Virus Epstein-Barr membran laten protein-1 (LMP1) penghapusan 30-bp dan XhoI-polimorfisme dalam karsinoma nasofaring: meta-analisis studi observasional

Vivaldo G da Costa 1 2 *, Ariany C Marques-Silva 2 dan Marcos L Moreli 1 2 *

* Sesuai penulis: Vivaldo G da Costa vivbiom@gmail.com - Marcos L Moreli mlmoreli@jatai.ufg.br

Penulis Afiliasi

1 Post-Graduation Program Terapan Ilmu Kesehatan, Universitas Federal Goiás, BR 364, Km 192, Industrial Park, Jatai, Brasil

Laboratorium Virologi 2, Universitas Federal Goiás, BR 364, Km 192, Industrial Park, Jatai, Brasil

Untuk semua email penulis, silakan log on.

Ulasan sistematis 2015, 4: 46 doi: 10,1186 / s13643-015-0037-z

Versi elektronik dari artikel ini adalah salah satu yang lengkap dan dapat ditemukan secara online di: http://www.systematicreviewsjournal.com/content/4/1/46

Diterima: 3 Maret 2015

Diterima: 26 Maret 2015

Diterbitkan: 13 April 2015

© 2015 da Costa et al .; pemegang lisensi BioMed Central.

Ini adalah sebuah artikel Open Access didistribusikan di bawah persyaratan Lisensi Creative Commons Attribution (http://creativecommons.org/licenses/by/4.0), yang memungkinkan penggunaan tak terbatas, distribusi, dan reproduksi dalam media apapun, asalkan karya asli adalah dikreditkan dengan benar. Creative Commons Public Domain Dedication pengabaian (http://creativecommons.org/publicdomain/zero/1.0/) berlaku untuk data yang tersedia dalam artikel ini, kecuali dinyatakan lain.

Abstrak

Latar belakang

Virus Epstein-Barr (EBV) dianggap terkait erat dengan karsinoma nasofaring (NPC), di mana EBV-encoded protein membran laten 1 (LMP1) ditemukan memiliki peran onkogenik. Namun, hasil yang dipublikasikan pada polimorfisme LMP1 tidak konsisten. Dalam penelitian ini, kami melakukan meta-analisis untuk menentukan frekuensi dari asosiasi dan hubungan yang lebih tepat antara NPC dan EBV LMP1 varian gen (penghapusan 30-bp (del) / XhoI-loss).

Metode

Artikel yang memenuhi syarat memenuhi kriteria inklusi / eksklusi dan diidentifikasi dalam database elektronik berikut: PubMed, ScienceDirect, dan SciELO. Akibatnya, data dari bunga yang diekstrak dan diplot dalam sebuah tabel untuk menghitung frekuensi dan peluang ratio (OR) dari hasil bunga (30-bp del-LMP1 / XhoI-loss) pada pasien dengan NPC. Kualitas penelitian (Newcastle-Ottawa Skala (NOS)), bias publikasi, dan heterogenitas dinilai.

Hasil

Tiga puluh satu studi observasional yang disertakan dengan total 2.846 individu (NPC, n = 1855; kontrol, n = 991). Risiko bias dalam kaitannya dengan mempelajari kualitas dievaluasi oleh NOS dianggap rendah. Hasil gabungan dari frekuensi 30-bp del-LMP1 dan XhoI-loss pada pasien dengan NPC adalah 77% (selang 95% confidence (CI): 72-82) dan 82% (95% CI: 71-92), masing-masing. Ada hubungan antara 30-bp del-LMP1 dan NPC kerentanan (OR = 2,86, 95% CI: 1,35-6,07, P = 0.00). Demikian pula, ada hubungan antara XhoI-loss dan NPC (OR = 8,5, 95% CI: 1,7-41, P = 0.00). Namun, ketika kita menganalisis co-eksistensi dari 30-bp del-LMP1 dan XhoI-loss pada pasien dengan NPC, tidak ada hubungan (OR = 1,09, 95% CI: 0,06-18,79, P = 0,002).

Kesimpulan

Hasil penelitian kami menunjukkan hubungan antara 30-bp del-LMP1 dan XhoI-rugi dengan NPC kerentanan. Namun, data kami harus ditafsirkan dengan hati-hati karena ukuran sampel kecil, dan ada heterogenitas antara studi. Dengan demikian, studi masa depan diperlukan dengan perkiraan disesuaikan untuk secara bersamaan mengevaluasi beberapa faktor yang terlibat dalam pengembangan NPC.

Tinjauan sistematik pendaftaran

Prospero CRD42014013496 webcite.

Kata kunci: Virus Epstein-Barr; Karsinoma nasofaring; Meta-analisis; Review sistematis; Membran protein-1 laten; XhoI-loss

Latar belakang

Karsinoma nasofaring (NPC) adalah tumor agresif yang terkait dengan virus Epstein-Barr (EBV) yang awalnya mempengaruhi lapisan sel-sel epitel di nasofaring dan sebaiknya muncul di fossa yang Rosenmuller ini [1], [2]. NPC juga didefinisikan sebagai tipe khusus dari kanker kepala dan leher

karena statusnya klinis, etiologi, patologi, epidemiologi, dan cara respon terhadap pengobatan [3], [4]. Mengingat faktor-faktor ini, EBV dan NPC memiliki pola epidemiologi dan klinis yang sangat berbeda, mengingat bahwa EBV adalah di mana-mana dan menyebabkan infeksi laten di 95% dari populasi dunia, dengan mayoritas dari infeksi tersebut menjadi jinak [5]. Namun, kejadian di seluruh dunia dari NPC dianggap langka, dan mempengaruhi individu selama bertahun-tahun memiliki prognosis buruk yang tercermin dalam tingkat kelangsungan hidup berkurang, namun sebenarnya kelangsungan hidup pasien NPC relatif tinggi di bawah protokol pengobatan saat ini dan pengenalan intensity- termodulasi radioterapi (IMRT) [6].

Meskipun NPC endemisitas langka di sebagian besar belahan dunia [7], ada distribusi geografis dan etnis mencolok dari kasus yang ditandai dengan daerah yang ada endemisitas tinggi (Asia Tenggara), endemisitas menengah (Mediterania Timur dan Afrika Utara), dan endemisitas rendah (Amerika). Menurut data yang diberikan oleh GLOBOCAN 2012 [8], pada periode yang sama di dunia, jumlah NPC adalah 86.691 kasus (usia-standar tingkat (ASR), 1.2 / 100.000)), sedangkan jumlah kematian adalah 50.831 (ASR = 0,7 / 100.000). Di antara kasus-kasus ini, Cina adalah negara yang memberikan kontribusi paling untuk indeks ini karena memiliki total jumlah tertinggi (33.198, ASR = 1,9 / 100.000) dan kematian (20.404, ASR = 1,2 / 100.000) oleh NPC, diikuti oleh Indonesia (13.084 kasus, ASR = 5,6 / 100.000 dan 7.391 kematian dengan ASR = 3,3 / 100.000) dan Vietnam (4931 kasus, ASR = 5,4 / 100.000 dan 2.885 kematian dengan ASR = 3,3 / 100.000).

EBV menginfeksi epitel mukosa dan sel B dan akibatnya membentuk infeksi laten, dan infeksi menyimpang oleh EBV dapat menyebabkan munculnya tumor di lokasi tersebut replikasi [9]. Oleh karena itu, sel-sel yang terinfeksi dapat hadir perubahan fisiologis yang dihasilkan dari ekspresi gen laten, termasuk terutama EB-dikodekan RNA awal (EBER), antigen nuklir EBV (EBNA1 / 2 / 3a, b, c) dan protein membran laten 1 atau 2 ( LMP1 / 2) [10].

Protein pertama dari EBV memiliki sifat onkogenik yang secara empiris menunjukkan itu LMP1 [11], yang diekspresikan pada permukaan sel, di mana ia secara spontan agregat untuk membentuk reseptor konstitutif diaktifkan, bertindak sebagai anggota dari reseptor tumor necrosis factor (TNF-R) keluarga dan memungkinkan LMP1 untuk mengerahkan pengaruh pada sel melalui interaksi dengan molekul seluler yang berbeda yang terlibat dalam kaskade sinyal intraseluler [12] - [15]. Akibatnya, sejumlah studi telah menunjukkan keterlibatan LMP1 dalam patogenesis NPC [16], [17], yang melibatkan faktor-faktor berikut: 1) penghambatan apoptosis pada sel yang terinfeksi oleh upregulation Bcl-2 dan A-20 gen [13], [15], [18]; 2) modulasi morfologi dan motilitas sel epitel [19]; 3) downregulation dari beberapa penekan untuk metastasis [20]; 4) promosi angiogenesis [21]; dan 5) induksi dari ekspresi sitokin proinflamasi, antara mekanisme lain [22], [23]. LMP1 merupakan protein membran integral yang dapat dibagi menjadi tiga domain: 1) a sitoplasma ekor N-terminal pendek (asam amino 1-23); 2) enam transmembran alpha-heliks alam hidrofobik (asam amino 24-186); dan 3) sitoplasma C-terminal ekor panjang (asam amino 187-386), dengan daerah ini memiliki aktivitas LMP1 sinyal tertinggi. Oleh karena itu, sitoplasma ekor C-terminal lama memiliki tiga domain yang berbeda fungsional: C-terminal aktivasi wilayah 1, 2, dan 3 (CTAR1 / 2/3) [24], [25].

Gen LMP1 telah terbukti memiliki polimorfisme, di antaranya terjadinya penghapusan 30-bp menonjol, dibandingkan dengan prototipe B95-8 LMP1, dan terjadi di dekat akhir sitoplasma ekor C-terminal dan dekat dengan fungsional domain CTAR2. Penghapusan fitur ini telah dipelajari, dan telah ditetapkan bahwa hasil penghapusan 30-bp dalam peningkatan aktivitas onkogenik dari sel yang terinfeksi dan menghasilkan fenotipe yang lebih agresif dari tumor EBV terkait [26], [27]. Selain itu, mutasi lain yang diamati pada gen LMP1, meskipun mutasi titik, terjadi pada posisi nukleotida G169425T, mengakibatkan hilangnya situs pembatasan dikenal sebagai XhoI, yang hadir dalam sitoplasma ekor N-terminal. Dengan demikian, polimorfisme XhoI telah umum ditemukan pada sampel dari pasien dengan NPC tetapi tidak ada dalam sampel dari individu yang sehat [28], [29]. Namun, secara umum, hasil studi yang ambigu mengenai asosiasi varian ini pada gen LMP1 EBV dengan risiko mengembangkan NPC. Dalam hal ini, meta-analisis ini dilakukan untuk memecahkan masalah kekuatan statistik yang tidak memadai dan hasil kontroversial dan ambigu.

Metode

Kami mengikuti item yang dipilih Pelaporan untuk Sistematik Ulasan dan Meta-Analisis (PRISMA) protokol, yang menyediakan aturan dan pedoman untuk ulasan sistematis dan meta-analisis [30]. The PRISMA checklist ditampilkan dalam file tambahan 1. Selain itu, kami prospektif mencatat protokol penelitian di Prospero dengan nomor registrasi CRD42014013496, tersedia di website http://www.crd.york.ac.uk/PROSPERO/display_record.asp?ID=CRD42014013496#.VBg8HoctBdg webcite .

Identifikasi dan kelayakan dari studi yang relevan

Untuk mengatasi hipotesis penelitian kami, database elektronik berikut dicari: PubMed, ScienceDirect, dan SciELO. Periode pemilihan berlangsung sampai awal September 2014, dan bahasa dari studi yang akan dipilih harus diungkapkan dalam bahasa Inggris, Spanyol, atau Portugis. Oleh karena itu, dalam tiga database elektronik ini, kata kunci berikut yang berhubungan dengan topik penelitian kami ditambahkan: Epstein-Barr virus ATAU EBV ATAU virus DAN kanker ATAU tumor ATAU neoplasia ATAU karsinoma nasofaring DAN LMP1 30-bp penghapusan ATAU LMP1 varian ATAU BNLF1 DAN XhoI polimorfisme OR XhoI varian. Kami juga mengadopsi strategi lain untuk mencari data untuk mengurangi kemungkinan bias seleksi, yang merupakan pemulihan semua referensi dari 'pra-dipilih' studi untuk mengambil artikel menarik tersedia hanya di database elektronik lainnya. Akhirnya, kriteria seleksi adalah sebagai berikut: 1) kohort atau studi yang menganalisa penghapusan 30-bp dan / atau XhoI-loss hadir dalam gen LMP1 EBV pasien dengan NPC kasus kontrol; dan 2) studi yang menunjukkan variabel bunga seperti yang dinyatakan sebelumnya dipilih terlepas dari tempat asal pencarian, usia, dan jenis kelamin serta jenis histologis NPC disajikan oleh orang-orang ini. Kriteria eksklusi meliputi: 1) ulasan penelitian; 2) analisis hanya kanker lainnya 'non-NPC'; 3) digandakan publikasi sebelumnya; dan 4) penelitian yang tidak mengungkapkan variabel bunga sebagai frekuensi penghapusan 30-bp atau polimorfisme XhoI pada gen EBV LMP1 secara terpisah untuk pasien dengan NPC.

Ekstraksi data dan penilaian kualitas

Para peneliti independen ditinjau dan diekstraksi informasi dari studi yang memenuhi syarat sesuai dengan inklusi dan kriteria eksklusi disorot sebelumnya. Dengan demikian, data berikut diambil:

identifikasi dan desain penelitian, tahun publikasi, jumlah mata pelajaran dan kontrol yang memiliki NPC, jenis kontrol (sehat atau patologis), lokasi penelitian, usia dan jenis kelamin subjek penelitian, frekuensi hasil dari bunga sebagai penghapusan 30-bp atau XhoI-rugi dari gen EBV LMP1. Untuk menilai kualitas metodologis studi observasional digunakan Newcastle-Ottawa Skala (NOS) di mana penelitian itu dinilai berdasarkan tiga kategori: pilihan (empat item, satu bintang masing-masing), komparabilitas (satu item, hingga dua bintang), dan paparan / hasil (tiga item, satu bintang masing-masing). A 'bintang' menyajikan 'berkualitas tinggi' pilihan belajar individu. Rata penuh adalah 10, dan studi berkualitas tinggi didefinisikan sebagai studi dengan ≥6 bintang yang diberikan [31].

Analisis statistik

Data dikotomis dari studi kasus-kontrol diekstraksi dan diplot dalam tabel 2 × 2 untuk memberikan individu dan gabungan rasio odds (OR). Untuk studi kohort, yang memiliki data biner, variabel diekstraksi untuk menghitung perkiraan frekuensi hasil dari bunga, dan interval kepercayaan (CI) dari 95% digunakan bila memungkinkan. Indeks I 2 digunakan untuk mengevaluasi keberadaan heterogenitas antara studi; untuk kasus-kasus di mana ada perbedaan yang signifikan dalam hal heterogenitas (I 2 = 75% sampai 100%, P <0,05) [32], model random-efek digunakan untuk individu dan analisis data gabungan. Kami melakukan analisis sensitivitas untuk menguji pengaruh pengaruh individu masing-masing studi pada perkiraan keseluruhan, dan analisis subkelompok juga dilakukan untuk mengurangi adanya heterogenitas. Selanjutnya, kami mengevaluasi keberadaan bias publikasi oleh Begg corong petak [33] dan dengan uji Egger ini [34]. Corong plot untuk studi kasus-kontrol dikembangkan dari standard error log (OR) untuk setiap analisis terhadap log (OR), sedangkan plot corong dari studi kohort diplot dari log standard error (persen) terhadap log (persen). Untuk semua prosedur dari meta-analisis, STATA IC / 64 versi 13.1 software (Stata Corporation, College Station, Texas, USA) digunakan.

Hasil

Awalnya, selama pencarian kami untuk artikel dalam database elektronik, studi referensi 1280 ditemukan (lihat berkas tambahan 2). Selanjutnya, karena pemilihan kriteria inklusi dan eksklusi, ada perbaikan untuk studi referensi 75 (lihat berkas tambahan 3). Akhirnya, 31 studi yang memenuhi syarat tetap, yang merupakan database kami untuk melakukan ini meta-analisis (Tabel 1) [29], [35] - [64]. Sebanyak 2.846 subjek termasuk dalam studi ini, di antaranya 1.855 dan 991 orang ditempatkan di NPC dan kelompok kontrol, masing-masing. Mengenai jenis kelamin individu, ada dominasi laki-laki dengan rasio laki-laki / perempuan 2,73 [39] - [42], [46], [49], [53], [54], [57]. Usia peserta berkisar 8-87 tahun; Namun, usia dominan adalah sekitar 50 tahun [35], [40], [41], [43], [46], [49], [53] - [55]. Sebagian besar peserta berasal dari Asia (sekitar 71%) [29], [35], [36], [38] - [41], [43], [46], [47], [49] - [51], [53], [55], [57] - [59], [61] - [64], diikuti oleh Eropa (26%) [29], [36], [37], [48], [54], [56], [62], [63], Afrika Utara (19%) [42], [44], [52], [56], [60], [62], dan Amerika (13%) [45], [54], [62], [63]. Demikian pula, sampel dari setidaknya 12 negara, terutama terdiri dari China, Taiwan, Rusia, Malaysia, Tunisia, Indonesia, Thailand, Serbia, dan Maroko. Berkenaan dengan studi kasus-kontrol, semua memiliki skor NOS dari 7. Dalam penelitian kohort, 5 (42%) yang berkualitas tinggi (NOS skor ≥6), dengan skor NOS rata-rata 5 (lihat berkas tambahan 4). Dengan demikian, risiko bias dalam kaitannya dengan mempelajari kualitas dievaluasi oleh NOS dianggap rendah dengan skor berkisar 4-7.

Tabel 1. Karakteristik studi termasuk dalam meta-analisis

Sebuah meta-analisis untuk memperkirakan frekuensi penghapusan 30-bp dan XhoI-loss (LMP1 EBV) dalam sampel dari pasien NPC

Frekuensi yang diperkirakan dari varian EBV LMP1 dalam sampel dari pasien NPC ditentukan dan ditunjukkan pada Gambar 1. Dengan demikian, diperkirakan frekuensi dikumpulkan dari 30-bp del-LMP1 adalah 77% (95% CI: 72-82, P = 0.00). Untuk kelompok kontrol kontrol sehat dan sampel patologis, diperkirakan frekuensi dikumpulkan dari 30-bp del-LMP1 adalah 46% (95% CI: 33-58, P = 0.00) dan 39% (95% CI: 31-47 , P = 0.49) (file tambahan 5), masing-masing, yaitu, baik dari frekuensi kelompok kontrol yang lebih rendah dibandingkan pada sampel dari pasien NPC.

kuku ibu jari Gambar 1. Plot Hutan frekuensi terjadinya dua hasil yang menarik pada pasien dengan NPC. Interval kepercayaan (CI) adalah 95%, dan berlian merupakan estimasi pooled. ID = identifikasi studi.

Untuk variabel XhoI-loss, frekuensi dikumpulkan diperkirakan adalah 82% (95% CI: 71-92, P = 0.00) pada pasien NPC (lihat Gambar 1). Untuk kelompok yang sehat dan patologis, tingkat dikumpulkan adalah 62% (95% CI: 33-91, P = 0,002) dan 76% (95% CI: 68-84, P = 0,3), masing-masing (file tambahan 5).

Diperkirakan frekuensi dikumpulkan adalah 79% (95% CI: 73-85, P = 0.00) untuk 30-bp del-LMP1 pada pasien NPC ditemukan di Asia, yang merupakan terbesar di antara daerah yang diteliti. Frekuensi tertinggi kedua diamati di Amerika, dengan frekuensi dikumpulkan dari 64% (95% CI: 35-93, P = 0,78). Akhirnya, frekuensi dikumpulkan tertinggi ketiga adalah 59% (95% CI: 45-73, P = 0.00), yang diamati di Eropa dan Afrika Utara. Demikian pula, frekuensi dikumpulkan dari XhoI-loss pada individu dengan NPC lebih tinggi untuk studi yang dilakukan di Asia (92%, 95% CI: 87-98, P = 0.00), diikuti oleh Amerika (29%, 95% CI: 0 untuk 100) dan oleh daerah dari Eropa dan Afrika Utara (9%, 95% CI: 0-44) (file tambahan 6).

Sebuah meta-analisis dari hubungan antara 30-bp del-LMP1 dan XhoI-rugi dengan NPC kerentanan

OR, dikenal sebagai tes asosiasi, dihitung untuk menilai hubungan antara varian LMP1 dan NPC. Dengan demikian, ada hubungan yang signifikan antara 30-bp del-LMP1 / XhoI-loss dan NPC kerentanan (30-bp del-LMP1: OR = 2,86, 95% CI = 1,35-6,07, P = 0.00; XhoI-loss: OR = 8,5, 95% CI = 1,7-41, P = 0.00) (Gambar 2). Namun, ketika kita menganalisis asosiasi terjadinya hasil simultan, yaitu co-eksistensi dari 30-bp del-LMP1 dan XhoI-rugi dengan kerentanan terhadap NPC, tidak ada hubungan yang signifikan (OR = 1,09 , 95% CI: 0,06-18,79, P = 0,002) (data tidak ditampilkan). Namun, ada heterogenitas yang signifikan, dan karena faktor ini, studi dianalisis dalam subkelompok.

kuku ibu jari Gambar 2. Plot Forest dari OR untuk 30-bp del-LMP1 dan XhoI-loss di NPC. Berlian mewakili OR dikumpulkan dan interval kepercayaan 95% nya (CI). ID = identifikasi studi.

Subset histologis NPC dan varian LMP1 EBV

Menurut Organisasi Kesehatan Dunia (WHO), NPC dapat diklasifikasikan menjadi tiga jenis sesuai dengan tingkat diferensiasi histopatologi, yang meliputi tipe I (keratinizing skuamosa sel karsinoma), ketik IIa (non-keratinisasi, sebelumnya diklasifikasikan sebagai tipe II), dan ketik IIb (karsinoma dibedakan, sebelumnya diklasifikasikan sebagai tipe III) [65]. Karena itu, ketika studi yang dipilih melaporkan informasi ini, mereka dibagi menurut klasifikasi histopatologi untuk menilai hubungan antara jenis NPC dan varian EBV LMP1. Dengan demikian, hubungan yang signifikan yang ditemukan antara terjadinya 30-bp del-LMP1 dengan tipe III NPC (OR = 2,6, 95% CI: 1,12-6,03, P = 0,006) dan juga dengan tipe I / II NPC (OR = 2,65 , 95% CI: 1,45-4,85, P = 0,7). Demikian pula, ada hubungan yang signifikan antara NPC tipe III dan XhoI-loss (OR = 65, 95% CI: 1,8 sampai 2369, P = 0,1); juga ada sebuah asosiasi untuk jenis I / II NPC dan XhoI-loss (OR = 13,67, 95% CI: 3,12-60, P = 0,3) (file tambahan 7).

Hubungan antara varian EBV LMP1 dan kerentanan terhadap NPC menurut wilayah studi

Sebuah hubungan yang signifikan antara 30-bp del-LMP1 dan kerentanan terhadap NPC ditemukan dalam studi yang dilakukan di Asia (OR = 3,47, 95% CI: 1,36-8,86, P = 0.00), sedangkan untuk penelitian yang dilakukan di Eropa dan Utara Afrika, tidak ada hubungan (OR = 1,01, 95% CI: 0,3-3,4, P = 0.00) (Gambar 3 A). Demikian pula, ada hubungan yang lebih tinggi antara XhoI-loss dan NPC kerentanan untuk studi yang dilakukan di Asia (OR = 12,35, 95% CI: 3,98-38, P = 0,27). Untuk studi yang dilakukan di Eropa dan Afrika Utara, tidak ada hubungan antara XhoI-rugi dan NPC kerentanan karena menggenang OR adalah 0,12 (95% CI: 0,01-1,17, P = 0,5) (Gambar 3 B).

kuku ibu jari Gambar 3. Plot Forest rasio odds (OR) dalam kaitannya dengan asal dari studi untuk hasil dari 30-bp del-LMP1 (A) dan XhoI-loss (B) pada pasien dengan NPC. CI Interval = kepercayaan; ID = identifikasi studi.

Analisis sensitivitas dan bias publikasi

Studi yang dipresentasikan hasil dianggap sumbang yang sementara dihapus untuk menilai pengaruh masing-masing di OR dikumpulkan. Penghapusan individu tidak secara signifikan mempengaruhi dikumpulkan OR. Namun, karena variasi besar dari OR antara 30-bp del-LMP1 dan kerentanan terhadap NPC ditemukan dalam studi Li et al. [38] dan Tan et al. [49], OR telah dihapus, dan menggenang OR berkurang sebesar 31%, mencapai 2,86 (95% CI: 1,35-6,07) ke 1,96 (95% CI: 1,05-3,66, P = 0,001). Demikian pula untuk XhoI-rugi, See dkk. [39] dan Tan et al. [49] Studi menunjukkan OR sangat berbeda dengan penelitian lain, dan ketika keduanya dihapus, dikumpulkan OR berkurang 8,5 dan menyamai 3,69 (95% CI: 0,75-18, P = 0,005). Namun, menghapus studi ini tidak mengurangi heterogenitas yang signifikan ditemukan. Oleh karena itu, pengurangan heterogenitas diamati dalam studi yang menganalisis 30-bp del-LMP1 terjadi ketika studi berikut dihapus: Senyuta dkk. [35], Gurtsevitch dkk. [36], Banko dkk. [37], Li et al. [38], dan Hahn et al. [51]. Dalam hal ini, heterogenitas itu dikurangi menjadi 48% (P = 0,036) dengan OR 3,51 (95% CI: 2-6) (data tidak ditampilkan).

Untuk studi yang menganalisa XhoI-rugi, hanya studi yang dilakukan oleh Khanim dkk. [29] ditemukan menyebabkan heterogenitas, dan ketika itu dihapus, heterogenitas menurun menjadi 19% (P = 0,28) dengan OR dikumpulkan dari 16,83 (95% CI: 6-43).

Untuk analisis bias publikasi, plot corong digunakan, dan karena itu simetris, itu menunjukkan bahwa keberadaan bias seleksi tidak mungkin (file tambahan 8). Selain itu, dengan uji Egger ini, ada juga ada tanda-tanda terjadinya bias seleksi untuk studi termasuk dalam perkiraan OR dan untuk studi yang menganalisis hasil dari 30-bp del-LMP1 (koefisien -1,22, 95% CI: -4 untuk 1,64, P nilai 0,36) atau XhoI-loss (koefisien -8,2, 95% CI: -248 ke 231, P nilai 0,7) di biopsi dari pasien NPC. Selain itu, mengenai perhitungan frekuensi, tidak ada tanda-tanda bias publikasi oleh plot corong dan dengan uji Egger (30-bp del-LMP1, koefisien -0,9, 95% CI: -2 sampai 0,2, P nilai 0,1; XhoI , koefisien 0,2, 95% CI: -2,8 ke 3,2, P nilai 0,9).

Diskusi

Meta-analisis memberikan bukti bahwa baik penghapusan 30-bp dan XhoI-loss (gen LMP1 EBV) yang lebih sering ditemukan pada sampel dari pasien dengan NPC daripada di kelompok kontrol. Dalam hal ini, 30-bp del-LMP1 adalah 1,5 kali lebih tinggi pada pasien NPC dibandingkan pada kelompok kontrol. Sementara hasil dari XhoI-loss hanya 1,15 kali lebih tinggi pada pasien NPC dibandingkan pada kelompok kontrol, terjadinya simultan dari hasil bunga (co-eksistensi dari 30-bp del-LMP1 dan XhoI-rugi), tidak seperti Data kami sebelumnya, menunjukkan tidak ada hubungan (OR = 1,9, 95% CI: 0,06-18,79), meskipun hasil ini telah ditemukan oleh beberapa penelitian. Hasil ini menunjukkan bahwa varian LMP1 terjadi dengan frekuensi yang cukup pada subyek sehat; Oleh karena itu, ada banyak faktor non-virus lainnya yang terlibat dalam etiopatogenesis dari NPC. Dengan demikian, diketahui bahwa perkembangan NPC adalah multifaktorial, melibatkan adanya kecenderungan genetik individu, bersama dengan faktor lingkungan [66]. Namun, salah satu faktor yang telah paling sering berkorelasi dengan risiko NPC adalah faktor virus.

Karena etiologi NPC adalah kompleks, meta-analisis lainnya telah muncul untuk menganalisis keterlibatan berbagai faktor dalam kerentanan terhadap NPC. Dalam hal ini, Xue et al. [67] melakukan meta-analisis kohort dan kasus-kontrol studi untuk membangun hubungan antara merokok dan risiko NPC. Analisis ini menunjukkan bahwa individu yang merokok selalu memiliki probabilitas 60% lebih besar dari risiko NPC dibandingkan dengan individu yang tidak pernah merokok. Mengenai kecenderungan genetik, penelitian telah menemukan hubungan antara glutathione S-transferase M1 (GSTM1) dan glutathione S-transferase T1 (GSTT1) dengan peningkatan risiko untuk pengembangan NPC [67], [68]. Juga, peran antigen leukosit manusia (HLA) dalam munculnya NPC telah diperiksa, dan beberapa haplotype tertentu dan / atau alel dari daerah HLA telah dikaitkan dengan NPC [69] - [71]. Untuk alasan ini, penelitian telah menemukan prevalensi tinggi pola alel HLA ditemukan di daerah endemik NPC, misalnya, HLA-A2 dan HLA-Bw46 [72], [73], yang dikaitkan dengan peningkatan risiko untuk pengembangan NPC. Hasil ini menunjukkan bahwa banyak gen dapat menyebabkan peningkatan kerentanan terhadap NPC, dan beberapa studi yang menarik menunjukkan bahwa ada pola distribusi haplotipe HLA dan / atau alel yang berbeda-beda di wilayah geografis yang berbeda ditandai dengan perbedaan prevalensi NPC [72] -[75].

LMP1 dianggap sebagai produk onkogenik dari EBV, dan meskipun ekspresinya telah berkorelasi positif dengan metastasis di NPC [76], etiopatogenesis yang masih kurang dipahami. Dalam konteks ini, penulis telah mendalilkan bahwa varian LMP1 ada dengan potensi tumorigenic yang lebih besar, seperti spesifik penghapusan 30-bp di kawasan C-terminal dan hilangnya situs pembatasan pada N-terminus (XhoI), yang kami menargetkan hasil yang menarik. Akibatnya, meta-analisis kami telah

menemukan bahwa ada hubungan positif, tapi kami menduga bahwa pada saat ini, hasil ini sendiri tidak menjelaskan risiko munculnya dan pengembangan NPC karena varian LMP1 ini juga ditemukan dengan frekuensi yang cukup besar dalam kelompok kontrol. Demikian pula, varian LMP1 ini ditemukan pada kanker lainnya, seperti limfoma Burkitt[77], karsinoma lambung[78], dan limfoma Hodgkin[79],[80], dan juga pada populasi Jepang[81]. Dengan latar belakang ini, dua varian LMP1 tidak dapat dianggap penanda spesifik NPC tapi bisa dianggap sebagai varian yang dominan dalam jenis kanker.

Salah satu faktor yang selalu menarik perhatian di NPC adalah distribusi geografis yang luar biasa karena, sementara NPC langka di sebagian besar dunia, untuk kawasan Asia Tenggara, khususnya di wilayah Cina Selatan, jenis kanker adalah endemik. Sebagai contoh, kejadian NPC di beberapa provinsi dari China Southern adalah hingga 30 kali lebih tinggi daripada di seluruh dunia[82]. Dengan demikian, pertanyaan pasti muncul: apa faktor-faktor yang menjelaskan insiden yang lebih tinggi dari NPC di daerah-daerah endemik? Awalnya, jawabannya terkait dengan kerentanan meningkat rakyat daerah ini dengan 30-bp del-LMP1 varian, karena ini adalah varian yang umum ditemukan di NPC biopsi. Namun, Zhang et al. [50] menemukan tingkat yang sama dari LMP1 polimorfisme ini antara sampel dari daerah endemik dan non-endemik di masing-masing Selatan dan Cina Utara,. Oleh karena itu, varian LMP1 gagal untuk menjelaskan tingginya insiden NPC di Cina, menunjukkan bahwa ada faktor-faktor kompleks lainnya. Meskipun wilayah ini terdiri dari kelompok etnis yang sangat mirip, kemungkinan besar, ada beberapa perbedaan genetik antara populasi ini. Dengan demikian, Wang et al. [83] menemukan frekuensi yang lebih tinggi dari HLA-A (*) 30 pada individu yang sehat dari wilayah Cina Utara, yang telah dikaitkan dengan resistensi NPC. Selain itu, Ren et al. [84] menemukan bahwa risiko mengembangkan NPC meningkat dengan riwayat keluarga penyakit, yang berarti bahwa individu di Cina Selatan yang memiliki riwayat keluarga yang lebih besar dan kejadian NPC akibatnya memiliki kerentanan lebih besar terhadap NPC.

Seperti disebutkan sebelumnya, meskipun EBV terkait dengan NPC, itu kemungkinan besar bukan satu-satunya faktor yang akan membenarkan tingginya insiden NPC di beberapa bagian dunia. Satu set faktor bisa berkontribusi pada munculnya NPC, seperti jenis diet, terutama mengingat bahwa beberapa faktor makanan, seperti tingginya konsumsi ikan asin dan telur telah dikaitkan dengan risiko NPC[85]. Selain itu, beberapa penulis telah secara konsisten menemukan risiko yang terkait antara NPC dan individu yang sering memakan ikan asin diawetkan. Data ini diperoleh dari daerah endemik untuk NPC, di mana jenis makanan tradisional bagi orang-orang yang tinggal di tempat-tempat ini[86],[87].

Ini adalah pertama meta-analisis yang dievaluasi hubungan antara penghapusan 30-bp dan XhoI-loss (gen LMP1 EBV) terhadap risiko NPC. Hasil penelitian kami menunjukkan hubungan antara hasil yang menarik. Namun, kami menyadari bahwa ada beberapa keterbatasan dalam penelitian kami. Pertama, ada heterogenitas yang signifikan dalam hasil; dengan demikian, analisis sensitivitas dan subkelompok menunjukkan bahwa jenis kontrol dan jenis histologis dari NPC disebabkan heterogenitas, tapi kami tidak dapat menentukan apakah variabel lain seperti ukuran sampel atau asal studi disebabkan heterogenitas tersebut. Kedua, hilangnya data asli dari studi Ulasan terbatas evaluasi kami interaksi potensial lainnya, seperti analisis kelangsungan hidup dan tahap NPC terkait dengan varian LMP1. Ketiga, jumlah penelitian yang termasuk dalam analisis itu tinggi, tetapi ukuran

sampel termasuk dalam studi yang sederhana. Faktor ini dapat mengurangi kekuatan statistik dari hubungan antara hasil bunga dan risiko kanker. Keempat, artikel dalam bahasa Cina tidak dimasukkan; akibatnya, ada kemungkinan bias seleksi, bahkan dengan plot corong dan uji Egger ini menunjukkan tidak ada bias publikasi yang signifikan. Akhirnya, hasil kami dari OR didasarkan pada perkiraan disesuaikan, yang mungkin menderita dari bias pembaur; Oleh karena itu, analisis yang lebih tepat diperlukan dan harus dilakukan dan disesuaikan dengan faktor-faktor lain bersama-sama, seperti tahap kanker, usia, jenis kelamin, dan genetik dan faktor lingkungan yang terlibat.

Kesimpulan

Hasil penelitian kami menunjukkan hubungan antara 30-bp del-LMP1 dan XhoI-rugi dengan NPC kerentanan. Namun, data kami harus ditafsirkan dengan hati-hati karena ukuran sampel kecil, dan ada heterogenitas antara studi.Untuk analisis sensitivitas, penghapusan individu tidak secara signifikan mempengaruhi heterogenitas dan OR menggenang. Singkatnya, penelitian lebih lanjut dengan jumlah yang lebih besar dari individu akan diperlukan untuk mengukur asosiasi gabungan keseluruhan dari berbagai faktor yang mungkin terlibat dalam memicu dari NPC.

Singkatan

Daerah aktivasi C-terminal: CTAR

EBV: Epstein-Barr virus

GSTM1: Glutathione S-transferase M1

GSTT1: Glutathione S-transferase T1

HLA: antigen leukosit manusia

LMP: protein membran laten

Skala Newcastle-Ottawa: NOS

NPC: karsinoma nasofaring

PRISMA: Preferred Pelaporan Komponen untuk Sistematik Ulasan dan Meta-Analisis

Bersaing kepentingan

Para penulis menyatakan bahwa mereka tidak memiliki kepentingan bersaing.

Kontribusi penulis '

VGC, ACMS dan MLM disusun dan dirancang percobaan. VGC, ACMS, dan MLM melakukan percobaan dan menganalisis data. VGC berkontribusi dengan alat analisis. VGC menulis kertas. Semua penulis membaca dan menyetujui naskah akhir.

File-file tambahan

File tambahan 1 :. PRISMA Checklist. PRISMA 2009 checklist menunjukkan pedoman ulasan sistematis dan meta-analisis.

Format: DOC Ukuran: 63kb Download file

File ini dapat dilihat dengan: Microsoft Word Viewer Data Terbuka

File tambahan 2 :. PRI