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GENERALIDADES DE LOS VIRUS

Adalucy Alvarez Aldana. BSc, MSc, PhD(c) Facultad de Ciencias de la Salud

Programa de Medicina Departamento de Ciencias Básicas

MICROBIOLOGÍA

La virología evoluciono como ciencia después de la bacteriología. No es de sorprender…

…las bacterias son más grandes que los virus.

PROPIEDADES GENERALES DE LOS VIRUS

VIRUELA (POXVIRUS)

POLIOMIELITIS (PICORNAVIRUS)


Momia Ramses V

Talla en una tumba egipcia dinastía 9

La palabra latina virus significa “Fluido venenoso”

A finales del siglo XIX, en el laboratorio Pasteur Charles Chamberland diseño y creo un filtro que retenía hasta las bacterias más pequeñas; luego Beijerinck (Holanda) e Iwanowski (Rusia) demostraron que se podia transmitir una enfermedad de plantas: virus del mosaico del tabaco (VTM) “Contagium vivum fluidum”



QUÉ ES UN VIRUS?

LWOFF Premio Nobel 1965 (control genético de la síntesis de enzimas y virus) “Los virus son… virus”

Físico-químico: Partículas infecciosas submicroscópicas, que contiene un genoma con una sola clase de ácido nucleico en una capa proteica y en algunos casos puede estar rodeado por una cubierta lipídica.

Comité Internacional de Taxonomía Viral (ICTV): “Biosistemas elementales” que poseen algunas de las propiedades de los sistemas vivientes como tener un genoma o adaptarse a cambios ambientales.

Los virus pertenecen a la biología porque poseen genes, se replican, evolucionan, se adaptan al huésped…

Los virus No pueden Ni capturar Ni almacenar energía libre y no pueden ser funcionalmente activos fuera de la célula

Quién define si son seres vivos o no? La célula.


TAMAÑO DE LOS VIRUS

La mayoría solo son observables a través del microscopio electrónico a excepción del poxvirus 25 X 300 nanómetros = 0,025 X 0,3 micrometros; y los Mimivirus (400 X 500 nm) descubiertos en 1992, su nombre por que parecían una bacteria, virus de la ameba Acanthamoeba polyphaga.


http://es.wikipedia.org/wiki/Acanthamoeba



TAMAÑO DE LOS VIRIONES

GENOMA DE LOS VIRUS

Algunos genomas tan pequeños que contienen menos de 5 genes, pero otros tan grandes como los Mimivirus con 911 ORFs (1.182 Mpb)


GENOMA DE LOS VIRUS


MORFOLOGÍA Y ESTRUCTURA DE LOS VIRUS

FORMA → Variable, la más sencilla: Acido Nucleico y una cubierta proteica (Cápside) Nucleocápside VN (Virus desnudo)

→ Contiene una membrana exterior (Cubierta o Envoltura) VE



HOMOPOLIMEROS O HETEROPOLIMEROS


Icosaédrica o helicoidal o mixta.


Fibra o Espícula

Hexón

DNA

Pentón

Doble Hélice

de DNA

A B C

ExónIntrón

Cadena Sencilla

de DNA

ESTRUCTURA ICOSAHÉDRICA DE ADENOVIRUS

ÁCIDO NUCLEICO

+

CÁPSIDE

NUCLEOCÁPSIDE

PAPILOMAVIRUS

(VIRIÓN DESNUDO)

VIRUS HERPES SIMPLE TIPO 1

(VIRIÓN CON ENVOLTURA)

Los virus se componen de ácido nucleico (ADN o ARN) asociado a proteínas codificadas por dicho ácido nucleico.

Los virus ENVUELTOS constan de una bicapa lipídica, adquirida de la célula huésped, usualmente por gemación a través de la membrana de dichas células.

Si el virus posee envoltura, también debe de tener una o más proteínas víricas que actúen como ligando para los receptores en la membrana de la célula huésped.


Muchos virus codifican proteínas estructurales (aquellas que forman una partícula vírica madura (o virión)) y quizás una enzima que participa en la replicación del genoma viral.

Otros virus pueden codificar muchas más proteínas, de las cuales la mayoría no está presente en la partícula madura pero sí participan de alguna manera en la replicación viral. El herpes virus es uno de los más complejos y tiene 90 genes.


http://pathmicro.med.sc.edu/spanish-virology/spanish-chapter11.htm

Dado que muchos virus producen pocas o ninguna enzima, son dependientes de las enzimas del huésped para la replicación.

La dependencia de los virus en las células huésped en varios aspectos de su ciclo evolutivo ha complicado el desarrollo de medicamentos, puesto que la mayoría de los mismos inhibe el crecimiento celular y la multiplicación viral (ya que se utilizan las mismas enzimas en ambos).


Una de las principales razones para estudiar el metabolismo viral es para el desarrollo de fármacos que selectivamente inhiban la replicación viral (especialmente enzimas virales).

En contraste con los virus, las bacterias llevan a cabo sus propios procesos metabólicos (enzimas bacterianas) difieren de sus homólogas eucarióticas y por ello pueden ser atacadas por antibióticos específicos. Al igual que los virus, algunas bacterias (rickettsia y clamidia) pueden invadir al citoplasma de células eucarióticas para replicarse. Estas pequeñas bacterias sin embargo, proveen todas las enzimas necesarias para la replicación.



Los mecanismos de control bacteriano, incluyendo bacterias intracelulares, son más fácilmente desarrollados?. Características diferenciales entre virus y bacterias


Los virus envueltos obtienen sus envolturas por gemación a través de las membranas de las células huésped. Como la membrana plasmática, pero en otros casos, la envoltura puede provenir de otras membranas como del aparato de Golgi o el núcleo. Algunos virus, geman a través de porciones especializadas de la membrana plasmática de la célula huésped; por ejemplo, el virus Ébola se asocia a partes lipídicas ricas en esfingomielina, colesterol y glicoproteínas.


Los virus envueltos no necesariamente tienen que eliminar a la célula huésped para salir de ellas, puesto que pueden gemar, por tanto, algunos virus pueden provocar infecciones persistentes.

Los virus envueltos son completamente infecciosos sólo si su envoltura está intacta (puesto que las proteínas de adhesión viral que reconocen receptores en las células huésped se encuentran en la envoltura). Por tanto, los agentes que destruyen la envoltura como los alcoholes y detergentes, disminuyen su virulencia e infectividad.

SIMETRIA ICOSAEDRICA

Un icosaedro tiene 20 caras y una rotación simétrica de 5:3:2.



Hay seis ejes de 5 dobleces de simetría a través de los cuales el icosaedro puede ser rotado pasando por sus vértices, diez ejes de 3 dobleces de simetría atravesando cada cara y quince ejes de 2 dobleces atravesando por los bordes.



Hay 12 ángulos o vértices. La cápside esta hecha de repeticiones de subunidades de la proteína viral (Puede haber uno o varios tipos de subunidad(es) dependiendo del virus). Todas las caras de un icosaedro son idénticas



El ácido nucleico está empacado dentro de la cápside, la cual lo protege del ambiente que le rodea.



Las proteínas se asocian en unidades estructurales, las unidades estructurales se conocen como capsómeros. Un capsómero puede contener uno o varios tipos de cadenas de polipéptidos.

Los capsómeros en las 12 esquinas del icosaedro tienen una simetría de 5 dobleces e interactúan con 5 capsómeros vecinos, por lo tanto, a esta interacción se le llama pentones o pentámeros.



Los virus más grandes contienen más capsómeros; cualquier capsómero extra se ubica en un arreglo regular en las caras de los icosaedros. Tienen seis partículas vecinas, y en conjunto se llaman hexones o hexámeros. Ej.

Adenovirus humano: 12 pentones y 240 hexones


SIMETRIA HELICOIDAL

Las subunidades proteicas pueden interactuar entre sí y con el ácido nucleico para formar una estructura como hebras espirales. Los virus helicoides que mejor han sido estudiados son los virus no-envueltos del mosaico de las plantas de tabaco.


SIMETRIA HELICOIDAL

La naturaleza de hélice de este virus se puede apreciar claramente en una micrografía electrónica puesto que el virus forma una estructura rígida baciliforme.


SIMETRIA HELICOIDAL

En virus helicoides envueltos (virus de la influenza, virus de la rabia), la cápside es más flexible y más elongada. Aparece como un cordón de teléfono


SIMETRIA COMPLEJA Y MIXTA

Estas son estructuras regulares, pero la naturaleza de la morfología no está aún completamente entendida. Ejemplo: los poxvirus. Mixta los bacteriófagos.


LAS CINCO FORMAS DE LOS VIRUS EN LA NATURALEZA

Icosaédrico desnudo (no envuelto) Ej. Adenovirus.

Helicoide desnudo (no envuelto) Ej. virus del mosaico del tabaco, hasta ahora no se conoce ningún virus humano con estas características

Icosaédrico envuelto

Ej. herpes virus.

Helicoide envuelto

Ej. virus influenza.

Complejo Ej. poxvirus



COMPONENTES DE LOS VIRUS

ÁCIDO NUCLEICO: DNA o RNA, existe un tercer grupo de virus que usan ambos DNA y RNA, como material genético pero en distintos estadios de su ciclo reproductivo: Retrovirus y Hepadnavirus.

REGLA : Virus RNA: La mayoría son monocatenarios. Excepto: Reovirus y Birnavirus. Virus DNA: La mayor parte son bicatenarios. Excepto: Parvovirus


PROTEÍNAS VIRALES:

Estructurales

No estructurales

Funciones: Facilitar transferencia Acido nucleico; proteger Acido nucleico, adherencia a la célula, Ags virales, simetría estructural, algunas funcionan como enzimas.

Clasificación:

Proteínas de superficie

Proteínas internas

OTROS COMPONENTES VIRALES:

Lípidos

Carbohidratos.


PARTÍCULAS SUBVIRALES

VIROIDES: Pequeñas moléculas de ssRNA circular desnudo Enfermedades en plantas.

Ejemplos: Cadang Cadang del coco, 246nts; Exocortis de los cítrico, 375nts.


PRIONES:

Partículas acelulares, patógenas y transmisibles. Se caracterizan por producir enfermedades que afectan al SNC, Enfefalopatías espongiformes – transmisibles. Los priones no son seres vivos, son partículas exclusivamente proteicas sin ácidos nucleicos.


PRIONES:

Su acción patógena consiste en ser una forma modificada de una proteína natural existente en el organismo que al entrar en contacto con las proteínas originales las induce a adoptar la forma del prión, que suele ser una forma anormal y disfuncional, todo ello en una acción en cadena que acaba por destruir la operatividad de todas las proteínas sensibles al prión. Ejemplos: Kuru, Síndrome de Creutzfeldt-Jacob, encefalopatía bovina espongiforme, Insomnio Fatal familiar.


PARTÍCULAS ATÍPICAS ASOCIADAS A INFECCIONES

Virus defectuosos: Partículas virales cuyo genoma tiene ausente un gen o genes por mutación o delección incapaz de ciclo reproductivo con un virus auxiliar inicia ciclo reproductivo. Ejemplo: Virus Hepatitis D


PARTÍCULAS ATÍPICAS ASOCIADAS A INFECCIONES

Pseudoviriones: podrían ser producidos durante la replicación viral, incluyen genoma fragmentado de la célula huésped. Fago Lambda.

ARN satélites: Son pequeñas hebras de ARN lineal que se encuentran en virus segmentados. Pueden estar relacionados con el ARN del virus o con el ARN del hospedero, generalmente atenúan el efecto de las infecciones virales y pueden posiblemente representar respuesta de protección del hospedero frente a la infección viral (silenciamiento de genes).




Ejemplo: Familia: Flaviviridae Género: Flavivirus Especie: Denguevirus Serotipos: DEN-1, DEN-2, DEN-3 y DEN-4 Vector: Aedes aegypti



CLASIFICACIÓN DE BALTIMORE:

GRUPO ÁCIDO NUCLEICO EJEMPLOS I dsDNA T4,Lambda, Baculovirus, Poliomavirus II ssDNA M13, parvovirus III dsRNA Reovirus, Rotavirus IV (+)mRNA Coronavirus, Calicivirus, Flavivirus V (-)RNA Filovirus (Marburgvirus, Ébola), Rabdovirus VI RNA que

transcriben a DNA

Retrovirus

VII DNA que transcriben a RNA

Hepadnavirus (VHB), Caulimovirus

Agentes subvirales

Viroides, virus satélites, virus defectuosos, Pseudoviriones.


EL mecanismo de replicación viral es una de las diferencias fundamentales de otros seres vivos.

Penetración: por un vector o directamente a sistemas respiratorio, gastrointestinal, genitourinario o la piel.

La entrada del virus al huésped no es sinónimo de infección.

REPLICACIÓN VIRAL

CULTIVO DE LOS VIRUS

Animales de experimentación, huevos embrionados, cultivos celulares y cultivo de órganos.

REPLICACIÓN VIRAL

CULTIVOS CELULARES:

Cultivos celulares primarios: monocapa (una sola capa de células, tejido normal) y crecen en desorden cuando el origen es tumoral. Directamente del tejido.

Cultivos celulares secundarios: Originados en primarios, tipos poligonales de tipo epitelial y alargadas de tipo fibroblasto, caracterizados por 5 a 10 divisiones o subcultivos.

REPLICACIÓN VIRAL

CULTIVOS CELULARES:

Cepas de células diploides: cultivos de tejidos embrionarios, donde se seleccionan en algunos casos cepas de fibroblastos con poder de división de 50 a 100 veces, sin perder su carácter diploide, por ejemplo WI-38 y MRC-5.

Líneas celulares: cultivo indefinido in vitro, la morfología es de tipo epitelial, son aneuploides, sensibilidad variable a los virus. Procedencia: tejidos normales o neoplásicos.

Ejemplo: línea celular HeLa, Hep-2 tejidos neoplásicos.

Línea celular Vero tejidos normales.

REPLICACIÓN VIRAL

Mecanismos para observación de la multiplicación viral:

1.- Efectos citopáticos: lisis o necrosis, inclusiones citoplasmáticas o nucleares, células gigantes y vacuolización citoplasmática. Ejemplo los Cuerpos de Negri en la rabia.

2.- Detección de proteínas virales: Acs específicos

3.- Adsorción de eritrocitos a las células infectadas: hemadsorción.

4.- Interferencia por un virus no citopatogénico

5.- Transformación morfológica por un virus oncógenos.

REPLICACIÓN VIRAL

MECANISMOS DE REPLICACIÓN

Multiplicación de un fago:

Ciclo de replicación del fago T4 de E. coli: a. Partícula no fijada; b. Fijación a la

membrana exterior (ME) por medio de las fibras de la cola interaccionando con los

polisacáridos; c. Contacto entre la pared celular y las espículas de la cola; d.

Contracción de la vaina de la cola e inyección del DNA. ME: membrana exterior; PG:

peptidoglicano; MC: membrana citoplasmática.

REPLICACIÓN VIRAL

GENERALIDADES DE LA REPLICACIÓN EN VIRUS ANIMALES

1.- ADSORCIÓN: Mediada por receptor; en algunos casos es necesario un correceptor que produce un cambio conformacional del virus dirigido a la unión del receptor.

Ej: Influenza virus: Receptor residuos de ácido sialico

REPLICACIÓN VIRAL

Adenovirus Receptor CAR (Cosackie y Adenovirus Receptor) Correceptor αvβ5, αvβ3

integrinas.

GENERALIDADES DE LA REPLICACIÓN EN VIRUS ANIMALES

1.- ADSORCIÓN:

Ej. HIV-1: Receptor CD4 y correceptor CCR5, CXCRA (receptores de quimiocinas)

REPLICACIÓN VIRAL

2.- PENETRACIÓN O ENTRADA:

Translocación Formación de poros membranales VN como Picornavirus (Poliovirus): después de unirse al receptor Pvr sufre un cambio conformacional Expone un dominio hidrofóbico de la PV1 Forma un poro RNA en el citosol.

Fusión de membranas Herpesvirus y Paramixovirus

Endocitosis mediada por receptor Influenzavirus, Adenovirus

REPLICACIÓN VIRAL

3.- DESNUDAMIENTO: la realizan con gasto de energía y la forma depende del tipo del virus.

1.- Cambios de pH en el endosoma: Influenzavirus

2.- Desnudamiento lisosomal: Muchos virus escapan del endosoma y otros utilizan las enzimas proteasa del lisosoma para desnudarse por ejemplo los Reovirus.

3.- En los poros de la membrana nuclear

REPLICACIÓN VIRAL

4.- REPLICACIÓN, TRANSCRIPCIÓN Y TRADUCCIÓN

Transporte al núcleo: Únicamente para virus que se replican en el núcleo Dependiente de Señales de Localización Nuclear (NLS) asociadas con el genoma viral Se requiere una interacción de NLS y un Receptor NLS citoplasmático.

REPLICACIÓN VIRAL

TRANSCRIPCIÓN

REPLICACIÓN DE VIRUS RNA:

El RNA puede ser positivo (mRNA) o negativo o dsRNA; lineal o circular; RNA segmentado

Todos los virus RNA codifican una RNA polimerasa dependiente de RNA.

Todos los virus RNA se replican en el citoplasma. Excepto: Orthomixovirus (Influenzavirus tipo A y B) y retrovirus.

REPLICACIÓN VIRAL

REPLICACIÓN DE VIRUS DNA:

Muchos virus DNA codifican su propia DNA polimerasa.

Excepción pequeños virus DNA: parvovirus y papilomavirus

Los virus que no poseen DNA polimerasa propia requieren células en división activa.

MECANISMOS DE REPLICACIÓN:

Replicación bidireccional de genomas circulares: Forma de theta (papilomavirus) y círculo rodante formando concatémeros (herpes virus) o replicación dependiente de recombinación.

Replicación de DNA lineal: Adenovirus

Replicación vía RNA intermediario: Hepadnavirus (virus HB).

REPLICACIÓN VIRAL

TRADUCCIÓN DE PROTEÍNAS:

*Fase Temprana: Proteínas tempranas: controlan la fase siguiente del ciclo replicativo

*Fase Tardía: Proteínas tardías: usualmente estructurales.

REPLICACIÓN VIRAL

5.- ENSAMBLAJE Y LIBERACIÓN: Lisis o gemación por membranas celulares

REPLICACIÓN VIRAL

La infección viral es el resultado de una serie de interacciones entre el virus y el huésped.

ETAPAS EN LA PATOGÉNESIS VIRAL:

1.- PENETRACIÓN:

a.- Pasiva: a través de lesiones de continuidad del epitelio como en el caso de heridas, picaduras de insectos, mordeduras de animales.

b.- Activa: como consecuencia de la infección y replicación del virus en las células de la piel o mucosas y puede ser localizada o generalizada.

PATOGENESIS DE LA INFECCIÓN VIRAL

ETAPAS EN LA PATOGÉNESIS VIRAL:

2.- INVASIÓN:

a.- Contigüidad: A las células de los tejidos vecinos. Localizadas. Ej. verrugas, gastroenteritis aguda o el resfriado común.

b.- Vía sanguínea: Viremia. Sistémicas: sarampión, rubéola, varicela.

c.- Por vía nerviosa: infección de las células de Schwann o viaja por los espacios entre las fibras nerviosas o directamente por los ejes. Ej. rabia.


INFECCIÓN IN VITRO:

Infecciones productivas citolíticas:

Las alteraciones citopáticas afectan predominantemente la membrana, el citoplasma o el núcleo y producen la destrucción de la célula. Son causados por el proceso de replicación.

Infecciones persistentes:

El virus no produce alteraciones celulares aparentes o solo lo hacen en grado mínimo, lo que permite la supervivencia de la mayoría de las células del cultivo.


MODELOS DE INFECCIÓN (In vivo):

1.- Infecciones agudas: el virus se multiplica en la puerta de entrada quedando localizada o generalizada, en ambos casos al cabo de cierto tiempo y en coincidencia por lo general con la resolución de la infección, el virus desaparece del organismo. Ejemplo: influenza, resfriado común, gastroenteritis…

2.- Infecciones persistentes: persistencia del virus en el organismo durante largo tiempo en forma demostrable u oculta.

a.- Infecciones crónicas: después de una infección aguda o inaparente, el virus persiste en los tejidos durante mucho tiempo en forma demostrable. Ejemplo Hepatitis B.


MODELOS DE INFECCIÓN (In vivo)

b.- Infecciones latentes: Primoinfección: el virus persiste en forma no demostrable u oculta y puede revelarse en recurrencias endógenas. Ejemplo: Herpes virus tipo 1 o 2, Herpes zoster…

c.- Infecciones lentas: Período de incubación largo, que puede durar meses o años, virus continua multiplicándose, seguido por el desarrollo lento y progresivo de la enfermedad. Ejemplo: panencefalitis esclerosante subaguda esta última es una complicación tardía del sarampión (Paramixovirus, RNA monocatenario).


MODELOS DE INFECCIÓN (In vivo)

3.- Infección inaparente o subclínica: infecciones que no dan signos manifiestos de presencia a nivel de huésped-virus.

4.- Capacidad oncogénica: Trasforman la célula en una célula tumoral.


EFECTOS DE LA INFECCIÓN VIRAL SOBRE EL DESARROLLO FETAL

1.- Capacidad del virus de infectar la mujer embarazada y trasmitirse al feto.

2.- Etapa de la gestación en la cual se produce la infección.

3.- Virulencia del virus: para causar daño directo al feto por infección del feto o en forma indirecta si la infección de la madre altera el medio ambiente fetal.

Virus teratogénicos: Citomegalovirus, Rubeolavirus, Herpes Simplex tipo 2, Coxsakie virus tipo B, virus de la Hepatitis B, Varicela-zoster virus

Consecuencias: muerte fetal, nacimiento prematuro, retraso en el desarrollo intrauterino o infección postnatal persistente. Malformaciones: defectos cardíacos, cataratas, sordera, microcefalia, hipoplasia de extremidades…


EL DIAGNÓSTICO DE LA INFECCIÓN VIRAL

1.- Diagnóstico virológico: aislamiento viral, inmunofluorescencia, FC’, ELISA y pruebas de biología molecular.

2.- Diagnóstico serológico: detección de los anticuerpos contra antígenos virales específicos, inmunofluorescencia, ELISA.

3.- Diagnóstico patológico: determinación del tipo de daño causado en los tejidos del huésped.


TERAPIA DE LA INFECCIÓN VIRAL

Cada fase o reacción bioquímica involucrada en la replicación viral, es un blanco posible de intervención. Puede tener un efecto tóxico celular.

Algunas etapas de la replicación viral difieren suficientemente de los procesos celulares.

SITIOS DE ACCIÓN: penetración, desnudamiento (descapsidación), síntesis de ácidos nucleicos, procesamiento de proteínas por enzimas virales, el ensamblaje y liberación de las partículas virales.

Tratamiento Influenza virus:

Amantadina: Inhibe penetración y descapsidación. También inhibe la transcripción del ácido ribonucleico.

Oseltamivir y Zanamivir: inhibidor de neuraminidasa.


Droga Virus Mecanismo

Acyclovir Herpes simples Inhibe DNA polimerasa viral

Amantidina Influenza virus tipo A y C Penetración, desnudamiento

Rimantadina Influenza virus tipo A Penetración, desnudamiento

Zidovudina (AZT) Retrovirus (HIV) Inhibición de retrotranscriptasa

Vidarabina Herpes simples y Hepatitis B Inhibe DNA polimerasa viral

Interferones Amplio espectro Transducción ?


VACUNAS ANTIVIRALES

Edward Jenner, en Inglaterra, estableció la vacuna contra la viruela, 100 años más tarde, Pasteur trato de modificar el virus de la rabia y de allí en adelante, el avance en la tecnología a permitido desarrollar nuevas vacunas con mayor efectividad y seguridad.

Enfermedad Tipo de vacuna Vía de administración Poliomielitis Viva atenuada (Sabin) e inactivada

(Salk) Oral y subcutánea,

respectivamente Sarampión viva atenuada Subcutánea

Paperas Viva atenuada Subcutánea Rubéola Viva atenuada Subcutánea

Hepatitis B Inactivada o recombinante Subcutánea Fiebre amarilla Inactivada Subcutánea o intradérmica

Influenza Inactivada Subcutánea o intradérmica



Link: http://pathmicro.med.sc.edu/spanish-virology/spanish-chapter1.htm

http://www.virology.net/


























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