Vías de señalización del IL-6R El papel del IL-6R en la activación de señales en la artritis reumatoidea

Vías de señalización del IL-6R

El papel del IL-6R en la activación de señales en la artritis reumatoidea

Contenidos

La artritis reumatoidea (AR) es una enfermedad tanto sistémica como poliarticular

La cascada de señales activadas por el receptor de IL-6 (IL-6R) es importante en muchas etapas del proceso de la AR

Efecto de la inhibición de las señales del IL-6R

Inhibición de las señales del IL-6R: datos de ensayos clínicos con tocilizumab en estudios de AR

La AR es una enfermedad sistémica y poliarticular

Artritis reumatoidea

Una enfermedad autoinmune con efectos poliarticulares y sistémicos1

Representa una carga económica importante, tanto para los individuos como para la sociedad2

Es la artritis inflamatoria más frecuente3

Afecta al 0,3–1% de la población adulta mundial4

1 Turesson C and Matteson EL. Curr Opin Rheum 2004;16:206–211;2 Burton et al. Occup Med (Lond) 2006;56:18–27;3 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361; 4 Alamanos Y et al. Semin Arthritis Rheum 2006;36:182–188

Efectos sistémicos de la AR Anemia1 Osteoporosis2

Dolor3

Fatiga4

Enfermedad pulmonar intersticial5

Pleuritis5

Vasculitis5

Caquexia6

Producción de autoanticuerpos7

Diferenciación de linfocitos y homeostasis periférica anormales7

Fiebre7 Hipergamaglobulinemia7

Trombocitosis8

Mayor riesgo de enfermedad cardiovascular9,10

1 Fitzsimons E et al. Lancet 2002;360:1713–1714; 2 Solomon DH et al. Arthritis Rheum 2006;55:873–877;3 McCabe CS. Musculoskeletal Care 2004;2:75–89; 4 Olsen N et al. N Engl J Med 2004;350:2167–79;5 Turesson C and Matteson EL. Curr Opin Rheum 2004;16:206–211;6 Walsmith JM and Roubenoff R. Int J Cardiol 2002;85:89–99;7 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259;8 Kacena MA and Horowitz MC. Curr Opin Rheum 2006;18:405–410;9 del Rincon ID et al. Arthritis Rheum 2001;44:2737–2745;10 Snow MH and Mikuls TR. Curr Opin Rheum 2005;17:234–241

Efectos poliarticulares de la AR

Afecta pequeñas articulaciones de las manos y de los pies, así como también a las grandes articulaciones

Inflamación/proliferación de la sinovial con formación de pannus

Erosiones óseas subcondriales y degradación del cartílago que genera daño articular estructural

Destrucción de las estructuras de soporte articular

Importante causa de discapacidad

Firestein GS. Nature 2003;423:356–361

Discapacidad a largo plazo

Destrucción articular debido a pérdida de hueso y de cartílago en la AR

Cambios celulares en la articulación

Formación de pannus – Acumulación de infiltrado sinovial

– (incluyendo células T CD4+, macrofágos y células B)

– Capa íntima hiperplásica

Efectos poliarticulares crónicos– Destrucción de cartílago

– Aumento en la resorción ósea por los osteoclastos que genera pérdida masa ósea


La familia de las citoquinas y la AR

Muchos de los efectos de la AR están mediados por pequeñas moléculas de señalización (por ej. citoquinas)1

– Pro-inflamatorias y antiinflamatorias1

– Rápidamente sintetizadas y secretadas después de la estimulación2

Lo blancos de las citoquinas a menudo están próximos al sitio de secreción2

Las citoquinas modulan la comunicación paracrina2

1 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361; 2 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314

Rol de las citoquinas en la AR

Niveles elevados y cambios en el patrón de expresión de múltiples citoquinas en la sinovia y el líquido sinovial

– Producido por células del sinovio reumatoideo y por las células inflamatorias invasoras

– Las citoquinas liberadas perpetúan la inflamación e inducen la destrucción articular

El perfil de citoquinas en la sinovia se corresponde con el rango de citoquinas producidas por macrófagos y fibroblastos

– Interleuquina (IL)-1– IL-6– IL-10– IL-17– IL-15– IL-18– Factor de necrosis tumoral (TNF)-– Factor estimulante de colonias de macrófagos/granulocitos (GM-CSF)


El logro de respuestas satisfactorias al tratamiento del paciente requiere de múltiples opciones de tratamiento

El tratamiento precoz e intensivo con AINEs y metotrexato, y/o drogas modificadoras de la artritis reumatoidea (DMARDs) tradicionales, con corticoides (corto plazo), ayuda a reducir el dolor y la inflamación1

Terapia anti-TNF-α2–5

– Respuesta clínica hasta en el 75% de los pacientes – Buena respuesta radiográfica– Sin embargo, >50% no alcanza mejorías del 50%

Terapia con células B6

– 27% logró mejorías del 50%

Modulación selectiva de la activación coestimuladora7

– 20% logró 50% de mejoría

Todavía se necesitan nuevas terapias

1 Smolen JS et al. Best Pract Res Clin Rheum 2005;19:163–177; 2 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2004;50:1051–1065;3 Keystone E et al. Arthritis Rheum 2002;468:S205; 4 Klareskog L et al. Lancet 2004;363:675–681;5 Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S5;6 Cohen SB et al. Arthritis Rhem 2006;54:2793–2806; 7 Genovese MC et al. N Engl J Med 2005;353:1114–1123

La vía de señales del IL-6R son importantes en muchos aspectos del proceso patológico en la AR

IL-6 en AR

Los niveles elevados de IL-6 desempeñan un papel central en la AR1,2

– Inducción de proteínas de fase aguda

– Inducción de autoanticuerpos

– Maduración def megacariocitos - trombocitosis

– Activación de osteoclastos

– Modelos murinos sugieren:

• Activación de células Th17, estimuladoras de la autoinmunidad

• Supresión de células T regulatorias

Producidas por múltiples tipos celulares, incluyendo macrófagos, fibroblastos, células T y células B3–5

Expresión inducida por diversos factores inflamatorios, incluyendo TNF-α, IL-1β, e IL-175

1 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259;2 Smolen J. Arthritis Res Ther 2006;8(suppl 2):S2; 3 Kinne RW et al. Arthritis Research 2000;2:189–202;4 Firestein GS. Nature 2003;423:356–361;5 Ishihara K and Hirano T. Cytokine Growth Factor Reviews 2002;13:357–368

Propiedades de la IL-6

Polipéptido pequeño1

Estructura de 4 α-hélices2

Estabilización de la molécula por puentes disulfuro intramoleculares2

1 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314; 2 Somers W et al. EMBO J 1997;16:989–997

Brookhaven Databank accession number for IL-6 is 1IL6

El complejo del receptor de IL-6 (IL-6R) tiene múltiples subunidades

Receptor IL-6 anclado a membrana1

– o IL-6R soluble en casode trans-señalización

Subunidad de transducción de señales: glucoproteína (gp) 1301

Bajos niveles de expresión de compuestos de membrana que se unen a IL-6R en una restringida población de células en tejidos sanos2

1 Heinrich PC et al. Biochem J 2003;374:1–20; 2 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314

gp130

IL-6R

IL-6

Transducción de señales mediada por gp130

JAK1: tirosina quinasa intracelular

STAT3: factor de transcripción que contiene el dominio SH2

SHP2: tirosina fosfatasa recluta por gp 130 activada

SOCS3: sintetizada en respuesta a la activación del IL-6R; inhibe las señales del IL-6R

IL-6 IL-6R

JAK

JAK

P

P

P

P

Genes blanco

STAT3gp130

Y YP

P

JAK, quinasa Janus; MAPK, proteína quinasa activada por mitógenos; PIAS, inhibidor proteico de la STAT activada; PTP, protein tirosina fosfatasa; SH2, Homología 2 Src; SHP2, tirosina fosfatasa que contiene el dominio SH2; STAT, transductor de señales y activador de transcripción 1 Heinrich PC et al. Biochem J 2003;374:1–20; 2 Heinrich PC et al. Biochem J 1998;334:297–314

Núcleo

Citoplasma

SOCS3

SHP2

Activación de la cascada de señales del IL-6R

Las concentraciones aumentadas de IL-6 e IL-6R soluble (sIL-6R) en el líquido sinovial aumenta el riesgo de destrucción articular1

La IL-6 puede activar células que no expresan al receptor de IL-6 unido a membrana, por medio de la unión a su receptor soluble (sIL6R), y a la unidad de señalización gp130 que se encuentra ubícuamente expresada

1 Kotake S et al. J Bone Min Res 1996;11:98:88–952 Kallen KJ. Biochem Biophys Acta 2002;1592:323–343

La IL-6 activa los genes blanco en un amplio rango de situacionesAR Diferenciación de macrófagos y

células T1,2

Adhesión celular alterada en células endoteliales3

Producción de inmunoglobulinas por las células B4

Proliferación de fibroblastos5

Generación de osteoclastos6

Inducción de proteínas de fase aguda en los hepatocitos7

Maduración de megacariocitos8

Reclutamiento de neutrófilos9

Por otra parte Factor de sobrevida para

células cancerosas10

Diferenciación de células neurales10

Hematopoyesis10

Modulación de la diferenciación de queratinocitos11

1 Mitani H et al. Br J Haematol 2000;109:288–295; 2 Lotz M et al. J Exp Med 1988;167:1253–1258;3 Romano M et al. Immunity 1997;6:315–325; 4 Muraguchi A et al. J Exp Med 1988;167:332–344;5 Mihara M et al. Br J Rheumatol 1995; 34:321–325; 6 Tamura T et al. Proc Natl Acad Sci USA 1993;90:11924–11928;7 Gauldie J et al. Proc Natl Acad Sci USA 1987;84:7251–7255;8 Ishibashi T et al. Proc Natl Acad Sci USA 1989;86:5953–5957; 9 Lally F et al. Arthritis Rheum 2005;52:3460–3469;10 Kamimura D et al. Rev Physiol Biochem Pharmacol 2003;149:1–38;11 Sugawara T et al. Cytokine 2001;15:328–336

El papel de IL-6 en la cascada inflamatoria– aguda a crónica

En el sitio de la inflamación, se requiere de IL-6 para la transición a una respuesta inflamatoria crónica

La IL-6 actúa como señal para la apoptosis de neutrófilos (presencia reducida de neutrófilos en la inflamación crónica)

ICAM, molécula de adhesión intercelular; LTB4, leucotrieno B4; MCP, proteína quimiotáctica de monocitos;PAF, factor activador de plaquetas; VCAM, molécula de adhesión a la célula vascularKaplanski G et al. Trends Immunol 2003;24:25–29

C5aLTB4

IL-6R

IL-6ICAM-1

IL-8PAF

MCP-1 VCAM-1

sIL6-R

Activación endotelial

Células endoteliales gp130

Polimorfonucleares en inflamación

Mononucleares en inflamación

Monocito

Resorción ósea por osteoclastos, inducida por IL-6

Erosión ósea por la activación de osteoclastos mediada por IL-61–3

1 Nishimoto N et al. Nat Clin Pract Rheumatol 2006 2:619–626;2 Lipsky P. Arthritis Res Ther 2006; 8 (suppl 2):S4;3 Kotake S et al. J Bone Min Res 1996; 11:88–95

Erosión ósea

Osteoclastos

Mayor síntesis de proteínas de la fase aguda por parte de los hepatocitos2

– Anemia1 (producción aumentada de hepcidina – alteración del metabolismo del hierro por baja absorción e incapacidad de los macrófagos para liberarlo)

– Hipoalbuminemia2

– Hipergamaglobulinemia2

– SAA - Amiloidosis2

Activación de osteoclastos2

Trombocitosis inducida por maduración de megacariocitos2

1 Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259;2 Lipsky PE. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S4

Consecuencias sistémicas de los niveles elevados de IL-6

Efecto de la inhibición de la cascada de señales del IL-6R

La inhibición de las señales activadas por IL-6R mediante la inhibición de este receptor es un blanco atractivo

IL-6 IL-6R

JAK

JAK

P

P

P

P

Inhibición por SOCSSOCS

STATgp130

YY

P

P

Bloqueo de la uniónPrevención de la señal de

transducción

SOCS, supresor de la señalización por citoquinaJones S et al. J Interferon Cytokine Res 2005;25:241–253

• Inhibición de la producción • Polipéptido secuestrador

Prevención de la artritis murina inducida por colágeno

Takagi N et al. Arthritis Rheum 1998;41:2117–2121;Yoshizaki K et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259

En ratones con artritis inducida por colágeno (AIC), se observaron niveles séricos aumentados de IL-6 junto con el desarrollo de artritis

Los anticuerpos ant-IL-6R inhiben el desarrollo de artritis en forma proporcional a la dosis

Días después de la primera inmunización

0

5

10

15

10 20 30 40 50

Pu

nta

je d

e ar

trit

is

Control IgG 8 mgMR16-1 0,5 mgMR16-1 2 mgMR16-1 8 mg

0

500

1000

1500

ControlIgG

MR16-1

0,5 mg

2 mg

8 mg

An

ticu

erp

os

IgG

an

ti-c

olá

gen

o

(un

idad

es/m

l)

AIC en monos Cynomolgus tratados con anticuerpos anti-IL-6R

Cada símbolo indica datos individuales de los 5 monos (excepto para semanas 12 y 14 del grupo de vehículo, donde se usaron datos de 4 monos) Mihara M et al. Clinical Immunology 2001;98:319–326

Inflamación

RigidezVehículo

0

10

20

30

40

50

0 2 4 6 8 10 12 14

Semanas después de la inmunización con colágeno

Pu

nta

je

MRA 10 mg/kg

0

10

20

30

40

50

0 2 4 6 8 10 12 14 Semanas después de la inmunización con colágeno

Pu

nta

je

Vehículo

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

0 2 4 6 8 10 12 14Semanas después de la inmunización con colágeno

Ta

sa

MRA 10 mg/kg

0.6

0.8

1.0

1.2

1.4

1.6

1.8

2.0

0 2 4 6 8 10 12 14

Semanas después de la inmunizacióncon colágeno

Ra

te

La inhibición de las señales del IL-6R interrumpe el círculo de la inflamación en la AR

La administración del anticuerpo anti-IL-6R impide la aparición de AIC en ratones y monos cynomolgus

Los anticuerpos anti-IL-6R reduce el desarrollo de AIC por supresión de la transducción de señales de la IL-6

La IL-6 producida en ratones y monos con AIC parece tener un papel esencial en la patogénesis de la enfermedad

El bloqueo de la señalización del IL-6R es un abordaje útil en AR

Yoshizaki k et al. Springer Semin Immunopathol 1998;20:247–259

Anticuerpo anti-IL-6R humanizado

Anticuerpo monoclonal humanizado

Se liga a las formas solubles y unida a membrana del IL-6R

Bloquea la unión de IL-6 a su receptor

Bloquea la señalización del IL-6R y la activación de la expresión genética

Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S5

Tocilizumab (Actemra®)

Anticuerpo monoclonal humanizado

Se liga a las formas solubles y unida a membrana del IL-6R

Bloquea la unión de IL-6 a su receptor

Bloquea la señalización del IL-6R y la activación de la expresión genética

Smolen JS and Maini RN. Arthritis Res Ther 2006;8(Suppl 2):S5

Inhibición de la vía de señales del IL-6R :datos de estudios clínicos de tocilizumab

Datos de estudios japoneses Fase II

Objetivo

Evaluar la eficacia y seguridad del anticuerpo humanizado anti-receptor de IL-6, tocilizumab, en pacientes con AR

Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769

Fase II japonés Tratamiento de la AR con anticuerpo anti-IL-6R humanizado

Fase II japonés Distribución de pacientes

164 pacientes aleatorizados

1 no tratado (inelegible)

1 excluído (violación del protocolo)

25 abandonos 12 por falta de eficacia, requerimiento de DMAR

3 por solicitud del paciente

6 por falta de eficacia y solicitud del paciente

4 por eventos adversos

2 abandonos1 por exacerbación de la

enfermedad1 por aparición de

anticuerpos anti- tocilizumab

4 abandonos2 por eventos adversos1 por aparición de

anticuerpos anti-tocilizumab

1 por falta de adhesión

51 (93%) completaron



54 asignados a tocilizumab 4 mg/kg

53 asignados a placebo

55 asignados a tocilizumab 8 mg/kg


Fase II japonés Esquema de tratamiento con tocilizumab

Fase principal: a doble ciego, aleatorizada, controlada por placebo (tocilizumab 4 y 8 mg/kg)

Fase de extensión: abierta (tocilizumab 8 mg/kg en 3 infusiones, luego tocilizumab 2–8 mg/kg durante 2–4 semanas)

0 2 4 6 8 10 12 2 6 8 10 14 16 18 204 120 22

Extensión

Criterio de valoración

Principal


Fase II japonésCriterios de valoración

El criterio de valoración principal fue la respuesta ACR20 a la semana 12

Los criterios de valoración secundarios incluyeron DAS28, ACR50 y ACR70, la presencia de mejoría global en los criterios ACR desde la semana 0 a la 12, y las diferentes variables dentro del grupo de las principales mediciones ACR


Fase II japonés Características de los pacientes al inicio

Grupos de tratamiento Placebo 4 mg/kg 8 mg/kg

Nro. de pacientes 53 54 55

Edad (mediana en años) 53 54 56

Sexo (Fem, %) 74 74 84

Duración de AR (mediana en años) 8,4 7,3 8,3

DMARDs previos (mediana) 5 4 5

Conteo de articulaciones sensibles(TJC49, media) 18±8 19±9 18±10

Conteo de articulaciones inflamadas (SJC49, media) 14±6 16±9 14±7TES (media, mm/hr) 69±31 71±29 67±31

PCR (media, mg/dl) 5,5±4,2 4,7±2,9 4,5±3,3

TES, tasa de eritrosedimentaciónNishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769

ACR, American College of Rheumatology*p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001 LOCF (última observación proyectada)

Fase II japonés Respuestas ACR – Semana 12


***

*** *

***

*****

***

11,31,9 0

57,4

25,920,4

78,2

40

16,4

0

20

40

60

80

100

ACR20 ACR50 ACR70

Res

pu

esta

s A

CR

(%

)

Placebo (n=53)

Tocilizumab 4 mg/kg (n=54)

Tocilizumab 8 mg/kg (n=55)

Semana

*

** ***

***** ***

0 4 8 12

0

2

4

6

8

PC

R (

mg

/dl)

***** ***

******

0 4 8 12

0

20

40

60

80

100

***T

ES

(m

m/h

r)

Semana

Placebo

4 mg/kg

8 mg/kg

Fase II japonés Efectos de tocilizumab sobre PCR y TES


vs placebo, *p<0,05, **p<0,01, ***p<0,001

Fase II japonés – extensión del estudio Eficacia de tocilizumab a largo plazo

Res

po

nd

edo

res

(%)

Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2003;48(9 Suppl):S216

0

20

40

60

80

100

3 (n=141)

6 (n=135)

9 (n=125)

12 (n=114)

15 (n=96)

18 (n=60)

142 pacientes de todas las ramas de tratamiento enrolados en la extensión del estudio

Meses (pacientes)

ACR20

ACR50

ACR70

Placebo(n=53)

4 mg/kg(n=54)

8 mg/kg(n=55)

Resfrío común (%) 7 (13) 9 (16,7) 5 (9,1)

Cefalea (%) 1 (1,9) 2 (3,7) 3 (5,5)

Prurito (%) 3 (5,6) 3 (5,6) 2 (3,6)

Erupciones cutáneas (%) 1 (1,9) 2 (3,7) 3 (5,5)

Estomatitis (%) 2 (3,7) 3 (5,6) 4 (7,3)

Fiebre (%) 1 (1,9) 3 (5,6) 3 (5,5)

* En al menos el 3% de los pacientes Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769

Fase II japonés EAs más frecuentemente reportados*

Fase II japonés Resumen

La eficacia estuvo relacionada con la dosis, y 8 mg/kg de tocilizumab proporcionaron notorios beneficios clínicos

El tratamiento con tocilizumab fue generalmente bien tolerado

Tocilizumab normalizó los marcadores inflamatorios

– IL-6 es una citoquina con un rol importante en la producción de proteínas de fase aguda en AR


Inhibición de la vía de señales del IL-6R :datos de estudios clínicos de tocilizumab

Datos europeos de Fase II

Fase II europeo, CHARISMA Objetivo

Estudio CHARISMA – Chugai Humanised Anti-human Recombinant Interleukin-6 Monoclonal Antibody

Establecer la eficacia y la seguridad de infusiones múltiples de tocilizumab, solo o en combinación con metotrexato (MTX)

En pacientes con AR establecida, en quienes la respuesta a MTX fue inadecuada

Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

Fase II europeo, CHARISMADiseño del estudio

Pacientes con AR activa, respondedores inadecuados a MTX con dosis óptima de MTX

Doble ciego, aleatorizado, degrupo paralelo – Aproximadamente 50 pacientes /grupo, total: 359 pacientes

Siete grupos de tratamiento– MTX (10–25 mg/sem), continuando con la dosis preestudio

– Tocilizumab 2, 4, 8 mg/kg, con supresión de MTX

– Tocilizumab 2, 4, 8 mg/kg, continuando con MTX


2 6 8 10 14 16 18 204 120

Criterio de valoración de eficacia

Fase II europeo, CHARISMA Esquema de tratamiento con tocilizumab

Seguimiento de seguridad


semanas

Fase II europeo, CHARISMA Criterios de valoración

Criterio de valoración principal: ACR20 a la semana 16 (4 semanas después de la última infusión)

Criterios de valoración secundarios: ACR50, ACR70, DAS28, cambios en la duración de la rigidez matinal, y mediciones individuales de la actividad de la enfermedad:

– Conteo de articulaciones inflamadas

– Conteo de articulaciones sensibles

– Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el médico

– Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente

– Puntaje de dolor del paciente

– TES

– Nivel de PCR

– Puntaje en el Cuestionario de Evaluación de Salud (HAQ)


MTX, metotrexato; C, completaron; A, abandono; EA, evento adverso; PDRT, posible toxicidad relacionada con la droga; FDE, Falta de eficacia; Otros: retiro del consentimiento, uso de medicación prohibida, o enfemedad intercurrente ,

Número de pacientes aleatorizados = 359

Tocilizumab 2 mg/kg

53

Tocilizumab 4 mg/kg

54

Tocilizumab8 mg/kg

52

Tocilizumab + MTX

2 mg/kg 52

Tocilizumab + MTX

4 mg/kg 49

Tocilizumab + MTX

8 mg/kg 50

MTX

49

C41

A12

C43

A11

C44

A8

C46

A6

C42

A7

C43

A7

C40

A9

EA &/o PDRT – 4

EA &/o PDRT – 6

EA &/o PDRT – 5

FDE – 6Otros – 5



EA &/o PDRT – 3


EA &/o PDRT – 6


EA &/o PDRT – 6


EA &/o PDRT – 4

FDE– 6Otros – 2

Fase II europeo, CHARISMA Distribución de pacientes

Monoterapia con tocilizumabTerapia combinada

(Tocilizumab más MTX)

Grupos de tratamiento

2 mg/kg

n=53

4 mg/kg

n=54

8 mg/kg

n=52

2 mg/kg

n=52

4 mg/kg

n=49

8 mg/kg

n=50

MTX

n=49

Todos los

grupos

n=359

Edad (años) 52,2 49,3 50,1 49,2 50,2 50,1 50,9 50,3

Sexo (Femenino, %) 83 76 73 87 76 78 78 79

Factor reumatoideo positivo (%)

83 72 83 88 78 80 96 83

Dosis de MTX *

Bajo 20 20 19 19 17 18 17 130

Medio 25 25 24 25 24 24 24 171

Alto 8 9 9 8 8 8 8 58

Excepto donde exista otra indicación, los valores corresponden a la media * bajo = 10 mg o 12,5 mg semanalmente; medio = 15 mg o 17.5 mg semanalmente; alto = 20 mg, 22,5 mg o 25 mg semanalmenteMaini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

Fase II europeo, CHARISMA Características de los pacientes al inicio (I)


(Tocilizumab más MTX)

Grupos de tratamiento

2 mg/kg

n=53

4 mg/kg

n=54

8 mg/kg

n=52

2 mg/kg

n=52

4 mg/kg

n=49

8 mg/kg

n=50

MTX

n=49

Todos los grupos

n=359

Evaluación del dolor por el paciente

58,9† 62,2 58.5‡ 59,7§ 60,2 57¶ 63,8 –

Duración de la terapia con MTX, media DE meses

33 25., 34,1 26,5 40 30,5 38,8 27,1 29 17,7 40,4 32,7 33,3 27,8 35,5 27,3

Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el paciente (mm)

62 63,6 60,7 62,3 60,9 62,1 68,8 62,9

Evaluación global de la actividad de la enfermedad por el médico (mm)

61,3 62,1 59,5 59,2 59,5 61,3 66 61,3

Duración de la rigidez matinal, minutos

90 110 120 110 90 120 90 104,3

Excepto donde exista otra indicación, los valores corresponden a la media †n=52 pacientes; ‡n=51 pacientes; §n=50 pacientes; ¶n=49 pacientesMaini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

Fase II europeo, CHARISMA Características de los pacientes al inicio (II)

Grupos de tratamientoDuración de RA (a)

TJC(28)

SJC(28)

TES(mm/hr)

PCR(mg/dl) DAS28

Todos los grupos (n=359)

- 15 11 41 27 -

Tocilizumab (MONOTERAPIA)

2 mg/kg (n=53) 9,19 15 11 39* 26* 6,48*

4 mg/kg (n=54) 9,79 15 11 41 19 6,55

8 mg/kg (n=52) 9,21 15 12 39** 22** 6,43**

Tocilizumab + MTX (COMBINACION)

2 mg/kg + MTX (n=52) 9,33 15 11 45^ 28^ 6,58^

4 mg/kg + MTX (n=49) 7,82 13 11 40 31 6,34

8 mg/kg + MTX (n=50) 10,62 15 11 39^^ 24^^ 6,47^^

MTX (CONTROL)

MTX (n=49) 11,24 16 12 43 32 6,75

Fase II europeo, CHARISMA Características de los pacientes al inicio

No se observaron diferencias estadísticamente significativas entre grupos de tratamiento Valores expresados como media TJC, conteo de articulaciones sensibles; SJC, conteo de articulaciones inflamadas; *n=52;**n=51;^n=50;^^n=49Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

Fase II europeo, CHARISMA Respuestas ACR – Semana 16 (I)

41

31

61 63

29

6

28

41

16

26

16

0

20

40

60

80ACR20

ACR50

ACR70

Placebo + MTX

Tocilizumab 2 mg/kg

Tocilizumab 4 mg/kg

Tocilizumab 8 mg/kg

Res

pu

esta

AC

R (

%) ** **

Monoterapia con tocilizumab (ITT)


**p<0.05 vs MTX

41

64 63

74

2932

37

53

16 14 12

37

0

20

40

60

80ACR20

ACR50

ACR70

CHARISMA, Fase II europeo, respuestas ACR – Semana 16 (II)

**

***

**

**

**

Tocilizumab + MTX (ITT)


Res

pu

esta

AC

R (

%)

**p<0,05***p=0,001 vs MTX

Placebo + MTX

Tocilizumab 2 mg/kg + MTX



**p<0,05 vs MTX; **p<0,05; ***p=0,001 vs MTXMaini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

Placebo + MTX

Tocilizumab 2 mg/kg

Tocilizumab 4 mg/kg

Tocilizumab 8 mg/kg

Tocilizumab 2 mg/kg +

MTX


MTX


MTX

* *** **

**

**

***

CHARISMA, Fase II europeo, respuestas ACR – Semana 16 (III)

41

31

6461

63 63

74

29

6

3228

3741

53

16

2

14

6

1216

37

0

10

20

30

40

50

60

70

80

Res

pu

esta

AC

R (

%)

ACR20 ACR50 ACR70

CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de tocilizumab sobre DAS28 a lo largo del tiempo

Med

ia d

e ca

mb

ios

des

de

el in

icio

(D

AS

28)

-4

-3

-2

-1

0

Inicio 4 8 12 16

Semana

***

***

***

***

***

***

***

***

***

**

****

****

**

**

**p<0,05 vs MTX; ***p=0,001Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

8 mg/kg de Tocilizumab + MTX (6,47)

MTX (6.75)

4 mg/kg de Tocilizumab (6,55)

8 mg/kg de Tocilizumab (6,43)

4 mg/kg de Tocilizumab + MTX (6,39)

Infusión

CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de Tocilizumab sobre la PCR

0 2 4 6Semana8 10 12 14 16 S

0

5

10

15

20

30

35

PC

R (

mg

/l)

LSN = 0,3 mg/l

25


MTXTocilizumab

8 mg/kgTocilizumab

4 mg/kgTocilizumab

8 mg/kg + MTX

S = seguimientoMaini RN et al. Arthritis Rheum 2006;54:2817–2829

CHARISMA, Fase II europeo; Efectos de Tocilizumab sobre el colesterol



MTXTocilizumab

8 mg/kgTocilizumab

4 mg/kgTocilizumab

8 mg/kg + MTX

2 4 6 8 10 12 14 16 S0.0

2.0

4.0

6.0

8.0

Co

lest

ero

l (m

g/d

l)

LSN = 5,17 mmol/l (~ 200 mg/dl)

0

100

200

300

0

Co

lest

ero

l (m

mo

l/l)

Semana

CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de Tocilizumab sobre la ALT

0 2 4 6 8 10 12 14 16 S10

20

30

40

AL

T (

IU)

LSN = 40 U/l


MTXTocilizumab

8 mg/kgTocilizumab

4 mg/kgTocilizumab

8 mg/kg + MTX


Semana

CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de Tocilizumab sobre el HDL



MTXTocilizumab

8 mg/kgTocilizumab

4 mg/kgTocilizumab

8 mg/kg + MTX

Semana

0.5

1.0

1.5

2.0

Med

ia d

e H

DL

(m

mo

l/l)

LSN = 1,04 mmol/l ~ 40 mg/dl

0 2 4 6 8 10 12 14 16 FU

CHARISMA, Fase II europeo, Efectos de Tocilizumab sobre el recuento de neutrófilos



MTXTocilizumab

8 mg/kgTocilizumab

4 mg/kgTocilizumab

8 mg/kg + MTX

Semana

0.0

1.0

2.0

3.0

4.0

5.0

6.0

7.0

8.0

Rec

uen

to d

e n

eutr

ófi

los

LSN = 1,8 x 109/l

0 2 4 6 8 10 12 14 16 S


(tocilizumab más MTX)

2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg 2 mg/kg 4 mg/kg 8 mg/kg MTX

Pacientes con 1 EA emergente

30 27 31 30 19 27 23

Pacientes con 1 EA relacionado al tratamiento

13 14 15 12 9 14 9

Pacientes que suspendieron debido a un EA

4 5 5 3 6 6 4

Pacientes con 1 EA grave emergente del tratamiento 8 5 3 4 1 7 2

Pacientes with 1 EA grave relacionado al tratamiento 5 2 1 2 0 4 0

Infecciones graves emergentes del tratamiento* 4 0 0 0 0 3 0

Reacciones graves anfilácticas/shock emergentes del tratamiento†

3 1 0 0 0 0 0

**En el grupo de monoterapia con 2 mg/kg, las infecciones incluyeron un absceso en los miembros/osteomielitis inespecífica, una infección pleural inespecífica, y 1 infección de vías respiratorias inferiores inespecífica. En el grupo de terapia combinada de 8 mg/kg, infecciones incluyendo artritis infecciosa inespecífica y 2 casos de sepsis inespecífica.††En el grupo de monoterapia con 2 mg/kg, otro paciente experimentó una reacción de hipersensibilidad.En el grupo de terapia combinada con 2 mg/kg, 1 paciente tuvo una reacción anafiláctica no grave.En el grupo de terapia combinada con 8 mg/kg, 1 paciente experimentó una reacción de hipersensibilidad inespecífica

CHARISMA, Fase II europeo, Resumen de eventos adversos (EAs)

CHARISMA, Fase II europeo, EAGs más comunes emergentes del tratamiento

EAG, eventos adversos graves

Clase de sistema de órganos

2 mg/kg

n (%)

4 mg/kg

n (%)

8 mg/kg

n (%)

2 mg/kg+ MTXn (%)

4 mg/kg+ MTXn (%)

8 mg/kg+ MTXn (%)

MTX

n (%)

Absceso en miembros 1 (1,9) 0 0 0 0 0 0

Artritis infecciosa 0 0 0 0 0 1 (1,9) 0

Infecciones respiratorias

2 (3,8) 0 0 0 0 0 0

Osteomielitis 1 (1,9) 0 0 0 0 0 0

Sepsis inespecífica 0 0 0 0 0 2 (3,8) 0

Reacción anafiláctica/shock e hipersensibilidad

4 (7,6) 1 (1,9) 0 0 0 0 0

Exacerbación de la AR 0 0 0 2 (3,8) 0 0 1 (1,9)


CHARISMA, Fase II europeo, Resumen

La inhibición específica de IL-6 es altamente eficaz– el tratamiento con tocilizumab demostró beneficios significativos, con 8 mg/kg en monoterapia y con 4 y 8 mg/kg en combinación con MTX

El tratamiento con tocilizumab (en monoterapia o en combinación con MTX) es bien tolerado en la mayoría de los casos.

Tocilizumab muestra un patrón de seguridad acorde con su mecanismo de acción

Tocilizumab presente una relación riesgo/beneficio favorable

Tocilizumab: eficaz para disminuir la actividad de la enfermedad en pacientes con AR


Inhibición de la vía de señales del IL-6R: datos de estudios clínicos de tocilizumab

Datos japoneses de Fase III

Fase III japonés SATORI

Estudio de Fase III, aleatorizado, a doble ciego de tocilizumab en pacientes con AR activa que tienen inadecuada respuesta al metotrexato

Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

Dosis más alta recomendada de MTX en Japón: 8 mg/semana MTX podría ser suspendido o su dosis reducida, dependiendo de la

aparición de EAs

60 pacientes

Pacientes conMTX 8mg/semana

durante al menos 8 semanas

24 semanas

60 pacientes

0 4 8 16 20 24 semanas12

Evaluación finalSelección

Tocilizumab 8mg/kg/4 semanas + MTX placebo

Tocilizumab placebo + MTX 8 mg/semana

24 semanas


Fase III japonés SATORI Estudio de signos y síntomas con monoterapia

Fase III japonés SATORI Criterios de valoración

Criterio de valoración principal: tasa de mejoría ACR20 a las 24 semanas

Criterios de valoración secundarios: ACR50, ACR70, DAS28, respuesta EULAR, y el índice numérico del área bajo curva (AUC) para la respuesta ACR (ACR-N)


Datos demográficos de los pacientes

Media±±DE

Nro de pacientesMTX Tocilizumab

64 61

Edad (años) 50,8 52,6

Sexo (M:F) 16:48 6:55

Duración de la AR (años) 8,7 8,5

DMARDs previos 3,6 3,3

Equivalentes de esteroides 5,4±2,9 6,1±2,9

Clase Steinbrocker (I:II:III:IV) 7:50:7:0 2:49:10:0

Estadío Steinbrocker (I:II:III:IV) 3:18:17:26 1:20:22:18

Recuento de articulaciones sensibles (TJC49)

14,2±8,6 13,8±7,5

Recuento de articulaciones inflamadas (TJC49)

12,7±7,5 12,4±5,9

TES 51,9±24 51,9±27,7

PCR 3,2±2,6 3,0±2,0

Fase III japonés SATORI Eficacia ACR

LOCF p<0,001

n=64 n=61 n=64 n=61 n=64 n=61


25

10,96,3

80,3

49,2

29,5

0

20

40

60

80

100

ACR20 ACR50 ACR70

Pac

ien

tes

(%)

MTX

Tocilizumab 8 mg/kg

Fase III japonés SATORI Respuesta DAS28 y EULAR* – 24 semanas

Tratamiento

DAS28 Inicial

(media)

Cambios de DAS28 a las 24 semanas

(media)Buena

(%)

Buena + moderada

(%)Remisión**

(%)

Tocilizumab 8 mg/kg

6,07 –3,30 65,5 96,6 43,1

MTX 8 mg/ semana

6,18 –1,07 3,2 39,7 1,6

Valor de p-No

significativop<0,001 p<0,001 p<0,001 p<0,001

*LOCF; **DAS28<2,6Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

Fase III japonés SATORI Seguridad (I)

Evaluación en base a los eventos adversos y resultados clínicos de laboratorio

El más común de los EA reportados fue la nasofaringitis en ambos grupos (tocilizumab, 18%; MTX, 10,9%)

La incidencia de EAGs fue similar entre los grupos (tocilizumab, 4; MTX, 3)

La incidencia de abandonos a consecuencia de EAs fue similar entre los grupos (tocilizumab, 2; MTX, 3)


Fase III japonés SATORI Seguridad (II)

Se observó un aumento en los lípidos en el grupo de tocilizumab pero se estabilizó cerca del límite superior normal

La frecuencia de anormalías en las pruebas de función hepática con EAs fue más alta en el grupo de MTX (aumento de la ALT de 10,9%) pero en la mayoría de los casos fue de grado 1

No se reportó tuberculosis


SATORI, Fase III JaponésResumen

La monoterapia con Tocilizumab mejoró significativamente los signos y síntomas de la enfermedad en pacientes con AR

30% de los pacientes logró ACR70 – 43% de tasa de remisión DAS28

– Tocilizumab fue generalmente bien tolerado


SAMURAI, Fase III Japonés

Study of Active controlled Monotherapy Usedfor Rheumatoid Arthritis, an IL-6 inhibitor

Un estudio multicéntrico, abierto, ciego, controlado y aleatorizado, de tocilizumab enpacientes con AR en estadio temprano

13 infusiones

0 4 8 16 20 32 40 44 483624 52 S2812

Tocilizumab

Control

Evaluación intermedia

Grupo de 8 mg/kg de Tocilizumab

*Cualquier DMARDs (grupo control)

150 pacientes

150 pacientes 0 4 8 16 20 32 40 44 483624 522812

Evaluación final

Prevención de la destrucción articular

SAMURAI, Fase III Japonés Diseño del estudio

* Selección y dosis de DMARDs a juicio del investigador

semana

Grupo de Tocilizumab158

Completaron131

Abandono14

Completaron134

Abandono23

Grupo control 148

Enrolado306

EA: 17Respuesta terapéutica insuficiente: 1

Tratamiento rechazado: 1Violación del protocolo: 1

Anticuerpos anti-tocilizumab: 3

EA: 5Respuesta terapéutica insuficiente: 3

Tratamiento rechazado: 4Violación del protocolo: 2

No tratado 3 No tratado 1

SAMURAI, Fase III Japonés Flujo de pacientes

Roche: Datos de archivo

SAMURAI, Fase III Japonés Características de los pacientes al inicio

Grupos de tratamientoGrupo control *

Grupo de Tocilizumab *

No. de pacientes 148 158

Edad (años) 52,9 52,7

Sexo (Femenino, %) 82 80

Duración de la AR (años) 2,4±1,3 2,2±1,4

No. de DMARDs previos 1,1 1,1

Clase Steinbrocker (I:II:III:IV) 12:115:21:0 12:127:19:0

Estadio Steinbrocker (I:II:III:IV) 18:58:52:20 14:77:47:20

TJC 14,5±7,3 15,3±7,3

SJC 12,0±5,5 12,4±6,4

TES (mm/hr) 71,1±25,3 70,8±27,9

PCR (mg/dl) 4,9±2,9 4,7±2,9*Media±DE


SAMURAI, Fase III Japonés Tasas de respuesta ACR – datos LOCF

34,5

13,85,5

90,4

70,7

47,8

0

20

40

60

80

100

ACR20 ACR50 ACR70

Control

Tocilizumab 8 mg/kg

Principales parámetros ACRÚltima OBS

(n) (145) (157) (145) (157) (145) (157)

Res

pu

esta

AC

R (

%)


SAMURAI, Fase III Japonés Estudio PJD – datos radiográficos*

6,12

2,913,21

2,3

1,450,85

0

1

2

3

4

5

6

7

TSS JSN ES

Control

Tocilizumab

Grupo de análisis completos p<0,001

*Puntajes promedioTSS, Puntaje Total de Sharp; JSN, estrechamiento del espacio articular; ES, Puntaje de erosión

Pu

nta

je

Roche: Datos en archivo

TocilizumabDMARDs

0 20 40 60 80 100

Probabilidad acumulativa (%)

–20

0

20

40

60

80

Cam

bio

s d

esd

e el

in

icio

Puntaje Total de Sharp Extrapolación lineal

Semana 52

SAMURAI, Fase III Japonés Estudio PJD – cambios radiográficos


SAMURAI, Fase III Japonés Seguridad (I)

Evaluación en base a los eventos adversos y los hallazgos de laboratorio

La incidencia global de EAs, incluyendo las anormalías de laboratorio, fue de 96% y 87% en pacientes de los grupos tocilizumab y DMAR, respectivamente

La incidencia global de EAs graves emergentes del tratamiento fue del 19% y 13% en los pacientes de los grupos de tocilizumab y DMARDs, respectivamente

Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, et al. ACR; November 12–17, 2005; presentación L27

SAMURAI, Fase III Japonés Seguridad (II)

Los eventos adversos más frecuentemente observados en ambos grupos fueron la nasofaringitis (tocilizumab, 35%; DMAR, 32%), y los incrementos leves y transitorios en las pruebas de función hepática

Se informaron aumentos en los lípidos, predominantemente en el grupo de tocilizumab, con estabilización de los niveles promedio de colesterol (217±39,3 mg/dl) alrededor del límite superior normal.

Nishimoto N, Hashimoto J, Miyasaka N, et al. ACR; November 12–17, 2005; presentación L27

SAMURAI, Fase III Japonés Resumen

Primer estudio en demostrar la inhibición de la progresión radiográfica por tocilizumab

Mejorías significativa en los signos y síntomas de AR:

– 47,8% de pacientes lograron ACR70

– 58,6% tasa de remisión DAS28 a las 52 semanas

Tocilizumab fue generalmente bien tolerado con un perfil de seguridad similar al observado en los estudios de Fase II

Inhibición de la vía de señales del IL-6R:datos de estudios clínicos de tocilizumab

Resumen

Resumen de eficacia Mejorías clínicamente importantes

Mejoría significativa en los puntajes ACR70:– 16% vs 0% (Fase II japonés, 12 semanas – monoterapia,)1

– 37% vs 16% (CHARISMA, 8 semanas – combinación con MTX)2

– 29,5% vs 6,5% (SATORI, 20 semanas – monoterapia)3

– 47,8% vs 5,5% (SAMURAI, 52 semanas – monoterapia)

Inhibición del daño estructural articular

Tocilizumab proporciona un tratamiento efectivo para pacientes con AR activa

1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769;2 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2817–2829;3 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

Resumen de seguridad EAs asociados al mecanismo de acción Aproximadamente el 50% de los pacientes experimentó

EAs1–3

La mayoría de los EAs fueron leves o moderados en intensidad1–3

Las reacciones a las infusiones fueron leves y transitorias1–3

Algunos EAs son compatibles con la caída abrupta de IL-6 y los cambios biológicos consecuentes1-3

– Elevaciones de las pruebas de función hepática– Elevaciones lipídicas – Neutropenia

Baja incidencia de infecciones graves

1 Nishimoto N et al. Arthritis Rheum 2004;50:1761–1769;2 Maini RN et al. Arthritis Rheum 2006; 54:2817–2829;3 Nishimoto N et al. Ann Rheum Dis 2006;65 (Suppl II):59

Conclusiones (I)

La IL-6 es una citoquina pro-inflamatoria con importante función en la patogénesis de la AR

El bloqueo del receptor de la IL-6 con tocilizumab se asocia con alivio significativo de los signos y síntomas y reducción de la respuesta de fase aguda.

La inhibición del IL-6R con tocilizumab logra obtener claros beneficios clínicos en pacientes con AR

Conclusiones (II)

Tocilizumab es generalmente bien tolerado, con un perfil de eventos adversos asociado a su mecanismo de acción.

Se están realizando estudios de Fase III para: – Confirmar los resultados clínicos

– Analizar los efectos de tocilizumab sobre la progresión radiográfica

– Evaluar el perfil de seguridad completo de tocilizumab

Los estudios disponibles demostraron beneficios clínicos significativos de la inhibición del IL-6R con tocilizumab y apoyan fuertemente el papel crítico de la IL-6 en la patogénesis de la AR

Documents

Vías de señalización del IL-6R El papel del IL-6R en la activación de señales en la artritis reumatoidea