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Vieillissement et Longévité

Hugo AguilaniuEcole normale supérieure de Lyon

Que savons-nous de la génétique du vieillissement?

• Le vieillissement est multifactoriel. La génétique n’explique pas tout mais une bonne partie…

• Depuis un vingtaine d’années, les études génétiques du vieillissement ont beaucoup progressées.

• Nous utilisons des animaux simples:– Le nématode: Caenorhabditis elegans– La drosophile: Drosophila melanogaster– La souris: Mus musculus– Les primates non-humains: Macaca mulata

Caenorhabditis elegans

• C. elegans est un nématode qui mesure 1mm et qui est transparent• Il est hermaphrodite (et parfois mâle).• Son génome est séquencé et nous pouvons le manipuler facilement

Le père fondateur: Sydney Brenner Prix Nobel 2002

Tout commença avec un ver au cycle de vie particulier…

1. Le stade Dauer (dormant) est initié quand les conditions sont difficiles

3. Donc, la durée de vie dépend du stade qui dépend lui même des conditions de vie.

4. Quels sont les gènes qui régulent l’entrée, le maintien et la sortie de « Dauer »?

2. Les « Dauer » vivent beaucoup plus longtemps

Découverte des gènes de la longévité• En 1993, Cynthia Kenyon découvre que diminuer l’activité du

récepteur à l’insuline, DAF-2, peut doubler la longévité du nématode

La voie de l’insuline

DAF-2/InsR

FOXO3a

SMK-1

SIR-2

Longevity

MAPK/JUNK

TOR?

PTEN

Les progrès sont spectaculaires!!!

La voie de l’insuline régule la durée de vie des mammifères et probablement de l’homme

Holzenberger et al, Nature 2003

Evolution: pourquoi vieillissons-nous?

Pourquoi la durée de vie n’a-t-elle pas été optimisée? (nous devrions vivre plus longtemps!!)

La durée de vie n’est pas un trait « sélectionnable ».

Comment un gène peut il affecter la durée de vie?

• Indirectement

• La résistance au stress corrèle avec la longévité

• La fertilité corrèle inversement avec la longévité

• Un programme « pour durer » peut être implémenter est quand le reproduction est limitée.

Quels sont les gènes de la longévités?

Les gènes régulant le lien entre prise alimentaire et longévité

• La voie de l’insuline• La Restriction Calorique

InsR

FOXO3a

TOR

SIR-2

Longévité

MAPK/JUNK

Pour

cent

. viv

ant

Temps

?Effet :1. d’une restriction calorique2. d’une baisse de la voie de l’insuline3. d’une mutation

La Restriction Calorique

• Quand un animal ingère 40 to 70% de son régime ad libitum, sa durée de vie peut être augmentée de prés de 50%.

• Presque toutes les espèces répondent de manière similaire.

• Comment cela fonctionne-t-il?

1. La RC a un impact négatif sur la reproduction 2. Le RC augmente la résistance au stress

La Restriction Calorique a des bénéfices évidents:

Les bénéfices principaux:Faible incidence des maladies liées au

vieillissement:- Cancer- Maladie cardio-vasculaires- Neuro-dégénération- Sarcopénie

Pourquoi ne pas le faire?Parce qu’elle est trop sévère:

- Irritabilité- Dépression- Asociabilité- Faible température corporelle et libido

TOR

DR receptor(s) ?

FOXA

LONGEVITY

La Restriction Calorique

Autophagie TraductionEndocytic recylcing

NRF2

Nutriments (?)

AMPK

CRTC1

Energie (?)

SMK-1CREB-1

La sous régulation de TOR allonge la durée de vie

Les gènes régulant le lien entre dépense énergétique et longévité

Export (?)

Complex I/III/IV/F0F1

Mito TF(s) ?

LongévitéPour

cent

. viv

ant

Temps

Effet d’une baisse de l’activité mitochondriale

?

La voie mitochondriale

Export (?)

Mito TF(s) ?

Longévité

ATP-3/CYC-1/NUO-2/CLK-1/ISP-1

Un processus dose-dépendent et cellule non-autonome

Durieux et al, 2007 and 2011

Inhibition

• Les synthèse des hormones stéroidiennes

Les gènes régulant le lien entre reproduction et longévité

Cellules Gonadales

DAF-12

Longévité

?

NHR-80

FAT-6

Longévité

DAF-16

Lipase

Ac. Oleique

DAF-9Po

urce

nt. v

ivan

t

Temps

Effet d’une reproduction affaiblie

?

Les lignées cellulaires sont fixes et connues chez C. elegans

Bob Horvitz et John Sulston « Post-embryonic cell lineages of the nematode, Caenorhabditis elegans », Dev Biol, 1977

L’ablation de la lignée germinale allonge la durée de vie

Hsin and Kenyon, Nature, 1999

NHR-80 est spécifique de la longévité de la reproduction

Frac

tion

aliv

e

Days

Wild typenhr-80glp-1 glp-1;nhr-80

NHR-80 peut allonger la durée de vie

Days

glp-1

Fra

cti

on

ali

ve

Wild type

non transgenics siblingsNHR-80 OE

Days

Fra

ctio

n a

live

non transgenics siblingsNHR-80 OE

Nos résultatsDAF-16=FOXODAF-12=LXRFAT-6=SCD1

Cellules Germinales

NHR-80

Gènes médiateurs

Longévité

Trouver les gènes médiateurs

Germ Cells

LXR

Longévité

Cibles critiques

HNF4

SCD1

Longévité

FOXO

OA

+LIPASE

PHA-4

TOR

Longévité

Les gènes impliqués

Un lien entre reproduction, nutrition et longévité?

TOR

DR receptor(s) ?

FOXA

LONGEVITY

AutophagyProtein

translationEndocytic recylcing

SNRF2

Nutrients (?)

AMPK

CRTC-1

Energy status (?)

Conclusions:

1. La longévité est hautement plastique.

2. Elle répond à l’environnement:

* Nutrition

* Reproduction

3. Des gènes sont les médiateurs de ces réponses

Merci.