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Mise au point et perspectives

Tomek Kofman, Henri Mondor, CréteilCourchevelCUEN 2012

VIH et transplantation rénale

Introduction

• 2 périodes bien distinctes dans le suivi des patients VIH :

Pré HAART Post HAART

• Evolution très nette dans le devenir des patients VIH suivi en néphrologie

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Pré HAART (avant 1996)

• Avant 1996, mortalité du VIH liée aux infections opportunistes

• pas de transplantation rénale pour ces patients

• peu de patients IRC

Post HAART (>1996)

Tri thérapie efficace permettant le contrôle du VIH

Diminution mortalité liée aux infections opportunistes

Augmentation morbidité liée à cause CV,à une défaillance d’organe

Augmentation du nombre de patients VIH en IRCT

Augmentation du nombre de patients en DP, HD

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VIH et rein

Etiologies de l’IRC chez patient VIH nombreuses et variées1, 2

Métabolique :Néphropathie diabétique

Glomérulopathie : HIVAN, Lupus like

Toxicité ARV : ténofovir, Indinavir

Toxicité anti infectieux : amphotéricine, aminoside, foscarnet, bactrim, acyclovir…

Vasculaire :MAT, NAS

Tubulo interstitiel :IRIS, DILS

1. Daugas el al, KI 20052. Röling et al, Clin Inf disease

IRCT et VIH

• Incidence globale et prévalence peu connue

• Survie en dialyse diminuée

• FDR de décès5 :Absence de HAARTInfection opportunisteFDRCV

Région Année Prévalence (%)

Europe1 1990 0.12

USA2 2002 VIH 1.5

SIDA 0.4

France3 1997 0.36

France4 2002 0.67

Années en dialyse

1 3 5

Survie patient (%)

95.2 76.7 62.7

Prévalence du VIH en dialyse

Survie des patients VIH en dialyse5

1. Geerlings et al. NDT19912. Finelli et al. Semin Dia 20053. Poignet et al. Nephrologie 19994. Vigneau et al. KI 20055. Ahuja et al. JASN 2002

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Survie Pré HAART

• 39 patients décrits dans la littérature1

Suivi moyen de 48 mois (8-109)Mortalité de 53,8 %• Etude de cohorte historique de 1987 à 1997

sur 63210 greffes2 32 patients VIH

1. Trullas et al, KI 20112. Swanson et al. Transp Inf Dis 2002

Survie HAART

Critères d’éligibilités à la transplantation1

CV indétectableCD4 > 200

Quid des infections opportunistes ?Dans certains pays, contre indication sauf PCP, tuberculose, Candidose oesophagienneDans d’autres, aucune contre indication

Evaluation psychiatrique un peu plus poussée : population à risque, fragilité socio-économique, toxicomanie…

1. Trullas et al, KI 2011

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Survie HAART (2)

Auteur Journal Année Pays Suivi en mois

Nombre de patients

Survie greffon (%)

Survie patient (%)

Incidence du rejet (%)

Kumar et al KI 2005 USA 24 40 712 ans

822 ans

22

Stock et al NEJM 2010 USA 20.4 150 73.73 ans

88.23 ans

41

Mazuecos et al

NDT 2011 Espagne 40 20 74.45 ans

855 ans

40

Trullas et al JAIDS 2010 Europe 24 22 71?

100?

30

Touzot et al AJT 2010 France 29 27 962 ans

982 ans

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Survie HAART (3)FDR de perte de greffon1 :Rejet aigu (HR 2.8 p 0.02)ATG (HR 2.5 p 0.03)

1. Stock et al. NEJM 20102. Mazuecos et al. NDT 2011

P logrank 0.09

Stock et al. NEJM 2010

Stock et al. NEJM 2010

FDR de perte du greffon2 :Coinfection HCV

Mazuecos et al. NDT 2011

P logrank 0.0091

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Rejets aigus

• Incidence augmentée de rejets aigus cellulaires

• Variable selon les études (jusque 50 %)• Physiopathologie mal comprise

Interaction CNI/antiprotéase Génétique

Hyperstimulation Lymphocytaire liée au VIH

Immunosuppresseur et VIH• CNI : activité immunomodulatrice de la ciclo sur le VIH1

• MMF : inhibition de la réplication du VIH1 et effet synergique avec NRTI2

• mTOR : pas d’effet négatif sur VIH, diminue l’expression de CCR5 sur lymphocyte3, effet anti prolifératif

• Anti RIL2 : pas d’effet décrit

• ATG : Risque infectieux augmentéStock et al4 : RR x 2 de développer une infection sévèreCarter et al5 : 11 patients traités par ATG, 10 épisodes

infectieux sévères vs 2 épisodes (9 patients)

1. Streblow et al. Virology 19982. Hosain et al. Antiviral Res 20023. Gilliam et al.AIDS 20074. Stock et al. NEJM 20105. Carter et al. AJT 2006

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Contrôle du VIH• Charge virale

maintenue indétectable malgré immunosuppression

• Taux de CD4 stable à distance de la greffe mais diminué dans le sous groupe ATG

Stock et al. NEJM 2010

Carter et al. AJT 2006

IS et ARV

MMF MPA MPA glucuronide

UDP glucurunosyl transferase

Atazanavir Ritonavir

- +

Esterase Ciclo, Fk, mTORi

Métabolisation

CYP450 3A4

Anti protéase

NNRTI

-

+

MMF

Ciclo/FK/mTORi

Jain et al. Liver transplantation 2002

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ARV et IS (2)

• NRTI : pas d’interaction

• Anti integrase : Raltegravir (Isentress) pas d’interaction

• Anti CCR5 : Maraviroc pas d’interaction

Traitement IS type

Objectif : contrôler le rejet sans induire un sur-risque infectieux

• Eviter ATG mais proposer une induction par anti RIL2

• Proposer FK plutôt que ciclo

• Maintenir corticothérapie et MMF

• Adapter le traitement ARV

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Traitement ARV type1

Efficace sur charge virale et sur taux de CD4

Eviter les interactions médicamenteuses

Diminuer l’incidence des complications liées aux ARV : DLP, ostéopénie, ostéoporose, Risque CV

Eviter une toxicité rénale

En pré greffe, arrêter anti protéase : proposer 2 NRTI et anti integrase

Abacavir/Lamivudine/Raltegravir

Si anti protéase à J0, arrêt anti protéase donner 1 mg de FK à J0 et surveillance du résiduel

1. Trullas et al. KI 2010

Perspectives

• Adaptation immunosuppression/ARV

• Améliorer le pronostic des patients coinfectés VIH/VHC

• Compréhension physiopathologie du rejet/VIH

• Donneur VIH + ?

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Maraviroc

Schröder et al. JI 2007 (singe)CCR5 est exprimé à la surface des macrophages et des lymphocytes T

Maraviroc (2)

Fischereder et al. Lancet 2001 Schröder et al. JI 2007

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Coinfection HIV/HCV• Risque augmenté1

hépatopathie chroniqueProtéinurieNéphropathie chronique d’allogreffe

• En cas d’HCV réplicante et d’augmentation des ALAT1 :Mortalité augmentéeRisque de perte du greffon augmentée

• Quel traitement de l’hépatite C :IFN >> risque de rejetRibavirine ?? Effet sur les ALAT, pas d’effet sur la

réplication virale, doute sur effet sur fibrose hépatique2,31. Mahmoud et al. AJKD 20042. Fontaine et al. Transplantation 20043. Kamar et al. Transplantation 2005

Essai TReVeTransplantation Rénale et Raltégravir chez

les patients infecté par le VIH

Dr Marie Matignon

Pr Philippe Grimbert

Service de néphrologie transplantation

Hôpital Henri Mondor

Dr Jean-Daniel Lelièvre

Service d’immunologie clinique

Hôpital Henri Mondor

Pr Marie-Noëlle Peraldi

Service de néphrologie transplantation

Hôpital Saint-Louis

Mme Dominique Costagliola

INSERM UMR S 720

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Objectifs de l’essai

Principal � Incidence du rejet aigu clinique à M6

Secondaires� Incidence du rejet aigu clinique et infra-clinique à 1 an

Rejet aigu clinique : histologie + augmentation de la créatinine > 20%

Rejet aigu infra-clinique : histologie seule (PBR systématique M3 et M12)

Schéma de l’essai

Traitement IS standardisé (anti R-iL2,

FK506, MMF, stéroides)

J2Modification traitement

antirétroviral

J0Transplantation rénale

Inclusion

S-xInscription sur liste de transplantation

Pré-inclusion Récupération génotypes viraux

M6Ponction Biopsie rénale

Critère principal

M12Fin de l’essai

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Donneur VIH ?

• Déficit en greffon

• Incidence de l’IRCT en augmentation

• Accès à la greffe limité des patients VIH dans certains pays

Expérience de Muller (Afrique du Sud)4 patients VIH + transplantés d’un donneur VIH+A 12 mois, pas de rejet, pas de décès, bon

contrôle virologique

Muller et al. NEJM 2010

Donneur VIH ? (2)

• Risque encore mal évalué Souche VIH ? Virus recombinant ? Tropisme ?Résistance aux ARV ?

• Controverse d’actualité1, 2, 3 :Augmentation du pool de donneur Donneur à risque en train d’être évaluée aux USA (HCV, HIV,

toxicomane) : coût diminué, + de donneur, - infection par VHC

• Peu probable dans pays occidentaux

1. Muller et al. NEJM 20102. Cofan et al. Transplantation 20113. Boyarsky et al. AJT 2011

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Conclusion

• Greffe rénale chez patient VIH réalisable avec meilleure survie qu’en dialyse et comparable au transplanté lambda

• VIH contrôlé depuis plus de 3 mois sans infection opportuniste grave

• Induction probablement nécessaire mais sans SAL

• ARV sans anti protéase

• Incidence du rejet augmentée ?

• Perspectives thérapeutiques : Maraviroc

• Donneur VIH + ?

Buts1. Raltégravir + 2 autres ARV efficaces 2. Pas de Ténofovir

Récupération et transmissionHistoire thérapeutique et génotypes viraux

Patient sous Raltégravir

IP ou INNRTI+ 2 INTI

(pas de mutation R sauf M184V)

Traitementnon modifié

Raltégravir °°°°+

les 2 INTI

Raltégravir+

Etravirine+

INTI

IP ou INNRTI+ 2 INTI

(avec mutations R sauf M184V)

Traitement antirétroviral