Vincenzo Toschi SIMT & Centro Emostasi e Trombosi AO San Carlo Borromeo – Milano Fisiopatologia delle Coagulopatie Indotte da Farmaci Anticoagulanti e

Vincenzo ToschiSIMT & Centro Emostasi e Trombosi

AO San Carlo Borromeo – Milano

Fisiopatologia delle Coagulopatie Indotte da Farmaci Anticoagulanti e

loro Trattamento

Sindromi Coronariche Acute: La gestione del Rischio Emorragico e del Sanguinamento in

UTIC Firenze,Starhotels Michelangelo

27 Febbraio, 2010

Trombocitopenie da farmaci

Presentazione Clinica

Assumption Spontaneous recovery: <7 d

Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 (adapted) SIMT-AO San Carlo

Stop

Quadro Clinico

La Trombocitopenia da farmaci insorge con il quadro del sanguinamento cutaneo-mucoso:

• Porpora• Ecchimosi• Epistassi• Gengivorragia• Sanguinamento gastro-intestinale• Ematuria• Conta piastrinica < 20.000/μL

SIMT-AO San Carlo

Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007;357:580-587 Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009;7:911-918

Quadro Clinico

Manifestazione purpuriche in corso di trombocitopenia da farmaci

SIMT-AO San Carlo

• 10 casi per 1.000.000 abitanti/anno• 36-28 casi per 1.000.000 abitanti/sett. (anziani!)• RGD-mimetici Tirofiban & Eptifibatide: 0.1-

2%• Abciximab: 2% dei pazienti trattati per la I^

volta; 10-12% in caso di II^ somministrazione• Ticlopidina: 1/2500 (0.004%) pazienti trattati• Clopidogrel (<?)

Incidenza

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Patogenesi


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Patogenesi

Timing: within few hours after starting infusion

or dalayed: 5-8 d (rare)

Aster RH & Bougie DW, New Engl J Med 2007Aster RH, Curtis BR et al., J Thromb Haemost 2009

Patogenesi

Warkentin TE New Engl J Med 2007

Patogenesi

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• Insorgenza di trombocitopenia a causa non nota

• Timing caratteristico: 5-7 giorni dopo l’assunzione di un nuovo farmaco

• Tirofiban, eptifibatide, abciximab: poche ore dopo l’inizio dell’infusione

• Diagnostic challenge con una bassa dose del farmaco

Diagnosi

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Diagnosi

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• Sospensione del farmaco (o dei farmaci)• Trasfusione di CP nei casi con: emorragia

life-threatening e/o con grave sintomatologia e/o con conta piastrinica < 20.000/μL

• Corticosteroidi (?)• IvIg (?)• Plasma-exchange (?)• Evitare successive esposizioni a farmaco

Terapia

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HIT - Definizione

La Trombocitopenia Indotta da Eparina (HIT) è una condizione caratterizzata da riduzione dei valori piastrinici al di sotto delle 100,000/μL o del 50% rispetto ai valori basali del soggetto, che insorge in corso di trattamento con eparina (ENF e EBPM) ad almeno 5-14 giorni dal suo inizio ed è associata a un serie di complicanze di natura tromboembolica a carico del distretto venoso o arterioso.

Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S SIMT-AO San Carlo

HIT - ‘Classificazione’

• Tipo I (heparin-associated thrombocytopenia), forma benigna, insorge < 5 gg dall’inizio della terapia eparinica, non associata a trombosi, modesto calo piastrinico (raramente < 100,000 plt/μL) non immuno-mediata, regredisce rapidamente dopo la sospensione dell’eparina.

• Tipo II, insorge >5 – 14 gg dall’inizio della terapia eparinica, si associa trombosi, più marcato calo piastrinico, immunomediata.

Rice L, Arch Intern Med 2004;164:1961

SIMT-AO San Carlo

HIT - Incidenza• Pazienti in trattamento con ENF a dose terapeutica (e.v. o s.c.)

per > 4 gg: >1%• Pazienti chirurgici in trattamento con ENF a dose profilattica per

chirurgia ortopedica, cardiaca, vascolare e generale per > 4 gg: >1%

• Pazienti internistici e ostetrici in trattamento con ENF a dose profilattica o terapeutica per > 4 gg: 0.1-1%

• Pazienti chirurgici in trattamento con EBPM per > 4 gg: 0.1-1%• Pazienti chirurgici sottoposti a flushes con ENF per > 4 gg: 0.1-

1%• Pazienti internistici e ostetrici in terapia con EBPM dopo una

prima dose di ENF: 0.1-1%• Pazienti internistici e ostetrici in trattamento con EBPM per > 4

gg: <0.1% (solo 1 studio)• Pazienti internistici e ostetrici sottoposti solo a flushes: <0.1% • Tutti i pazienti trattati con ENF o EBPM per < 4gg: <0.1%

SIMT-AO San Carlo

Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

• Incremento del rischio relativo (OR 20-40%) e assoluto (30-75%) di trombosi

• La sede della trombosi può essere venosa (DVT/EP) o arteriosa (stroke, ischemia ad un arto, AMI) o entrambi nello stesso pz

• Estensione di trombosi in atto• Mortalità = 20-30%• Disabilità permanente (esiti di stroke,

amputazione) = 20-30% dei casi

HIT - Quadro clinico

Greinacher A & Warketin TE, Tromb Res 2005SIMT-AO San Carlo

HIT - Quadro Clinico

Ischemia degli arti da trombosi arteriosa in corso di HIT

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HIT - Fisiopatologia

- Il meccanismo alla base dellaHIT è una risposta immune verso un neo-epitopo formato dal complesso eparina e PF4.- Il PF4 è normalmente presentea livello degli α-granuli e viene rilasciato in circolo dalle

piastrineattivate. - Il legame del PF4 con l’eparinarende il PF4 immunogenico.- Il complesso IgG-PF4-HP si lega

allamembrana piastrinica attraverso il recettore per il frammento FC

eattiva la piastrina con rilascio di microparticelle. - La piastrina attivata rilascia

nuovo PF4 amplificando il fenomeno.

Kelton JG, et al., Blood 1994;83:3232SIMT-AO San Carlo

HIT - Fisiopatologia

Attivazione piastrinica da parte del complesso IgG-PF4-Eparina

Chong BH, J Thromb Haemost 2003;1:1471

SIMT-AO San Carlo

I test di laboratorio attualmente impiegati nella diagnosi di HIT sono di due tipi:

• Test funzionali, basati sulla misurazione della attivazione piastrinica

• Test immunometrici (elevato valore predittivo negativo)

HIT - Diagnosi di laboratorio

Greinacher A & Warketin TE, Tromb Res 2005

SIMT-AO San Carlo

Test funzionali: misurano l’attivazione piastrinica in presenza del siero del paziente e di eparina:

• HIPA (heparin-induced platelet aggregation)

• SRA (serotonin release assay)Note: L’HIPA è di più facile esecuzione e

quindi più comunemente usato. L’SRA è più sensibile, tecnicamente più complesso, non disponibile in tutti i centri ed è considerato il gold standard.

HIT - Diagnosi di laboratorio

Chong BH, J Thromb Haemost 2003;1:1471SIMT-AO San Carlo

• In tutti i pazienti con rischio > 0.1% (Grado 1C).• Nei pazienti candidati a UFH o LMWH sottoposti a eparina nei

100 giorni precedenti: conta plt basale e a 24 ore (Grado 2C).• Nei pazienti con rischio intermedio (0.1-1%): monitoraggio a

giorni alterni (Grado 2C), (fino al giorno 14 o allo stop). • Nei pazienti con rischio elevato (>1%): monitoraggio almeno

a giorni alterni (Grado 2C) (dal giorno 4 al 14 o allo stop).• Nei pazienti a basso rischio (0.1-1%) monitoraggio ogni 2-3

gioni (Grado 2C) (dal giorno 4 al 14 o allo stop).• A rischio molto basso (< 0.1%) non indicato monitoraggio

(Grado 2C).• Nei pazienti con reazione acuta 30’ dopo bolo eparinico

(respiratoria, neurologica, febbrile) conta plt immediata (Grado 1C).

HIT - Monitoraggio della conta piastrinica nei pazienti trattati con

eparina

SIMT-AO San Carlo

Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

HIT - Quadri clinici particolari

Incidenza ≤ 3-5% dei casi

SIMT-AO San Carlo

Trattamento



• Quando trattare?Vanno trattati i pazienti in cui vi è una

forte sospetto clinico (o conferma) di HIT, complicata o meno da trombosi.

• Cosa usare?Un anticoagulante non eparinico:

Lepirudina (Grado 1C+), argatroban (Grado 1C), bivalirudina (Grado 2C), danaparoid (Grado 1B) o fondaparinux.

HIT - Trattamento

SIMT-AO San Carlo

Lepirudina (irudina recombinante) (Grado 1C+):

Dose 0.2-0.4 mg/kg in bolo, seguito da 0.10 mg/kg/hr aggiustando la dose (aPTT = 1.5-2.5). Iniziare in presenza di chiara diagnosi clinica (con o senza DVT documentata) + test di conferma se possibile.

Proseguire il trattamento per almeno 5 giorni o almeno fino a che il quadro clinico sia in miglioramento, con una conta piastrinica vicina ai valori basali

Iniziare Warfarin con overlap di almeno 5 giorniNota: No Warfarin da solo: PEGGIORAMENTO della

trombosi: Grado 1C No LMWH: cross-reattività (Grado 1C+)

HIT - Trattamento

Chong BH, J Thromb Haemost 2003;1:1471Warkentin TE & Greinacher A, Chest 2008;133:340S

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HIT - Trattamento



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