Journée de prévention du risque infectieux chez le nouveau-né CPias ARA, Lyon-Bron, 18 octobre 2018

Virus des gastro-entérites épidémiologie et prévention

Pr. Alexis de ROUGEMONT CNR virus des gastro-entérites, CHU de Dijon

Épidémiologie des virus des gastro-entérites

Les gastro-entérites aiguës, ce sont : - 1,4 milliards d’épisodes et 2,2 millions de décès chaque année pays en voie développement +++

- un des premiers motifs de consultation pédiatrie +++

- étiologies infectieuses variées : bactéries, parasites, virus +++

- baisse de la mortalité infantile mais morbidité reste élevée

- contextes épidémique (état sanitaire ++) et/ou caractère saisonnier

Diarrhées infectieuses

étiologie inconnue rotavirus

bactéries

Pays développés

norovirus astrovirus

adénovirus

ETEC

parasites

autres bactéries

Pays en voie de développement

étiologie inconnue

norovirus astrovirus

adénovirus

rotavirus

? ?

Les principaux

Les virus responsables de gastro-entérites

Rotavirus A Norovirus (GI, GII, GIV)

Astrovirus Adénovirus (AdV-40/41)

Sapovirus (GI, GII, GIV, GV)

et d’autres moins fréquents Cosavirus Salivirus

Parechovirus

Bocavirus Bufavirus / Tusavirus

Picobirnavirus Torovirus

Kobuvirus (Aichi virus)

Picornavirus

Parvovirus

Gastro-entérites communautaires/hospitalisées

0%

10%

20%

30%

40%

50%

60%

70%

80%

90%

100%

0-2 ans 2-5 ans 5-65 ans >65 ans

Rotavirus Norovirus SapovirusAstrovirus Adénovirus Aichivirus

Ré

par

titi

on

de

s vi

rus

en

téri

qu

es

%

Tranches d’âge

en fonction des tranches d’âge

Lorrot et al, 2011

enfants

FAMILLE VIRUS GÉNOTYPE

SOUCHES

POPULATIONS

PRÉFÉRENTIELLES

FRÉQUENCE DE

DÉTECTION

MÉTHODES DE

DÉTECTION

Reoviridae Rotavirus 3 groupes : A, B, C

RVA : G1-4/9/12, P[4]/[8] RVA : enfants 50%

ICG, ELISA

RT-qPCR

Caliciviridae

Norovirus GGI et GGII

(+GIV),GII.4+++ tous âges

enfants : 12 %

tous âges : 85 %

ICG, ELISA

RT-qPCR

Sapovirus GI, GII, (GIV, GV) enfants 1 % ELISA

RT-qPCR

Adenoviridae Adénovirus sérotypes 40, 41++

autres ? enfants

Directe interhumaine manuportée +++

surfaces contaminées aéroportées (vomissures)

Transmission féco-orale

Indirecte environnement

alimentations ++ eaux souillées +

Histoire de l’infection

fixation à la salive (HBGA)

résistance à l’acidité gastrique

site infectieux duodéno-jéjunum

Ingestion de particules

[10-100]

Excrétion 106 à 1012 virions /g de fèces

Virus Incubation Excrétion

Adénovirus 5-6j 10-14j

Astrovirus 3-4j >2 sem

Norovirus 1-2j >3 sem >2 sem

Sapovirus 1-2j >3 sem

Entérovirus 3-6j >11 sem

Aichivirus 3-6j >1 sem ?

Rotavirus 1-3j 1-4 sem

VHA >15 >2 sem

VHE 15-45j >2 sem

Agent infectieux le plus fréquemment responsable de diarrhées aiguës chez l’enfant < 5 ans

- environ 200.000 décès par an dans le monde (PVD++) - près de 140.000 consultations et 18.000 hospitalisations en France - 30-65% des diarrhées hospitalisés - pic de fréquence = 4–24 mois

Transmission interhumaine

- pics d’épidémies hivernales - réservoir humain - stabilité dans l’environnement - transmission animale possible

Pic épidémique en mars

Les infections à rotavirus

Distribution temporelle des infections à rotavirus pour la saison 2015-16 comparée aux maximums et minimums des

saisons de 2006 à 2016.

Diversité génotypiques

G1 prédominance >50%

G2 fluctuation [1,8-18,5%]

G2 faible circulation 60%

G9 circulation ≈25%

G9 déclin 60%

G12 émergence

Scores de Vesikari

Génotype RVA

Score de Vesikari (CI 95%)

P

(G1 vs G12) P

(tous G)

G1P[8] n=113

10.24 (6.35-14.14)

0.813 0.604

G2P[4] n=46

10.04 (7.03-13.05)

G3P[8] n=59

10.85 (8.02-13.68)

G4P[8] n=4

10.59 (8.92-12.25)

G9P[8] n=42

10.20 (7.08-13.31)

G12P[8] n=18

10.13 (7.36-12.90)

Total n=282

10.30 (6.98-13.63)

La sévérité de l’infection n’est pas liée au génotype de rotavirus

En revanche, il existe un lien statistique entre l’âge et la sévérité

Analyses par régression logistique (polynômes fractionnaires)

de Rougemont et al., 2016 de Rougemont et al., 2011

1ère cause de diarrhée épidémique tout âge confondu 85-90% des diarrhées virales ≈ 267 millions de cas et 218.000 décès /an

2ème cause de diarrhée sporadique non bactérienne chez

Multifactorielle – immunité individuelle – génétique : polymorphisme combiné aux loci ABO, FUT2 et FUT3

Susceptibilités à l’infection

Lindesmith et al., 2003

Chez le nourrisson et le nouveau-né – infections modérées à sévères RVA> NoV

– convulsions bénignes NoV (8,7%) > RVA (1,3%)

– présentations atypiques : - encéphalopathie - entérocolite nécrosante

Chez le grand prématuré – distension abdominale +++

– troubles respiratoires = apnée, tachypnée O2 – tableaux de sepsis – sang dans les selles

Présentations cliniques rotavirus vs. norovirus

Armbrust et al., 2009 O’Ryan et al., 2010; Stuart et al., 2010; Chan et al., 2011

Prévention standard

PRÉVENTION PRIMAIRE

Précautions standard = précautions universelles + barrière de transmission croisée ‒ hygiènes des mains ++ = lavage avant et après tous soins - 3/4 des soignants directs = RVA sur les mains - 20% des soignants indirects = RVA sur les mains

- SHA : moins virucide sur les virus nus (GEA dont NoV) norme virucide NFEN 14476+++ (adéno/polio)

‒ port de gants de protection : 1 soin = 1 paire de gants durée - vinyle : tout geste contaminant - latex/nitrile : sang, muqueuses

‒ préventions des projections : masque, lunettes, tenue vestimentaire ‒ entretien des dispositifs médicaux : désinfection, stérilisation ‒ hygiène de l’environnement : décontamination appropriée ‒ préventions de l’exposition au risque biologique chez le personnel emballage étanche des prélèvements, élimination des déchets évacuation du linge, signalétique +++ ‒ isolement du patient

MESURES DE PRÉCAUTIONS ET D’ISOLEMENT

ACTIVITÉ VIRUCIDE ANTISEPTIQUES/DÉSINFECTANTS

Activité influencée par : ‒ structure du virus, charge virale initiale ‒ phénomène d’agrégation virale virus nus entériques ‒ présence de matières organiques ‒ concentration du produit ‒ temps de contact, température et pH ‒ formulation des produits finis

sensibilité

résistance

Virus enveloppés

Virus nus

HIV, HSV VHB adénovirus rotavirus entérovirus VHA parvovirus

Belliot et al, Appl Environ Microbiol 2008

Eau de Javel Bétadine Asphène 381 Manuclear

Efficacité des antiseptiques et désinfectants

Norovirus

Persistance sur les surfaces après désinfection

Tuladhar et al, Appl Environ Microbiol 2012

Contamination résiduelle sur un support inox propre (barres blanches) ou sale (barres noires) après différentes procédures de nettoyage et désinfections

Co

nta

min

atio

n r

ésid

uel

le (

log 1

0)

Contrôle eau

Savon liquide

250 1000 ppm

chlore

savon savon +250 +1000

ppm chlore

Contrôle eau

Savon liquide

250 1000 ppm

chlore

savon savon +250 +1000

ppm chlore

Shimizu-Onda et al, J Infect Chemother 2012

≥ 70%v/v

Efficacité des SHA

Norovirus rôles de l’éthanol et du pH

Macinga et al, Appl Enviroon Microbiol 2008 Polyquaternium-37 = polymère huileux

Efficacité des SHA

Norovirus effets adjuvant (composition des gels)

Efficaces :

– chlore et dérivés chlorés dont eau de Javel (2600 ppm)

– dérivés iodés dont Bétadine

– acide peroxyacétique.

– glutaraldéhyde

– SHA (éthanol ≥ 70%v/v)

Inefficaces :

– ammoniums quaternaires

– gluconate de chlorhexidine

– solutions savonneuses bactériostatiques

Conclusions sur l’efficacité

Prévention spécifique vaccination

Afrique 4.2x106 décès Diarrhées: 19%

Moyen Orient 1.2x106 décès Diarrhées: 18%

Asie du Sud-Est 2.4x106 décès Diarrhées: 14%

Amérique 0.3x106 décès Diarrhées: 7%

Europe 0.15x106 décès Diarrhées: 5%

Pacifique Ouest 0.5x106 décès Diarrhées: 4%

Liu et al, 2012

Quid de la vaccination contre rotavirus ?

Diarrhées infantiles mortalité vs morbidité

RotaRix® (GSK) Monovalent humain G1P[8]

Deux approches différentes (vaccin oral) - virus atténué vs. virus recombinant - protection contre les formes sévères de gastro-entérites - n’empêche pas l’infection par rotavirus

RotaTeq® (Merck- Sanofi Pasteur MSD) Pentavalent bovin-humain : WC3 x G1/G2/G3/G4

WC3 x P1A[8]

Les vaccins contre les rotavirus

G4 (BrB-VP7)

RVA humain (WI79)

RVA bovin (WC3) G6P7[5]

RVA humain (SC2)

RVA humain (WI78)

RVA humain (BrB)

G1 (W179-VP7)

G2 (SC2-VP7)

G3 (W178-VP7)

P1A[8] (W179-VP4)

Formulation du RotaTeq®

GAVI = Alliance Globale pour les Vaccins et l’Immunisation

Vaccination rotavirus introduite dans 53 pays (2014)

Couverture vaccinale dans le monde

Couverture vaccinale en Europe

CV élevées = forte diminution des GEA hospitalisés CV faibles/modérées = effets bénéfiques

Uhlig et al., 2014; Costantino et al., 2015; Gimenez Sanchez et al., 2016; Atchinson et al., 2016; Sabbe et al., 2016

Efficacité des vaccins rotavirus

CV >90%

Réduction des diagnostics de GEA à rotavirus

www.gov.uk/government/publications/

Royaume-Uni (2009-2018)

N

Dennehy et al., 2015

Efficacité des vaccins rotavirus

Réduction des diagnostics de GEA à rotavirus

USA (2000-2014) CV >70%

%

Bénéfices de la vaccination

Efficacité sur les GEA sévères à rotavirus (essais cliniques) :

de 90 à 96 %

Réduction des GEA à rotavirus (fonction de la CV) : - hospitalisation entre 19 et 96 % - consultation entre 55 et 94 %

Réduction des GEA à rotavirus nosocomiales entre 78 et 96 %

Diminution des GEA chez les non vaccinés (= immunité de groupe) entre 43 et 85 %

Réduction des hospitalisation des GEA toutes causes - hospitalisation entre 30 et 55 % - consultation entre 14 et 48 %

Ziamy et al., 2013; Standaert et al., 2016; Hungerford et al., 2016; Forrest et al., 2017 Wilson et al., 2016; Corneau et al,, 2016; Marlow et al., 2015; Bawa et al., 2015; Atchinson et al., 2016; Armstrong et al., 2016

Risque d’invagination intestinale aiguë (IIA) = 1 à 6 cas / 100.000 enfants vaccinés

après la 1ère dose (RR = 5 à 6)

Risques de la vaccination

Rosillon et al., 2015; Dong et al., 2016; Koch et al., 2017; Stowe et al., 2016

Les risques à moyen et long terme

– émergence de souches « résistantes »

• apparition d’un variant G1P[8] échappant à la protection vaccinale • apparition d’un nouveau génotype échappant à la protection

vaccinale, notamment si exposition aux souches recombinantes est importante

Les insuffisance de la vaccination actuelle

– efficacité dans les pays à niveau socio-économique faible • immunité insuffisante dose supplémentaire de rappel ? • rôle de la malnutrition ++

– non couverture des enfants < 4 mois • administration néonatale • vaccin « RotaShield-like » ?

Rotavirus et vaccination

Problématique vaccinale – pertinence du développement d’un vaccin meilleur connaissance de l’épidémiologie – populations cibles : enfants, militaires, soignants, …

mais – absence de système de culture in vitro approprié pas atténuation de souche, pas tests de neutralisation – modèles animaux limités GI/GII n’infectent que l’homme – connaissances encore insuffisantes de l’infection et de la protection – forte hétérogénéité antigénique au sein des norovirus humains – GII.4 : glissement antigénique dynamique (cycle de 2-3 ans)

Vaccination contre norovirus

Avantages des VLP – auto-assemblage de la protéine de capside VP1 caractéristiques similaires au virus, principaux épitopes antigéniques

– absence de matériel génétique = non infectieux sécurité d’utilisation (≠ des virus atténués)

– technologie éprouvée pour d’autres maladies infectieuses vaccins Cervarix®/Gardasil® pour HPV

– préparation des VLP reproductible et robuste

Formulation = particules virales de synthèse

Green, 2013

Vaccination et stratégie

Debbinck et al., 2014

Vaccins en cours de développement

Cortes-Penfield et al., 2017

Gastro-entérites virales – transmission personne-à-personne, alimentation, eau

– norovirus - principal agent des GEA tous âges confondus - nombreux points d’ombre physiopathologie, immunité, réplication

– rotavirus - principal agent des GEA chez l’enfant