Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Vliv kyseliny askorbové na fenotyp hereditární neuropatie CMT1A

Mazanec R1,Vondráček P2,Havlová M3,Kobesová A1,HaberlováJ1, Böhm J3, Nováková L3, Vyhnálková E1,

Seeman P1, Bojar M1

1 2.lékařská fakulta UK a FN Motol, Praha2 Lékařská fakulta, Masarykova Univerzita a FN, Brno

3 1.lékařská fakulta UK a VFN, Praha

Hereditární neuropatie CMT 1A

• CMT choroba – nejčastější hereditární neuropatie

• Prevalence 1 : 2 500

• CMT1A – způsobená duplikací PMP 22 úseku 1.5 Mb na 17.chromozomu

• CMT1A představuje 70% všech CMT1 forem

Vliv kys.askorbové na fenotyp CMT1A a experimentální zvířecí modely

Nature Medicine, 2004

2005

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Design klinické studie • Multicentrická (Praha 2x, Brno 1x)

• Randomizovaná

• Placebem kontrolovaná

• Dvojitě slepá

• 24 měsíců sledování

• Dávka účinné látky 1 500 mg/den (500-0-1000)

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Základní cíl studie

Vývoj CMT Neuropathy Score během 24 měsíců

Přirozený průběh choroby CMT1A vykazuje deterioraci o

0.7 bodu/ 1 rok (M.Shy, R.Lewis , Neurology 2007)

Hypotéza - příznivý vliv kys.askorbové – nedojde k deterioraci CMTNS během 24 měsíců o 1.4 bodu proti placebu

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Kompozitní skóre Charcot Marie Tooth Neuropathy Score

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Dílčí testy ve studii

1/Klinické Dynamometrie , hand grip, 9 hole peg test

2/Elektrofyziologické DK – n.peroneus, HK – n.medianus, n.ulnaris

n.radialis

3/Kvalita života CMT1A pacientů – SF 36

4/Bezpečnostní profil – výskyt nežádoucích účinků

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Vstupní a výstupní kritéria studie

Vylučovací kritéria1. Jiná příčina neuropatie

(DM,alkohol..)2. Nefrolithiasis (oxaláty)3. Gravidita, kojení4. Operace deformity nohy 6

měsíců před zařazením do studie

5. Chybění účinné antikoncepce

Vstupní kritéria1. Věk :18-70 let2. Potvrzená duplikace

PMP 223. CMTNS < 35 bodů4. Předpoklad splnit

požadavky studie během 24 měsíců (neplánuje graviditu, operaci deformity, nepřítomnost v ČR)

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

N=26

Charakteristika souboru

0

10

20

30

40

< 30 30-39 40-49 50-59 > 59

PohlavíPohlaví

42,3 44,0

56,057,7

0%

20%

40%

60%

80%

100%

AA Placebo

Věk pacientů při zahájení studieVěk pacientů při zahájení studie

pa

cie

nti

(%)

Věk (roky)

N=25

Pohlaví Kys. askorbová Placebo

Muži 11 (42.3%) 11 (44.0%)

Ženy 15 (57.7%) 14 (56.0%)

Celkem 26 (100.0%) 25 (100.0%)

p=0.902

pa

cie

nti

(%)

Věk průměr medián min-max

Kys. askorbová 38 let 40 let 18 - 67 let

Placebo 39 let 38 let 18 - 68 let

p=0.854

Statistická významnost mezi skupinami pacientů s kyselinou askorbovou a placebem byla testována Pearson Chi-Square testu (pohlaví) a jednovýběrovým T-testem (věk).

8

10

12

14

16

18

20

8

10

12

14

16

18

20

sk

óre

CM

TN

S

Skóre průměr medián min-max p-hodnota*

Kyselina askorbováZačátek studie 14 12 3 - 28

0.167Po 24 měsících 14 14 5 - 28

Změna 0.5 0.3 – 2.0

PlaceboZačátek studie 14 13 4 - 31

0.189Po 24 měsících 14 14 7 - 26

CHARCOT-MARIE-TOOTH NEUROPATHY SCORE ( CMTNS)

Začátek studie

Po 24 měsících

95%IS

Průměr Kyselina askorbová(N=26)

Placebo(N=25)

* Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována Znaménkový testem.

Změna 1.0 1.0 – 2.0

40

60

80

100

120

140

40

60

80

100

120

140

80

100

120

140

160

180

200

80

100

120

140

160

180

200

Ne

wto

n

Začátek studie

Po 24 měsících

95%IS

Průměr

Newtonprůměr (95%IS)

p-hodnota*

AA (N=26)

Začátek studie 136 (106; 166)0.209

Po 24 měsících 130 (106; 154)

Placebo (N=25)

Začátek studie 139 (107; 170)0.014

Po 24 měsících 126 (96; 156)

Kyselina askorbová

Placebo

* Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

Hodnocení svalové síly I

Ne

wto

n

Stisk rukyStisk ruky ŠpetkaŠpetka

Newtonprůměr (95%IS)

p-hodnota*

AA (N=26)

Začátek studie 77 (63; 92)0.548

Po 24 měsících 77 (63; 92)

Placebo (N=25)

Začátek studie 82 (66; 99)0.451

Po 24 měsících 94 (69; 118)

Začátek studie

Po 24 měsících

40

50

60

70

80

90

100

110

40

50

60

70

80

90

100

110

Ne

wto

n

Newtonprůměr (95%IS)

p-hodnota*

AA (N=25)

Začátek studie 76 (58; 93)0.647

Po 24 měsících 73 (55; 90)

Placebo (N=25)

Začátek studie 75 (54; 96)0.476

Po 24 měsících 69 (50; 88)

Hodnocení svalové síly II

Dorsiflexe nohyDorsiflexe nohy

95%IS

Průměr

Kyselina askorbová

Placebo

* Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

Začátek studie

Po 24 měsících

Plantární flexe nohyPlantární flexe nohy

60

80

100

120

140

160

180

60

80

100

120

140

160

180

Newtonprůměr (95%IS)

p-hodnota*

AA (N=25)

Začátek studie 124 (97; 151)0.501

Po 24 měsících 123 (99; 147)

Placebo (N=25)

Začátek studie 103 (80; 126)0.174

Po 24 měsících 97 (74; 121)

Začátek studie

Po 24 měsících

Ne

wto

n

18

21

24

27

30

33

18

21

24

27

30

33

9 HOLE PEG test

„9 HOLE-PEG“ test - dominantní ruka„9 HOLE-PEG“ test - dominantní ruka

Ča

s (s

eku

nd

y)

Začátek studie

Po 24 měsících

95%IS

Průměr

Čas (sekundy)

průměr medián min-maxp-

hodnota*

Kyselina askorbová

Začátek studie 26.1 24.016.6 - 52.4

0.003Po 24 měsících 23.8 22.2

14.6 - 52.9

Placebo

Začátek studie 25.7 23.117.0 - 44.5

0.193Po 24 měsících 24.8 24.2

14.3 - 49.0

Kyselina askorbová(N=26)

Placebo(N=25)

* Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.

18

21

24

27

30

33

18

21

24

27

30

33

Čas (sekundy)

průměr medián min-max p-hodnota*

Kyselina askorbová

Začátek studie 28.9 27.2

17.3 - 59.0

0.003Po 24 měsících 26.2 24.4

16.4 - 66.3

Placebo

Začátek studie 27.4 24.0

17.7 - 54.5

0.018Po 24 měsících 25.4 22.8

16.2 - 45.8

9 HOLE-PEG test

„9 HOLE-PEG“ test - nedominantní ruka„9 HOLE-PEG“ test - nedominantní ruka

Ča

s (s

eku

nd

y)

Začátek studie

Po 24 měsících

* Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.

95%IS

Průměr Kyselina askorbová(N=26)

Placebo(N=25)

5

6

7

8

9

10

5

6

7

8

9

10

Čas (sekundy)

průměr medián Min-Max p-hodnota*

Kyselina askorbováZačátek studie 7.7 6.9 4.9 - 13.9

0.737Po 24 měsících 7.6 6.9 3.6 - 13.3

PlaceboZačátek studie 7.9 7.0 4.5 - 21.3

0.331Po 24 měsících 7.6 6.6 4.5 - 16.8

* Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým T-testem.

Chůze na 10 metrů

95%IS

Průměr Kyselina askorbová(N=26)

Placebo(N=25)

Ča

s (s

eku

nd

y)

Začátek studie

Po 24 měsících

0

1

2

3

4

5

6

0

1

2

3

4

5

6

4

5

6

7

8

9

10

4

5

6

7

8

9

10

ms

Začátek studie

Po 24 měsících

ms průměr (95%IS) p-hodnota*

AA

Začátek studie 7.4 (6.6; 8.1)0.007

Po 24 měsících 6.7 (6.0; 7.3)

Placebo

Začátek studie 6.9 (6.2; 7.6)0.003

Po 24 měsících 5.8 (5.1; 6.5)

Elektrofyziologické vyšetření

Motorický nerv - n.ulnaris non dominantní

Distální latenceDistální latence

m

V

Distální amplituda motorické odpovědi (CMAP)Distální amplituda motorické odpovědi (CMAP)

Kyselina askorbová(N=26)

Placebo(N=25)

mV průměr (95%IS) p-hodnota*

AA

Začátek studie 3.6 (2.9; 4.3)0.112

Po 24 měsících 3.9 (3.1; 4.7)

Placebo

Začátek studie 3.4 (2.6; 4.3)0.726

Po 24 měsících 3.6 (2.9; 4.3)

95%IS

Průměr

Začátek studie

Po 24 měsících

* Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

16

18

20

22

24

26

28

16

18

20

22

24

26

28

0

1

2

3

4

5

6

0

1

2

3

4

5

6

mV

mV průměr (95%IS) p-hodnota*

AA

Začátek studie 3.0 (2.3; 3.6)0.045

Po 24 měsících 3.4 (2.7; 4.0)

Placebo

Začátek studie 3.0 (2.2; 3.8)0.323

Po 24 měsících 3.9 (2.5; 5.3)

Proximální amplituda motorické odpovědi (CMAP)Proximální amplituda motorické odpovědi (CMAP)

m/s

Motorická rychlost vedeníMotorická rychlost vedení

m/s průměr (95%IS) p-hodnota*

AA

Začátek studie 21.4 (19.0; 23.8)0.977

Po 24 měsících 21.6 (19.1; 24.1)

Placebo

Začátek studie 22.3 (19.5; 25.0)0.529

Po 24 měsících 22.0 (19.3; 24.7)

Elektrofyziologické vyšetření

Motorický nerv - n.ulnaris non dominantní

Kyselina askorbová(N=26)

Placebo(N=25)

95%IS

Průměr

Kyselina askorbová(N=26)

Placebo(N=25)

95%IS

Průměr

* Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců ve skupině pacientů s AA (Placebo) byla testována párovým Wilcoxonovým testem.

Začátek studie

Po 24 měsících

Začátek studie

Po 24 měsících

Dotazník kvality života “SF-36”

30 40 50 60 70 80 90 100

Fyzické funkce

Fyzické omezení rolí

Bolest

Zdraví obecně

Vitalita

Sociálních aktivity

Emoční omezení rolí

Duševní zdraví

SF-36

(vyšší skóre značí lepší zdravotní stav)

Kyselina askorbová - začátek studie

Kyselina askorbová - po 24 měsících

Placebo - začátek studie

Placebo - po 24 měsících

Kyselina askorbová průměr (95%IS)

Placeboprůměr (95%IS)

začátek studie

po 24 měsících

začátek studie

po 24 měsících

73 (65; 81) 68 (58; 79) 72 (62; 81) 73 (63; 83)

78 (66; 91) 70 (55; 85) 76 (61; 92) 74 (60; 89)

66 (55; 77) 68 (56; 79) 69 (59; 79) 70 (60; 80)

60 (52;68)* 49 (40;57)* 60 (51; 68) 55 (46; 64)

54 (47; 60) 51 (43; 60) 58 (50; 66) 57 (51; 63)

79 (71; 87) 75 (66; 84) 83 (74; 91) 78 (68; 87)

83 (72; 95) 75 (60; 90) 82 (70; 94) 81 (68; 93)

66 (60; 72) 64 (55; 73) 77 (71; 83) 73 (67; 78)

* Statistická významnost mezi časy 0 a 24 měsíců na hladině významnosti p < 0.05. Testováno párovým Wilcoxonovým testem.

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Bezpečnostní profil studie

Předávkování1. Osmotické průjmy2. Tvorba oxalátových

ledvinných kamenů3. Vzestup hladiny

kys.močové

Tolerovaná dávka jsou 2 gr/den

( Institute of Medicine, USA)

Nežádoucí účinky při dávce nad 3 gr/den !!!

Frekvence NÚ ( n=26)

• Pyróza 1x• Průjem 1x• Erytrocytúrie 1x

• Renální kolika 0• Hyperurikémie 0

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Souhrn CMTNS

Ve skupině AA zhoršení skóre za 24 měsíců o 0.5 bodu a ve skupině placeba o 1.0 bod (median)

Nezjistili jsme statisticky významný rozdíl CMTNS mezi skupinou AA a skupinou placeba

Nezjistili jsme statisticky významný rozdíl CMTNS mezi začátkem a koncem studie ve skupině AA

Zjistili jsme, že progrese choroby dle CMTNS ve skupině placeba je za dva roky pomalejší než dokládá studie M.Shye et al. z Detroitu tj. místo o 1.4 bodu jsme měli progresi o 1.0 bod..

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

SouhrnKlinikaHand grip : větší progrese slabosti při stisku ve skupině placeba než ve skupině AA po 24 měsících.Rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný

10 m chůze : beze změny

9 hole peg test : zlepšení parametru v AA skupině po 24 měsících,ale rozdíl mezi skupinami nebyl statisticky významný

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Souhrn

Elektrofyziologie Nevýznamné změny v obou skupinách po 24 měsícíchKvalita životaV položce Zdraví obecně dokonce zhoršení p< 0.05Nežádoucí účinky : 3x pouze v kategorii lehký n.ú

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

ZávěrStudie neprokázala statisticky významný rozdíl v klinickém nálezu, elektrofyziologických parametrech a kvalitě života po 24 měsíčním podávání kys.askorbové.

Studie neprokázala statisticky významný rozdíl mezi účinnou látkou a placebem.

Podávání vysoké dávky kys.askorbové během 24

měsíců bylo bezpečné a relativně dobře tolerované.

Setkání Společnosti CMT, Jánské Lázně 16.10.2010

Závěr

Další data budou poskytnuta ze studií v Itálii a

Velké Británii – 271 pacientů stejný protokol

USA – placebo – 2.0 gr a 4.0 gr/den

Meta-analýza studií poskytne definitivní odpověď, zda má být léčba AA u CMT1A doporučena

a Společnosti CMT za mediální a morální podporuběhem celé studie

Děkuji všem CMT1A pacientům, kteří se studie zúčastnili v letech 2007-2009