove stuije se očekuju (6).

Daclizumab Daclizumab je humanizovano monoklonsko antitelo koje je od 1997.g. odobreno za primenu u prevenciji i terapiji odbacivanja transplantanta. Daclizumab se vezuje za alfa lanac IL-2 receptora (CD25) što dovodi do redukcije T ćelijske stimulacije i proliferacije a potvrdjeno je da dovodi i do povećanja broja CD-56bright NK ćelija koje in vitro mogu uništavati autoreaktivne T ćelije (7,8). Daclizumab ne dovodi do brze deplecije CD25+ ćelija što čini njegov mehanizam dejstva još komplikovanijim.U fazi II studije CHOICE (9) pacijenti su primali 1mg/kg ili 2 mg/kg daclizumaba subkutano na svake dve nedelje tokom 24 nedelje uz ranije primenjivanu terapiju IFNB-1a. Rezultati studije pokazali su značajnu redukciju pojave novih ili povećanje broja aktivnih lezija na magnetnoj rezonanci u 2mg/kg dacli-zumab grupi u kombinaciji sa IFNB-1a u odnosu na pacijente koji su primali samo IFNB-1a ali nije bilo značajne redukcije u godišnjoj relapsnoj stopi. Od neželjenih efekata evidentirano je nesignifikantno povećanje pojave urinarnih infekcija u donosu na placebo grupu i dva slučaja reaktivne limfadenopatije. Multicentrične faze III trajala SELECT i DECIDE aktuelno dalje ispituju primenu daclizumaba kao monoterapije kod pacijenata sa MS.

Rituximab, Ocrelizumab i OfatumumabRituximab je himeričko monoklonsko antitelo koje, vezivanjem za CD20 protein eksprimiran na zrelim B limfocitima ali ne i na antitelo produkujućim ćelijama, dovodi do izražene B ćelijske deplecije nakon intravenske primene u prosečnom trajanju od šest meseci. U likvoru smanjuje broj i B i T ćelija što govori o značajnoj ulozi B ćelija u imunopatogenezi MS. Deplecija zrelih B limfocita ne redukuje produkciju antitela od strane aktivisanih plazma ćelija i ne dovodi do iščezavanja oligoklonalnih traka (10). Od 1997.g. odobren je za terapijsku primenu kod bolesnika sa non-Hodgkin limfomom. Faza II trajala (11) rituximaba u tretmanu RRMS intravenskom primenom 1mg u nultoj nedelji i u drugoj nedelji studije rezultirala je podacima koji pot-vrdjuju klinički i radiološki benefit. U ovoj 48-o nedeljnoj studiji evidentirano je odsustvo Gd pojačanih lezija u 80,3% pacijenata tretiranih rituximabom u odnosu na 51,4% u placebo grupi, dok je broj Gd pojačanih lezija bio redukovan u odnosu na placebo grupu 91%. Broj pacijenata koji su doživeli relaps

NEUROVESTIVESTI DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

® 2012, Društvo mladih neurologa Srbijewww.neurovesti.org

bio je na kraju 48-e nedelje 20,3% u rituximab grupi nasuprot 40,0% u placebo grupi. Faza III trajala rituximaba (12) u tremanu primarno progresivne multiple skleroze (PPMS) nije uspela da pokaže efekat ali je pokazan odredjeni efekat na progresiju bolesti u podgrupi bolesnika sa aktivnim lezijama na MR mladjih od 51 godine. Rizik pojave oportunističkih infekcija je prisutan pa su opisivani i slučajevi PML kod pacijenata sa sistemskim lupus eritematodesom i reumatoidnim artriti-som tretiranim rituximabom, ali u trajalima sa MS nisu identifikovani pacijenti sa PML. Ipak, ozbiljne infekcije dešavale su se u 4,5% rituximab tretiranih pacijenata prema manje od 1% u placebo grupi. Ozbiljna upozorenja pri primenu rituximaba odnose se na PML, fatalne infuzione reakcije, ozbiljne muko-kutane sindrome.Ocrelizumab je humanizovano monoklonsko antitelo usmereno na CD20 koje je ispitivano u fazi II trajala sa IFNB-1a kao aktivnim komparatorom. Pacijenti su primali 600mg ili 2000mg u dve doze prvog i petnaestog dana ili IFNB-1a 30 µg jednom nedeljno. Nakon 24 nedelje studije, broj aktivnih lezija na MR redukovan je za 89% u grupi koja je primala 600mg i 96% u grupi koja je primala 2000mg ocrelizumaba a obe grupe su pokazale superiornost u odnosu na IFNB-1a. Incidenca ozbiljnih neželjenih efekata se nije bitno razlikovala izmedju kompariranih grupa (13). Ofatumumab je humano antitelo usmereno na specifične epitope CD20. Završena je faza II trajala kojim se porede efekti 100mg, 300mg i 700mg ofatumumaba sa placebom u 48-o nedeljnom periodu čiji će rezultati biti uskoro dostupni.

Peroralni preparatiMarta 2010.g. u Evropskoj Uniji a Septembra 2010.g. u Sjedinjenim Američkim Državama odobrena je primena fingolimoda u dozi 0,5mg dnevno kao prvog peroralnog preparata u imunomodulatornom tretmanu multiple skleroze. Bio je to je rezultat višegodišnjih pokušaja da se u terapiji MS izbegnu parenteralni preparati koji su svojim neželjenim efektima (reakcijama na mestu injekcione aplikacije, simptomima sličnim gripu, zamor, glavobolja i druge) kao i psihološkom barijerom prema injekcionom tretmanu vodili u neredovnost u primeni terapije. Prethodno sprovedene studije pokazivale su da svaki treći pacijent sa MS prekida tretman IFNB unutar 3-5 godina i to 10-20% unutar prvih 3-6 meseci (14,15). Osim toga, ovi preparati donose nove mehanizme delovanja i nude novu nadu pacijentima. Osim fingolimoda, postoji još četiri preparata za peroralnu primenu koji su završili fazu III kliničkih ispitivanja u MS.

Fingolimod Fingolimod (Gilenya®) je agonist receptora sfingozin-1-fosfata (S1P) i predstavlja hemijski derivat mioricina, metabolita gljive Isaria sinclairii (16). Od pet poznatih S1P receptora, fingolimod se, nakon in vivo fosforilacije, vezuje za četiri: S1P1, S1P3, S1P4 i S1P5. Mehanizam delovanja: vezujući se za S1P re-ceptore dovodi do njihove internalizacije sa smanjenjem broja na površini ćelije. Kako je ovaj receptor, koji je eksprimiran na većem broju ćelija (endotelne ćelije, limfociti, srčane ćelije), neophodan limfocitima za izlazak iz sekundarnih limfoidnih organa (limfne žlezde, slezina) u cirkulaciju, oni ostaju zarobljeni u njima sa posledičnom limfopenijom. Limfociti perzistiraju u limfnim čvorovima čime nije umanjena sposobnost aktivacije T ćelija niti aktivnost memori-jskih T i B limfocita, a čime je očuvana reaktivnost u sistemskim infekcijama i nema generalizovanog imunosupresivnog efekta. Preklinički podaci faze I i II placebo kontrolisanih trajala primenom 1,25 ili 5mg fingolimoda jednom dnevno pokazali su značajnu redukciju MRI inflama-torne aktivnosti i godišnje stope relapsa kod pacijenata sa RRMS u odnosu na placebo. U studijama FREEDOMS i FREEDOMS II (17) je poredjen efekat fingolimoda i placeba kod bolesnika sa RRMS a u TRANSFORMS studiji (18) efekat fingolimoda sa IFNB-1a. U FREEDOMS studiji evidentirana je statistički značajna redukcija godišnje relapsne stope tokom 24 meseca u grupi pacijenata koji su primali 0,5 ili 1,25mg u odnosu na placebo i MRI nalaza (broja novih ili uvećanih lezija u T2W, broja Gd pojačanih lezija i gubitka moždane mase). U TRANSFORMS studiji evidentirano je statistički značajno smanjenje godišnje stope relapsa i progresije nalaza na MR u grupama pacijenata koji su primali 0,5 i 1,25mg fingolimoda dnevno u odnosu na IFNB-1a u mesečnoj dozi 30 µg. Progresija onesposobljenosti se nije značajno razlikovala izmedju ispitivanih grupa. U toku je INFORMS studija koja testira primenu fingolimoda kod pacijenata sa PPMS, a završena je IIb faza kliničke studije ACT-128800 koja ispituje primenu selektivnog S1P1 agoniste kod pacijenata sa RRMS. U TRANSFORMS studiji evidentirana su dve fatalne infekcije u grupi tretiranoj sa 1,25mg fingolimoda – diseminovani primarni varicela zoster i herpes sim-plex encefalitis, a drugi neželjeni efekti bili su nefatalne herpes virus infekcije, bradikardija i AV blok, hipertenzija i makularni edem. Zbog toga su razvijene preporuke za detaljno kardiološko, oftalmološko i laboratorijsko praćenje ovih bolesnika nakon primene leka. Aktuelno su indikacije za primenu fingolimoda definisane na sledeći način: odrasli pacijenti sa RRMS koji su imali jedan relaps u toku godinu dana, tokom terapije IFNB ili pacijenti koji su imali dva onesposobljavajuća relapsa u toku godinu dana nezavisno od terapije koju primaju.

Cladribine

NEUROVESTIVESTI DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

® 2012, Društvo mladih neurologa Srbijewww.neurovesti.org

Cladribine (2-hlor-dezoksiadenozin) je analog adenozina i citotoksičan medicament, inicijalno licenciran za hemoterapiju limfoma i leukemije vlasastih ćelija, koji mehanizmom koji uključuje akumulaciju toksičnih dezoksiribonukleotida, oštećenja DNK i apoptozu ćelija, dovodi do brze redukcije broja CD4+ i CD8+ ćelija. Limfocitopenija indukovana oralnim cladribinom se održava zbog čega se doziranje održava na minimumu. U CLARITY trajalu (19) poredjeni su efekti 3,5mg/kg i 5,25mg/kg cladribina sa placebom kod pacijenata sa RRMS. Prve godine medikacija je sprovodjena tokom četiri meseca i to 4 ili 5 dana medikacije svakog meseca. Druge godine je doziranje podeljeno u dva meseca sa 4 ili 5 dana uzimanja tableta svakog meseca. Na kraju 96-e nedelje godišnja relapsna stopa bila je statistički značajno niža u odnosu na placebo kao i proporcija pacijenata bez relapsa. Rizik tromesečne održavajuće progresije onesposobljenosti bio je značajno redukovan u odnosu na placebo (31 prema 33%). MRI studija je evidentirala sig-nifikantnu redukciju pojave novih aktivnih lezija na MR (85,7% i 87,9%) i T2 lezija (73,4% i 76,9%) u obe grupe lečene cladribinom u odnosu na placebo. Najčešći neželjeni efekat bila je limfocitopenija, a evidentirani su glavobolja, infekcije gornjeg respiratornog trakta, dvadeset pacijenata sa herpes zoster infekcijom i deset pacijenata sa pojavom neoplazme (leiomiom uterusa, cervikalni karcinom, maligni melanom, mijelodisplastični sindrom, ovarijalni i karcinom pankreasa). Tokom 2011.g. proizvodjač je odlučio da zaustavi studije koje su u toku (ONWARD i ORACLE), da povuče lek sa tržišta i prekine dalja ulaganja u cladribine u MS.

LaquinimodLaquinimod je modifikacija preparata roquinimex koji je pokazao povoljne terapijske efekte u različitim autoimunim bolestima. Roquinimex je ispitivan i kod pacijenata sa MS ali je pokazao ozbiljne kardiopulmonalne toksičnosti (perikarditis, pleuralne efuzije, infarkt miokarda i druge). Mehanizam delovanja nije u potpunosti razjašnjen. U EAE modelima je pokazano da reguliše Th1/Th2 odnos, indukuje TGF beta i nishodno reguliše MHC klase II i Th17 imunog odgovora (20).U dve kliničke studije faze II (21,22) ispitivana je efikasnost laquinimoda u dozama 0,1 i 0,3mg dnevno odnosno 0,3 i 0,6mg dnevno uporedjivanjem sa placebo grupom. U studiji Polman i sar. (21) je pokazano 44% redukcije kumulativnog broja aktivnih lezija u grupi koja je primala 0,3mg dnevno u odnosu na placebo a studija Comi i sar. (22) 44% redukcije kumulativnog broja T2 lezija i 51% redukcije broja T1 hipointenznih lezija u grupi koja je primala 0,6mg dnevno. Laquinimod je bio dobro tolerisan a najčešći sporedni efekti bili su kašalj, dispneja, herpesne infekcije, povećanje jetrinih enzima, hiperfibrino-genemija.Kliničke studije faze III laquinimoda ALLEGRO i BRAVO su završene. ALLEGRO studija je poredila efekte 0,6mg laquinimoda jednom dnevno i placeba u redukciji broja relapsa tokom dve godine. Evidentirano je smanjenje godišnje učestalosti relapsa za 23%, rizika za progresiju nesposobnosti za 36%. Nad-jeno je smanjenje ukupnog broja aktivnih lezija na MR mozga za 37%, novih T2 lezija za 30% a atrofije moždanog tkiva 32,8% u prvoj i 50% u drugoj godini (23). U BRAVO studiji uporedjivana je primena laquinimoda i IFNB-1a. Evidentirano je smanjenje godišnje učestalosti relapsa za 21,3%, rizika za progresiju nesposobnosti za 33,5% i atrofije moždanog tkiva za 27,5%.

TeriflunomideTeriflunomid je aktivni metabolit leflunomida, preparata koji je licenciran za tretman reumatoidnog artritisa od 1998.g., koji deluje putem inhibicije dihi-droorotat dehidrogenaze, ključnog enzima u de novo sintezi pirimidina, što rezultira citotoksičnim efektom na brzo deleće ćelijske populacije kao što su T i B limfociti. Ne utiče na proliferaciju hematopoeznih stem ćelija. Smatra se i da ima druge imunomodulatorne efekte nezavisne od sinteze pirimidina: pre-vencija interakcije izmedju T ćelijskih receptora i antigen prezentujućih ćelija; inhibicija produkcije IL-2 i ekspresije IL-2R na T ćelijama; smanjenje produkcije IFN gama a povećanje IL-10. Osim toga inhibira i aktivaciju iNOS u astrocitima. U studiji faze II (24) pacijenti sa RRMS i sekundarno progresivnom MS randomizirani su da primaju placebo, 7mg dnevno ili 14mg dnevno teriflunomida tokom 36 nedelja. Obe teriflunomid grupe pokazale su statistički značajnu redukciju aktivnosti bolesti na MR. Tretman teriflunomidom pokazao je trend snižavanja godišnje stope relapsa (samo u grupi koja je primala 14mg dnevno). Opisano je 19 ozbiljnih neželjenih efekata (10,6%) medju kojima hepatična disfunkcija, neutropenija, rabdomioliza i trigeminalna neuralgija, ali ni jedan nije doveo do permanentnog morbiditeta. Prva faza III trajala TEMSO ispitivala je efekte primene teriflunomida 7mg i 14 mg jednom dnevno u odnosu na placebo tokom 108 nedelja. Rezultati poka-zuju statistički značajnu redukciju godišnje relapsne stope sa sniženjem relativnog rizika za pojavu relapsa kod obe ispitivane grupe u odnosu na placebo grupu. Progresija onesposobljenosti je u placebo grupi iznosila 27,3%, u grupi lečenih teriflunomidom 7mg dnevno 21,7% a kod pacijenata lečenih sa 14mg dnevno 20,2% (statistički značajno sniženje u grupi lečenih sa 14mg dnevno u odnosu na placebo). Od neželjenih efekata evidentirani su dijareja, mučnina, porast nivoa aminotransferaza. Ozbiljne infekcije su se javljale u 1,6% u placebo grupi, 2,5% u grupi 7mg dnevno i 2,2% u grupi 14mg teriflu-nomida dnevno (25). Tri kliničke studije faze III su u toku: TENERE (7mg/dnevno:14mg/dnevno:IFNB-1a sa primarnim ciljem procene vremena do prvog

NEUROVESTIVESTI DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

® 2012, Društvo mladih neurologa Srbijewww.neurovesti.org

relapsa ili prekida iz bilo kog razloga do 68 nedelje trajanja studije), TOPIC (7mg/dnevno:14mg/dnevno:placebo kod bolesnika sa prvim kliničkim atakom koji sugeriše na MS sa primarnim ciljem procene konverzije u klinički definitivnu MS tokom dve godine), TOWER (7mg/dnevno:14mg/dnevno:placebo kod RRMS sa primarnim ciljem procene godišnje učestalosti relapsa tokom 48 nedelja).

BG-12 (Fumarat)Estri fumarične kiseline se koriste u terapiji psorijaze. BG-12 je oralni dimetil fumarat čiji mehanizam nije u potpunosti poznat. Postoje podaci iz eksperi-mentalnog autoimunog encefalmijelitis (EAE) modela da BG-12 indukuje sekreciju citokina Th2 imunog odgovora i aktivacija nukleolarnog faktora Nrf-2 koji deluje kao modulator oksidativnog stresa. U EAE su pokazali terapijski efekat putem redukcije inflamacije i očuvanja mijelina i aksona.Faza II kliničke studije (26) ispitivala je primenu 120mg BG-12 dnevno, 120mg tri puta dnevno, 240mg tri puta dnevno u odnosu na placebo tokom 24 ne-delje. Nakon 24-te nedelje su pacijenti, koji su primali placebo, započinjali lečenje sa 120mg BG-12 tri puta dnevno u produžetku studije. Visoke terapijske doze su u poredjenju sa plecebom pokazale redukciju srednjeg broja novih aktivnih lezija na MR za 69%, dok je redukcija novih T2 lezija i godišnje relapsne stope bila statistički nedovoljno značajna. Najčešći neželjeni efekti bili su glavobolja i osećaj zažarenosti. Završene su dve studije faze III DEFINE i CONFIRM. DEFINE studija je ispitivala efekte BG 12 480mg/dnevno:720mg/dnevno:placebo i pokazala smanjenje smanjenje rizika od relapsa za 49% i 50% i godišnju učestalost relapsa za 53% i 48% u grupama 480mg dnevno i 720mg dnevno u odnosu na placebo. U ovim terapijskim grupama je rizik tromesečne održive progresije nesposobnosti bio je 38% i 34% a šestomesečne 23% i 31% niži nego u placebo grupi. Evidentirano je sniženje parametara aktivnosti bolesti na MR kao i smanjenje atrofije moždanog tkiva u grupi lečenoj sa BG-12 u dozi od 720mg dnevno u odnosu na placebo grupu. Nije bilo razlike u neželjenim efektima i ozbiljnim neželjenim efektima u svim ispitivanim grupama ali je evidentirana češća pojava dijareje, gastrointestinalnih poremećaja, povraćanja, crvenila, sinuzitisa, vertiga i albuminurije u BG 12 grupama. Pojava maligniteta (karcinom bazalnih ćelija, dojke, grlića materice, tranzicionalnih ćelija) nije se razlikovalo medju ispitivanim grupama (27). Rezultati ispitivanja u CONFIRM studiji koja je ispitivala efekte BG 12 u dve doze - 480mg/dnevno:720mg/dnevno:glatiramer acetat 20mg/dnevno sa primarnim ciljem odredjivanja učestalosti relapsa tokom dve godine biće dostupni uskoro.

ZaključakAktuelno je više od deset novih terapijskih agenasa u fazi II ili kasnijim fazama kliničkih studija, što značajno širi terapijske mogućnosti i nameće potrebu za stvaranjem konsenzusa ili razvoja algoritama u primeni odgovarajućih medikamenata u tretmanu MS. Nove terapijske mogućnosti otvaraju nova i ponovo aktuelizuju neka od starih pitanja: Šta terapiju čini uspešnom ili neuspešnom? Koji markeri aktivnosti bolesti treba da se prate i kako će oni uticati na vodjenje terapije? Ako nema rezultata u primenjenoj terapiji, kakve izmene režima treba napraviti i unutar kog vremenskog perioda? Odgovore na ova pitanja, u skladu sa stepenom ekspanzije ispitivanja u ovoj oblasti, treba očekivati u narednim godinama.

1. The IFNB Multiple Sclerosis Study Group. Interferon beta-1b is effective in relapsing-remitting multiple sclerosis: I. Clinical results of a multicenter, randomized, double blind, placebocontrolled trial. Neurol 1993;43:655-61.2. Paty DW, Li DKB, the UBC MS/MRI Study Group, the IFNB Multiple Sclerosis Study Group.Interferon beta-1b is effective in remitting and relapsing multiple sclerosis: II. MRI analysisresults of a multicenter, randomized, double-blind, placebo-controlled trial. Neurol1993;43:662-67. 3. Polman CH, O`Connor PW, Havrdova E et al. A Randomised, Placebo/Controlled Trial of Natalizumab for Relapsing Multiple Sclerosis. N Eng J Med 2006;354(9):899-910.4. Rudick RA, Stuart WH, Calabresi PA, et al. Natalizumab plus interferon beta-1a for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2006;354(9):911-23.5. Coles AJ, Compston DA, Selmaj KW, et al. Alemtuzumab vs. interferon beta-1a in early multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;359(17):1786-801.6. Coles A, Brinar V, Arnold DL, et al. Efficasy and safety results from CARE-MS I: a phase 3 study comparing alemtuzumab and interferon-β-1a. Mult Scler J 2011: 17; S510.7. Muraro PA, Bielekova B. Emerging therapies for multiple sclerosis. Neurotherapeutics. 2007;4(4):676-92.8. Lutterotti A, Martin R. Getting specific: monoclonal antibodies in multiple sclerosis. Lancet Neurol. 2008;7(6):538-47.9. Wynn D et al. Daclizumab in active relapsing multiple sclerosis (CHOICE study): a phase 2, randomized, double-blind, placebo-controlled, add-on trial with interferon beta. Lancet Neurol. 2010;9:381-90.

NEUROVESTIVESTI DRUŠTVA MLADIH NEUROLOGA SRBIJE

® 2012, Društvo mladih neurologa Srbijewww.neurovesti.org

10. Bielekova B, Becker B. Monoclonal antibodies in MS. Neurol 2010;74:1 Suppl 1:S31-S40.11. Hauser SL, Waubant E, Arnold DL, et al.; HERMES Trial Group. B-cell depletion with rituximab in relapsingremitting multiple sclerosis. N Engl J Med. 2008;358(7):676-88.12. Hawker K, O’Connor P, Freedman MS, et al.; OLYMPUS trial group. Rituximab in patients with primary progressive multiple sclerosis: results of a rand-omized double-blind placebo-contrlled multicenter trial. Ann Neurol. 2009;66(4):460-71.13. Kappos L, Li D, Calabresi PA, et al. Ocrelizumab in relapsing-remitting multiple sclerosis: a phase 2, randomised, placebo-controlled, multicentre trial. Lancet 2011;378(9805):1779-87.14. Tremlett HL, Oger J. Interrupted therapy: stopping and switching of the bête-interferons prescribed for MS. Neurol 2003; 61: 511-4.15. Clerico M, Barbero P, Contessa G et al. Adherence to interferon-beta treatment and results of therapy switching. J Neurol Sci 2007;259:104-8. 16. Martini S, Peters H, Bohler T, Budde K. Current perspectives on FTY720. Expert Opin Investig Drugs. 2007;16(4):505-18.17. Kappos L, Radue E-W, O’Connor P, et al. A placebo-controlled trial of oral fingolimod in relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:387-401.18. Cohen JA, Barkhof F, Comi G, et al. Oral fingolimod or intramuscular interferon for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362: 402-15.19. Giovannoni G, Comi G, Cook S, et al. A placebo-controlled trial of oral cladribine for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2010;362:416-26.20. Yang JS, Xu LY, Xiao BG, Hedlund G, Link H. Laquinimod (ABR-215062) suppresses the development of experimental autoimmune encephalomyelitis, modulates the Th1/Th2 balance and induces the Th3 cytokine TGFbeta in Lewis rats. J Neuroimmunol. 2004;156(1-2):3-9.21. Polman C, Barkhof F, Sandberg-Wollheim M et al. Treatment with laquinimod reduces development of active MRI lesions in relapsing MS. Neurol 2005; 64: 987-91.22. Comi G, Pulizzi A, Rovaris M et al. Effect of laquinimod on MRI-monitored disease activity in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomized, double-blind, placebo-controlled phase IIb study. Lancet 2008; 371: 2085-92. 23. Comi G, Jeffery D, Kappos L et al. Oral laquinimod slows disability progression and reduces severe relapses in the placebo-controlled phase III ALLEGRO trialfor the treatment of relapsing-remmiting multiple sclerosis. Mult Scler J 2011;17:S420-1.24. O’Connor PW, Li D, Freedman MS, Bar-Or A, Rice GP, Confavreux C, Paty DW, Stewart JA, Scheyer R; Teriflunomide Multiple Sclerosis Trial Group. A Phase II study of the safety and efficacy of teriflunomide in multiple sclerosis with relapses. Neurology. 2006;66(6):894-90025. O’Connor P, Wolinsky JS, Confavreux C, Comi G, Kappos L, Olsson TP, Benzerdjeb H, Truffinet P, Wang L, Miller A, Freedman MS; TEMSO Trial Group. Col-laborators (188). Randomized trial of oral teriflunomide for relapsing multiple sclerosis. N Engl J Med. 2011; 365(14): 1293-303.26. Kappos L, Gold R, Miller DH, et al. Efficacy and safety of oral fumarate in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis: a multicentre, randomised, double-blind, placebocontrolled phase IIb study. Lancet. 2008;372(9648):1463-72.27. Selmaj K, Gold R, Kappos L, Bar-Or A et al. Safety and tolerability of BG-12 in the phase 3 DEFINE trial in patients with relapsing-remitting multiple sclerosis. Mult Scler J 2011;17:S451