VIRUS DE LA HEPATITIS B. INTRODUCCIÓN El VHB es el principal representante de los hepadnavirus.El VHB es el principal representante de los hepadnavirus

VIRUS DE LA VIRUS DE LA HEPATITIS “B”HEPATITIS “B”

INTRODUCCIÓNINTRODUCCIÓN

• El VHB es el principal representante de El VHB es el principal representante de los hepadnavirus.los hepadnavirus.

• En esta familia se incluyen otros En esta familia se incluyen otros miembros, como los virus de la hepatitis miembros, como los virus de la hepatitis de la marmota, de la ardilla y del pato.de la marmota, de la ardilla y del pato.

• Estos virus tienen tropismotisulares y un Estos virus tienen tropismotisulares y un abanico de anfitriones limitados.abanico de anfitriones limitados.

• El VHB infecta el hígado y, en menor El VHB infecta el hígado y, en menor medida, los riñones y el páncreas del ser medida, los riñones y el páncreas del ser humano y el chimpancé.humano y el chimpancé.

ESTRUCTURAESTRUCTURA

• El VHB es un virus de ADN pequeño El VHB es un virus de ADN pequeño con envoltura que presenta varias con envoltura que presenta varias propiedades poco comunes. Su genoma propiedades poco comunes. Su genoma es una pequeña cadena circular de es una pequeña cadena circular de ADN parcialmente bicatenario formado ADN parcialmente bicatenario formado por tan solo 3200 bases. A pesar de ser por tan solo 3200 bases. A pesar de ser un virus de ADN, VHB codifica una un virus de ADN, VHB codifica una transcriptasa inversa y se replica transcriptasa inversa y se replica mediante un intermediario de ARN.mediante un intermediario de ARN.

ESTRUCTURAESTRUCTURA

• El virión, también denominado partícula Dane, tiene El virión, también denominado partícula Dane, tiene un diámetro de 42 nm. Su estabilidad es un diámetro de 42 nm. Su estabilidad es excepcionalmente elevada para un virus con excepcionalmente elevada para un virus con envoltura. Los viriones resisten los tratamientos con envoltura. Los viriones resisten los tratamientos con eter, pH bajo, congelación y calor moderado. Estas eter, pH bajo, congelación y calor moderado. Estas características facilitan la transmisión de una características facilitan la transmisión de una persona a otra y dificultan la desinfección adecuada.persona a otra y dificultan la desinfección adecuada.

• El virión del VHB contiene una proteína – cinasa y El virión del VHB contiene una proteína – cinasa y una polimerasa con actividad de transcriptasa una polimerasa con actividad de transcriptasa inversa y ribonucleasa H, una proteína P adherida al inversa y ribonucleasa H, una proteína P adherida al genoma que está rodeada del antígeno del centro genoma que está rodeada del antígeno del centro vírico de la hepatitis B y una envoltura que contiene vírico de la hepatitis B y una envoltura que contiene la glucoproteína del antígeno de superficie de la la glucoproteína del antígeno de superficie de la hepatitis B.hepatitis B.

ESTRUCTURAESTRUCTURA• Un antígeno de la hepatitis B es un componente Un antígeno de la hepatitis B es un componente

secundario del virión. secundario del virión. • Las proteínas HBeAg y HBcAg comparten la mayor Las proteínas HBeAg y HBcAg comparten la mayor

parte de su secuencia proteica.parte de su secuencia proteica.• La célula procesa de forma distinta la HBeAg, la La célula procesa de forma distinta la HBeAg, la

molécula se libera directamente al suero, no se molécula se libera directamente al suero, no se autoensambla y expresa distintos determinantes autoensambla y expresa distintos determinantes antigénicos. antigénicos.

• En el suero de las personas infectadas se liberan En el suero de las personas infectadas se liberan partículas que contienen HbsAg, las cuales superan partículas que contienen HbsAg, las cuales superan el número de los viriones. Estas partículas pueden el número de los viriones. Estas partículas pueden ser esféricas o filamentosas. Son inmunógenos y se ser esféricas o filamentosas. Son inmunógenos y se utilizaron en la primer vacuna comercial contra el utilizaron en la primer vacuna comercial contra el VHB.VHB.

ESTRUCTURAESTRUCTURA• La HBsAg inicialmente tambien denominada La HBsAg inicialmente tambien denominada

antígeno de Australia, incluye tres antígeno de Australia, incluye tres glucoproteínas (L, M y S) codificadas por el glucoproteínas (L, M y S) codificadas por el mismo gen y leídas en el mismo marco de mismo gen y leídas en el mismo marco de lectura, pero traducidas a proteínas a partir de lectura, pero traducidas a proteínas a partir de distintos codones AUG de inicio.distintos codones AUG de inicio.

• Las partículas filamentosas de HBsAg Las partículas filamentosas de HBsAg ensontradas en el suero contienen ensontradas en el suero contienen esencialmente glucoproteína S y pequeñas esencialmente glucoproteína S y pequeñas cantidades de glucoproteínas M y L.cantidades de glucoproteínas M y L.

• La glucoproteína L es un componente esencial La glucoproteína L es un componente esencial para el ensamblaje de los viriones, y estimula la para el ensamblaje de los viriones, y estimula la formación de filamentos y limita la secreción de formación de filamentos y limita la secreción de estas estructuras a partir de la célula.estas estructuras a partir de la célula.

REPLICACIÓNREPLICACIÓN• El VHB tiene un tropismo por el hígado muy definido. Su El VHB tiene un tropismo por el hígado muy definido. Su

pequeño genoma también impone resticciones.pequeño genoma también impone resticciones.• El VHB se replica a través de un intermediario de ARN, El VHB se replica a través de un intermediario de ARN,

produce y secreta partículas que actúan como señuelos produce y secreta partículas que actúan como señuelos antigénicos.antigénicos.

• La adhesión a los hepatocitos esta mediado por las La adhesión a los hepatocitos esta mediado por las glucoproteínas HBsAg, también los receptores de las glucoproteínas HBsAg, también los receptores de las celulas hepáticas, como la transferrina, la endonexina celulas hepáticas, como la transferrina, la endonexina hepática humana.hepática humana.

• Cuando penetra en la célula anfitriona, la cadena parcial Cuando penetra en la célula anfitriona, la cadena parcial de ADN se completa para transformarse en un círculo de ADN se completa para transformarse en un círculo completo de ADN bicatenario, y el genoma se transfiere completo de ADN bicatenario, y el genoma se transfiere al núcleo de la célula.al núcleo de la célula.

• El ADN se transcribe en tres clases principales y dos El ADN se transcribe en tres clases principales y dos secundarias de ARN mensajeros superpuestos.secundarias de ARN mensajeros superpuestos.

REPLICACIÓNREPLICACIÓN

• Las HBc y Hbe son proteínas Las HBc y Hbe son proteínas similares que se producen a partir similares que se producen a partir de distintos codones de inicio en la de distintos codones de inicio en la fase de ARNm relacionados.fase de ARNm relacionados.

• Esto hace que haya diferencias en su Esto hace que haya diferencias en su procesamiento, estructura, con procesamiento, estructura, con liberación del antígeno Hbe e liberación del antígeno Hbe e incorporación del antígeno HBc al incorporación del antígeno HBc al virión.virión.

Replicación

• Replicación del genoma empieza con la Replicación del genoma empieza con la producción de un producción de un ARNm de 3500 bases ARNm de 3500 bases de de longitud mayor en el genoma.longitud mayor en el genoma.

• Nucleocápside del centro virico que Nucleocápside del centro virico que contiene la polimerasa de ADN contiene la polimerasa de ADN dependiente de ARN.dependiente de ARN.

Polimerasa : Actividad de trasncriptasa inversa. Carece actividad integrasa observada en la

enzima de los retrovirus.

Molde para síntesis de una molécula de ADN de cadena

negativa a partir de un cebador proteico que

permanece unido al extremo 5’ covalentemente.

• ARNm es degradado (Ribonucleasa H)ARNm es degradado (Ribonucleasa H) • Este proceso es interrumpido por la Este proceso es interrumpido por la

adquisición de envoltura de la adquisición de envoltura de la nucleocápside en las membranas del nucleocápside en las membranas del retículo endoplásmico o A.Golgi que retículo endoplásmico o A.Golgi que contienen HBsAg.contienen HBsAg.

• Degradación continua de ARN en el Degradación continua de ARN en el virión genera genomas de ADN virión genera genomas de ADN parcialmente bicentenarios.parcialmente bicentenarios.

Replicación

• El virión abandona el hepatocito por El virión abandona el hepatocito por exocitosis sin destruir la célula, pero exocitosis sin destruir la célula, pero no por lisis celular.no por lisis celular.

Replicación

Patogenia e inmunidad

• VHB puede provocar una enfermedad VHB puede provocar una enfermedad aguda o crónica, sintomática o aguda o crónica, sintomática o asintomática.asintomática.

• Detección de componentes HBsAg y Detección de componentes HBsAg y HBeAg del virión en la sangre indica la HBeAg del virión en la sangre indica la existencia de una infección activa.existencia de una infección activa.

• Semen, saliva, leche, secreciones Semen, saliva, leche, secreciones vaginales y menstruales y liq. Amniótico. vaginales y menstruales y liq. Amniótico.

• Inoculación del virus al torrente Inoculación del virus al torrente sanguíneo, otras son contacto sexual y el sanguíneo, otras son contacto sexual y el parto.parto.

• Virus comienza replicación en hígado 3 días Virus comienza replicación en hígado 3 días después de su adquisición puede que se después de su adquisición puede que se observen síntomas hasta 45 días después o observen síntomas hasta 45 días después o mas.mas.

• Se replica en los hepatocitos y da lugar a Se replica en los hepatocitos y da lugar a efectos citopatico.efectos citopatico.

• Durante la infección las copias del genoma Durante la infección las copias del genoma del VHB se integran ala cromatina del del VHB se integran ala cromatina del hepatocito y permanecen latentes.hepatocito y permanecen latentes.

• Construcción intracelular de formas Construcción intracelular de formas filamentosas de HBsAg puede originar la filamentosas de HBsAg puede originar la citopatología de vidrio esmerilado del citopatología de vidrio esmerilado del hepatocito.hepatocito.


• Inmunidad celular y la inflamación son las Inmunidad celular y la inflamación son las responsables de la aparición de los síntomas responsables de la aparición de los síntomas y la resolución eficaz de la infección por y la resolución eficaz de la infección por VHB tras la destrucción de los hepatocitos VHB tras la destrucción de los hepatocitos infectados.infectados.

• Epítopos del HBcAg son Ag prominentes Epítopos del HBcAg son Ag prominentes para linf. Tpara linf. T

• Ab generados por la vacuna pueden conferir Ab generados por la vacuna pueden conferir protección frente a la infección inicial al protección frente a la infección inicial al evitar la entrada del virus en el hígado.evitar la entrada del virus en el hígado.


• Fase ulterior de la infección, las Fase ulterior de la infección, las abundantes moléculas de HBsAg en el abundantes moléculas de HBsAg en el suero se unen a los Ab. Neutralizantes e suero se unen a los Ab. Neutralizantes e inhiben su acción, así limitando su inhiben su acción, así limitando su capacidad para curar una infección.capacidad para curar una infección.

• Inmunocomplejos formados entre HBsAg Inmunocomplejos formados entre HBsAg y Ab. Anti-HBs contribuyen ala aparición y Ab. Anti-HBs contribuyen ala aparición de Rx de hipersensibilidad III, de Rx de hipersensibilidad III, provocando problemas como: Vasculitis, provocando problemas como: Vasculitis, artralgias, exantema y lesiones renales.artralgias, exantema y lesiones renales.


• Lactantes y niños: Capacidad inferior de eliminar Lactantes y niños: Capacidad inferior de eliminar infección. Con menor daño tisular y síntomas mas infección. Con menor daño tisular y síntomas mas moderados.moderados.

• Durante fase aguda de la infección parénquima Durante fase aguda de la infección parénquima hepático sufre degeneración y necrosis, hepático sufre degeneración y necrosis, especialmente en los hepatocitos que rodean la especialmente en los hepatocitos que rodean la vena central de un lóbulo hepático.vena central de un lóbulo hepático.

• Infiltrado celular inflamatorio compuesto Infiltrado celular inflamatorio compuesto principalmente de linfocitos. principalmente de linfocitos.

• Resolución de la infección hace posible la Resolución de la infección hace posible la regeneración del parénquima.regeneración del parénquima.

• Infecciones fulminantes , activación de infecciones Infecciones fulminantes , activación de infecciones crónicas o coinfección por el agente delta pueden crónicas o coinfección por el agente delta pueden ocasionar lesiones hepáticas permanentes y ocasionar lesiones hepáticas permanentes y cirrosis. cirrosis.


EpidemiologíaEpidemiología


• En EU se infectan mas del 300,000 En EU se infectan mas del 300,000 personas y hay 4000 muertespersonas y hay 4000 muertes

• En otros países se infecta hasta el En otros países se infecta hasta el 15% de la población durante el 15% de la población durante el nacimiento y la infancianacimiento y la infancia

• La mayoría de los portadores La mayoría de los portadores crónicos asintomático facilitan la crónicos asintomático facilitan la diseminación del virusdiseminación del virus


• El virus se transmite por vía sexual, El virus se transmite por vía sexual, parenteral y perinatalparenteral y perinatal

• Transfusión de sangre, Transfusión de sangre, hemoderivados contaminados, hemoderivados contaminados, agujas compartidas, acupuntura, agujas compartidas, acupuntura, piercingpiercing o tatuajes, o por contactos o tatuajes, o por contactos personales íntimos que impliquen personales íntimos que impliquen intercambio de semen saliva o intercambio de semen saliva o secreciones vaginales.secreciones vaginales.


• Grupos de alto riesgoGrupos de alto riesgo• Individuos de regiones endémicas, Individuos de regiones endémicas,

Recién nacidos de madres con HB Recién nacidos de madres con HB crónica, etc.crónica, etc.

Enfermedades Enfermedades clínicasclínicas

Enfermedades clínicasEnfermedades clínicas

• Infección agudaInfección aguda• El VHB en los niños es menos grave El VHB en los niños es menos grave

que en adultos y puede ser que en adultos y puede ser asintomanicaasintomanica

• La infección por el VHB se La infección por el VHB se caracteriza por un periodo de caracteriza por un periodo de incubación largo y un inicio incubación largo y un inicio insidioso.insidioso.


• Periodo prodrómico puede haber Periodo prodrómico puede haber síntomas como fiebre, malestar y síntomas como fiebre, malestar y anorexia, seguidos de nauseas, anorexia, seguidos de nauseas, vómitos, malestar intestinal y vómitos, malestar intestinal y escalofríos.escalofríos.

• Después aparecen síntomas clásicos Después aparecen síntomas clásicos de ictericia de ictericia


• La infección de VHB favorece a las La infección de VHB favorece a las reacciones de hipersensibilidadreacciones de hipersensibilidad

• Produce exantema, poliartritis, Produce exantema, poliartritis, fiebre, vasculitis necrosante aguda y fiebre, vasculitis necrosante aguda y glomerulonefritis.glomerulonefritis.

Hepatitis B: Disease ProgressionHepatitis B: Disease Progression

Acute Infection

Chronic Infection Cirrhosis Death

1. Torresi J et al. Gastroenterology. 2000.2. Fattovich G et al. Hepatology. 1995.3. Moyer LA et al. Am J Prev Med. 1994.4. Perrillo R et al. Hepatology. 2001.

5%-10% 1

10-30% 1

23% within 5 years

Liver Cancer (HCC)

Chronic HBV is the 6th leading cause of liver transplantation in the US4

Liver Liver TransplantationTransplantation

Liver Failure (Decompensation)

2-6%2-6%

90% in perinatal90% in perinatal30-90% in children<5yrs old30-90% in children<5yrs old

5% in healthy adults5% in healthy adultsHigher in HIV, immune suppressedHigher in HIV, immune suppressed

Immunological events of acute vs. chronic HBV infectionImmunological events of acute vs. chronic HBV infection

A) Acute

B) Chronic

From Engleberg, et. al., Schaechter’s Mechanisms of Microbial Disease, Fourth Edition, Chapter 43, published by Lippincott Williams & Wilkins, Philadelphia.

Carcinoma hepatocelular Carcinoma hepatocelular primario (CPH)primario (CPH)

• 80% de los casos de CPH se puede 80% de los casos de CPH se puede atribuir a infecciones crónicas por el atribuir a infecciones crónicas por el VHBVHB

• El VHB puede inducir el CPH El VHB puede inducir el CPH estimulando la reparación continua del estimulando la reparación continua del higadohigado

• La presencia del genoma del VHB puede La presencia del genoma del VHB puede permitir una mutación subsiguiente que permitir una mutación subsiguiente que estimule la carcinogeniaestimule la carcinogenia

DIAGNOSTICODIAGNOSTICO• Esta basado en la sintomatología clínica Esta basado en la sintomatología clínica

y en la presencia de enzimas hepáticas y en la presencia de enzimas hepáticas en sangre. en sangre.

• Las infecciones agudas y crónicas se Las infecciones agudas y crónicas se distinguen por la presencia de HBsAg, distinguen por la presencia de HBsAg, HBeAg que se secretan durante la HBeAg que se secretan durante la replicación vírica y por el patrón de replicación vírica y por el patrón de anticuerpos frente a cada anfígeno anticuerpos frente a cada anfígeno concreto de VHB.concreto de VHB.

• La infección crónica se distingue por la La infección crónica se distingue por la presencia de HBsAg, HBeAg o por presencia de HBsAg, HBeAg o por ausencia de anticuerpos frente a estos ausencia de anticuerpos frente a estos antígenos.antígenos.

• La mejor forma de diagnosticar una La mejor forma de diagnosticar una infección aguda reciente es analizar la infección aguda reciente es analizar la Ig M anti- HBc.Ig M anti- HBc.

TRATAMIENTOTRATAMIENTO• Se puede administrar Se puede administrar

inmunoglobulina una semana inmunoglobulina una semana después a la exposición y a los después a la exposición y a los recién nacidos de madres HBsAg recién nacidos de madres HBsAg positivas.positivas.

• La infección crónica por VHB se La infección crónica por VHB se trata con fármacos como lamivudina trata con fármacos como lamivudina que actúa también como inhibidor que actúa también como inhibidor de la transcriptasa inversa del VIH.de la transcriptasa inversa del VIH.

• Administración de análogos de Administración de análogos de nucleósidos como adefovir, dipivoxil nucleósidos como adefovir, dipivoxil y famciclovir por un periodo de 1 y famciclovir por un periodo de 1 año.año.

• Administración de interferón-Administración de interferón-αα durante al menos 4 meses.durante al menos 4 meses.

PREVENCIÓN Y PREVENCIÓN Y CONTROLCONTROL• Se a utilizado el cribado de sangre Se a utilizado el cribado de sangre

donada o hemoderivados con el fin de donada o hemoderivados con el fin de reducir el riesgo de transmisión.reducir el riesgo de transmisión.

• Evitar relaciones sexuales con Evitar relaciones sexuales con portadores del VHB.portadores del VHB.

• Cuidar los estilos de vida que facilitan Cuidar los estilos de vida que facilitan la diseminación del virus como los la diseminación del virus como los grupos de alto riesgo como lo son:grupos de alto riesgo como lo son:

*Parejas sexuales de los portadores*Parejas sexuales de los portadores *Personal sanitario*Personal sanitario *Pacientes de hemodiálisis, receptores *Pacientes de hemodiálisis, receptores

de sangre y órganos.de sangre y órganos. *Adictos a drogas por vía parenteral*Adictos a drogas por vía parenteral *Individuos con múltiples parejas *Individuos con múltiples parejas

sexuales.sexuales. *Hemofílicos.*Hemofílicos. *Recién nacidos de madres con *Recién nacidos de madres con

hepatitis B crónica.hepatitis B crónica.

• Se recomienda la vacunación en lactantes, Se recomienda la vacunación en lactantes, niños y especialmente personas del grupo niños y especialmente personas del grupo de riesgo.de riesgo.

• La vacunación es útil incluso tras la La vacunación es útil incluso tras la exposición ya por exposición en recién exposición ya por exposición en recién nacidos de madres positivas, de manera nacidos de madres positivas, de manera accidental por vía transcutánea, accidental por vía transcutánea, transmucosa sangre o secreciones de una transmucosa sangre o secreciones de una persona positiva.persona positiva.

• La vacuna actual es un plasmido que contiene en gen S del La vacuna actual es un plasmido que contiene en gen S del HBsAg en una levadura la saccaromycces cerevisiae.HBsAg en una levadura la saccaromycces cerevisiae.

• Se debe administrar en una serie de tres inyecciones, Se debe administrar en una serie de tres inyecciones, administrándose la segunda y tercera 1 y 6 meses después administrándose la segunda y tercera 1 y 6 meses después de la primera.de la primera.

• Mas del 95 % de las personas con tratamiento completo Mas del 95 % de las personas con tratamiento completo con las tres dosis elaboran anticuerpos protectores.con las tres dosis elaboran anticuerpos protectores.

PRECAUSIONES UNIVERSALES CON SANGRE Y LIQUIDOS PRECAUSIONES UNIVERSALES CON SANGRE Y LIQUIDOS CORPORALESCORPORALES

• Uso de guantes para manipular sangre y líquidos Uso de guantes para manipular sangre y líquidos corporales.corporales.

• Ropa protectora y gafas.Ropa protectora y gafas.• Precauciones con agujas e instrumentos cortantes.Precauciones con agujas e instrumentos cortantes.• Desinfectar material utilizado con lejía al 10 % pues el Desinfectar material utilizado con lejía al 10 % pues el

virus no se inactiva con detergentes.virus no se inactiva con detergentes.

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