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Virus emergentes en el riesgo transfusional: Zika, Dengue y HEV
Bioq. Mauro Fernandez Toscano
SIMPOSIO 2: Seguridad transfusional: Rol del laboratorio
Martes 23 de agosto de 2017
En el año 1997 la OMS estimo que las enfermedades infecciosas eran las responsables del 33% de las muertes en el mundo.
(http://www.who.int/whr/1998/en/index.html)
La proporción era mayor en países en desarrollo y subdesarrollados
Entre estas patologías infecciosas, muchas se encuentran en estado de EMERGENCIA o REEMERGENCIA
Infección emergente es aquella cuya incidencia ha aumentado significativamente en las ultimas dos décadas o tiene riesgo de hacerlo.
Es reemergente si la infección ya era conocida y se consideraba en descenso.
• Introducción de un nuevo agente en una población
(WNV – Chagas – DENV – CHIKV – ZIKV – Malaria)
• Reconocimiento de un agente existente pero no detectado
(SENV – HHV8 – TTV)
• Cambio en el ambiente que permite el puente epidemiológico.
(HIV – SARS)
Emerging Infections: Microbial Threats to Health in the United States (Lerdberg et al.) - 1992
La emergencia puede deberse a:
Factores que favorecen la aparición de emergentes
• Malas condiciones sanitarias
– Urbanización precaria de zonas vírgenes.
– Hacinamiento.
• Conflictos sociales
– Guerras
– Aislamiento de asentamientos.
• Viajes
– Portación de la infección
– Importación del vector
• Migración de vectores
La mayoría de las veces estos factores actúan de forma simultanea
Potenciales agentes transmisores en el banco de sangre
• Debe ser infectivo y mórbido para el ser humano
• Patógeno en circulación con fase asintomática.
• Supervivencia del patógeno en unidad colectada.
• Capacidad de transmisión por vía intravenosa.
Consideración de potenciales agentes transmisores en el banco de sangre
• Impacto público de la infección:
– Frecuencia de la emergencia.
– Severidad de la infección.
– Riesgo de transmisiones secundarias
(vectores - reservorios).
• Respuesta pública a la emergencia
– En algunos casos desmedida
– En algunos casos desconocida
Arbovirus
Son virus transmitidos a huéspedes vertebrados por artrópodos hematófagos (mosquitos, pulgas, moscas, etc.)
Se multiplican en el huésped habitual y en el vector.
Son de vigilancia constantes, especialmente para el banco de sangre ya que el agente infectivo se encuentra precisamente en sangre y el vector en
áreas endémicas es de difícil control.
ARthropod BOrne Virus
Dengue
Flaviviridae - Flavivirus
RNA sc (+) - 10700 b
Envuelto - 50nm
Cuatro serotipos
DENV 1-4
A.Aegypti
A.Albopictus
Transfusional
Vertical
Chikungunya
Togaviridae - Alphavirus
RNA sc (+) - 11800 b
Envuelto - 60nm
Dos genotipos
Asiático y Africano
A.Aegypti
A.Albopictus
Vertical
Culex (?)
Anopheles (?)
Zika
Flaviviridae - Flavivirus
RNA sc (+) - 10800 b
Envuelto - 40nm
A.Africanus
A.Aegypti - A.Albopictus
Transfusional
Vertical
Percutánea
Sexual
El Aedes aegypti presenta mejor receptividad a estos virus, probablemente por mayor tiempo de adaptación
El Aedes albopictus representa una amenaza futura ya que su distribución es mayor hacia áreas templadas
Dengue
Fiebre alta
Artralgia leve
Mialgia moderada
Rash leve
Dolor de cabeza
Nauseas - vómitos
Shock por dengue
Dengue hemorrágico
Incubación: 5 - 8 días
Cuadro: 5-7 días
Sintomatología: <50%
Chikungunya
Fiebre alta
Artralgia intensa
Mialgia leve
Rash leve
Dolor de cabeza
Nauseas - vómitos
Conjuntivitis (raro)
Meningoencefalitis
Incubación: 3-7 días
Cuadro: 10 días
Artralgias: meses
Sintomatología: <20%
Zika
Fiebre leve
Artralgia moderada
Mialgia leve
Rash intenso
Dolor de cabeza
Nauseas - vómitos
Conjuntivitis
Guillain Barre (Polinesia)
Microcefalia (Brasil)
Incubación: 3 - 12 días
Cuadro: 7 días
Sintomatología: <20%
DENGUE (DENV)
Epidemiología En 2010 la OMS estimo 390 millones de infectados en el mundo.
Es la infección mas importante transmitida por un mosquito.
Es endémico en las áreas tropicales y subtropicales de Asia, África y América. En los últimos 50 años la incidencia mundial creció mas de 30 veces.
En los años ´60 prácticamente fue erradicado de América (solo quedaban focos aislados en Caribe y selvas).
En 1963 reapareció en Jamaica y luego en Cuba
(10.000 infectados, 160 muertes por fiebre hemorrágica)
En Argentina la reaparición del vector fue en los años ´80 para registrar en Salta en 1997 los primeros casos de dengue en 81 años.
En 2016 se registró la mayor epidemia en nuestro país desde la reemergencia.
78.245 casos probables informados
41.210 confirmados
11 muertes
Viremia en sangre
• Se ha descripto viremia en fases asintomáticas
• En fases sintomáticas:
– Comienza 2-3 días antes que los síntomas
– Continúa por 4-5 días durante la enfermedad aguda.
• Se demostró la persistencia del virus durante el período de almacenamiento en RBC y PLT
1
1.- Sutherland et al. – Transfusión 2016
Laboratorio
• Detección de antígenos y RNA con muy alta variación de sensibilidad.
• Ningun test aprobado aún por FDA para banco de sangre – (uso experimental de un TMA en la epidemia de 2011/12 en Puerto Rico).
• Los test IgM detectan anticuerpos a los 4-5 días de los síntomas y mantienen por 3-6 meses.
Prevalencia de NAT en estudios epidémicos en donantes de sangre
0,07% en Puerto Rico (2005) 1 0,19% en Puerto Rico (2007)2
0,06% en Brasil (2003)3
0,4% en Brasil (2010)4
0.3% en Honduras (2004)3
En áreas endémicas la población puede llegar a presentar 90% de prevalencia de anticuerpos.
1.- Mohamed et al. – Transfusion 2008 2.- Stramer et al. – Transfusion 2012 3.- Linnen et al. – Transfusion 2008
4.- Dias et al. – Transfusion 2012
Reportes de transmisión transfusional
Primer caso reportado
• En 2002 hubo un brote en Hong Kong (zona no endémica)
• Mujer (76 años) desarrolla fiebre leve (sin otro síntoma) dos días después de recibir una unidad de GR.
• El donante de 17 años fue diagnosticado al desarrollar un rash generalizado, 7 días post donación.
• La unidad fue transfundida luego de 38 días a 4°C
• Ambas muestras fueron positivas para DENV-1
Chuang VW et al. - Hong Kong Med J 2008
Reportes de transmisión transfusional
• Singapur (2007) (Tambyah PA, et al. - N Engl J Med 2008)
• Puerto Rico (2007) (Stramer et al - Transfusión 2012)
• Brasil (2012) (Sabino et al. – J. Infect. Dis. 2015)
• Brasil (2014) (Levi et al. – Transfusión 2015)
• Singapur (2014) (Boon Oh et al. – Transfusión 2015)
• Pakistán (2015) (Farheem et al. – J.Trasci. 2016)
Existen varios reportes de transmisiones transfusionales verificadas
Pocos en relación con la prevalencia mundial – (¿Falta de registro?)
Seguridad transfusional
• No hay estándares de diferimiento (FDA, AABB o ISBT).
– Varía desde algunas semanas (EEUU, RU, Australia) hasta seis meses (Hong Kong, Singapur) para donante infectado.
– Áreas no endémicas: diferimiento para viajeros a áreas endémicas.
• No existe obligatoriedad para el tamizaje
– Existen kits comerciales en algunos países.
• Procleix (CE-marked, sin autorización de FDA aún)
– Varios kits “in house” fueron desarrollados con resultados dispares.
• Tecnología de reducción de patógenos (PRT)
Seguridad transfusional
En Argentina, la AAHI recomienda:
• Consultar al donante: – Tuvo fiebre en los últimos diez días. – Visitó lugares con brotes de dengue en el ultimo mes. – Vive en una zona endémica, convive con personas infectadas. – Fue picado por mosquitos en el último mes
• Realizar Control clínico: control estricto de temperatura.
• Solicitar al donante que informe sobre cualquier síntoma de
enfermedad durante la siguiente semana a la donación de sangre
ZIKA (ZIKV)
5005 infectados (72%) 14 casos reportados (1954-2007)
30.000 infectados (12%)
440.000- 1.300.000 casos probables
Epidemiología 73 países reportaron transmisión vectorial al 2016
(56 de ellos tuvieron su primer caso posterior al 2015)
12 países reportaron transmisión sexual
26
Epidemiologia
En América se reportaron, a octubre 2016:
• 507.851 casos autóctonos
• 153.323 de ellos confirmados
• 2138 casos congénitos
• 2001 de ellos en Brasil
Riesgos
• Transmisión sexual por varios meses (180 días en semen).
• 80% asintomáticos
• Fase asintomática virémica (3-12 días)
• Virus persistiendo en sangre entera mas que en plasma (58 días).
• Epidemia de Polinesia Francesa con tasas de 2,8%.
– Se importaron unidades desde Francia.1
• Epidemia de Brasil con:
– Altas cargas virales (8x106 cop/ml)
– Persistencia hasta 14 días
1.-Musso et al. - Euro Surveill. 2014
Laboratorio • Polinesia Francesa (2014) se testean NAT en pool de 3.
– 2,8% dieron positivo
– Implementación de tratamiento de reducción de patógenos (PRT)
• En Brasil:
– No existe test licenciado
– Test in House con diversas performance.
– En Rio se realiza NAT a unidades destinadas a embarazadas y neonatos, además de PRT.
• En EEUU:
– FDA recomendó testeo por ID-NAT (2016)
– Hubo que desarrollarlos en forma inmediata
– Se recomienda también el uso de PRT
Laboratorio
Existen dos kits bajo modalidad Investigational New Drug (IND)
Estudios de performance en áreas fuera de Puerto Rico:
Cobas (Roche)1: Procleix (Hologic)2:
358.786 muestras 466.839 donantes
23 ID-NAT reactivas 5 ID-NAT reactivas
14 confirmadas (todas de Florida) No se incluyó Florida
7 reactivas en MP-NAT (6)
10 riesgo sexual o por viaje
1.- Galel et al. – Transfusion 2017 2.-Williamson et al. – Transfusion 2017
Reportes de transmisión transfusional
Cuatro casos en Brasil (2016):
• Concentrado plaquetario transfundido a un trasplantado de hígado.
• Paciente con politraumatismos recibe mas de 100 unidades de GR
• Concentrado de aféresis de doble producto es transfundido a dos pacientes.
Barjas-Castro et al. – Transfusion 2016 Motta et al. – NEJM 2016
• FDA recomienda
– ID-NAT bajo IND (investigational new drug) hasta que se apruebe test
– Reducción de patógenos (PRT)
– Diferir por 120 días donantes con síntomas o ID-NAT reactivo
– Una vez implementado NAT pueden dejar de diferir donantes de áreas de riesgo
• En Brasil se difiere por 30 días aquellos donantes que hayan tenido síntomas o contacto sexual con alguien que haya tenido síntomas (además de examen físico en busca de conjuntivitis o rash).
• En Europa se difiere por 30 días aquellos donantes que hayan viajado a áreas endémicas, tenido síntomas o contacto sexual con alguien que haya tenido síntomas
• En Argentina, mismas recomendaciones que para Dengue.
Recomendaciones
HEPATITIS E (HEV)
Características
Familia Hepeviridae (Genero Hepevirus)
RNA sc (+) linear – 7200 pb Virus no envuelto – 27-34 nm de diámetro
• Incubación de 3-8 semanas.
• Crónico en inmunosuprimidos con rápida evolución a cirrosis • No se registran casos crónicos en inmunocompetentes. • La mortalidad se encuentra en el rango de 0.2-4% • En embarazadas el rango es de 10-20% con muerte por falla hepática.
Clínica
Cuatro genotipos afectan mamíferos
Genotipos 1/2: • Generalmente mas agresivos • Transmisión oral-fecal (epidemias) • Reservorio en humanos
Genotipos 3/4: • Generalmente menos agresivos • Transmisión ingesta - Transfusión • Reservorio en humanos y animales
Epidemiologia
En zonas endémicas la prevalencia de anticuerpos puede alcanzar el 50%.
Las mayores informadas son en sudeste de Francia (ingesta de cerdos)
• Italia (Lazio) 9%
• Italia (Abruzzo) 46%
• Escocia 4%
• Inglaterra 16%
• Francia N 24%
• Francia S 52%
Estudios de a-HEV en donantes :
Brasil (S) 10% (2016) Colombia (Antioquia) 43% (2013) Bolivia 16% (1999) Chile 8% (1997) Cuba 1,4%(2000) Uruguay 1,2%(1997) Argentina 1.8% (1997)
Petrik et al. – Vox Sanguinis 2016
Passos Castilho et al. – J.Med.Virol 2016 Duque et al. – R.Col.Gastr. – 2013
Echevarria et al. - J. Med. Virol. 2013
Viremia en donantes de sangre
• Se detectó en donantes de sangre de Europa, Japón y China.
• La fase virémica se estima desde 4 semanas a 120 días.
• Se informaron fases mas extendidas en receptores de órganos inmunodeprimidos y pacientes hematológicos
• Se desconoce la persistencia en GR y PQ pero se registró en PFC
• Se documentó la infección en mono Rhesus a partir de paciente humano.
Donaciones HEV RNA positivas
Reportes de TT Implementó Considera
En evaluación
No Recomen
Dinamarca 1:2331 (2016) X
Francia 1:2128 (2013) X X
Alemania 1:1241 (2012) X Algunos hacen
Grecia SD X
Irlanda 1:2778 (2016) X
Italia SD X
Holanda 1:726 (2016) Planea en 2017
Portugal SD X
España 1:3333 (2014) X X
Suiza SD X
Reino Unido
1:1340/5000 (2016)
X X
Farmacopea Europea exige HEV RNA para hemoderivados
Viremia en donantes de sangre
• Egipto 1: 380
• China 1: 1500
• EEUU 1: 9500
• Escocia 1: 14500
• Australia 1: 15000
• Canadá ND
La FDA recomienda diferimiento permanente a quienes hayan tenido hepatitis después de los 10 años
Viremia en donantes de sangre
Reportes de transmisión transfusional
Inglaterra(2006):GR- Donante sin riesgo
Francia (2007): GR - Donante sin riesgo
Japón (2008): PLT-AF – Familia del donante ingiere cerdo con HEV
Francia (2012): PLT – Donante consume fiambre
Alemania (2013):PLT-AF (2) – Donante repetitivo
España (2015): GR – Donante trabajador en fabrica de salchichas
Se registro Transmisión transfusional en todo tipo de hemocomponente, incluso plasmas tratados con solvente detergente
Huzly et al. - Researchgate 2014 Haïm-Boukobza et al. – J. Hepat 2012
Riveiro Barciela et al. – Transfusion 2017
Boxall et al.- Transf Med. 2006 Colson et al. – Emer. Inf. Dis. 2006 Matsubayashi et al. – Transfusion 2008
Reportes de transmisión transfusional
En Hokkaido (Japón) se realiza NAT luego de que cuatro casos fueran documentados.
Desde 2005: MP-NAT(20) 0.012% (231 en 2.000.000)
Desde 2014: ID-RNA 0,038% (238 en 631.000)
La mayoría de esos casos no presentaban anticuerpos o eran de tipo IgM, y referían haber ingerido alimentos crudos o poco cocidos.
Sakata et al. – Vox Sanguinis 2017
Consideraciones generales
Riesgo transfusional
– Evidencia de transmisión
– Sobrevida del virus en la unidad
Subestimación de los casos
– Falta de reporte
– Falta de sintomatología
– Se confunde con otra patología
Tendencia
– Expansión (vector)
– Aumento (importaciones)
Evaluar políticas de diferimiento.
– Perder donantes (no vuelven)
– Donantes asintomáticos con viremia
– Dificultad en áreas endémicas
Reducción de patógenos con Amotosaleno + UV
– No disponible con GR
– No sirve con algunos virus
– Altos costos
Instauración de tamizaje
– Necesidad de evaluar la factibilidad.
Necesidad de información propia
