Voedingsnormen: vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12

Voedingsnormen

vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12

Gezondhe idsraad V i c e - v o o r z i t t e r H e a l t h C o u n c i l o f t h e N e t h e r l a n d s

Aan de Minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Onderwerp : Aanbieding advies over voedingsnormen voor vitamine B6, foliumzuur en

vitamine B12

Uw kenmerk : - Ons kenmerk : U 168/CS/cn/551-F1 Bijlagen : 1 Datum : 12 februari 2003

Mijnheer de minister,

Hierbij bied ik u een advies aan over voedingsnormen voor vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12. Het is op mijn verzoek opgesteld door de Commissie Voedingsnormen van de Gezondheids-raad en beoordeeld door de Beraadsgroep Voeding en de Beraadsgroep Geneeskunde. Ik heb dit advies vandaag ook aangeboden aan de Minister van Landbouw, Natuurbeheer en Visserij.

Dit advies is het derde in een serie ter herziening van de in 1992 door de toenmalige Voe-dingsraad vastgestelde Nederlandse voedingsnormen. Deze herziening was onder meer noodzake-lijk omdat steeds meer onderzoeksresultaten erop wijzen dat een goede voorziening met voedings-stoffen niet alleen van belang is voor het voorkómen van de traditionele deficiëntieziekten, maar ook voor de preventie van bepaalde chronische ziekten. Bij het opstellen van de nieuwe voedings-normen heeft de commissie de aanbevelingen van vergelijkbare deskundigencommissies in de Verenigde Staten, de Scandinavische landen, Duitsland, Zwitserland en Oostenrijk betrokken. De voedingsnormen vormen een belangrijke basis voor de voedingsvoorlichting.

Ik vraag uw speciale aandacht voor de nieuwe voedingsnorm voor foliumzuur. De commissie heeft bij het vaststellen van deze voedingsnorm besloten geen rekening te houden met de steeds sterker wordende aanwijzingen dat een verlaging van het homocysteïnegehalte in serum of plasma kan leiden tot een vermindering van het risico van hart- en vaatziekten. Zij meent daarvoor de resultaten van enkele belangrijke klinische interventieonderzoeken te moeten afwachten; hierover wordt naar verwachting eind 2004 gerapporteerd. Ik deel deze opvatting van de commissie en zal na het beschikbaar komen van deze resultaten nagaan of zij aanleiding geven de voedingsnorm voor foliumzuur opnieuw in beschouwing te nemen.

Tenslotte wil ik opnieuw benadrukken dat vrouwen met een zwangerschapswens tot de achtste zwangerschapsweek dagelijks een supplement met 400 microgram foliumzuur zouden moeten gebruiken om de kans op het krijgen van een kind met neurale buisdefecten aanzienlijk te vermin-deren.

Prof. dr JGAJ Hautvast

B e z o e k a d r e s P o s t a d r e s P a r n a s s u s p l e i n 5 P o s t b u s 1 6 0 5 2 2 5 1 1 V X D e n H a a g 2 5 0 0 B B D e n H a a g T e l e f o o n ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 0 T e l e f a x ( 0 7 0 ) 3 4 0 7 5 2 3 e - m a i l : g r @ g r . n l

Voedingsnormen

vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12

aan:

de minister van Volksgezondheid, Welzijn en Sport

Nr 2003/04, Den Haag, 12 februari 2003

De Gezondheidsraad, ingesteld in 1902, is een adviesorgaan met als taak de regering en het parlement “voor te lichten over de stand der wetenschap ten aanzien van vraagstukken op het gebied van de volksgezondheid” (art. 21 Gezondheidswet).

De Gezondheidsraad ontvangt de meeste adviesvragen van de bewindslieden van Volksgezondheid, Welzijn & Sport, Volkshuisvesting, Ruimtelijke Ordening & Milieubeheer, Sociale Zaken & Werkgelegenheid, en Landbouw, Natuurbeheer & Vis-serij. De Raad kan ook eigener beweging adviezen uitbrengen. Het gaat dan als regel om het signaleren van ontwikkelingen of trends die van belang kunnen zijn voor het over-heidsbeleid.

De adviezen van de Gezondheidsraad zijn openbaar en worden in bijna alle gevallen opgesteld door multidisciplinair samengestelde commissies van—op persoonlijke titel benoemde—Nederlandse en soms buitenlandse deskundigen.

U kunt het advies downloaden van www.gr.nl.

Deze publicatie kan als volgt worden aangehaald:Gezondheidsraad. Voedingsnormen: vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12. Den Haag: Gezondheidsraad, 2003; publicatie nr 2003/04.

Preferred citation:Health Council of the Netherlands. Dietary Reference Intakes: vitamin B6, folic acid, and vitamin B12. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2003; publication no. 2003/04.

auteursrecht voorbehouden

all rights reserved

ISBN: 90-5549-470-4

De Gezondheidsraad is lid van het International Network of Agencies for Health

Technology Assessment (INAHTA). INAHTA bevordert de uitwisseling en samenwerking

tussen de leden van het netwerk.

Inhoud

Samenvatting 9

Executive summary 17

1 Algemene inleiding en begripsbepaling 25

2 Vitamine B6 51

3 Foliumzuur 83

4 Vitamine B12 117

Bijlagen 137A De commissie en werkgroep 139B Inneming van vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12 141

Inhoud 7

8 Voedingsnormen: vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12

Samenvatting

In 1992 publiceerde de toenmalige Voedingsraad de ‘Nederlandse voedingsnormen’. Deze aanbevelingen voor de inneming van voedingsstoffen waren gericht op de preventie van deficiëntieverschijnselen en biochemisch aantoonbare tekorten. De laatste jaren wijzen steeds meer onderzoeksresultaten erop dat bepaalde voedingsstoffen ook chronische ziekten kunnen helpen voorkomen. Mede daarom is besloten de voedingsnormen te herzien.

De Commissie Voedingsnormen van de Gezondheidsraad is belast met deze taak en legt haar bevindingen neer in een reeks adviezen. Het eerste advies, met de voedingsnormen voor calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine, panthoteenzuur en biotine, verscheen in juli 2000*. Een jaar later verscheen het tweede advies met de voedingsnormen voor energie, eiwitten, vetten en verteerbare koolhydraten.* Dit derde advies in de reeks behandelt de voedingsnormen voor vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12.

De term ‘voedingsnormen’ is een verzamelnaam voor de begrippen ‘gemiddelde behoefte’, ‘aanbevolen hoeveelheid’, ‘adequate inneming’ en ‘aanvaardbare bovengrens van inneming’. De aanbevolen hoeveelheid en adequate inneming zijn gelijkwaardige termen: beide weerspiegelen het niveau van inneming waarbij geen deficiëntieverschijnselen voorkomen en de kans op chronische ziekten (voor zover deze wordt beïnvloed door de betreffende voedingsstof) zo klein mogelijk is. De commissie bepaalt bij voorkeur de aanbevolen hoeveelheid, gedefinieerd als de gemiddelde

* De adviezen van de Gezondheidsraad zijn beschikbaar op www.gr.nl.

Samenvatting 9

behoefte plus tweemaal de standaarddeviatie van de behoefte. Hij kan ook berekend worden door de gemiddelde behoefte te vermenigvuldigen met de uitkomst van één plus 0,02 maal de variatiecoëfficiënt van de behoefte. Als onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om de gemiddelde behoefte te schatten, stelt de commissie in plaats van de aanbevolen hoeveelheid de adequate inneming vast. De gemiddelde behoefte is — bij een normale spreiding van de behoefte — het niveau van inneming dat toereikend is voor de helft van de populatie. De aanvaardbare bovengrens van inneming is de inneming waarboven de kans bestaat dat ongewenste effecten optreden.

De voedingsnormen zijn bedoeld voor de gezonde populatie. De commissie geeft afzonderlijke waarden voor zuigelingen, kinderen, adolescenten, volwassenen en ouderen en maakt in veel gevallen onderscheid naar geslacht. Ook stelt zij voedingsnormen vast voor zwangere en lacterende vrouwen. De tabellen S1 tot en met S3 in deze samenvatting bevatten alle voedingsnormen die in dit advies zijn afgeleid. De belangrijkste verschillen met normen in het buitenland komen in deze samenvatting kort aan de orde.

Vitamine B6

De biologisch actieve vorm van vitamine B6, pyridoxal-5-fosfaat, speelt een rol bij diverse lichaamsprocessen, waaronder de aminozuurstofwisseling. Mogelijk vergroot een lage inneming van vitamine B6 de kans op coronaire hartziekten, maar volgens de commissie is dat niet wetenschappelijk overtuigend bewezen.

De biobeschikbaarheid van vitamine B6 uit de voeding — zowel het van nature aanwezige, als het aan sommige voedingsmiddelen toegevoegde vitamine B6 — is naar schatting 75% van de biobeschikbaarheid van vitamine B6 uit een supplement. Op basis hiervan zijn bij het vaststellen van de voedingsnormen alle hoeveelheden omgerekend naar de hoeveelheid vitamine B6 in de voeding.

Door haar rol in de aminozuurstofwisseling wordt de behoefte aan vitamine B6 mede bepaald door de inneming van eiwitten. Dit verband is volgens de commissie niet lineair. De in dit advies afgeleide aanbevolen hoeveelheden acht zij van toepassing bij een dagelijkse eiwitinneming tot 150 gram. Bij hogere consumptie moet per gram extra eiwit 0,01-0,02 milligram extra vitamine B6 worden ingenomen.

Volgens de commissie is het gehalte van pyridoxal-5-fosfaat in het plasma de meest geschikte parameter voor het bepalen van de vitamine B6-status. Waar onvoldoende onderzoeksresultaten van dit type beschikbaar zijn, baseert zij de afleiding van de gemiddelde behoefte tevens op onderzoeken die andere statusparameters gebruiken, zoals de tryptofaanbelastingstest en de activeringscoëfficiënt van aspartaataminotranferase in rode bloedcellen.


Voor vier groepen (de leeftijdsgroepen van 19 tot en met 50 jaar en vanaf 51 jaar, zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven) kon de gemiddelde behoefte aan vitamine B6 en dus ook de aanbevolen hoeveelheid worden afgeleid. Voor alle overige groepen is de adequate inneming bepaald. De gemiddelde behoefte voor volwassenen is vastgesteld op basis van de hiervoor beschreven biochemische parameters van de vitamine B6-status. Bij het berekenen van de aanbevolen hoeveelheid is de commissie uitgegaan van een variatiecoëfficiënt van 20%. Voor baby’s in de eerste zes levensmaanden is de adequate inneming van vitamine B6 gebaseerd op de gemiddelde inneming via de moedermelk bij volledige borstvoeding. De adequate innemingen voor kinderen en adolescenten zijn berekend door interpolatie tussen de waarden voor zuigelingen en die voor volwassenen van 19 tot en met 50 jaar. De extra behoefte aan vitamine B6 tijdens de zwangerschap is gebaseerd op de hoeveelheid die in foetus en placenta wordt vastgelegd; de extra behoefte van vrouwen die borstvoeding geven op de gemiddelde uitscheiding via de moedermelk bij volledige borstvoeding.

Voor volwassen mannen komen de nieuwe Nederlandse waarden goed overeen met die voor Scandinavië, voor Duitsland, Zwitserland en Oostenrijk en voor de Europese Unie; deze rapporten geven echter — naar aanleiding van de lagere eiwitconsumptie — lagere aanbevolen hoeveelheden voor vrouwen. Die aanpassing voor vrouwen is in dit advies niet gedaan, omdat de commissie ervan uitgaat dat de eiwitinneming bij innemingsniveaus tot 150 gram per dag niet van invloed is op de behoefte aan vitamine B6. In Groot-Brittannië zijn de voedingsnormen voor vitamine B6 gekoppeld aan de

Tabel S1 Voedingsnormen voor vitamine B6 in de voedinga in milligram per dag(leeftijds)groep gemiddelde behoefte aanbevolen hoeveelheid adequate

innemingaanvaardbare bovengrens

man vrouw man vrouw0 t/m 5 maanden - - - - 0,12b / 0,20c 26 t/m 11 maanden - - - - 0,2 31 t/m 3 jaar - - - - 0,4 54 t/m 8 jaar - - - - 0,7 8,59 t/m 13 jaar - - - - 1,1 1514 t/m 18 jaar - - - - 1,5 2319 t/m 50 jaar 1,1 1,1 1,5 1,5 - 25> 51 jaar 1,3 1,1 1,8 1,5 - 25zwangere vrouwen - 1,35 - 1,9 - 25lacterende vrouwen - 1,35 - 1,9 - 25a zowel het van nature aanwezige vitamine B6 als het aan verrijkte voedingsmiddelen toegevoegde

vitamine B6b bij volledige borstvoeding: 0,12 mg/dc bij flesvoeding (in verband met het hogere eiwitgehalte): 0,20 mg/d

Samenvatting 11


eiwitconsumptie; bij een dagelijkse inneming van 100 gram eiwit komen de aanbevolen hoeveelheden overeen met de nieuwe Nederlandse waarden. De aanbevolen hoeveelheden voor volwassenen liggen als gevolg van het gebruik van een hogere variatiecoëfficiënt van de behoefte iets hoger dan de waarden voor de Verenigde Staten.

Bij het afleiden van de aanvaardbare bovengrens van inneming sluit de commissie zich aan bij de conclusies van het Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke Voeding van de Europese Unie. De bovengrens is aanzienlijk lager dan de waarde die voor de Verenigde Staten is vastgesteld. Voor de jongere leeftijdsgroepen is de aanvaardbare bovengrens aangepast op basis van het lichaamsgewicht.

Foliumzuur

De biologisch actieve vormen van foliumzuur spelen als co-enzym een belangrijke rol in de aminozuurstofwisseling en bij de synthese van DNA en RNA. Daarom is de behoefte aan foliumzuur relatief hoog tijdens groei en zwangerschap en manifesteren tekorten zich het eerst in weefsels met een snelle celdeling.

Foliumzuur dat van nature in voedingsmiddelen voorkomt — door de commissie aangeduid als ‘foliumzuur in de voeding’ — heeft een andere chemische vorm dan het synthetische foliumzuur dat gebruikt wordt in supplementen en bij verrijking van voedingsmiddelen. De voedingsnormen in het voorliggende advies zijn uitgedrukt als de hoeveelheid foliumzuur in de voeding. Daarbij is aangenomen dat de biobeschikbaarheid van (natuurlijk) foliumzuur in de voeding en de biobeschikbaarheid van synthetisch foliumzuur in verrijkte voedingsmiddelen respectievelijk 50% en 15% lager zijn dan de biobeschikbaarheid van foliumzuur in supplementen. Eén commissielid deelt deze benadering niet, omdat hij de wetenschappelijke kennis voor dit onderscheid ontoereikend acht en de variatie in biobeschikbaarheid tussen de verschillende vormen van foliumzuur in voedingsmiddelen te groot. Hij stelt zich op het standpunt dat de voedingsnormen voor foliumzuur zouden moeten worden uitgedrukt als de hoeveelheid synthetisch foliumzuur.

Voor de beoordeling van de foliumzuurstatus gaat de commissie uit van de concentratie van dit vitamine in serum en rode bloedcellen en van de concentratie van homocysteïne in het plasma. Laatstgenoemde factor hanteert zij als statusparameter, met 15 µmol/l als bovengrens van de normale fysiologische spreiding. Naar de vraag of een verdere verlaging van het plasmagehalte van homocysteïne via een hogere inneming van foliumzuur bescherming biedt tegen hart- en vaatziekten, wordt veel onderzoek gedaan. Volgens de commissie is dit vooralsnog niet voldoende aangetoond, omdat de daarvoor benodigde resultaten van interventie-onderzoek nog niet beschikbaar zijn. Dat onderzoek wordt echter op dit moment uitgevoerd en de resultaten worden naar verwachting op een termijn van twee tot drie jaar gepubliceerd. Als deze publicaties

beschikbaar zijn, zullen de voedingsnormen voor foliumzuur opnieuw worden geëvalueerd. Het mogelijk beschermende effect van foliumzuur tegen kanker acht de commissie niet overtuigend aangetoond.

Op basis van de hierboven beschreven statusparameters is de gemiddelde behoefte aan foliumzuur voor volwassenen bepaald. Bij de berekening van de aanbevolen hoeveelheid is een relatief hoge variatiecoëfficiënt van 25% gebruikt, omdat ook genetische factoren bijdragen aan de variatie in de behoefte aan foliumzuur.* Voor alle overige groepen kon geen gemiddelde behoefte en dus evenmin een aanbevolen hoeveelheid worden bepaald. De commissie heeft daarom voor deze groepen adequate innemingen vastgesteld. De afleidingsmethoden voor baby’s, kinderen, adolescenten en voor vrouwen die borstvoeding geven, komen overeen met die voor vitamine B6. De extra foliumzuurbehoefte tijdens de zwangerschap is geschat op 100 microgram per dag. De commissie handhaaft het advies aan vrouwen met een zwangerschapswens om naast de gebruikelijke inneming via de voeding in de periode van vier weken vóór de conceptie tot acht weken erna dagelijks een supplement met 400 microgram foliumzuur te gebruiken ter preventie van een neurale buisdefect.

* De commissie wijst hierbij op personen met het TT-genotype voor het 5,10-methyleentetrahydrofoliumzuurreductase die een hogere behoefte aan foliumzuur hebben. Naar schatting heeft circa 12% van de Kaukasiërs en Aziaten dit genotype; onder Afro-Amerikanen zou het minder vóórkomen.

Tabel S2 Voedingsnormen voor foliumzuur in microgram per dag.(leeftijds)groep gemiddelde

behoefteaaanbevolen hoeveelheida

adequate inneminga

aanvaardbare bovengrensb

0 t/m 5 maanden - - 50 856 t/m 11 maanden - - 60 1301 t/m 3 jaar - - 85 2004 t/m 8 jaar - - 150 3509 t/m 13 jaar - - 225 60014 t/m 18 jaar - - 300 90019 t/m 50 jaar 200 300 - 1000> 51 jaar 200 300 - 1000zwangere vrouwen - - 400c 1000lacterende vrouwen - - 400 1000a de gemiddelde behoeftes, aanbevolen hoeveelheden en adequate innemingen hebben betrekking op

foliumzuur zoals dat van nature in de voeding voorkomtb de aanvaardbare bovengrenzen voor foliumzuur hebben uitsluitend betrekking op synthetisch folium-

zuurc voor de periode van vier weken voor, tot acht weken na de conceptie wordt geadviseerd naast de

gebuikelijke voeding een supplement met 400 microgram foliumzuur te gebruiken, ter preventie van neurale buisdefecten

Samenvatting 13

De aanbevolen hoeveelheden voor volwassenen zijn lager dan de waarden die voor de Verenigde Staten en voor Duitsland, Zwitserland en Oostenrijk zijn vastgesteld, hoger dan de waarden voor Groot-Brittannië en de Europese Unie, en komen overeen met die voor de Scandinavische landen.

De commissie onderschrijft de in 2000 door de Gezondheidsraad vastgestelde aanvaardbare bovengrens van inneming van foliumzuur voor volwassenen. Deze waarde komt overeen met waarden voor de Europese Unie en de Verenigde Staten. De bovengrens is voor de jongere leeftijdsgroepen aangepast op basis van het lichaamsgewicht.

Vitamine B12

Vitamine B12 is in de stofwisseling betrokken bij twee enzymsystemen. Via een van beide is vitamine B12 direct van invloed op de stofwisseling van foliumzuur. Een vitamine B12-tekort uit zich het eerst in de snel delende weefsels, zoals rode bloedcellen, bloedplaatjes en epitheelcellen van het maagdarmkanaal, maar kan ook neurologische schade veroorzaken.

Voor vitamine B12 acht de commissie de wetenschappelijke kennis over de invloed van inneming op de status onvoldoende om als basis voor de normstelling te dienen. Zij schat de gemiddelde behoefte voor volwassenen daarom als de hoeveelheid vitamine B12 die nodig is om de dagelijks verliezen van 0,2% van de minimaal wenselijke lichaamsvoorraad van 500 microgram te compenseren, en gaat er daarbij vanuit dat gemiddeld 50% van de vitamine B12 uit de voeding wordt opgenomen in het lichaam. Voor de berekening van de aanbevolen hoeveelheid is uitgegaan van een variatiecoëfficiënt van 20%. De gemiddelde behoeftes en aanbevolen hoeveelheden voor zwangere vrouwen en vrouwen die borstvoeding geven, en de adequate innemingen voor alle overige groepen zijn afgeleid via een vergelijkbare methodiek als beschreven voor vitamine B6.

De aanbevolen hoeveelheid voor volwassenen is hoger dan de waarde voor de Verenigde Staten, omdat de commissie een hogere variatiecoëfficiënt van de behoefte heeft gehanteerd. De waarden voor Scandinavië, Groot-Brittannië en de Europese Unie liggen iets lager en die voor Duitsland, Zwitserland en Oostenrijk iets hoger dan de nieuwe Nederlandse waarden. Deze verschillen zijn toe te schrijven aan verschillende aannames over de dagelijkse verliezen of de gewenste omvang van de lichaamsvoorraad.

De commissie deelt de opvattingen van deskundigencommissies uit de Verenigde Staten en de Europese Unie dat er geen risico’s verbonden lijken te zijn aan de inneming van hoge doseringen vitamine B12, en dat de beschikbare gegevens ontoereikend zijn om voor dit vitamine een aanvaardbare bovengrens van inneming af te leiden.


Table S3 Voedingsnormen voor vitamine B12 in microgram per dag.(leeftijds)groep gemiddelde

behoefteaanbevolen hoeveelheid

adequate inneming

aanvaardbare bovengrens

0 t/m 5 maanden - - 0,4 -6 t/m 11 maanden - - 0,5 -1 t/m 3 jaar - - 0,7 -4 t/m 8 jaar - - 1,3 -9 t/m 13 jaar - - 2,0 -14 t/m 18 jaar - - 2,8 -19 t/m 50 jaar 2,0 2,8 - -> 51 jaar 2,0 2,8 - -zwangere vrouwen 2,3 3,2 - -lacterende vrouwen 2,7 3,8 - -

Samenvatting 15


Executive summaryHealth Council of the Netherlands. Dietary reference intakes: vitamin B6, folate and vitamin B12. The Hague: Health Council of the Netherlands, 2003; publication no. 2003/04.

In 1992, the former Food and Nutrition Council of the Netherlands published dietary reference intakes. These recommendations for the intake of nutrients were primarily aimed at the prevention of clinical symptoms and biochemical signs of deficiencies. In recent years, increasing numbers of studies have shown that certain nutrients can also help to prevent chronic diseases. Partly as a result of this, the Health Council decided to review the dietary reference intakes. The Committee on Dietary Reference Intakes, which is charged with this task, sets out its findings in a series of recommendations. The first report, containing the dietary reference intakes for calcium, vitamin D, thiamine, riboflavin, niacin, pantothenic acid and biotin, was published in July 2000.* A year later, the second report was published, with the dietary reference intakes for energy, proteins, fats and digestible carbohydrates. The present report contains the dietary reference intakes for vitamin B6, folate and vitamin B12.

The term ‘dietary reference intakes’ is a collective term for the ‘estimated average requirement’, ‘recommended dietary allowance’, ‘adequate intake’ and ‘tolerable upper intake level’. The recommended dietary allowance and adequate intake are similar terms: they both reflect the intake level at which no signs of deficiency are observed and the risk of chronic diseases (if influenced by the nutrient concerned) is kept as small as possible. The Committee preferably determines the recommended dietary allowance, defined as the estimated average requirement plus twice the standard deviation of the requirement. It can also be calculated by multiplying the estimated average requirement

* The reports of the Health Council of the Netherlands are available at www.gr.nl.


_Ref30242052

by the result of one plus 0,02 times the coefficient of variation of the requirement. If the available data are not sufficient to determine the estimated average requirement, the Committee determines the adequate intake instead of the recommended dietary allowance. Given a requirement with a normal distribution, the estimated average requirement is the level of intake that is adequate for half of the population. Finally, the Committee specifies the tolerable upper intake level. This is the level of intake above which there is a chance that adverse effects will occur.

The dietary reference intakes are intended for use by the healthy section of the population. The Committee gives separate values for infants, young children, adolescents, adults and the elderly. In many cases, the Committee makes distinctions on the basis of gender. It also establishes dietary reference intakes for pregnant women and for women who are breastfeeding infants. The three tables in this summary contain all of the dietary reference intakes that have been derived in this report. In this executive summary, the major changes relative to the previous Dutch dietary reference intakes are discussed, as are the differences with dietary reference intakes in use in foreign countries.

Vitamin B6

The biologically active form of vitamin B6, pyridoxal-5-phosphate, plays a role in various processes in the body, including amino acid metabolism. Reduced intake of vitamin B6 may increase the likelihood of coronary heart diseases, but the Committee believes that this relationship has not been convincingly scientifically proved.

The bioavailability of vitamin B6 from food — both the naturally present vitamin B6 and the vitamin B6 that is added to enriched foods — is estimated to be 75% of the bioavailability of vitamin B6 from a supplement. On the basis of this, all the amounts were converted to the amount of vitamin B6 in the food when dietary reference intakes were determined.

Because of its role in amino acid metabolism, the vitamin B6 requirement is also determined by protein intake. According to the Committee, this association is not linear. The Committee believes that the recommended dietary allowances that have been derived in this advisory report apply for a daily protein intake of up to 150 grams. In the case of higher consumption, 0.01-0.02 milligram’s of extra vitamin B6 should be taken for each extra gram of protein.

According to the Committee, the concentration of pyridoxal-5-phosphate in plasma is the most suitable parameter for determining the vitamin B6 status. When there is a lack of research results of this kind, the Committee also bases the derived estimated average requirement on research that uses other status parameters, such as the


tryptophan load test and the activity coefficient of aspartate amino transferase in red blood cells.

It was possible to derive the estimated average vitamin B6 requirement and therefore also recommended dietary allowance for four groups (the age groups from 19 up to and including the age of 50, from age 51, pregnant women and lactating women). The adequate intake has been determined for all other groups. The estimated average requirement for adults was determined on the basis of the aforementioned biochemical parameters of the vitamin B6 status. The Committee assumed that the requirement has a coefficient of variation of 20% when calculating the recommended dietary allowance. The adequate intake of vitamin B6 for babies up to six months old was based on the average intake of infants who are exclusively fed with human milk. The adequate intakes for children and adolescents were calculated by interpolation of the values for infants and those for adults from 19 up to and including the age of 50. The extra need for vitamin B6 during pregnancy is based on the amount deposited in the foetus and placenta; the extra requirement of lactating women is based on the average amount secreted via breast milk by mothers who exclusively breastfeed their infant.

The new Dutch values for adult males correspond well with those in Scandinavia, in Germany, Switzerland and Austria, and in the European Union; however, these reports state lower recommended dietary allowances for women, in connection with lower protein consumption. The adjustment for women was not made in the present advisory report because of the Committee’s assumption that protein intake at levels up to 150 grams per day does not affect the vitamin B6 requirement. Dietary reference intakes

Table S1 Dietary reference intakes for vitamin B6 in fooda, in milligrams per day.(age) group estimated average

requirementrecommended dietary allowance

adequate intake

tolerable upper intake level

man woman man woman

0 to 5 months - - - - 0.12b/0.20c 26 to 11 months - - - - 0.2 31 to 3 years - - - - 0.4 54 to 8 years - - - - 0.7 8.59 to 13 years - - - - 1.1 1514 to 18 years - - - - 1.5 2319 to 50 years 1.1 1.1 1.5 1.5 - 25> 51 years 1.3 1.1 1.8 1.5 - 25pregnant women - 1.35 - 1.9 - 25lactating women - 1.35 - 1.9 - 25

a both the naturally present vitamin B6 and the vitamin B6 that is added to enriched foodsb in the case of only breastfeeding: 0.12 mg/dc in the case of formula feeding (in connection with the higher protein content): 0.20 mg/d



for vitamin B6 in Great Britain are linked to protein consumption; the recommended dietary allowances correspond with the new Dutch values if daily protein intake is 100 grams. Owing to the use of a higher coefficient of variation of the requirement, the recommended dietary allowances for adults are a little higher than the values determined for the United States.

For the derivation of the tolerable upper intake level, the Committee subscribed to the conclusions of the European Union’s Scientific Committee for Food. The upper limit is considerably lower than the value determined for the United States. The tolerable upper intake level was adjusted on the basis of body weight for the younger age groups.

Folate

The biologically active forms of folate play a major role as a co-enzyme in amino acid metabolism and in the synthesis of DNA and RNA. The folate requirement is therefore relatively high during growth and pregnancy, and deficiencies first manifest in tissues with a high division rate.

Folate that occurs naturally in foods differs chemically from the synthetic folic acid that is used in supplements and in food enrichment. The dietary reference intakes in the present advisory report are expressed as the amount of food folate. It has been assumed here that the figures for the bioavailability of food folate and the bioavailability of folic acid that is added to enriched foods are 50% and 15% lower, respectively, than the figure for the bioavailability of folic acid in supplements. One member of the Committee does not agree with this approach. He believes that the scientific knowledge for this distinction is insufficient and that the variation in bioavailability between the different types of folate in foods is too great. Therefore, he takes the view that the dietary reference intakes for folate should be expressed as the amount of synthetic folic acid.

The Committee’s assessment of the folate status is based on the concentration of the vitamin in serum and red blood cells, as well as on the concentration of homocysteine in plasma. The Committee uses the last of the aforementioned factors as a status parameter, with 15 µmol/l as the upper limit of normal physiological distribution. A great deal of research is being conducted into the question of whether further reduction of plasma homocysteine concentration through increased folate intake provides protection against cardiovascular diseases. According to the Committee, this has currently not been sufficiently demonstrated because the required research results from interventional research are not yet available. However, this research is underway and the results are expected to be published within 2 to 3 years. If these publications become available, then the dietary reference intakes for folate must be re-evaluated. The Committee believes folate’s possible protective effect against cancer has not been convincingly demonstrated.

The estimated average folate requirement for adults was determined on the basis of the three status parameters referred to above. A relatively high coefficient of variation of 25% was used in calculating the recommended dietary allowance because genetic factors also contribute to the variation in the folate requirement.* For all remaining groups, no estimated average requirement (and, therefore, no recommended dietary allowance) could be determined. The Committee therefore established adequate intakes for these groups. The derivation methods for infants, children, adolescents and lactating women correspond with those for vitamin B6. The extra folate requirement during pregnancy was estimated to be 100 micrograms per day. The Committee maintains the advice to women who wish to become pregnant that — besides their normal intake in food — during the period from four weeks before to eight weeks after conceptionthey should also take a supplement containing 400 micrograms of folic acid to prevent neural tube defects.

* The Committee refers here to people with the TT-genotype for 5,10-methylene tetrahydrofolate reductase, who require a higher level of folate. It is estimated that approximately 12% of Caucasians and Asians have this genotype; it apparently occurs less frequently in Afro-Americans.

Table S2 Dietary reference intakes for folate in micrograms per day.(age) group estimated

average requirementa

recommended dietary allowancea

adequate intakea

tolerable upper intake levelb

0 to 5 months - - 50 856 to 11 months - - 60 1301 to 3 years - - 85 2004 to 8 years - - 150 3509 to 13 years - - 225 60014 to 18 years - - 300 90019 to 50 years 200 300 - 1,000> 51 years 200 300 - 1,000pregnant women - - 400c 1,000lactating women - - 400 1,000

a the estimated average requirements, recommended dietary allowances and adequate intakes concern folate that occurs naturally in food

b the tolerable upper intake levels only relate to synthetic folic acidc it is advisable that – besides their normal intake in food – during the period four weeks before to eight

weeks after conception women should also take a supplement containing 400 micrograms of folic acid to prevent neural tube defects.


The recommended dietary allowances for adults are lower than the values determined for the United States and for Germany, Switzerland and Austria, higher than the values for Great Britain and the European Union, and correspond with those for Scandinavian countries.

The Committee subscribes to the tolerable upper intake level for adults that the Health Council determined in 2000. This value corresponds with the values for the European Union and the United States. The upper limit was adjusted for the younger age groups on the basis of body weight.

Vitamin B12

Vitamin B12 is involved in two enzyme systems in metabolism. Vitamin B12 has a direct influence on the metabolism of folate via one of the two systems. Vitamin B12 deficiency first manifests in tissues with a high division rate (such as red blood cells, blood platelets and epithelial cells of the gastrointestinal tract) but may also cause neurological damage.

The Committee believes there is insufficient scientific knowledge on the effect of intake on the status of vitamin B12 to serve as a basis for setting the standard. The Committee therefore takes the estimated average requirement for adults to be the amount of vitamin B12 that is required to compensate for daily losses of 0.2% of the minimum required bodily reserve of 500 micrograms, and assumes that the body takes up an average of 50% of the vitamin B12 in food. A coefficient of variation of 20% was assumed for the calculation of the recommended dietary allowance. The estimated average requirements and recommended dietary allowances for pregnant and lactating women, and the adequate intakes for all other groups, were derived with methods comparable to those described for vitamin B6.

The recommended dietary allowance for adults is higher than the value in the United States because a higher coefficient of variation of the requirement was used in the present advisory report. The values in Scandinavia, Great Britain and the European Union are a little lower, and those in Germany, Switzerland and Austria are somewhat higher than the new Dutch values. These differences are attributable to differing assumptions about daily losses or the required size of the bodily reserves.

The Committee shares the opinions of expert committees in the United States and the European Union that no risks appear to be associated with taking higher doses of vitamin B12 and that the available data are not sufficient to enable a tolerable upper intake level to be derived for this vitamin.


Table S3 Dietary reference intakes for vitamin B12 in micrograms per day.(age) group estimated

average requirement

recommended dietary allowance

adequateintake

tolerable upper intake level

0 to 5 months - - 0.4 -6 to 11 months - - 0.5 -1 to 3 years - - 0.7 -4 to 8 years - - 1.3 -9 to 13 years - - 2.0 -14 to 18 years - - 2.8 -19 to 50 years 2.0 2.8 - -> 51 years 2.0 2.8 - -pregnant women 2.3 3.2 - -lactating women 2.7 3.8 - -



1Hoofdstuk

Algemene inleiding en begripsbepaling*

1.1 Achtergrond 27

1.2 Terminologie en definities 281.2.1 Gemiddelde behoefte 301.2.2 Aanbevolen hoeveelheid 301.2.3 Adequate inneming 321.2.4 Aanvaardbare bovengrens van inneming 32

1.3 Terminologie en definities in andere rapporten over voedingsnormen 34

1.4 Methoden voor het vaststellen van de gemiddelde behoefte of de adequate inneming 351.4.1 Kans op deficiëntieziekten 351.4.2 Kans op chronische ziekten 351.4.3 Biochemische parameters van de voedingstoestand 371.4.4 Factoriële methode 371.4.5 Gemiddelde inneming 381.4.6 Interpolatie 39

1.5 Factoren die de behoefte beïnvloeden 40

* Op enkele kleine wijzigingen na komt dit hoofdstuk overeen met het gelijknamige hoofdstuk in het Gezondheidsraad-advies over de voedingsnormen voor energie, eiwitten, vetten en verteerbare koolhydraten (publicatienummer 2001/19).

Algemene inleiding en begripsbepaling 25

1.5.1 Voedingsfactoren 411.5.2 Overige factoren 42

1.6 Leeftijdsgroepen en categorieën 421.6.1 Leeftijdsgroepen tot en met 18 jaar 431.6.2 Leeftijdsgroepen vanaf 19 jaar 43

1.7 Toepassingen 441.7.1 Programmeren van de voedselvoorziening voor gezonde groepen 451.7.2 Opstellen van voedingsrichtlijnen voor gezonde individuen 451.7.3 Beoordelen van consumptiecijfers van gezonde groepen 451.7.4 Evaluatie van de inneming van mensen bij wie een slechte voedingsstatus is aangetoond 461.7.5 Opstellen van Richtlijnen Goede Voeding 461.7.6 Toepassingen waarvoor de voedingsnormen níet bedoeld zijn 46

1.8 Opzet van dit advies 47

Literatuur 47


Veelgebruikte begrippen

Gemiddelde behoefteniveau van inneming dat bij een normale verdeling van de behoefte toereik-end is voor de helft van een populatie.

Aanbevolen hoeveelheidniveau van inneming dat toereikend is voor vrijwel de gehele populatie, afgeleid van de gemiddelde behoefte.

Adequate innemingniveau van inneming dat toereikend is voor vrijwel de gehele populatie, afgeleid van andere gegevens dan de gemiddelde behoefte.

Aanvaardbare bovengrens van innemingniveau van inneming waarboven de kans bestaat dat ongewenste effecten optreden.

1.1 Achtergrond

In Nederland verschenen de eerste aanbevelingen voor in te nemen hoeveelheden energie en voedingsstoffen in 1949. Ze waren opgesteld door de Commissie Voeding en Landbouwpolitiek van het toenmalige Ministerie van Landbouw, Visserij en Voedselvoorziening. Deze commissie was tot 1959 voor de aanbevelingen verantwoordelijk en publiceerde diverse herzieningen en aanvullingen.

In 1959 nam de Commissie Voedingsnormen van de Voedingsraad haar taak over. Deze commissie heeft, in wisselende samenstelling, de aanbevelingen regelmatig getoetst aan de stand van de wetenschap en ze zo nodig bijgesteld of aangevuld. Zo is het rapport Nederlandse Voedingsnormen 1989 opgesteld op basis van de tot en met 1987 gepubliceerde wetenschappelijke literatuur. In 1992 verscheen een tweede editie, waarin voor enkele voedingsstoffen ook gegevens uit de periode 1987-1991 zijn verwerkt.

In 1995 organiseerde de Voedingsraad een internationale workshop over voedingsnormen. Men constateerde dat uit wetenschappelijk onderzoek steeds meer aanwijzingen naar voren komen dat — naast andere factoren — er een verband bestaat tussen de inneming van bepaalde voedingsstoffen en het ontstaan van chronische ziekten. Voorbeelden hiervan zijn calcium en vitamine D, voedingsstoffen waarvan men nu veronderstelt dat ze het ontstaan van osteoporose en botfracturen beïnvloeden. Onder andere op basis van deze ontwikkeling is geconcludeerd dat herziening van de geldende voedingsnormen wenselijk is. Toen in 1996 de Voedingsraad werd opgeheven, zijn de


werkzaamheden waaronder herziening van de voedingsnormen overgenomen door de Gezondheidsraad.

Voor de herziening van de voedingsnormen heeft de Voorzitter van de Gezondheidsraad de Commissie Voedingsnormen ingesteld, hierna te noemen ‘de commissie’ (bijlage A). Zij legt haar bevindingen neer in een reeks adviezen. Het eerste advies uit deze reeks betrof de voedingsnormen voor calcium, vitamine D, thiamine, riboflavine, niacine, pantotheenzuur en biotine. Dat advies verscheen in juli 2000. In het tweede advies gaf de commissie voedingsnormen voor energie en de energie-leverende voedingsstoffen eiwitten, vetten en verteerbare koolhydraten. Het voorliggende advies betreft voedingsnormen voor vitamine B12, vitamine B6 en foliumzuur. Het is voorbereid door een werkgroep van de commissie (bijlage A).

Veranderingen in de inneming van een macrovoedingsstof gaan —als de inneming van energie gelijk blijft— per definitie samen met veranderingen in de inneming van ten minste één andere macrovoedingsstof* Dit bemoeilijkt de interpretatie van onderzoeksgegevens en veroorzaakt een samenhang tussen de voedingsnormen voor energie en de macrovoedingsstoffen. Voor macrovoedingsstoffen zijn de voedingsnormen daarom veelal geformuleerd in termen van het energiepercentage. Dit is het aandeel dat de voedingsstof levert aan de totale inneming van energie. De commissie adviseert om bij toepassing van de voedingsnormen de energiepercentages eiwitten, vetten en verteerbare koolhydraten van mensen die alcohol gebruiken, te berekenen op basis van de totale inneming van energie (dus inclusief de inneming via alcoholische drank).

1.2 Terminologie en definities

De term ‘voedingsnormen’ is een verzamelnaam voor de volgende referentiewaarden voor energie en voedingsstoffen:• gemiddelde behoefte• aanbevolen hoeveelheid• adequate inneming• aanvaardbare bovengrens van inneming.

Figuur 1.1 geeft weer hoe de voedingsnormen worden afgeleid. Zowel de aanbevolen hoeveelheid als de adequate inneming zijn kwantificeringen van de inneming die de commissie om gezondheidskundige redenen wenselijk acht. Deze grootheden worden echter op verschillende wijze afgeleid (zie 1.2.2 en 1.2.3).

* De macrovoedingsstoffen of energie leverende voedingsstoffen zijn eiwitten, vetten en koolhydraten. Ook alcohol levert energie. Omdat het lichaam geen fysiologische behoefte heeft aan alcohol, blijft deze stof hier echter buiten beschouwing.


Figuur 1.1 Schematische weergave van de afleiding van de voedingsnormen (zie 1.2, 1.4 en 1.5).


1.2.1 Gemiddelde behoefte

Als in een populatie de behoefte aan een bepaalde voedingsstof normaal verdeeld is, geldt dat met een inneming gelijk aan de gemiddelde behoefte 50% van de mensen wel, en 50% niet is voorzien (figuur 1.2). Het vaststellen van de gemiddelde behoefte is mogelijk als onderzoeksgegevens een dosiseffectrelatie tussen inneming en behoefte beschrijven in het gebied van inneming rond deze gemiddelde behoefte. Dergelijke gegevens zijn echter in veel gevallen niet beschikbaar. De commissie merkt op dat het bij een niet-normale verdeling van de behoefte correcter zou zijn om te spreken van de mediane behoefte in plaats van de gemiddelde behoefte.

Figuur 1.2 Gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid, als de behoefte normaal verdeeld is.

1.2.2 Aanbevolen hoeveelheid

Het vaststellen van een aanbevolen hoeveelheid is alleen mogelijk als er voldoende gegevens beschikbaar zijn om de gemiddelde behoefte te kunnen schatten (figuren 1.1 en 1.2).

Indien de tussenpersoonsvariatie in de behoefte bekend is

Als de behoefte een normale verdeling volgt (zie figuur 1.2) en de tussenpersoonsvariatie in de behoefte bekend is, berekent de commissie de aanbevolen hoeveelheid als de gemiddelde behoefte plus tweemaal de standaarddeviatie daarvan. Deze voorziet in de behoefte van 97,5% van de individuen binnen een populatie.


Indien de tussenpersoonsvariatie in de behoefte onbekend is

Vaak zijn gegevens over de tussenpersoonsvariatie in de behoefte niet beschikbaar, ontoereikend of inconsistent. De commissie doet dan een veronderstelling die zij baseert op enkele voedingsstoffen waarvan de variatiecoëfficiënten* voor de behoefte wel zijn geschat:• Energie: de variatiecoëfficiënt voor de dagelijkse energiebehoefte wordt op basis

van onderzoek met de dubbelgemerktwater methode geschat op circa 20% (Bla96, Bra98, Bru98, Dav97).

• Vitamine A**: de inneming van vitamine A waarbij het elektroretinogram normaal is, heeft een standaarddeviatie van 300 à 600 µg/d (Sau74). Op basis hiervan schat de commissie de variatiecoëfficiënt van de vitamine A-behoefte op 15 à 20%.

• Niacine: schattingen van de variatiecoëfficiënt van de inneming van nicotinezuur-equivalenten waarbij de uitscheiding van N’-methylnicotinamine via de urine 1 mg/dag is — dit is het criterium ter bepaling van de niacinebehoefte — variëren tussen 8% en 41% (Gol52, Gol55, Hor56, Jac89).

• Vitamine C**: de vitamine C behoefte heeft een variatiecoëfficiënt van naar schatting 23% (Kal79).

• Eiwit: de variatiecoëfficiënt van de eiwitbehoefte per kilogram lichaamsgewicht wordt voor volwassenen geschat op 16% (Dew96, FAO85); de commissie gaat uit van een hogere variatiecoëfficiënt voor de eiwitbehoefte in grammen per dag.

Het is aannemelijk dat onvolkomenheden in gebruikte meetmethoden een deel van de geschatte variatie in behoefte verklaren. Waarschijnlijk is de werkelijke tussenpersoonsvariatie daarom geringer dan de hierboven vermelde waarden. Voor de eiwitbehoefte gaat de commissie niet uit van de totale variatie, maar van de tussenpersoonsvariatie. De tussenpersoonsvariatie voor de eiwitbehoefte in gram per kilogram per dag wordt voor personen vanaf één jaar geschat op 12,5% en voor de leeftijdsgroepen van nul tot één jaar op 15% (Dew96, FAO85).

Het voorgaande in overweging nemende, gebruikt de commissie voor voedingsstoffen waarvan de variatie in de behoefte onbekend is, een variatiecoëfficiënt tussen 10% en 20%. De keuze wordt per hoofdstuk toegelicht. Afhankelijk van deze keuze wordt de aanbevolen hoeveelheid vastgesteld op 1,2 tot 1,4 maal de gemiddelde behoefte.

* Variatiecoëfficient = 100% x standaarddeviatie / gemiddelde.** Hiermee loopt de commissie vooruit op de behandeling van deze voedingsstof in een later advies.


1.2.3 Adequate inneming

Voor veel voedingsstoffen zijn er onvoldoende onderzoeksgegevens om vast te kunnen stellen welk niveau van inneming toereikend is voor exact 50% van een bepaalde groep; de gemiddelde behoefte is dan dus niet bekend. De aanbevolen hoeveelheid, welke wordt afgeleid van de gemiddelde behoefte, kan men dan evenmin vaststellen. In die gevallen wordt direct het laagste niveau van inneming geschat dat toereikend lijkt te zijn voor vrijwel de gehele populatie: de adequate inneming. De adequate inneming zal veelal hoger zijn dan de aanbevolen hoeveelheid (wanneer deze vast te stellen zou zijn geweest).

De praktische betekenis van een adequate inneming komt overeen met die van een aanbevolen hoeveelheid: beide beschrijven het niveau van inneming dat de commissie om gezondheidskundige redenen wenselijk acht. Het terminologische onderscheid heeft betrekking op het verschil in de wijze van afleiding (figuur 1.2) en het daaruit voortvloeiende verschil in de ‘hardheid’ van de waarde (figuur 1.3).

1.2.4 Aanvaardbare bovengrens van inneming

Evenals bij andere chemische stoffen kan een hoge inneming van voedingsstoffen ongewenste effecten hebben. De commissie gaat daarom na wat het hoogste niveau van inneming is waarbij, volgens de momenteel beschikbare gegevens, géén schadelijke effecten waargenomen of te verwachten zijn. Deze zogeheten aanvaardbare bovengrens van inneming is altijd hoger dan het wenselijk niveau van inneming (figuur 1.3). De commissie benadrukt dat níet deze bovengrens, maar de aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming het wenselijk niveau van inneming is.

Afleiding van de aanvaardbare bovengrens van inneming

De aanvaardbare bovengrens van inneming wordt gebaseerd op het hoogste niveau van inneming waarvoor bij de mens geen ongewenste effecten zijn geconstateerd (no observed adverse effect level of NOAEL), of op het laagste niveau van inneming waarbij bij de mens ongewenste effecten zijn geconstateerd (lowest observed adverse effect level of LOAEL; figuur 1.3; IOM97).

In het ideale geval is de aanvaardbare bovengrens van inneming — analoog aan de aanbevolen hoeveelheid — gebaseerd op de statistische verdeling van individuele NOAELs of LOAELs. Dergelijke gedetailleerde gegevens zijn echter bijna nooit beschikbaar. Voor zover ongewenste effecten van een hoge inneming bij mensen beschreven zijn, betreffen deze beschrijvingen observationeel onderzoek bij groepen of


bij individuen; interventie-onderzoek naar de toxische effecten van voedingsstoffen bij mensen is ethisch niet acceptabel. Wegens de beperktheid van de informatie over NOAELs en LOAELs hanteert men bij de afleiding van de aanvaardbare bovengrens van inneming onzekerheidsfactoren (figuur 1.3). Naarmate onderzoeksresultaten over de LOAEL of NOAEL overtuigender zijn, gebruikt de commissie een kleinere onzekerheidsfactor. Onzekerheidsfactoren voor NOAELs zijn doorgaans lager dan die voor LOAELs. Hoge onzekerheidsfactoren worden gebruikt als de onderzoeksresultaten de effecten beschrijven van acute in plaats van chronische belasting of als het gaat om een voedingsstof die het lichaam relatief langzaam uitscheidt.

Figuur 1.3 Schematisch verband tussen de individuele inneming en de kans dat deze op een ongewenst niveau ligt.

In de meeste gevallen geldt de aanvaardbare bovengrens van inneming voor de totale inneming van een voedingsstof. Soms is er reden hiervan af te wijken, bijvoorbeeld als er voor een specifieke voedingsstof aanwijzingen zijn dat de wijze van inneming (via voedsel of via supplement; bijvoorbeeld calcium en magnesium) of de chemische vorm van die stof (bijvoorbeeld foliumzuur) van invloed is op de veiligheid van hogere doseringen. Ter illustratie: bij suppletie of voedselverrijking met foliumzuur wordt een vorm van dit vitamine gebruikt dat van nature niet in voedingsmiddelen voorkomt. Ongewenste effecten van een hoge inneming van foliumzuur zijn uitsluitend gerapporteerd na het gebruik van supplementen of verrijkte voedingsmiddelen.


Aanvaardbare bovengrens van inneming voor jonge leeftijdsgroepen

De commissie veronderstelt dat de leeftijdsgroepen tot één jaar gevoeliger zijn voor een hoge inneming dan oudere personen. De reden hiervan is dat de organen die een belangrijke rol spelen in het onschadelijk maken van giftige stoffen bij zulke jonge kinderen nog minder goed in staat zijn die functie te vervullen.

Over de gevoeligheid van kinderen tussen 1 en 19 jaar ontbreken doorgaans de gegevens die nodig zijn om de aanvaardbare bovengrens van inneming af te leiden. De voor de ontgifting belangrijkste organen (lever en nieren) werken na het eerste levensjaar min of meer als bij volwassen personen. Om deze reden stelt de commissie de aanvaardbare bovengrens van inneming voor kinderen vanaf één jaar veelal gelijk aan die voor volwassenen. Soms is er echter aanleiding om de waarde naar rato van het referentiegewicht van de leeftijdsgroep aan te passen.

1.3 Terminologie en definities in andere rapporten over voedingsnormen

De terminologie en definities in het voorliggende advies komen overeen met die van de nieuwe Amerikaanse Dietary Reference Intakes (IOM97, IOM00a, IOM00b, IOM01, IOM02). Het onderscheid tussen de aanbevolen hoeveelheid en de adequate inneming (1.2.2 en 1.2.3) impliceert een koerswijziging ten opzichte van het rapport Nederlandse voedingsnormen 1989. Ook zijn enkele wijzigingen in terminologie doorgevoerd. De gemiddelde behoefte is in de voorgaande Nederlandse voedingsnormen aangeduid met de term ‘gemiddelde minimumbehoefte’ (VR92). De commissie heeft overeenstemming met de terminologie van nieuwe Amerikaanse Dietary Reference Intakes verkozen boven handhaving van de Nederlandse definities en termen uit 1992.

Internationaal bestaan veel verschillen in de gebruikte terminologie en definities. De Scandinavische voedingsnormen (NM96) maken geen onderscheid tussen ‘aanbevolen’ en ‘adequaat’, maar hanteren voor alle aanbevolen hoeveelheden en adequate innemingen de term ‘recommended intake’. Een onderscheid tussen ‘aanbevolen’ en ‘adequaat’ bestaat wel in de voedingsnormen van de Europese Unie (EC92), die van Groot Brittannië (UK91) en die van Duitsland, Zwitserland en Oostenrijk (DGE00). De in deze buitenlandse rapporten gehanteerde definities komen echter niet geheel overeen met die in het voorliggende advies.

Tabel 1.1 geeft een overzicht van de terminologie in het voorliggende advies, de — hiermee overeenkomstige — terminologie van de nieuwste Amerikaanse Dietary Reference Intakes, de terminologie in het vorige Nederlandse advies en die in de zojuist genoemde Europese publicaties op dit gebied.


1.4 Methoden voor het vaststellen van de gemiddelde behoefte of de adequate inneming

Ter afleiding van de gemiddelde behoefte of de adequate inneming zijn meerdere methoden beschikbaar. De huidige paragraaf licht deze methoden toe.

1.4.1 Kans op deficiëntieziekten

Het is ethisch niet aanvaardbaar om bij mensen deficiëntieverschijnselen te veroorzaken. Daarom zijn gegevens over het niveau van inneming waarbij deficiëntieverschijnselen ontstaan schaars. De voedingsnormen zijn dan ook meestal níet op dit type gegevens gebaseerd. De commissie gaat ervan uit dat voedingsnormen afgeleid via de overige benaderingen (1.4.2 tot en met 1.4.6) ruim voldoende zijn om deficiëntieverschijnselen te voorkomen.

1.4.2 Kans op chronische ziekten

Voor sommige voedingsstoffen zijn er overtuigende aanwijzingen dat de inneming de kans op het ontstaan van bepaalde chronische ziekten beïnvloedt. Gegevens hierover kunnen het optreden van de ziekte zelf betreffen, maar ook het niveau van ‘intermediaire eindpunten’, welke zeer waarschijnlijk het ontstaan van die ziekten beïnvloeden. Mede op basis van dergelijke gegevens stelt de commissie de voedingsnormen vast.

Bij haar beoordeling van onderzoeksresultaten die wijzen op een mogelijk causaal verband tussen de inneming van de voedingsstof en het ontstaan van chronische ziekten,

Tabel 1.1 Vergelijking van de terminologie in het voorliggende advies met die in de Amerikaanse dietary reference intakes en in enkele andere rapporten over voedingsnormen.het voorliggende advies gemiddelde behoefte aanbevolen hoeveelheid adequate inneming aanvaardbare bovengrens

van innemingIOM97, IOM00a, IOM00b, IOM01 (Verenigde Staten)

estimated average requirement

recommended dietary allowance

adequate intake tolerable upper intake level

VR92 (Nederland) gemiddelde minimumbehoefte

hoeveelheid en adequate inneming

aanbevolen hoeveelheid en adequate inneming

-

EC92 (Europese Gemeenschap)gemiddelde behoefte referentie-opname populatie

aanvaardbare opnameniveaus

-

UK91 (Groot-Brittannië) estimated average requirement

reference nutrient intake safe intakes -

DGE00 (Duitsland, Zwitserland, Oostenrijk)

- empfohlene Zufuhr Schätzwerte -

NM96 (Scandinavië) average requirement recommended intake recommended intakes upper limit of intake


let de commissie op het soort onderzoek waarmee de resultaten zijn verkregen (tabel 1.2), de sterkte van het gevonden verband, de eenduidigheid van de onderzoeksresultaten en de aan- of afwezigheid van een dosiseffectrelatie.

De commissie acht de resultaten van interventie-onderzoek of prospectief cohortonderzoek het meest betrouwbaar (de eerste twee onderzoekstypen in tabel 1.2), en gebruikt vooral deze bij het afleiden van voedingsnormen gericht op de preventie van chronische ziekten. Resultaten uit onderzoek van het derde, vierde en vijfde type (tabel 1.2) hebben vooral ondersteunende waarde. Voor sommige voedingsstoffen of bevolkingsgroepen zijn uitsluitend gegevens uit onderzoek van de drie laatstgenoemde typen beschikbaar; in die gevallen baseert de commissie de voedingsnormen níet op de relatie met chronische ziekten.

Wanneer de voedingsnormen gebaseerd zijn op de kans op chronische ziekten, bepaalt de commissie doorgaans geen aanbevolen hoeveelheid maar een adequate inneming. De informatie uit interventie-onderzoek en prospectief cohortonderzoek is namelijk in het algemeen onvoldoende om de gemiddelde behoefte te kwantificeren. Interventie-onderzoek beschrijft doorgaans slechts enkele niveaus van inneming; de conclusies van prospectief onderzoek betreffen meestal geen specifieke niveaus van inneming, maar zogenaamde tertielen, kwartielen of kwintielen van de inneming.

De commissie richt zich in dit advies uitsluitend op de invloed van de voedingsstoffen. Vaak zijn er ook andere factoren die het ontstaan van de chronische ziekte beïnvloeden.

Tabel 1.2 Typen onderzoek, in volgorde van afnemende bewijskracht.interventie-onderzoek bij mensen, met ziekte of sterfte als uitkomstmaatinterventie-onderzoek bij mensen, met intermediaire eindpunten of risicofactoren als uitkomstmaat; prospectief cohortonderzoekpatiënt-controleonderzoek; migrantenonderzoeka

ecologisch onderzoekb; beschrijvingen van individuele patiënten, proefdieronderzoek in vitro onderzoek in vitro onderzoeka In migrantenonderzoek vergelijkt men ziekten en sterfte bij de eerste en de tweede generatie migranten.

Voedingsgewoonten van de eerste generatie komen meestal sterk overeen met die in het land van herkomst, terwijl die van de tweede generatie meer lijken op de voedingsgewoonten in het het bestem-mingsland.

b Ecologische analyses betreffen veelal observationele vergelijkingen tussen landen of regio’s. De con-clusies zijn niet gebaseerd op waarnemingen bij individuen, maar op populatiegemiddelden.


1.4.3 Biochemische parameters van de voedingstoestand

Voor sommige biochemische parameters geldt dat het al dan niet bereiken van een bepaalde drempelwaarde daarvan indicatief is voor een te lage inneming van een voedingsstof. In dat geval kan men op basis van de relatie tussen de inneming van de voedingsstof en deze biochemische variabele de gemiddelde behoefte of adequate inneming schatten. De gemiddelde inneming waarbij de biochemische variabele de drempelwaarde bereikt, is de gemiddelde behoefte. Als onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om dit niveau van inneming te bepalen, wordt vastgesteld boven welk niveau van inneming de biochemische variabele bij vrijwel alle personen een hogere waarde heeft dan de drempelwaarde. Dit niveau van inneming wordt aangeduid met de term adequate inneming.

Biochemische parameters van de voedingstoestand kunnen in twee hoofdgroepen worden ingedeeld:1 De concentratie van de betreffende voedingsstof in diverse

lichaamscompartimenten.2 Functionele parameters, die indicatief zijn voor de werkzaamheid van de

voedingsstof op cellulair niveau of in een fysiologisch systeem. Als een (actieve vorm van de) voedingsstof functioneert als coenzym of co-substraat van een enzym, kan de activiteit van dat enzym of de hoeveelheid holo-enzym een functionele parameter van de voedingstoestand zijn. Ook intermediaire stofwisselingsproducten kunnen dienen als functionele parameters van de voedingstoestand.

Voor sommige voedingsstoffen zijn er diverse biochemische variabelen die de voedingstoestand kenmerken. De keuze uit deze variabelen is mede bepalend voor het niveau van de voedingsnormen. De commissie laat zich bij haar keuze onder meer leiden door verwachtingen ten aanzien van de gezondheidswinst.

1.4.4 Factoriële methode

De factoriële methode behelst het sommeren van de afzonderlijke factoren die de behoefte bepalen (figuur 1.4). Het gaat daarbij om de hoeveelheden voedingsstof die via ontlasting, urine en huid het lichaam verlaten en — indien van toepassing — om de hoeveelheden nodig voor groei, zwangerschap of lactatie. De extra behoefte tijdens de groei en zwangerschap is de in de nieuwgevormde weefsels vastgelegde hoeveelheid voedingsstof, ook wel aangeduid als ‘retentie’. De extra behoefte tijdens de lactatie is de hoeveelheid voedingsstof die het lichaam verlaat via de moedermelk.


Figuur 1.4 Schatting van de gemiddelde behoefte via de factoriële methode.

Het schijnbare absorptiepercentage is het verschil tussen de inneming en de fecale uitscheiding, gedeeld door de inneming. Dit is een onderschatting van de werkelijk geabsorbeerde fractie, omdat voedingsstoffen in de ontlasting niet alleen van de voeding afkomstig zijn, maar ook van spijsverteringssappen en afgestoten darmwandcellen. Isotoop-technieken hebben het mogelijk gemaakt om ook het werkelijke absorptiepercentage te bepalen. Gegevens van dit type hebben de voorkeur boven schattingen van de schijnbare absorptie, maar zijn niet altijd beschikbaar.

1.4.5 Gemiddelde inneming

Leeftijdsgroep tot en met 5 maanden

Voor zuigelingen tot en met 5 maanden is meestal geen onderzoek beschikbaar waarin zowel de inneming als de voedingsstatus is bepaald. De commissie gaat ervan uit dat moedermelk voor deze leeftijdsgroep de optimale voeding is. Daarom stelt zij de


adequate inneming gelijk aan de gemiddelde inneming van zuigelingen die uitsluitend borstvoeding krijgen*. Daarbij gaat zij uit van een gemiddelde moedermelkconsumptie van 0,80 liter per dag of 0,15 liter per kilogram per dag (All91, But84, Hei93) en van de gemiddelde concentratie van de voedingsstoffen in moedermelk**.

Voor sommige voedingsstoffen beïnvloedt de inneming van de moeder de samenstelling van de moedermelk. Voor dergelijke voedingsstoffen gebruikt de commissie de concentratie die bereikt wordt bij het gebruikelijke innemingsniveau van lacterende vrouwen in Nederland.

Overal waar de term flesvoeding is gebruikt, wordt bedoeld volledige zuigelingenvoeding in de samenstelling zoals aangegeven in de Warenwetregeling Zuigelingenvoeding. De adequate inneming voor zuigelingen die flesvoeding krijgen is soms hoger dan bij borstvoeding, omdat de biobeschikbaarheid van sommige voedingsstoffen uit flesvoeding lager is dan uit moedermelk.

Volwassenen

Voor sommige voedingsstoffen ontbreekt de kennis om de voedingsnormen voor volwassenen af te leiden via één van de voorgaande methoden. Indien in Nederland voor microvoedingsstoffen géén deficiëntieverschijnselen worden gerapporteerd, stelt de commissie de adequate inneming voor volwassenen vast op het niveau van de gemiddelde inneming.

1.4.6 Interpolatie

Voor sommige voedingsstoffen ontbreken gegevens die betrekking hebben op jongere leeftijdsgroepen. In die gevallen heeft de commissie —na bestudering van de recent in de Verenigde Staten gevolgde procedure bij vaststelling van de voedingsnormen voor B-vitamines (IOM98)— de volgende aanpak gekozen: zij stelt de adequate inneming vast via interpolatie tussen de adequate inneming van zuigelingen tot en met 5 maanden die uitsluitend borstvoeding krijgen, en de aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming voor volwassenen. Daarbij veronderstelt zij dat:• uitgaande van de middenleeftijd van de leeftijdsgroepen, voor de leeftijdsgroepen

tot en met 18 jaar de behoefte lineair toeneemt met de leeftijd,

* Voor vitamine D en K is de gemiddelde inneming via moedermelk niet toereikend, en is suppletie van borstgevoede zuigelingen aanbevolen en algemeen aanvaard.

** Het gaat hierbij om de samenstelling van moedermelk van moeders met een goede voedingstoestand. Er wordt geen rekening gehouden met de afwijkende samenstelling van de moedermelk in de eerste dagen na de bevalling (het colostrum).


• de behoefte voor de leeftijdsgroep 14 tot en met 18 jaar gelijk is aan die voor 19- tot en met 50-jarigen.

De adequate inneming wordt dan berekend als:

AI = AI0-5 mnd + (LF x [ {AI of AH}>14 jaar – AI0-5 mnd ] )

In deze formule staat ‘AI’ voor adequate inneming en ‘AH’ voor aanbevolen hoeveel-heid. ‘LF’ is de leeftijdsfactor. Deze heeft de volgende waarden: 0,00 voor de leeftijds-groep tot en met 5 maanden, 0,03 voor 6 tot en met 11 maanden, 0,14 voor 1 tot en met 3 jaar; 0,38 voor 4 tot en met 8 jaar, 0,69 voor 9 tot en met 13 jaar en 1,00 voor 14 tot en met 18 jaar.

1.5 Factoren die de behoefte beïnvloeden

Verschillen in voedingsnormen tussen landen zijn veelal terug te voeren op uiteenlopende interpretaties van de beschikbare kennis of op verschillen in uitgangspunten en definities. Het is echter ook mogelijk dat tussen landen werkelijk verschillen in behoefte bestaan. Deze kunnen samenhangen met het voedingspatroon, persoonskarakteristieken waaronder etniciteit, en verschillen in leefstijl- en omgevingsfactoren. Dezelfde factoren kunnen ook binnen een land leiden tot behoefteverschillen tussen subgroepen.

Subgroepen van de bevolking kunnen ook een afwijkende gevoeligheid voor overdosering van een voedingsstof hebben. Zo is bij sommige personen de ijzerabsorptie door erfelijke oorzaken verhoogd, waardoor al bij een relatief lage inneming schadelijke effecten van overconsumptie optreden.

Er bestaan ook groepen in de bevolking die een normale behoefte aan voedingsstoffen hebben, maar waarbij — door een afwijkend voedingspatroon — een lage inneming van bepaalde voedingsstoffen relatief vaak voorkomt. Bij de afleiding van de voedingsnormen staat echter niet de gebruikte, maar de benodigde hoeveelheid centraal. De identificatie van genoemde groepen speelt daarom geen rol bij de afleiding, maar vormt wèl een toepassingsgebied van de voedingsnormen (1.7.3).

De voedingsnormen hebben betrekking op de behoefte en gevoeligheid van de meerderheid van de Nederlandse bevolking. Bij de afleiding van de voedingsnormen gaat de commissie uit van een gemiddeld westers voedingspatroon, een gezonde leefstijl en de meest voorkomende persoonskarakteristieken in ons land. Waar dat relevant is, geeft zij aan dat de behoefte voor specifieke groepen belangrijk is verhoogd. Zo zijn


voor vitamine D per leeftijdsgroep twee adequate innemingen gedefinieerd, respectievelijk voor personen mèt en zonder endogene productie van vitamine D.

1.5.1 Voedingsfactoren

Het voedingspatroon kan de behoefte aan voedingsstoffen beïnvloeden via de biobeschikbaarheid van de voedingsstof en via de mate waarin precursors* in de behoefte van voedingsstoffen voorzien. De voedingsnormen hebben altijd betrekking op de hoeveelheid voedingsstof in de voeding; biobeschikbaarheid en bioconversie zijn per definitie in de waarden verdisconteerd.

Biobeschikbaarheid

De voedingsnormen zijn afgestemd op de gemiddelde biobeschikbaarheid van voedingsstoffen in de westerse voeding. In de voedingswetenschap is biobeschikbaarheid gedefinieerd als de fractie van de inneming die beschikbaar is voor normale fysiologische functies — voor precursors is dit het omgezet worden in een actieve vorm — of voor opslag (Jac97).

De biobeschikbaarheid wordt bepaald door: de structuur en de chemische vorm van de voedingsstof (bijvoorbeeld Fe2+ versus Fe3+), de hoeveelheid van de voedingsstof in de voeding, de matrix waarin de voedingsstof zich bevindt (bijvoorbeeld carotenoïden in een groente of opgelost in spijsolie) en de aanwezigheid van stoffen die een rol spelen bij de absorptie. Ook de voedingsstatus, genetische factoren en darminfecties kunnen van invloed zijn op de biobeschikbaarheid van voedingsstoffen.

Bioconversie en werkzaamheid van precursors

In de behoefte aan bepaalde voedingsstoffen kan men — gedeeltelijk — voorzien door consumptie van precursors, die het lichaam omzet in de betreffende voedingsstof. Zo zet het lichaam bepaalde carotenoïden om in vitamine A, en tryptofaan in niacine. De mate waarin de biobeschikbare precursor wordt omgezet in de werkzame voedingsstof, wordt bioconversie genoemd (Cas98). De processen van biobeschikbaarheid en bioconversie duidt men tezamen aan als ‘werkzaamheid’.

* Precursors zijn stoffen waaruit het lichaam de voedingsstof kan maken; zo is α-caroteen een precursor van vitamine A.


1.5.2 Overige factoren

Naast voedingsfactoren kunnen ook persoonsgebonden factoren, leefstijl- en omgevingsfactoren een effect hebben op de behoefte. Zo beïnvloeden de huidkleur en de blootstelling aan zonlicht de behoefte aan vitamine D, het lichaamsgewicht en lichamelijke activiteit de behoefte aan energie, het rookgedrag de behoefte aan vitamine C en de infectiedruk de behoefte aan vitamine A. Ook risicofactoren voor chronische ziekten, genetische factoren en geneesmiddelengebruik kunnen de behoefte beïnvloeden.

1.6 Leeftijdsgroepen en categorieën

De commissie specificeert voedingsnormen naar leeftijd en geslacht, en stelt afzonderlijke voedingsnormen vast voor zwangere en lacterende vrouwen. De commissie heeft bij haar formulering van leeftijdscategorieën aansluiting gezocht bij de nieuwste Amerikaanse Dietary Reference Intakes (IOM97, IOM00a, IOM00b, IOM01). De groepsindeling in het voorliggende advies komt daarom niet geheel overeen met de indeling in het rapport Nederlandse voedingsnormen 1989 (VR92).

Tabel 1.3 geeft de groepsindeling in het voorliggende advies, en de referentiewaarden voor lengte en gewicht.

Tabel 1.3 Categorie/leeftijdsindeling met referentiegewichten en -lengtes.leeftijdsgroep / categorie referentiegewicht, kg referentielengte, cm

jongens/mannen meisjes/vrouwen jongens/mannen meisjes/vrouwen 0 tot en met 5 maanden 6 5,5 61 59 6 tot en met 11 maanden 9 8,5 73 71 1 tot en met 3 jaar 14 13,5 93 92 4 tot en met 8 jaar 24 23,5 123 122 9 tot en met 13 jaar 40 41 152 15214 tot en met 18 jaar 65 59 178 16919 tot en met 30 jaar 75 64 182 16831 tot en met 50 jaar 72 62 179 16651 tot en met 70 jaar 74 64 176 16371 jaar en ouder 74 63 172 159zwangere vrouwen - 68 - 167lacterende vrouwen - 64 - 167


1.6.1 Leeftijdsgroepen tot en met 18 jaar

De referentiewaarden voor lengte en gewicht voor de leeftijdsgroepen tot en met 18 jaar (tabel 1.3) en voor lengte- en gewichtsgroei in deze groepen (tabel 1.4) zijn ontleend aan de uitkomsten van een grootschalig groeionderzoek. Dit onderzoek betrof een voor Nederland representatieve steekproef van 14 500 Nederlandse zuigelingen, kinderen en adolescenten (Fre98, Fre00a, Fre00b, TNO98).

In de eerste zes levensmaanden is de groeisnelheid erg hoog. Hoewel de consumptie van moedermelk en flesvoeding in absolute termen toeneemt, blijft de inneming per kilogram lichaamsgewicht min of meer constant. Daarom worden de voedingsnormen voor deze leeftijdsgroep —in tegenstelling tot die voor de overige groepen— weergegeven als de hoeveelheid per kilogram lichaamsgewicht per dag.

1.6.2 Leeftijdsgroepen vanaf 19 jaar

De gemiddelde lichaamslengte voor de leeftijdsgroepen 19 tot en met 30 jaar en 31 tot en met 50 jaar zijn gebaseerd op gegevens verzameld in de periode 1993-1997, bij representatieve steekproeven van respectievelijk 3 984 en 12 179 personen uit de bevolking van Amsterdam, Doetinchem en Maastricht (Smi94). Voor de leeftijdsgroepen 51 tot en met 70 jaar en >70 jaar zijn deze waarden gebaseerd op representatieve steekproeven van respectievelijk 3 899 en 3 023 personen uit Rotterdam (Hof95). Bij ouderen is de referentielengte lager dan bij jongeren; dit is grotendeels toe te schrijven aan een cohorteffect. Daarnaast is er een leeftijdseffect: op hogere leeftijd daalt de lichaamslengte met naar schatting één tot twee centimeter per decennium (Dey99, WHO95a).

De referentiewaarden voor het lichaamsgewicht in de leeftijdsgroepen ouder dan 18 jaar zijn berekend op basis van de gemiddelde lengte en een wenselijke Quetelet Index. De Quetelet Index is het gewicht in kilogrammen gedeeld door het kwadraat van de

Tabel 1.4 Gemiddelde gewichts- en lengtegroei voor de leeftijdsgroepen tot en met 18 jaar.leeftijdsgroep / categorie gewichtsgroei, g/d lengtegroei, mm/d

jongens/mannen meisjes/vrouwen jongens/mannen meisjes/vrouwen 0 tot en met 5 maandena 23,6 21,7 0,9 0,84 6 tot en met 11 maanden 12,8 12,1 0,47 0,48 1 tot en met 3 jaar 6,6 6,7 0,27 0,27 4 tot en met 8 jaar 7,3 7,7 0,18 0,18 9 tot en met 13 jaar 12,1 11,9 0,16 0,1514 tot en met 18 jaar 10,5 5,2 0,08 0,03a Gegevens over de eerste twee levensmaanden zijn niet beschikbaar.


lengte in meters. De commissie stelt de wenselijke Quetelet Index voor 18- tot en met 50- jarigen op 22,5 kg/m2; voor 51- tot en met 70-jarigen op 24 kg/m2 en voor personen van 71 jaar en ouder op 25,0 kg/m2 (Tro96, WHO95b).

1.7 Toepassingen

De voedingsnormen zijn bedoeld voor gezonde personen en vooral gericht op de preventie van ziekten. Ze worden gebruikt voor:• het programmeren van de voedselvoorziening voor gezonde groepen• het opstellen van voedingsrichtlijnen voor gezonde individuen• het beoordelen van consumptiecijfers van gezonde groepen• het evalueren van de inneming van mensen bij wie een slechte voedingsstatus is

aangetoond• het opstellen van de zogeheten Richtlijnen Goede Voeding.

Zoals uiteengezet in 1.2, is de term ‘voedingsnormen’ een verzamelnaam voor verschillende referentiewaarden voor energie en voedingsstoffen. De aanbevolen hoeveelheden hebben dezelfde praktische betekenis als de adequate innemingen: beide geven aan welk niveau van inneming om gezondheidskundige redenen wenselijk is. Voor het beoordelen van consumptiecijfers van gezonde groepen moet de gemiddelde behoefte worden gebruikt, en niet de aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming. De aanvaardbare bovengrens van inneming wordt voor alle hier beschreven toepassingen geschikt geacht. Tabel 1.5 en het vervolg van deze paragraaf beschrijven welk type voedingsnorm voor welke toepassing geschikt is.

Tabel 1.5 Overzicht van toepassingen en bijpassende types voedingsnorm.toepassing type voedingsnorm

gemiddelde behoefte en variatie van de behoefte

aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming

aanvaardbare bovengrens van inneming

programmeren van voeding voor gezonde groepen + +opstellen van voedingsrichtlijnen voor gezonde personen + a +beoordelen van consumptiecijfers van gezonde groepen + +evalueren van de inneming van mensen bij wie, aan de hand van biochemische parameters, een slechte voedingsstatus is aangetoond

+ a + a +

opstellen van Richtlijnen Goede Voeding + +a Hierbij is het mogelijk rekening te houden met voedingsfactoren, persoonskarakteristieken en leefstijlfactoren die de behoefte beïn-

vloeden.


1.7.1 Programmeren van de voedselvoorziening voor gezonde groepen

Voor het programmeren van de voedselvoorziening voor gezonde groepen dienen de aanbevolen hoeveelheden en adequate innemingen gebruikt te worden. Deze toepassing is bedoeld voor instellingen die maaltijden verstrekken, zoals gevangenissen, internaten en kazernes. Als de voeding de aanbevolen hoeveelheden en adequate innemingen voor de verschillende voedingsstoffen bevat, zal deze in de behoefte van vrijwel alle individuen voorzien.

1.7.2 Opstellen van voedingsrichtlijnen voor gezonde individuen

Ook voor het opstellen van voedingsrichtlijnen voor gezonde individuen worden de aanbevolen hoeveelheden en adequate innemingen gebruikt. Bij gebruik op individueel niveau kunnen de voedingsrichtlijnen —indien van toepassing— worden toegesneden op voedings- en andere factoren die de behoefte beïnvloeden (1.5).

1.7.3 Beoordelen van consumptiecijfers van gezonde groepen

Wanneer men van een groep het gemiddelde èn de variatie van zowel de inneming als de behoefte kent, is het mogelijk het percentage personen met een ontoereikende inneming te schatten (zie 1.5.3 in VR92). Bijlage C geeft schattingen van de inneming van een aantal in het voorliggende advies behandelde voedingsstoffen. Het identificeren van degenen met een ontoereikende voorziening is met dergelijke gegevens overigens niet mogelijk; daartoe dient men de voedingsstatus op individueel niveau te bepalen (zie ook 1.7.4).

Het is niet mogelijk om met aanbevolen hoeveelheden of adequate innemingen het percentage personen met een ontoereikende inneming te schatten. Indien de commissie een aanbevolen hoeveelheid heeft afgeleid, zijn echter ook schattingen van de gemiddelde behoefte en van de daarbij bestaande variatie beschikbaar (zie 1.2.2). Op basis van die gegevens kan men het percentage personen met ontoereikende inneming schatten.

Waar de commissie een adequate inneming afleidt is de gemiddelde behoefte per definitie niet bekend (zie 1.2.3). Voor die voedingsstoffen is slechts een globale beoordeling van consumptiecijfers mogelijk. Een voorbeeld hiervan is de situatie waarin de gemiddelde inneming gelijk is aan de adequate inneming. De helft van de mensen heeft dan een inneming lager dan de adequate inneming, maar bij slechts een —onbekend— deel van deze groep zal die inneming ontoereikend zijn.


1.7.4 Evaluatie van de inneming van mensen bij wie een slechte voedingsstatus is aangetoond

Soms geeft het niveau van een biochemische parameter aan of iemand een tekort aan een bepaalde voedingsstof heeft. Door zijn of haar inneming te vergelijken met de gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid (of de adequate inneming), kan men inschatten of hieraan een te lage inneming ten grondslag ligt. Daarbij geldt: hoe verder de inneming onder de gemiddelde behoefte, aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming ligt, hoe groter de kans dat deze ontoereikend is (figuur 1.3).

Zonder individuele informatie over parameters voor de voedingstoestand, geven voedingsnormen onvoldoende informatie om consumptiecijfers van individuen te beoordelen. Als de inneming van een persoon lager is dan de aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming bestaat er een kans dat zijn of haar behoefte niet gedekt is (figuur 1.3). Statusparameters zijn dan nodig om na te gaan of de inneming al dan niet toereikend is.

1.7.5 Opstellen van Richtlijnen Goede Voeding

De Voedingsraad beschreef in 1986 de veranderingen in het voedingspatroon in Nederland die met het oog op preventie van zowel deficiëntie- als chronische ziekten wenselijk waren; de zogeheten Richtlijnen goede voeding (VR86). In dit advies werden de wenselijke niveaus van inneming afgeleid en vergeleken met Nederlandse gegevens over voedselconsumptie en voedingstoestand.

Het vorige Nederlandse advies over voedingsnormen was vooral gericht op preventie van deficiëntieziekten (VR92). Het voorliggende advies is gericht op preventie van zowel deficiëntie- als chronische ziekten, maar bevat geen beschrijving van gewenste veranderingen in het huidige Nederlandse voedingspatroon.

1.7.6 Toepassingen waarvoor de voedingsnormen níet bedoeld zijn

Dieetrichtlijnen voor zieke, herstellende of afslankende personen

Als gevolg van een ziekte, herstel van ziekte of tijdens afslanken kan de behoefte aan voedingsstoffen veranderen. De voedingsnormen zijn daarom mogelijk niet van toepassing in deze situaties. Wèl kunnen de voedingsnormen voor gezonde personen als uitgangspunt dienen voor het opstellen van aanbevelingen voor groepen patiënten (Tam97).


Voedingswaarde-etikettering op levensmiddelen

In Nederland beschrijft de Warenwet de referentiewaarden voor de voedingswaarde- etikettering op levensmiddelen. Deze waarden zijn gebaseerd op de Europese regelgeving voor die etikettering, en dus niet op de Nederlandse voedingsnormen. Momenteel is het Warenwetbesluit van 20 april 1993 van kracht, gebaseerd op een Europese richtlijn uit 1990.

1.8 Opzet van dit advies

Aan elke te bespreken voedingsstof is één hoofdstuk gewijd, met de volgende opbouw:• Een inleidende paragraaf beschrijft naamgeving en de eigenschappen van de

voedingsstof, zijn fysiologische betekenis, de deficiëntieverschijnselen en de mogelijke invloed op het ontstaan van chronische ziekten.

• In de tweede paragraaf geeft de commissie aan welke factoren de behoefte beïnvloeden.

• De derde paragraaf betreft de afleiding van de gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid of de adequate inneming. De commissie verschaft uitleg over de wijze waarop de behoefte is geschat en beschrijft vervolgens — per categorie van de bevolking — de wetenschappelijke informatie waarop zij de betreffende voedingsnormen heeft gebaseerd.

• In de vierde paragraaf leidt de commissie de aanvaardbare bovengrenzen van inneming af.

• De vijfde paragraaf bevat een globale vergelijking met de vorige Nederlandse voedingsnormen, en met die in andere landen.

Literatuur

All91 Allen JC, Keller RP, Archer P, e.a. Studies in human lactation: milk composition and daily secretion rates of

macronutrients in the first year of lactation. Am J Clin Nutr 1991; 54: 69-80.

Bla96 Black AE, Coward WA, Cole TJ, e.a. Human energy expenditure in affluent societies: an analysis of 574

doubly-labelled water measurements. Eur J Clin Nutr 1996; 50: 72-92.

Bra98 Bratteby L-E, Sandhagen B, Enghardt H, e.a. Total energy expenditure and physical activity as assessed by

the doubly labeled water method in Swedish adolescents in whom energy intake was underestimated by 7-d

diet records. Am J Clin Nutr 1998; 67: 905-11.

Bru98 Bruin NC de, Degenhart HJ, Gàl SG, e.a. Energy utilization and growth in breast-fed and formula-fed

infants measured prospectively during the first year of life. Am J Clin Nutr 1998; 67: 885-96.

But84 Butte NF, Garza C, O’Brian Smith E, e.a. Human milk intake and growth in exclusively breast-fed infants. J

Pediatr 1984; 104: 187-95.


Cas98 Castenmiller JJM, West CE. Bioavailability and bioconversion of carotenoids. Ann Rev Nutr 1998; 18: 19-

38.

Dav97 Davies PSW, Wells JCK, Hinds A, e.a. Total energy expenditure in 9 month and 12 month infants. Eur J

Clin Nutr 1997; 51: 249-52.

Dew96 Dewey KG, Beaton G, Fjeld C, e.a. Protein requirements of infants and children. Eur J Clin Nutr 1996; 50:

S119-50.

Dey99 Dey DK, Rothenberg E, Sundh V, e.a. Height and body weight in the elderly. I. A 25-year longitudinal study

of a population aged 70 to 95 years. Eur J Clin Nutr 1999; 53: 905-14.

DGE00 Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Österreichische Gesellschaft für Ernährung, Schweizerische

Gesellschaft für Ernährung, Schweizerische Vereinigung für Ernährung. Referenzwerte für die

Nährstoffzufuhr. (1e druk). Frankfurt am Main: Umschau/Braus, 2000.

EC92 Europese Commissie. Voedings- en energie-opnames voor de Europese gemeenschap. Verslagen van het

Wetenschappelijk Comité voor Menselijke Voeding (31ste reeks). Luxemburg: EG, 1992.

FAO85 FAO/WHO/UNU. Energy and protein requirements. Geneva: WHO, 1985; (WHO TRS 724).

Fre98 Fredriks AM, van Buuren S, Burgmeijer RJF, e.a. Nederlandse groeidiagrammen 1997 in historisch

perspectief. In : Wit JM, red. De Vierde Landelijke Groeistudie 1997. Presentatie nieuwe groeidiagrammen.

Bureau Boerhaave Commissie. Leiden: Rijksuniversiteit Leiden, 1998: 1-14.

Fre00a Fredriks AM, van Buuren S, Wit JM, e.a. Body index measurement in 1996-7 compared with 1980. Arch

Dis Childhood 2000; 82: 107-12.

Fre00b Fredriks AM, van Buuren S, Burgmeijer RJF, e.a. Continuing positive secular growth change in The

Netherlands 1955-1997. Pediatric Res 2000; 47: 316-23.

Gol52 Goldsmith GA, Sarett HP, Register UD, e.a. Studies on niacin requirement in man. I. Experimental pellagra

in subjects on corn diets low in niacin and tryptophan. J Clin Invest 1952; 31: 533-42.

Gol55 Goldsmith GA, Rosenthal HL, Gibbens J, e.a. Studies on niacin requirement in man. II. Requirement on

wheat and corn diets low in tryptophan. J Nutr 1955; 56: 371-86.

Hei93 Heinig MJ, Nommsen LA, Peerson JM, e.a. Energy and protein intakes of breast-fed and formula-fed

infants during the first year of life and their association with growth velocity: the DARLING study. Am J

Cin Nutr 1993; 58: 152-61.

Hof95 Hofman A, Boerlage PA, Bots ML, e.a. Prevalentie van chronische ziekten bij ouderen; het ERGO-

onderzoek. Ned Tijdschr Geneeskd 1995; 139: 1975-8.

Hor56 Horwitt MK, Harvey CC, Rothwell WS, e.a. Tryptophan-niacin relationships in man: studies with diets

deficient in riboflavin and niacin, together with observations in the excretion of nitrogen and niacin

metabolites. J Nutr 1956; 60: 1-43.

Hul98 Hulshof KFAM, Kistemaker C, Bouma M. De inname van energie en voedingsstoffen door de Nederlandse

bevolkingsgroepen - Voedselconsumptiepeiling 1997-1998. Zeist: TNO-voeding, 1998; (TNO-rapport

V98.805).

IOM97 Institute of Medicine. Dietary reference intakes for calcium, phosphorus, magnesium, vitamin D, and

fluoride. Washington: National Academy Press, 1997.


IOM00a Institute of Medicine. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, vitamin

B12, pantothenic acid, biotin, and choline. Washington: National Academy Press, 2000.

IOM00b Institute of Medicine. Dietary reference intakes for vitamin C, vitamin E, selenium, and carotenoids.

Washington: National Academy Press, 2000.

IOM01 Institute of Medicine. Dietary reference intakes for vitamin A, vitamin K, arsenic, boron, chromium, copper,

iodine, iron, manganese, molybdenum, nickel, silicon, vanadium, and zinc. Washington: National Academy

Press, 2001.

IOM02 Institute of Medicine. Dietary reference intakes for energy, carbohydrate, fiber, fat, fatty acids, cholesterol,

protein, and amino acids. Washington: National Academy Press, 2001.

Jac89 Jacob RA, Swendseid ME, McKee RW, e.a. Biochemical markers for assessment of niacin status in young

men: urinary and blood levels of niacin metabolites. J Nutr 1989; 119: 591-8.

Jac97 Jackson MJ. The assessment of the bioavailability of micronutrients. Eur J Clin Nutr 1997; 51 (suppl. 1):

S1-2.

Kal79 Kallner A, Hartmann D, Hornig D. Steady-state turnover and body pool of ascorbic acid in man. Am J Clin

Nutr 1979; 32: 530-9.

NM96 Nordiska Ministerrådet. Nordiska näringsrekommendationer 1996. Köpenhamn: Nordiska Ministerradet,

1996.

Sau74 Sauberlich HE, Skala JH, Dowdy RP. Laboratory tests for the assessment of nutritional status. Cleveland,

OH: CRC Press, Inc., 1974.

Smi94 Smit HA, Verschuren WMM, Bueno de Mesquita HB, e.a. Monitoring van risicofactoren en gezondheid in

Nederland (MORGEN-project): Doelstellingen en werkwijze. Bilthoven: RIVM, 1994; (RIVM-rapport

nummer 263 200 001).

Tam97 Taminiau JAJM, de Meer K, Hofman Z. Bepaling van de voedingsbehoeften. In: Taminiau JAJM, de Meer

K, Kneepkens CMF, e.a. Werkboek enterale voeding bij kinderen. Amsterdam: VU Boekhandel/ Uitgeverij

bv, 1997.

TNO98 TNO/LUMC. Groeidiagrammen van de vierde landelijke groeistudie. Houten: Bohn Stafleu Van Loghum,

1998.

Tro96 Troiano RP, Frongillo EA Jr, Sobal J, Levitsky DA. The relationship between body weight and mortality: a

quantitative analysis of combined information from existing studies. Int J Obesity Relat Metab Disord 1996;

20: 63-75.

UK91 Department of Health. Dietary Reference Intakes for food energy and nutrients for the United Kingdom.

Report of the panel on dietary reference intakes of the committee on medical aspects of food policy.

London: HMSO, 1991.

VR86 Voedingsraad. Richtlijnen goede voeding. ‘s-Gravenhage: Voedingsraad, 1986.

VR92 Voedingsraad. Nederlandse voedingsnormen 1989 (2e druk). Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de

Voeding, 1992.

WHO95a WHO Expert Committee on Physical Status. Physical status: the use and interpretation of anthropometry.

Geneva: WHO, 1995: (WHO Technical Report Series 854): Hfdst 9.


WHO95b WHO Expert Committee on Physical Status. Physical status: the use and interpretation of anthropometry.

Geneva: WHO, 1995; (WHO Technical Report Series 854): Hfdst 7.


2Hoofdstuk

Vitamine B6

2.1 Inleiding 532.1.1 Nomenclatuur en eigenschappen 532.1.2 Fysiologische betekenis 542.1.3 Deficiëntieverschijnselen 542.1.4 Biochemische parameters van de voedingstoestand 542.1.5 Invloed op het ontstaan van chronische ziekten 56

2.2 Factoren die de behoefte beïnvloeden 582.2.1 Voedingsfactoren 582.2.2 Overige factoren 60

2.3 Gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming 612.3.1 Afleidingsmethode 612.3.2 Leeftijdsgroep 0 t/m 5 maanden 612.3.3 Leeftijdsgroepen 6 maanden t/m 18 jaar 622.3.4 Leeftijdsgroepen 19 t/m 50 jaar 632.3.5 Leeftijdsgroepen vanaf 51 jaar 682.3.6 Zwangerschap 712.3.7 Lactatie 72

2.4 Aanvaardbare bovengrens van inneming 73

Vitamine B6 51

2.5 Voedingsnormen in andere rapporten 74

2.6 Literatuur 75


Samenvattende tabel

2.1 Inleiding

2.1.1 Nomenclatuur en eigenschappen

Vitamine B6 is de algemene naam voor alle 4,2- methyl-3-hydroxy-4,5-di(hydroxymethyl)pyridinederivaten met een biologische activiteit die kwalitatief gelijk is aan die van pyridoxine. Naast pyridoxine komen ook pyridoxal en pyridoxamine voor, zowel in vrije vorm als in de vorm van 5'-fosfaatester. In plantaardige voedingsmiddelen zijn ook pyridoxineglycosides aangetoond. In voedingssupplementen en bij verrijking van voedingsmiddelen wordt meestal pyridoxine gebruikt.

De verschillende vormen van vitamine B6 zijn redelijk stabiel. In neutraal en basisch milieu zijn ze echter gevoelig voor blootstelling aan zonlicht (Gre78).

Voedingsnormen voor vitamine B6 in de voedinga in milligram per dag.b

groep afleidingsmethode gemiddelde behoefte

aanbevolen hoeveelheid

adequate inneming

0 t/m 5 maanden gemiddelde inneming via moedermelk

0,12c/0,20d

6 t/m 11 maanden interpolatiee 0,21 t/m 3 jaar interpolatiee 0,44 t/m 8 jaar interpolatiee 0,79 t/m 13 jaar interpolatiee 1,114 t/m 18 jaar interpolatiee 1,519 t/m 50 jaar invloed van inneming op

biochemische parameters van de voedingstoestand

1,10 1,50

vanaf 51 jaar invloed van inneming op biochemische parameters van de voedingstoestand

mannen: 1,3vrouwen: 1,1

mannen: 1,8vrouwen: 1,5

zwangere vrouwen factoriële methode 1,35 1,90lacterende vrouwen factoriële methode 1,35 1,90a zowel het van nature aanwezige vitamine B6 als het aan verrijkte voedingsmiddelen toegevoegde vita-

mine B6b voor de aanvaardbare bovengrenzen van inneming zie paragraaf 2.4c bij volledige borstvoeding: 0,12 mg/dd bij flesvoeding (in verband met het hogere eiwitgehalte): 0,20 mg/de zie paragraaf 1.4.6 van het hoofdstuk Inleiding en begripsbepaling

Vitamine B6 53

2.1.2 Fysiologische betekenis

In het lichaam kunnen de verschillende vormen van vitamine B6 in elkaar worden omgezet. Pyridoxal-5-fosfaat (PLP) is de biologisch actieve vorm en fungeert als co-factor van een groot aantal enzymen, die ondermeer zijn betrokken bij de aminozuurstofwisseling (Ink84, Try80). Vitamine B6 komt voor in alle weefsels, voornamelijk als pyridoxal-5-fosfaat en pyridoxamine-5’-fosfaat. Van de totale voorraad vitamine B6 in het lichaam bevindt zich 70-80% als pyridoxal-5-fosfaat in het spierweefsel, gebonden aan het enzym glycogeenfosforylase dat glycogeen omzet in glucose-1-fosfaat (Lek92).

2.1.3 Deficiëntieverschijnselen

Bij zuigelingen die werden gevoed met een vitamine B6-arme voeding, zijn verschijnselen waargenomen als stuipen, overgeven en gewichtsverlies. Deze verschijnselen konden door toediening van vitamine B6 worden voorkomen. Bij volwassenen blijkt het moeilijk met een vitamine B6-deficiënte voeding klinische deficiëntieverschijnselen op te wekken (Bri78). In een enkel onderzoek zijn bij een vitamine B6-tekort ontstekingen van de tong gerapporteerd, maar ook dermatitis, depressie, verwardheid en een afwijkend elektro-encefalogram (EEG) gevolgd door stuipen en andere neurologische aandoeningen (Kre91). Inzicht in vitamine B6-deficiëntieverschijnselen is vooral verkregen met dierexperimenteel onderzoek. Hierbij wordt een vitamine B6-tekort vaak opgewekt door het gebruik van vitamine B6-antagonisten zoals 4'-deoxypyridoxine (DOP). Bij bepaalde proefdieren, zoals de rat, is het evenals bij de mens, moeilijk een vitamine B6-deficiëntie te induceren, mogelijk als gevolg van de vorming van vitamine B6 door micro-organismen in het darmkanaal, dat vervolgens via coprofagie of absorptie in de dikke darm voor benutting beschikbaar komt.


Voor de beoordeling van de vitamine B6-status is een aantal biochemische parameters beschikbaar, zoals de bepaling van het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma, de uitscheiding van 4-pyridoxinezuur met de urine, de meting van de aspartaat-aminotransferase (AST-) of alanine-aminotransferase (ALT-)activiteit in rode bloedcellen, en de in vitro stimulering met pyridoxal-5-fosfaat (Ber93, Bit93, Lek90). Daarnaast worden de tryptofaanbelastingstest en de methioninebelastingstest (Bit93) toegepast.


Het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma en de uitscheiding van 4-pyridoxinezuur met de urine weerspiegelen de balans tussen enerzijds de behoefte en anderzijds de lichaamsvoorraad en de inneming van vitamine B6. In het plasma komen naast pyridoxal-5-fosfaat ook kleine hoeveelheden van de andere B6-metabolieten voor, zoals pyridoxal. Vooral in de situatie van een verhoogde alkalische fosfataseactiviteit tijdens de zwangerschap en bij ouderen, is de som van het pyridoxal-5-fosfaat- en pyridoxalgehalte in het plasma mogelijk een betere parameter van de vitamine B6-status dan het pyridoxal-5-fosfaatgehalte alleen (Bit93).

De gebruikelijke ondergrens van de referentiewaarde (grenswaarde) voor het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma is 20 nmol/l (Lui85). Dit is de laagste waarde die is vastgesteld in een gezonde populatie. De pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma neemt lineair toe bij verhoging van de vitamine B6-inneming. Eenzelfde lineair verband is vastgesteld tussen het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma en de vitamine B6-inneming per gram eiwit in de voeding (IOM00).

Behalve door de bepaling in het plasma wordt pyridoxal-5-fosfaat (en pyridoxal) ook wel in rode bloedcellen en/of volbloed gemeten (Hua98). Ongeveer 60% van het pyridoxal-5-fosfaat in volbloed bevindt zich in de rode bloedcellen.

De uitscheiding van 4-pyridoxinezuur met de urine is, evenals de pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma, recht evenredig met de vitamine B6-inneming. Deze waarde reageert sterker dan het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma op veranderingen in de inneming van vitamine B6 en wordt daarom als een minder goede maat voor de vitamine B6-status beschouwd (Cob91). De 4-pyridoxinezuuruitscheiding met de urine uitgedrukt als percentage van de vitamine B6-inneming, ligt voor volwassenen gewoonlijk tussen de 40-50% (Sim82).

De activiteit van de van vitamine B6 (pyridoxal-5-fosfaat) afhankelijke enzymen aspartaat-aminotransferase en alanine-aminotransferase in rode bloedcellen wordt wel als een functionele parameter* van de vitamine B6-status gebruikt. De activiteit van deze enzymen in vitro wordt bepaald voor én na toevoeging van pyridoxal-5-fosfaat. Op deze wijze kan de activeringscoëfficiënt worden berekend die een maat is voor de hoeveelheid apo-enzym in de rode bloedcel. In geval van een beginnende vitamine B6-depletie op cel- of weefselniveau neemt de hoeveelheid apo-enzym namelijk toe, en daarmee de waarde van de activeringscoëfficiënt. Voor ogenschijnlijk gezonde personen met een adequaat veronderstelde vitamine B6-voorziening, wordt voor de activeringscoëfficiënt van aspartaat-aminotransferase in rode bloedcellen (EAST) een grenswaarde van 2,20 aangehouden, en voor de activeringscoëfficiënt van alanine-aminotransferase in rode bloedcellen (EALT) een grenswaarde van 1,25 (Lek90, Sch91).

* Zie paragraaf 1.4.3 Biochemische parameters van de voedingstoestand.

Vitamine B6 55

Door verschillen in de toegepaste meetmethoden tussen laboratoria bestaan er echter verschillen in referentiewaarden.

De tryptofaanbelastingstest is veel gebruikt voor het vaststellen van de vitamine B6-status en -deficiëntie bij de mens. Een slechte B6-status leidt tot een toegenomen productie en uitscheiding met de urine van tryptofaanmetabolieten, zoals kynureenzuur en xanthureenzuur, na een orale belasting met tryptofaan (2-5 gram). De uitscheiding van tryptofaanmetabolieten met de urine wordt echter ook beïnvloed door andere factoren zoals koorts (bij infecties en ontstekingen), het niveau van de eiwitinneming, de hormoonbalans (oestrogenen) en de mate van lichamelijke activiteit. De tryptofaanbelastingstest moet daarom worden uitgevoerd onder strikt gecontroleerde omstandigheden (Lek90). Een 24-uurs xanthureenzuuruitscheiding met de urine van minder dan 65 µmol na orale belasting met 2 gram tryptofaan wordt beschouwd als een indicatie voor een normale vitamine B6-status.

Meer recent wordt ook de verandering in de homocysteïneconcentratie in het plasma na methioninebelasting als een waardevolle (functionele) parameter van de vitamine B6-status gezien. Hoewel met name de foliumzuur- (en vitamine B12-) inneming en status een belangrijke determinant is van de basale (nuchtere) homocysteïneconcentratie in het plasma, is de stijging van de concentratie na een methioninebelasting vooral geassocieerd met de vitamine B6-status (Ubb95). Vitamine B6 (pyridoxal-5-fosfaat) is namelijk cofactor bij de transsulfurering van homocysteïne, een afbraakproduct van methionine. Transsulfurering van homocysteïne tot cysteïne is één van de stofwisselingsroutes om accumulatie van homocysteïne in het bloed te voorkomen.

De commissie beschouwt de bepaling van het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma als de meest geschikte parameter van de vitamine B6-status. Omdat gegevens over het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma niet voor alle leeftijd/geslachtsgroepen beschikbaar zijn, zijn in voorkomende gevallen ook andere parameters, zoals de tryptofaanbelastingstest en de activeringscoëfficiënt van aspartaat-aminotransferase in rode bloedcellen, door de commissie betrokken bij de afleiding van de gemiddelde behoefte.

2.1.5 Invloed op het ontstaan van chronische ziekten

In diverse epidemiologische onderzoeken is een positief verband vastgesteld tussen de homocysteïneconcentratie in het plasma en het risico van hart- en vaatziekten (voor een overzicht zie onder andere Bou95, Cla98, Cle00, NHS01, Sel93, Wel98). Zoals eerder gesteld speelt vitamine B6 een rol bij de omzetting van methionine in homocysteïne. Bij de afgifte van een methylgroep door methionine wordt homocysteïne gevormd, dat


vervolgens weer kan worden geremethyleerd via de methioninesynthasereactie. Bij die reactie zijn foliumzuur en vitamine B12 betrokken als respectievelijk co-substraat en co-factor. Behalve door remethylering tot methionine, kan homocysteïne ook worden omgezet in cysteïne via de cystathionine-β-synthasereactie waarbij pyridoxal-5-fosfaat coenzym is: de zogenoemde transsulfureringsroute (Sau85). Zowel een gestoorde transsulfurering als een gestoorde remethylering van homocysteïne kan leiden tot een accumulatie van homocysteïne (hyperhomocysteïnemie) (Sel93).

In een patiënt-controleonderzoek bleken de vitamine B6-inneming en het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma lager te zijn bij personen die een hartinfarct hadden doorgemaakt dan bij personen waarbij dit niet het geval was. Hoewel de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma invers geassocieerd bleek te zijn met het risico van het krijgen van een hartinfarct, was er geen verband met de nuchtere homocysteïneconcentratie in het plasma (Ver96). Acht weken na het hartinfarct bleek het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma hoger dan vlak na het infarct, wat kan betekenen dat de lagere pyridoxal-5-fosfaatwaarden niet de oorzaak maar het gevolg zijn van het infarct.

In een prospectief cohortonderzoek, bij ogenschijnlijk gezonde personen van middelbare leeftijd bleek na een gemiddelde follow-up periode van ruim drie jaar en correctie voor andere risicofactoren, het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma geassocieerd te zijn met de incidentie van coronaire hartziekten (Fol98). Voor andere factoren die van invloed zijn op het homocysteïnegehalte in het plasma en de incidentie van coronaire hartziekten bleek dit niet het geval. In een patiënt-controleonderzoek was bij pyridoxal-5-fosfaatconcentraties in het plasma lager dan 20 nmol/l de kans op coronaire hartziekten verhoogd, onafhankelijk van het bestaan van hyperhomocysteïnemie (Rob95).

In de Nurses’ Health Study (n = 80 082) bleek na een follow-up periode van veertien jaar het relatieve risico op een niet-fataal hartinfarct en op een fatale coronaire hartziekte lager bij zowel een hogere foliumzuur- als een hogere vitamine B6-inneming (voornamelijk uit supplementen) (Rim98).

Deze bevindingen suggereren een onafhankelijk beschermend effect van vitamine B6 op het risico van coronaire hartziekten (Fol98). In sommige onderzoeken bleek vitamine B6 -suppletie te leiden tot een daling van de basale (nuchtere) homocysteïneconcentratie in het plasma (Die98, McK01). Of een verhoogde vitamine B6-inneming daadwerkelijk de ziekte-incidentie verlaagt moet echter nog worden vastgesteld in gecontroleerde interventieonderzoeken. Wel zijn positieve effecten gerapporteerd van een gecombineerde interventie met vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12 op de mate van re-stenose bij patiënten die een hartinfarct hadden gehad* (Sch01). Bij patiënten met een

Vitamine B6 57

vroegtijdige (premature) atherosclerose verbeterde het electrocardiogram (ECG) na suppletie met 250 mg vitamine B6 in combinatie met 5 mg foliumzuur (Ver00).

Recentelijk adviseerde een werkgroep van deskundigen van de Nederlandse Hartstichting vooralsnog alleen personen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten en met een homocysteïnegehalte 15 µmol/l (grenswaarde hyperhomocysteïnemie) vitaminesuppletie —inclusief vitamine B6— voor te schrijven (NHS01).

Hoewel er dus aanwijzingen zijn dat een lage vitamine B6-inneming het risico van coronaire hartziekten verhoogt, acht de commissie deze aanwijzingen nog niet voldoende overtuigend om bij het vaststellen van de gemiddelde behoefte hiermee rekening te houden.



Biobeschikbaarheid

De 5'-fosfaatverbindingen van pyridoxine, pyridoxal en pyridoxamine worden in het maagdarmkanaal gehydrolyseerd, waarna in de dunne darm de gevormde methylpyridines via een diffusieproces worden geabsorbeerd (Ink84).

Vanwege de onderlinge metabole uitwisselbaarheid van de verschillende vormen van vitamine B6, wordt aangenomen dat zij een ongeveer gelijke vitamine-activiteit bezitten. Pyridoxal en pyridoxamine blijken echter in vergelijking met pyridoxine circa 10% minder effectief in het verhogen van de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma (Sha78, Woz80). Dit kan het gevolg zijn van een verschil in vitamineactiviteit dan wel in biobeschikbaarheid.

Er is weinig bekend over de biobeschikbaarheid van vitamine B6 uit de voeding (Bat94, Gre97). De wisselende specificiteit en de onbetrouwbaarheid van de toegepaste methoden voor de bepaling van het vitamine B6-gehalte in voedingsmiddelen maakt bovendien de interpretatie van de beschikbare gegevens moeilijk.

In plantaardige producten komt een deel van het vitamine B6 voor als pyridoxine-5’-D-glucoside, dat slechts gedeeltelijk kan worden benut. Op basis van ondermeer ‘labellingsonderzoek’ wordt de gemiddelde biobeschikbaarheid van pyridoxine-5’-D-glucoside voor de mens geschat op ongeveer 50% (Gre91, Nak97). De relatieve biobeschikbaarheid van vitamine B6 uit een normale voeding wordt geschat op

* 10 mg vitamine B6 + 1 mg foliumzuur + 400 µg vitamine B12.


gemiddeld 75% (Tar81). Gegevens over de biobeschikbaarheid van pyridoxine die is toegevoegd aan de (basis)voeding* zoals dat wel wordt toegepast in gecontroleerde voedingonderzoeken, zijn beperkt (Gre97). De biobeschikbaarheid van pyridoxine die is toegevoegd aan de voeding, zou volgens het Institute of Medicine (VS) nauwelijks verschillen van die uit een supplement (minder dan 5%) (IOM00).

De commissie schat op grond van de beschikbare onderzoeksresultaten dat de biobeschikbaarheid van vitamine B6 uit voedingsmiddelen —van nature aanwezig en er aan toegevoegd— 75% bedraagt van de biobeschikbaarheid van vitamine B6 uit een supplement (pyridoxine). Een verder onderscheid naar type voeding —dierlijk versus plantaardige bronnen— acht zij op dit moment niet mogelijk.

De aanbevelingen in dit advies zullen worden uitgedrukt als hoeveelheden vitamine B6 uit de voeding. Bij de afleiding van de behoefte in paragraaf 2.3 wordt daarom bij onderzoek waarin vitamine B6 als supplement is verstrekt, het vitamine B6-gehalte steeds omgerekend (x 1,3). Dit gehalte wordt vermeld als de hoeveelheid ‘vitamine B6 in de voeding’.

Eiwit

De vitamine B6-behoefte is hoger naarmate de voeding meer eiwit bevat (Bak64, Can69, Lin78, Han96, Mil85). Dit verband is ook vastgesteld in dierexperimenteel onderzoek (Oka98). Het is het gevolg van de rol die dit vitamine heeft in de aminozuurstofwisseling. Een hogere eiwitinneming —en meer algemeen een situatie van eiwitkatabolisme— resulteert in de vorming van enzymen die betrokken zijn bij de afbraak van aminozuren. Bij een toenemende eiwitinneming en een gelijk niveau van vitamine B6-inneming is de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in de weefsels dan ook tijdelijk verhoogd en neemt het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma af.

De eiwitkwaliteit —dierlijk versus plantaardig eiwit— bleek in een onderzoek bij volwassen vrouwen geen effect te hebben op de vitamine B6-behoefte (Kre95).

Het Institute of Medicine (VS) meent dat er onvoldoende aanwijzingen zijn voor een lineair verband tussen de vitamine B6-behoefte en de eiwitinneming (IOM00). Deze opvatting is ondermeer gebaseerd op de bevinding dat de vitamine B6-inneming in absolute zin hetzelfde lineaire verband vertoont met het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma als de vitamine B6-inneming uitgedrukt per hoeveelheid eiwit. Deze bevinding is vastgesteld bij een inneming van circa 0,5-2,5 mg vitamine B6 (0,01-0,04 mg per gram eiwit). De aanbevelingen van het Institute of Medicine (VS) voor vitamine

* Bijvoorbeeld in de vorm van verrijkte voedingsmiddelen.

Vitamine B6 59

B6 zijn daarom niet langer uitgedrukt per gram eiwit omdat dit kan resulteren in een overschatting van de vitamine B6-behoefte.

De commissie meent op grond van de functie van vitamine B6 als coenzym in het aminozuurmetabolisme dat de vitamine B6-behoefte afhangt van de eiwitinneming. Zij deelt de opvatting van het Institute of Medicine (VS) dat dit verband niet lineair is. De commissie gaat er van uit dat binnen de gebruikelijke spreiding in de eiwitinneming in Nederland (50-150 gram per dag) volstaan kan worden met een absolute aanbeveling voor vitamine B6, die voldoende is voor een adequaat verloop van de fysiologische processen. In geval van een excessief hoge eiwitinneming kan de vitamine B6-behoefte echter hoger zijn.

Riboflavine

Riboflavine-afhankelijke enzymen zijn betrokken bij de omzetting van pyridoxine in pyridoxalfosfaat en bij de oxidatie van pyridoxal naar 4-pyridoxinezuur. Uit onderzoek blijkt dat een slechte riboflavinestatus de uitscheidingssnelheid van 4-pyridoxinezuur met de urine vermindert, ongeacht de inneming van vitamine B6 (McC89). Omdat de commissie bij het vaststellen van de aanbevelingen voor een voedingsstof er van uitgaat dat de voorziening met andere voedingsstoffen adequaat is, wordt met deze interactie geen rekening gehouden.


Alcoholgebruik

Personen met een chronisch overmatig alcoholgebruik hebben een lage pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma. Waarschijnlijk interfereert aceetaldehyde —het oxidatieproduct van ethanol— met de productie van pyridoxal-5-fosfaat en/of de pyridoxal-5-fosfaat-eiwitbinding (Lum74). In sommige onderzoeken is een positief effect gevonden van het gebruik van alcoholische dranken op de vitamine B6-status (Bru97). In het geval van bier is dit mogelijk het gevolg van het relatief hoge vitamine B6-gehalte van bier. Op basis van de beschikbare gegevens concludeert de commissie dat matig alcoholgebruik geen invloed heeft op de vitamine B6 -behoefte.

Lichamelijke activiteit

Lichamelijke activiteit kan pyridoxal-5-fosfaat uit spierweefsel vrijmaken, waardoor de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma stijgt. Dit effect is echter van tijdelijke


duur (na inspanning) en gering van omvang. Het is daarom niet van belang bij het afleiden van de vitamine B6-behoefte (Man87).

Geneesmiddelengebruik

Van een aantal geneesmiddelen is bekend dat zij kunnen interfereren met het vitamine B6-metabolisme en daardoor de vitamine B6-behoefte verhogen (Flo90, Roe84, Sta89). Dit is met name vastgesteld voor isoniazide (isonicotinezuurhydrazide), dat wordt toegepast bij de behandeling van tuberculose. Isonicotinezuurhydrazide kan een binding aangaan met vitamine B6 waardoor dit vitamine niet meer beschikbaar is voor de stofwisseling. Patiënten die met dit geneesmiddel worden behandeld moeten met vitamine B6 worden gesuppleerd. Ook hydralazine (antihypersivum), levodopa (ziekte van Parkinson), penicillamine (antirheumaticum) en procarbazine (cytostaticum) worden genoemd als vitamine B6-antagonisten.

2.3 Gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming

2.3.1 Afleidingsmethode

De commissie leidt de gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid voor volwassenen af op basis van de invloed van de vitamine B6-inneming op biochemische parameters van de vitamine B6-status. De adequate inneming voor zuigelingen t/m vijf maanden is gebaseerd op de gemiddelde inneming bij volledige borstvoeding. De adequate inneming voor de leeftijdsgroepen vanaf 6 maanden t/m 18 jaar wordt via interpolatie vastgesteld. Voor zwangere vrouwen en lacterende vrouwen wordt de gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid met behulp van de factoriële methode afgeleid.

2.3.2 Leeftijdsgroep 0 t/m 5 maanden

In de jaren vijftig is een aantal gevallen van vitamine B6-deficiëntie bij zuigelingen beschreven, veroorzaakt door het gebruik van een vitamine B6-deficiënte voeding (Sny53). Bij vijf zuigelingen, die werden gevoed met voedingen met minder dan 0,1 mg vitamine B6 per dag, traden stuipen op. Deze stuipen traden niet op met voedingen die 0,26 mg vitamine B6 per dag bevatten (Bes57). Voor de normalisatie van de xanthureenzuuruitscheiding met de urine van deze zuigelingen bleek 1 mg vitamine B6 per dag nodig te zijn (Bes57). Voorts zijn stuipen waargenomen bij twee zuigelingen die moedermelk kregen met een vitamine B6-gehalte van 0,06-0,08 mg/l (Bes57). Ook bij deze zuigelingen bleek 0,26 mg vitamine B6 voldoende te zijn om stuipen te

Vitamine B6 61

voorkomen, en 1 mg vitamine B6 om de xanthureenzuuruitscheiding met de urine te normaliseren. Bij gezonde zuigelingen die kunstmatige zuigelingenvoeding kregen, bleek een inneming van 0,3 mg vitamine B6 per dag voldoende om een verhoging van de xanthureenzuuruitscheiding met de urine na tryptofaanbelasting te voorkomen.

Het gemiddelde van het in 16 publicaties gerapporteerde vitamine B6-gehalte van moedermelk van Westerse vrouwen bedraagt 0,21 mg/l (Fom93). Dit vitamine B6-gehalte van moedermelk is afhankelijk van de hoeveelheid vitamine B6 die door de vrouw wordt ingenomen (Wes76). Omdat in de publicaties die door Fomon zijn gebruikt ook vrouwen zijn betrokken die een vitamine B6-supplement gebruikten is een heranalyse gedaan voor vrouwen met een vitamine B6-inneming lager dan 5 mg per dag.Op deze wijze werden de supplementgebruiksters uitgesloten. Bij deze vitamine B6-inneming bevat moedermelk gemiddeld 0,15 mg vitamine B6 per liter (Fom93). Als wordt uitgegaan van een moedermelkconsumptie door zuigelingen van 0 t/m 5 maanden van 800 ml per dag, betekent dit dat zuigelingen van moeders met een vitamine B6-inneming in het normale (voedingskundige) gebied —dus bij niet supplementgebruik— via moedermelk gemiddeld 0,12 mg vitamine B6 per dag innemen.

Ervan uitgaande dat moedermelk voorziet in de vitamine B6-behoefte van de zuigeling, stelt de commissie voor zuigelingen van 0 t/m 5 maanden de adequate inneming vast op 0,12 mg per dag. Omdat het (verteerbaar) eiwitgehalte in flesvoeding hoger is dan in moedermelk (1,4 versus 0,9 gram per 100 ml) stelt de commissie voor zuigelingen die niet worden gevoed met moedermelk de adequate inneming uit voorzorg vast op 0,20 mg per dag. Hierbij gaat zij uit van een vitamine B6-behoefte van 0,015-0,020 mg vitamine B6 per gram eiwit.

2.3.3 Leeftijdsgroepen 6 maanden t/m 18 jaar

Lewis en Nunn hebben de vitamine B6-inneming en -status bij 22 kinderen in de leeftijd van ongeveer twee tot negen jaar bestudeerd (Lew77). De gemiddelde vitamine B6-inneming —berekend op basis van een driedaagse opschrijfmethode— bedroeg 1,1 mg per dag. Op grond van de uitscheiding van 4-pyridoxinezuur met de urine bleek bij drie kinderen, met een vitamine B6-inneming van respectievelijk 0,4, 0,5 en 0,85 mg per dag, de voorziening te laag of marginaal te zijn.

In een onderzoek van Fries en medewerkers hadden drie- en vierjarige kinderen met een vitamine B6-inneming van 0,9-1,4 mg per dag een pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma van 58-78 nmol/l (Fri81). Dit suggereert dat dit niveau van inneming voldoende was.

Bij een groep van twaalf meisjes in de leeftijd van zeven tot tien jaar die een voeding gebruikten met 22 en 40 gram eiwit per dag, bleek uit de uitscheiding van


vitamine B6 en 4-pyridoxinezuur met de urine 1,3 respectievelijk 1,7 mg vitamine B6 per dag voldoende te zijn (Rit66).

In een onderzoek bij jongens (gemiddeld 8,5 jaar) die gedurende tien dagen een voeding gebruikten met 29, 54 en 84 g eiwit per dag en respectievelijk 1,3, 1,1 en 1,2 mg vitamine B6, bleek de vitamine B6-voorziening via deze voedingen voldoende. Als criteria werden in dit onderzoek gebruikt de uitscheiding van vitamine B6- en 4-pyridoxinezuur met de urine en de resultaten van een tryptofaanbelastingstest (Rit78).

Verschillende onderzoekers hebben de vitamine B6-status van jonge kinderen en adolescenten bepaald aan de hand van de activeringscoëfficiënt van alanine-aminotransferase in rode bloedcellen. Bij een gemiddelde inneming van 1,2 mg vitamine B6 had 13% van een groep 12-14-jarige meisjes op grond van deze test een marginale vitamine B6-status (Kir78). Driskell en medewerkers vonden in een longitudinaal onderzoek bij 12-14-jarige en bij 16-jarige meisjes met een gemiddelde inneming van 1,25 mg vitamine B6 per dag, op basis van de activeringscoëfficiënt van alanine-aminotransferase in rode bloedcellen, bij 20% van de meisjes aanwijzingen voor een ‘deficiënte’ status (Dri87). De in deze onderzoeken gehanteerde grenswaarden zijn echter arbitrair. Vanwege de al eerder genoemde variatie in gerapporteerde grenswaarden moeten deze onderzoeksresultaten dan ook met enige terughoudendheid worden geïnterpreteerd.

Het is volgens de commissie niet mogelijk om op grond van deze beperkte gegevens een gemiddelde behoefte voor jonge kinderen en adolescenten af te leiden. Daarom heeft de commissie voor deze leeftijdsgroepen een adequate inneming geschat via interpolatie*. Voor zuigelingen van 6 t/m 11 maanden schat de commissie de adequate inneming op deze wijze op 0,2 mg; voor de groep 1 t/m 3-jarigen op 0,4 mg, voor de groep 4 t/m 8-jarigen op 0,7 mg, voor de groep 9 t/m 13-jarigen op 1,1 mg en voor de groep 14 t/m 18-jarigen op 1,5 mg vitamine B6 per dag.

2.3.4 Leeftijdsgroepen 19 t/m 50 jaar

Mannen

Voor mannen in deze leeftijdscategorieën zijn eveneens weinig gegevens beschikbaar. Het betreft dan vooral depletie-repletieonderzoek met relatief kleine groepen, waarbij als statusparameter de xanthureenzuuruitscheiding met de urine na een orale tryptofaanbelasting is toegepast. Alleen in het onderzoek van Miller (Mil85) is ook het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma bepaald.

* Zie paragraaf 1.4.6 Interpolatie.

Vitamine B6 63

Hieronder volgt een samenvatting van de resultaten van de belangrijkste onderzoeken*.

Mannen die gedurende 24 dagen een voeding gebruikten met 165 g eiwit en 1,9 mg vitamine B6, hadden een verhoogde xanthureenzuuruitscheiding met de urine na een belasting met 10 g tryptofaan (Har59). Deze verhoogde uitscheiding trad niet op wanneer de voeding 2,8 mg vitamine B6 bevatte (Har59).

In een depletieonderzoek gebruikten 18-22-jarige mannen een voeding met 30 of 100 g eiwit per dag (Bak64). Voor de vijf personen die de voeding met 30 g eiwit gebruikten, bleek 1,3 mg vitamine B6 per dag voldoende en 1,6 tot 1,9 mg ruim voldoende om de xanthureenzuuruitscheiding met de urine na een orale tryptofaanbelasting met 10 g te normaliseren. Bij de zes personen die de voeding met 100 g eiwit per dag gebruikten, waren deze hoeveelheden respectievelijk 1,9 en 2,2 tot 2,5 mg (Bak64).

De onderzoeksgroep van Canham (Can69) nam in depletieonderzoek waar dat bij voedingen met 40 en 80 g eiwit en 2,7 mg vitamine B6 per dag de xanthureenzuuruitscheiding met de urine na tryptofaanbelasting op het normale niveau bleef. Deze onderzoekers concludeerden dat bij een voeding met 80 g eiwit per dag de vitamine B6-behoefte minimaal 1,0 mg bedraagt en bij een voeding met 100 g eiwit minimaal 1,3-1,5 mg. Bij de voeding met 100 g eiwit zou de optimale vitamine B6-voorziening volgens deze onderzoekers op het niveau van 1,5-2,0 mg per dag liggen (Can69).

Bij zes jongvolwassen mannen was 1 mg vitamine B6 per dag (via een basisvoeding aangevuld met een supplement) voldoende om de uitscheiding van tryptofaanmetabolieten met de urine na een belasting met dit aminozuur bij bijna alle proefpersonen te normaliseren bij een voeding met 100 g eiwit (Yes64). In een depletie-repletieonderzoek bij 11 mannen bleek —onafhankelijk van het feit of de mannen een voeding met 54 dan wel 150 g eiwit per dag gebruikten— na 40 dagen 1 mg vitamine B6 per dag (via een basisvoeding aangevuld met een supplement) voldoende om het normale uitscheidingsniveau van tryptofaanmetabolieten met de urine te bereiken (Mil67). Op grond van de uitscheiding van methioninemetabolieten met de urine was bij een voeding met 150 g eiwit per dag 2,2 mg vitamine B6 per dag echter nauwelijks voldoende om in de behoefte van alle proefpersonen te voorzien (Par70).

In een ander onderzoek van Miller en medewerkers kregen jongvolwassen mannen een voeding met 1,6 mg vitamine B6 —waarvan 0,4-0,6 mg als pyridoxine was toegevoegd aan een biscuit— en met een hoeveelheid eiwit van respectievelijk 0,5, 1 of

* In geval de basisvoeding die werd gebruikt in de (gecontroleerde) onderzoeken werd aangevuld met vitamine B6- supplementen (pyridoxine) is de totale vitamine B6-inneming steeds omgerekend naar vitamine B6 in de voeding (zie paragraaf 2.2.1), en als zodanig vermeld.


2 gram eiwit per kg lichaamsgewicht (Mil85). De pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma bleef bij alle voedingen boven 30 nmol/l, hetgeen suggereert dat 1,6 mg vitamine B6 boven de gemiddelde behoefte ligt (Mil85).

De hierboven weergegeven onderzoeksresultaten suggereren dat de vitamine B6-behoefte van mannen afhankelijk is van de eiwitinneming. Het aantal onderzoeken is echter beperkt, evenals de opzet ervan. De resultaten zijn voornamelijk afkomstig van repletie-depletieonderzoek hetgeen kan resulteren in een overschatting van de behoefte. De meeste waarde kent de commissie toe aan de resultaten van de depletie-repletieonderzoeken van Miller (Mil67; Mil85). Op basis van deze resultaten schat de commissie de gemiddelde vitamine B6-behoefte uit de voeding binnen de gebruikelijke spreiding van de eiwitinneming in Nederland (50-150 g per dag) op 1,1 mg. Bij het hanteren van een variatiecoëfficiënt van 20% in verband met de onzekerheid over de spreiding in de behoefte (Han01) resulteert dit in een aanbevolen hoeveelheid van 1,5 mg. Bij een lagere eiwitinneming wordt zekerheidshalve dezelfde gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid aangehouden. Bij een hogere eiwitinneming kan de behoefte hoger zijn. De commissie schat de extra vitamine B6-behoefte vanaf 150 g per dag op 0,01-0,02 mg vitamine B6 per gram eiwit.

Vrouwen

In een onderzoek met 24 vrouwen (gemiddelde leeftijd 22 jaar), die een voeding met 78 g eiwit en 0,16 mg vitamine B6 per dag gebruikten, bleek na 28 dagen suppletie met van 1,0 mg pyridoxine (in totaal dus circa 1,5 mg als vitamine B6 uit de voeding) onvoldoende om het normale niveau van de verschillende parameters voor de vitamine B6-status te handhaven (Bro75). Suppletie tot een totale inneming van 3,1 mg vitamine B6 was daarentegen ruim voldoende. Suppletie tot 1,5 mg vitamine B6 resulteerde in een stijging van de pyridoxine-5-fosfaatconcentratie in het plasma van 14 naar 24 nmol/l. Bij suppletie tot 3,1 mg steeg deze concentratie tot 60 nmol/l.

In een onderzoek van Shin bleek 2,2 mg vitamine B6 bij een eiwitinneming van 109 g per dag ruim voldoende om een normale vitamine B6-status te bewerkstelligen (Shi74). Donald en medewerkers concluderen op basis van het vitamine B6-gehalte in rode bloedcellen en de uitscheiding van vitamine B6 en 4-pyridoxinezuur met de urine dat de vitamine B6-behoefte van jongvolwassen vrouwen circa 1,9 mg bedraagt (Don71). De acht proefpersonen in dit onderzoek gebruikten een voeding met 57 g eiwit en 0,34 mg vitamine B6,—na een depletieperiode van 54 dagen— aangevuld met respectievelijk 0,6, 1,2 en 30 mg pyridoxine. Pas na suppletie met 1,2 mg pyridoxine herstelde de depletiewaarde, waarbij het vitamine B6-gehalte in de rode bloedcellen steeg tot boven de waarde voorafgaand aan de depletie.

Vitamine B6 65

Driskell en medewerkers stelden bij vrouwen een pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma vast van tenminste 60 nmol/l bij een geschatte vitamine B6-inneming van 1,2 mg (Dri89).

In een depletie-repletieonderzoek consumeerden acht vrouwen (21-30 jaar) een voeding met 1,55 g eiwit per kg lichaamsgewicht (gemiddeld circa 100 g) en 2 mg pyridoxine per dag gedurende zeven dagen (Kre95). Hierna volgde gedurende 11-28 dagen een voeding die minder dan 0,05 mg pyridoxine bevatte (depletiefase), gevolgd door een periode van 14-21 dagen met 0,5, 1, 1,5 of 2 mg pyridoxine per dag (repletiefase). Een hoeveelheid van in totaal 1,3-1,9 mg vitamine B6 was nodig om het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma terug te brengen naar de uitgangswaarde van 25 nmol/l. Een hoeveelheid van 1,9-2,6 mg bleek nodig om de xanthureenzuuruitscheiding met de urine en de aminotransferaseactiviteit te normaliseren.

In een vergelijkbaar onderzoek van Huang en medewerkers gebruikten acht jonge vrouwen (28-34 jaar, gemiddeld gewicht 62 kg), een hoog-eiwit voeding (1,55 g eiwit per kg lichaamsgewicht) en 1,6 mg vitamine B6 per dag gedurende negen dagen (Hua98). De daaropvolgende 27 dagen werd een vitamine B6-arme voeding verstrekt die 0,45 mg vitamine B6 per dag bevatte. Deze periode werd gevolgd door drie opeenvolgende repletieperiodes van respectievelijk 21, 21 en 14 dagen, waarin de B6-arme voeding werd aangevuld met een pyridoxinesupplement tot een niveau van respectievelijk 1,5, 2,0 en 2,5 mg vitamine B6 per dag. Aan het eind van de eerste depletieperiode was de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma nog steeds hoger dan 20 nmol/l. Repletie tot 2,0-2,5 mg vitamine B6 normaliseerde de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma en de uitscheiding van 4-pyridoxinezuur met de urine tot de aanvangswaarde. Bij een totale vitamine B6-inneming van 1,5 mg steeg de gemiddelde pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma tot 38 nmol/l. Op basis van de enzymstimuleringstesten: de alanine-aminotransferaseactiviteit en de aspartaat-aminotransferaseactiviteit in de rode bloedcellen, zou de gemiddelde vitamine B6-behoefte respectievelijk circa 2,5 en 2,0 mg per dag zijn. Lineaire regressie gaf aan dat gemiddeld 2,5 mg vitamine B6 per dag uit de voeding nodig was om alle biochemische parameters te normaliseren (4-pyridoxinezuuruitscheiding met de urine, pyridoxal-5-fosfaat- en pyridoxalconcentratie in plasma en rode bloedcellen, alanine-aminotransferaseactiviteit en alanine-aminotransferaseactiviteit in de rode bloedcellen. De variatiecoëfficient in de vitamine B6-behoefte werd op basis van de verschillende parameters in dit onderzoek geschat op gemiddeld 28% (Hua98).

Hansen en medewerkers verstrekten vrouwen een voeding met 1,25 mg vitamine B6 per dag en verschillende hoeveelheden eiwit (0,5, 1 of 2 g per kg lichaamsgewicht bij een gemiddeld lichaamsgewicht van 59 kg). In alle gevallen bleef de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma boven de 20 nmol/l (Han96). In een vervolgonderzoek


gebruikten vrouwen gedurende 15 dagen een voeding met 85 g eiwit en 1,03 (n=10) of 0,84 (n=6) mg vitamine B6 per dag, gevolgd door een repletieperiode van 10-12 dagen waarin oplopende hoeveelheden vitamine B6 (tot + 2,39 mg pyridoxine per dag) werden gegeven (Han97). Bij een vitamine B6-inneming van 1,4 mg per dag hadden vier van de tien vrouwen een pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma beneden 30 nmol/l (Han97).

Recentelijk rapporteerde deze onderzoeksgroep de resultaten van een onderzoek waarin gedurende zeven dagen jonge vrouwen (n=7) voedingen kregen met een vitamine B6 -gehalte van 1,0 mg per dag en vervolgens gedurende veertien dagen een voeding met respectievelijk 1,5, 2,1 en 2,7 mg vitamine B6 per dag bij een eiwitineming van 1,2 g per kg lichaamsgewicht. Voor het bereiken van een normaal niveau voor onder meer het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in plasma en rode bloedcellen en de 4-pyridoxinezuuruitscheiding met de urine, was gemiddeld een inneming nodig van 1,1 mg per dag. Voor herstel van de uitgangswaarden was echter 2,4 mg per dag noodzakelijk. De variatiecoëfficiënt voor het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma was in dit onderzoek 20% (Han01).

Deze onderzoeksresultaten —en vooral die van Hansen (Han96, Han97, Han01)— suggereren dat evenals voor mannen, voor vrouwen de vitamine B6-behoefte mede afhankelijk is van de eiwitinneming. De commissie meent dat ook voor vrouwen kan worden volstaan met een gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid die voldoende is voor de dekking van de behoefte binnen de gebruikelijke spreiding in de eiwitinneming in Nederland (circa 50-150 g per dag). De resultaten van de gecontroleerde onderzoeken geven aan dat de gemiddelde behoefte ligt tussen 1,1-1,9 mg vitamine B6. Hierbij moet worden aangetekend dat depletie-repletieonderzoek, afhankelijk van de aanvangswaarde, kan leiden tot een zekere overschatting van de behoefte, en dat in bijvoorbeeld de onderzoeken van Hansen als grenswaarde voor het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma steeds een relatief ‘hoog’ niveau van 30 nmol is aangehouden. In de depletiefase bleef het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma in deze onderzoeken wel boven de door de commissie gehanteerde grenswaarde van 20 nmol/l. Uit het observationele onderzoek van Driskell (Dri89) blijkt dat bij een (berekende) vitamine B6-inneming van 1,2 mg per dag de vitamine B6-status adequaat is.

Op basis hiervan schat de commissie de gemiddelde behoefte aan vitamine B6 in de voeding voor vrouwen op hetzelfde niveau als voor mannen, namelijk 1,1 mg per dag en stelt zij de aanbevolen hoeveelheid vast op 1,5 mg. De hierbij gehanteerde variatiecoëfficiënt van 20% houdt voldoende rekening met variaties in de gemiddelde vitamine B6-behoefte. Bij een lagere eiwitinneming wordt zekerheidshalve dezelfde gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid aangehouden. Bij een hogere

Vitamine B6 67

eiwitinneming kan de behoefte hoger zijn. De commissie schat de extra vitamine B6-behoefte vanaf 150 g per dag op 0,01-0,02 mg vitamine B6 per gram eiwit.

2.3.5 Leeftijdsgroepen vanaf 51 jaar*

Uit verscheidene onderzoeken blijkt dat de gemiddelde waarden van de biochemische parameters voor de vitamine B6-status bij ouderen op een lager niveau liggen dan bij jongeren (Che81, Löw86, Ros76, Sch85, Vir77). Tevens komt bij ouderen vaker een marginale (biochemische) vitamine B6-status voor dan bij jongeren (Bru97, Wie96). In het SENECA-onderzoek had 23% van de onderzochte ouderen (70-75 jaar, n=781) een pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma lager dan 20 nmol/l bij een inneming van respectievelijk 1,1-1,7 en 0,75-1,5 mg vitamine B6 voor respectievelijk mannen en vrouwen (Amo91). In een Nederlands onderzoek bij 476 gezonde, zelfstandig wonende ouderen (65-79 jaar; 239 mannen en 237 vrouwen) werd bij ongeveer 9% van de ouderen een marginale (biochemische) B6-status vastgesteld (aspartaat-aminotransferaseactiveringscoëficiënt in de rode bloedcellen >2,02) bij een gemiddelde dagelijkse inneming van 1,25 mg vitamine B6 (Löw89). Het percentage ouderen met een pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma lager dan 20 nmol/l bedroeg in dit onderzoek 43% voor de mannen en 13% voor de vrouwen (gemiddelde waarde bij de niet-supplementgebruikers was 24 en 33 nmol/l voor respectievelijk mannen en vrouwen). De onderzoekers concluderen dat een inneming van ongeveer 1,9 mg vitamine B6 nodig is om een aspartaat-aminotransferaseactiveringscoëfficient te bereiken lager dan 2,02 (Löw89).

In een ander onderzoek van deze onderzoeksgroep is de vitamine B6 -inneming en -status vergeleken tussen jongvolwassen (20-49 jaar) en ouderen (50-79 jaar) (Bru97). Ook in dit onderzoek werd de hoogste prevalentie van pyridoxal-5-fosfaatgehaltes in het plasma lager dan 20 nmol/l gevonden voor de oudere mannen (16% versus 3% bij de jongvolwassenen), ondanks een gemiddelde vitamine B6-inneming van 1,8 mg per dag. Naast de vitamine B6-inneming bleken het albuminegehalte en de alkalische fosfataseactiviteit in het serum de belangrijkste determinanten te zijn van het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma.

Madigan en medewerkers vonden in een onderzoek bij 92 ouderen (65 jaar en ouder; gemiddelde leeftijd 79 jaar) bij 29 van de 75 vrouwen en bij zes van de 17 mannen een pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma van minder dan 20 nmol/l, bij een geschatte vitamine B6-inneming van 2,1 en 2,0 mg per dag voor respectievelijk

* In geval de basisvoeding die werd gebruikt in de (gecontroleerde) onderzoeken werd aangevuld met vitamine B6- supplementen (pyridoxine) is de totale vitamine B6-inneming steeds omgerekend naar vitamine B6 uit de voeding (zie paragraaf 2.2.1), en als zodanig vermeld.


vrouwen en mannen (Mad98). Het niveau van de eiwitinneming is niet gerapporteerd. In een onderzoek van Bates en medewerkers werd in Engeland bij een representatieve groep zelfstandig wonende en geïnstitutionaliseerde ouderen (ouder dan 65 jaar) bij 48% van de zelfstandigwonenden en bij 75% van de geïnstitutionaliseerden een te laag pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma (<30 nmol/l) vastgesteld (Bat99). De afname van het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma met de leeftijd kon voor een deel worden verklaard door een lagere vitamine B6-inneming (Bat99), én door veranderingen in het eiwitmetabolisme, zoals een toename in de pyridoxal-5-fosfaathydrolyseactiviteit. In dit onderzoek werd tevens een toename in het plasma 4-pyridoxinezuurgehalte gevonden die slechts ten dele kon worden verklaard door een slechtere nierfunctie.

Een dergelijke toename van de uitscheiding van 4-pyridoxinezuur met de urine met de leeftijd is eerder gerapporteerd. Dit zou kunnen wijzen op een verhoogde afbraak van vitamine B6 (Ber99). Lee en Leklem (Lee85) vonden lagere pyridoxal-5-fosfaatgehaltes in het plasma, in combinatie met een verhoogde 4-pyridoxinezuuruitscheiding met de urine bij oudere vrouwen (n=8; gemiddelde leeftijd 55,3 ± 4 jaar) in vergelijking met jonge vrouwen (n=5; gemiddelde leeftijd 24,4 ± 3,2 jaar). Kant en medewerkers namen echter geen verband waar tussen de leeftijd en veranderingen in de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in plasma en rode bloedcellen of op de uitscheiding van 4-pyridoxinezuur met de urine na een vitamine B6-belastingstest (Kan88).

In een vergelijkend onderzoek bij jonge (leeftijd 28-30 jaar) en oudere Nederlandse volwassenen (leeftijd 69-71 jaar) is het effect van eiwitinneming op de vitamine B6-behoefte en -status onderzocht (Pan94). De vitamine B6-inneming via de verstrekte voedingen bedroeg respectievelijk 1,5 en1,8 mg per dag; het eiwitgehalte respectievelijk 12 en 21 procent van de totale energie-inneming. Het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma was bij de ouderen (zowel mannen als vrouwen) met de hoog-eiwit voeding hoger dan bij de ouderen met de laag-eiwit voeding (32 versus 27 nmol/l). Bij de jongvolwassenen werd geen significant verschil gevonden (45 versus 47 nmol/l). Daarentegen was er geen verschil in de 4-pyridoxinezuuruitscheiding met de urine bij de ouderen op een hoog- of laag eiwit voeding. Bij de jongere proefpersonen met de hoog-eiwit voeding was de 4-pyridoxinezuuruitscheiding met de urine lager dan die met een laag-eiwit voeding. Ongeacht het eiwitgehalte van de voeding was het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma bij de ouderen lager dan bij de jongvolwassenen.

Ribaya-Mercado en medewerkers deden een depletie-repletieonderzoek met twaalf 61-71-jarige mannen en vrouwen (Rib91). Na een depletieperiode volgde een graduele repletie (driemaal 21 dagen) met vitamine B6. De basisvoeding bevatte ongeveer 0,5 mg vitamine B6. Op basis van de xanthureenzuuruitscheiding met de urine na een tryptofaanbelasting bleek de vitamine B6-behoefte voor zowel mannen als vrouwen circa 2,4 mg per dag te bedragen bij een eiwitinneming van 0,8-1,2 g per kg

Vitamine B6 69

lichaamsgewicht (circa 78–120 g per dag). Om het niveau van de aspartaat-alanine-aminotransferaseactiveringcoëfficiënt en de 4-pyridoxinezuuruitscheiding met de urine te normaliseren was voor de mannen 3,7 mg vitamine B6 nodig; voor de vrouwen was dit 2,4 mg. Om de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma terug te brengen naar de uitgangswaarde (voorafgaand aan de depletieperiode; gemiddeld 39 ± 12 nmol/l) was zowel voor de mannen als de vrouwen 2,4 mg vitamine B6 noodzakelijk (Rib91). Gebaseerd op een pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma van 20 nmol/l zou in dit onderzoek de gemiddelde behoefte voor mannen geschat kunnen worden op circa 1,6 mg en voor vrouwen op circa 1,1 mg vitamine B6 (Rib91).

Deze onderzoeksresultaten suggereren een hogere vitamine B6-behoefte bij ouderen. Het is echter de vraag of voor ouderen dezelfde criteria (grenswaarden) voor biochemische parameters van de vitamine B6-status kunnen worden gehanteerd als voor jongvolwassenen, gelet op mogelijke leeftijdsafhankelijke effecten op het eiwit- en vitamine B6-metabolisme. Aanwijzingen voor functionele tekorten bij ouderen zijn vooralsnog beperkt. In geen van de onderzoeken zijn klinische symptomen gevonden van een vitamine B6-deficientie. Dergelijke symptomen zijn tot nu toe alleen beschreven in langdurig depletieonderzoek en bij een inneming van minder dan 0,5 mg per dag (Kre91).

In het onderzoek van Bates bleek wel het pyridoxal-5-fosfaatgehalte in het plasma negatief gecorreleerd te zijn met de homocysteïneconcentratie in het plasma (Bat99). In een recent onderzoek resulteerde suppletie met 1,6 mg pyridoxine per dag in een groep gezonde ouderen in een daling van de homocysteïneconcentratie in plasma met 7,5% (McK01). Deze ouderen hadden een basale inneming van 2,3 en 1,5 mg vitamine B6 per dag, voor respectievelijk de mannen en de vrouwen. De vitamine B12- en foliumzuur-status van de proefpersonen was ‘optimaal’.

De onderzoeksgroep van Selhub (Sel93) vond bij een pyridoxal-5-fosfaatconcen-tratie in het plasma van 20 nmol/l een gemiddelde homocysteïneconcentratie in het plasma van 13 nmol/l bij mannen die een voeding gebruikten met 1,3 mg vitamine B6. Dit homocysteïneniveau komt ongeveer overeen met de bovengrens van de normale spreiding.

Naast een daling van het homocysteïnegehalte in het plasma lijkt suppletie met vitamine B6-suppletie lijkt ook de immuunrespons bij ouderen positief te beïnvloeden. Meydani en medewerkers vonden in een depletie-repletieonderzoek bij acht ouderen een verstoring van de vorming van interleukine-2 en in de proliferatie van lymfocyten die pas normaliseerden na suppletie met 2 mg pyridoxine per dag bij de mannen en 1,9 mg bij de vrouwen (Mey91). Vergelijkbare effecten zijn gevonden voor het cognitief functioneren (Rig96; LaR97). Deze gegevens over functionele parameters zijn echter


nog te beperkt om te kunnen worden betrokken bij het bepalen van de vitamine B6-behoefte.

Gelet op de onzekerheid over de aard van de relatie tussen de vitamine B6-behoefte en het niveau van de eiwitinneming bij ouderen, meent de commissie —evenals voor de jongere leeftijdsgroepen— ook voor deze leeftijdsgroep een koppeling tussen de vitamine B6-behoefte en het niveau van de eiwitinneming niet te moeten toepassen. Op basis van bovenstaande onderzoeksresultaten en uitgaande van een pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in plasma van tenminste 20 nmol/l als criterium voor een goede vitamine B6 -status, schat de commissie de gemiddelde behoefte voor mannen en vrouwen vanaf 51 jaar op respectievelijk 1,3 en 1,1 mg vitamine B6 per dag. Zij stelt de aanbevolen hoeveelheid vast op respectievelijk 1,8 en 1,5 mg per dag; waarbij zij een variatiecoëfficiënt in de behoefte toegepast van 20%. Deze hoeveelheid wordt voldoende geacht voor de dekking van de behoefte binnen de normale spreiding van eiwitinneming in Nederland (50-150 g per dag). Bij een lagere eiwitinneming wordt zekerheidshalve dezelfde gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid aangehouden. Bij een hogere eiwitinneming kan de behoefte hoger zijn. De commissie schat de extra vitamine B6-behoefte vanaf 150 g per dag op 0,01-0,02 mg vitamine B6 per gram eiwit. Hierbij merkt de commissie op dat het niet geheel is uitgesloten dat de lagere pyridoxal-5-fosfaatgehaltes in het plasma bij ouderen voor een deel het gevolg zijn van fysiologische en metabole veranderingen, en dat bij deze plasmaniveaus geen functionele consequenties zijn gerapporteerd. De aanbevolen hoeveelheid zou daarom een overschatting kunnen zijn van de werkelijke behoefte, maar houdt rekening met de mogelijk grotere kwetsbaarheid van deze leeftijdsgroep (hogere ziekteprevalentie).

2.3.6 Zwangerschap

In talrijke onderzoeken bij grote groepen gezonde zwangere vrouwen zijn veranderingen in de biochemische parameters van de vitamine B6 -status waargenomen (Ber78, Bri71, Cle75, Hel73, Rei78, Roe79). Deze veranderingen suggereren een verhoogde vitamine B6-behoefte gedurende de zwangerschap.Tijdens de zwangerschap is de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma namelijk verlaagd. Deze verlaging lijkt echter te worden gecompenseerd door een verhoogde pyridoxalconcentratie in het plasma, waardoor de som van de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie en de pyridoxalconcentratie in het plasma voor zwangere en niet-zwangere vrouwen niet significant verschilt (Bar87, Ber78). Voor normalisatie van alle parameters van de vitamine B6-status, met name de pyridoxal-5-fosfaatconcentratie in het plasma en de xanthureenzuuruitscheiding met de urine tot het normale niveau van niet-zwangere vrouwen, zijn relatief grote hoeveelheden vitamine B6 nodig. Deze hoeveelheden lopen

Vitamine B6 71

uiteen van 4 tot 10 mg vitamine B6 per dag in het derde trimester van de zwangerschap (Cle75, Lum76). Deze veranderingen in de parameters van de vitamine B6 -status zijn in belangrijke mate te beschouwen als fysiologische aanpassingen aan de zwangerschap (Ber83). In onderzoek in de kliniek is namelijk geen verschil geconstateerd in het verloop en het resultaat van de zwangerschap tussen groepen vrouwen die al dan niet werden gesuppleerd met vitamine B6 Hil63).

In verschillende onderzoeken —waaronder een Nederlands onderzoek— is wel een positief verband vastgesteld tussen de vitamine B6-status van de moeder en het geboortegewicht of de Apgarscore* van de pasgeborene (Ber83, Rei78, Roe79). In het Nederlandse onderzoek kon dit verband worden verklaard door het rookgedrag van de moeder (Ber83). In de andere onderzoeken is het effect van roken niet nagegaan.

Door de verhoogde eiwitbehoefte tijdens de zwangerschap en omdat de foetus vitamine B6 nodig heeft is het aannemelijk, dat gedurende de zwangerschap de vitamine B6-behoefte toeneemt. De foetus en placenta bevatten aan het eind van de zwangerschap ongeveer 25 mg vitamine B6 (IOM00). Dit komt neer op circa 0,1 mg per dag (circa 0,13 mg vitamine B6 uit de voeding) indien deze extra inneming volledig ten goede zou komen aan de weefselvorming en opslag in foetus en placenta.

Rekening houdend met een niet complete overdracht van vitamine B6 naar de foetus en placenta en met de verhoogde metabole behoefte van de moeder, schat de commissie de extra behoefte tijdens de zwangerschap op 0,25 mg per dag. Dit resulteert in een totale behoefte tijdens de zwangerschap van 1,35 mg per dag. De commissie gaat er van uit dat de gewenste toename in de eiwitvoorziening tijdens de zwangerschap (+0,1 gram per kilogram per dag) (GR01) binnen de spreiding valt van de gebruikelijke eiwitinneming en dus geen extra vitamine B6 vraagt. Zij stelt de aanbevolen hoeveelheid voor zwangeren vast op 1,9 mg vitamine B6 per dag. Hierbij is een variatiecoëffficiënt van 20% toegepast om te compenseren voor variatie in de behoefte tussen personen én voor mogelijke verschillen in behoefte gedurende het verloop van de zwangerschap.

2.3.7 Lactatie

De gemiddelde vitamine B6-uitscheiding met de moedermelk bedraagt 0,1 mg per dag. Bij een volledige overdracht van vitamine B6 uit de voeding naar de moedermelk zou dit —rekening houdend met de biobeschikbaarheid— een extra behoefte betekenen van 0,13 mg vitamine B6 uit de voeding per dag. Uit onderzoek van ondermeer Borschel en medewerkers blijkt echter dat de hoeveelheid vitamine B6 die extra uit de voeding moet worden opgenomen aanzienlijk hoger is dan de hoeveelheid die via de moedermelk

* Een voorspellende maat voor de levenskansen van de pasgeborene.


wordt uitgescheiden (Bor86). De commissie hanteert hiervoor een factor 2, en schat daarom de gemiddelde behoefte tijdens lactatie zekerheidshalve op + 0,25 mg per dag (totale behoefte tijdens de lactatie 1,35 mg per dag). Deze extra hoeveelheid is voldoende om te compenseren voor een mogelijk onvolledige overdracht van vitamine B6 vanuit de voeding naar de moedermelk en voor de verhoogde metabole activiteit tijdens de lactatie. De commissie stelt op basis hiervan de aanbevolen hoeveelheid vast op 1,9 mg vitamine B6 per dag. Hierbij is een variatiecoëffficiënt van 20% toegepast om te compenseren voor variatie in de behoefte.

2.4 Aanvaardbare bovengrens van inneming

Hoge doseringen vitamine B6 kunnen leiden tot neurologische afwijkingen (sensorische en motorische neuropathie) bij de mens (Ben90; Hat97). Daarnaast zijn lichtgevoeligheid en een verslechtering van cognitieve functies beschreven. De neurotoxische effecten van hoge doseringen pyridoxine waren reeds langer bekend uit dierexperimenteel onderzoek. Voor de mens zijn deze effecten voor het eerst beschreven door Schaumburg en medewerkers bij vrouwen met een dagelijkse inneming van 2 tot 6 g pyridoxine gedurende 2 tot 40 maanden (Sch83). Deze hoge doseringen worden met name gebruikt door vrouwen met het premenstrueel syndroom (PMS), zowel als zelfmedicatie als in klinisch onderzoek. De neurotoxische verschijnselen verdwenen grotendeels na het stoppen van het supplementgebruik. Sindsdien is nog een aantal onderzoeken gepubliceerd waaruit blijkt dat bij langdurig gebruik van doseringen van meer dan 500 mg pyridoxine per dag ongewenste neurologische effecten optreden.

Bij lagere doseringen zijn de bevindingen tegenstrijdig; in de meeste onderzoeken werd geen effect gevonden. In een onderzoek van Dalton en Dalton werden echter al effecten gerapporteerd bij een inneming van 50 mg per dag (Dal87). Dit onderzoek beschrijft het verloop van neurologische klachten bij 172 vrouwen die behandeld werden voor het premenstrueel syndroom met doseringen tussen de 50 en 500 mg pyridoxine per dag, gedurende een periode tussen de 6 maanden en 5 jaar. De resultaten van dit onderzoek zijn sterk bekritiseerd omdat het een niet-gecontroleerd onderzoek betreft en de klachten zijn gebaseerd op een —niet nader geverifieerde— zelfrapportage. Op grond van deze bevindingen concludeert het Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke Voeding (EU) dat doseringen vanaf 500 mg per dag als potentieel toxisch moeten worden beschouwd, maar dat voor doseringen tussen 100-500 mg per dag onvoldoende resultaten van gecontroleerd onderzoek beschikbaar zijn om een conclusie te kunnen trekken (SCF00). Zij acht de kans op neurologische complicaties bij langdurig gebruik —langer dan een jaar— weliswaar klein, maar niet geheel uit te sluiten.

Vitamine B6 73

Op basis van deze overwegingen is door dit Europese comité geen lowest observed adverse effect level (LOAEL) of no observed adverse effect level (NOAEL) vastgesteld, maar werd wel een veilige bovengrens van inneming afgeleid van 25 mg per dag voor volwassen (voor jongere leeftijdsgroepen aangepast door interpolatie op basis van het lichaams gewicht). Deze waarde is gebaseerd op de gemiddelde inneming van vrouwen in de groep waarbij in het onderzoek van Dalton en Dalton neurologische klachten werden vastgesteld (circa 100 mg per dag; Dal87). Hierbij is een relatief grote onzekerheidsfactor van 4 toegepast vanwege de schaarse gegevens en de mogelijke langetermijneffecten. Het Institute of Medicine (VS) (IOM00) leidde onlangs een no observed adverse effect level af van 200 mg per dag en een veilige bovengrens van inneming van 100 mg per dag. Vanwege de methodologische tekortkomingen is hierbij geen rekening gehouden met de resultaten van genoemd onderzoek van Dalton en Dalton.

De commissie sluit zich aan bij de conclusies van het Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke Voeding (EU) en stelt voor volwassenen als aanvaardbare bovengrens een inneming van 25 mg pyridoxine per dag vast. Voor jongere leeftijdsgroepen zijn deze hoeveelheid aangepast op basis van het lichaamsgewicht: 2 mg/d voor baby’s tot en met 5 maanden, 3 mg/d voor baby’s van 6 tot en met 11 maanden, 5 mg/d voor kinderen van 1 tot en met 3 jaar; 8,5 mg/d voor kinderen van 4 tot en met 8 jaar, 15 mg/d voor kinderen van 9 tot en met 13 jaar en 23 mg/d voor adolescenten van 14 tot en met 18 jaar.

2.5 Voedingsnormen in andere rapporten

Tabel 2.1 geeft een overzicht van de voedingsnormen in rapporten van enkele andere deskundigencommissies. De aanbevelingen in het onderhavige advies liggen op een iets hoger niveau dan die in de Nederlandse voedingsnormen van 1989, hetgeen wordt veroorzaakt door een andere systematiek bij de afleiding van de aanbevelingen. De behoefte wordt thans niet meer gekoppeld aan de eiwitinneming (VR92: 20 µg vitamine B6 per gram eiwit), maar er wordt volstaan met één aanbevolen hoeveelheid binnen de normale spreiding in de eiwitinneming in Nederland. De aanbeveling is gebaseerd op een —op basis van literatuurgegevens afgeleide— gemiddelde behoefte, waarbij een variatiecoëfficiënt van 20% is gehanteerd om te corrigeren voor de spreiding in de individuele behoefte. Tevens is, in tegenstelling tot vroeger, bij de interpretatie van de literatuurgegevens rekening gehouden met een verschil in biobeschikbaarheid tussen vitamine B6 in supplementen (aanwezig als pyridoxine) en vitamine B6 in de voeding.


De aanbevelingen komen voor de mannen overeen met de Duitse en Scandinavische aanbevelingen, maar zijn iets lager voor de vrouwen. Dit is een gevolg van het feit dat bij de Duitse en Scandinavische aanbevelingen de behoefte wel is berekend op basis van de eiwitinneming. Het verschil met de Amerikaanse aanbevelingen wordt met name veroorzaakt door een door het Institute of Medicine gehanteerde (lagere) variatiecoëfficiënt van 10%. De Engelse aanbevelingen zijn evenals de aanbevelingen van de EU 0gebaseerd op een vitamine B6/eiwit-verhouding van 0,015 g per gram eiwit en komen bij een dagelijkse inneming van 100 gram eiwit overeen met de Nederlandse waarden. De hogere aanbevelingen voor zwangeren en lacterenden liggen in dezelfde orde als de Amerikaanse aanbevelingen, en zijn gebaseerd op de factorieel berekende toename in de behoefte, waarbij rekening is gehouden met een hogere metabole activiteit.

Literatuur

Amo91 Amorim Cruz JA, Moreiras-Varela O, van Staveren WA, e.a.. Intake of vitamins and minerals. Eur J Clin

Nutr 1991; 45 (suppl. 3): 121-38.

Bak64 Baker EM, Canham JE, Nunes WT, e.a.. Vitamin B-6 requirements for adult men. Am J Clin Nutr 1964; 15:

59-66.

Tabel 2.1 Vergelijking van de voedingsnormen voor vitamine B6 in het voorliggende advies met die van andere deskundigencommissies (in mg/d, tenzij anders vermeld).

1 maand 5 jaar 15 jaar 40 jaar 80 jaar zwangere vrouwen

lacterende vrouwen

voorliggende advies

0,12 / 0,2 0,7 1,5 1,5 M: 1,8V: 1,5

1,9 1,9

Nederlandse voedingsnormen 1989 (VR92)

0,25 M: 0,9V: 0,9

M: 1,4V: 1,3

M: 1,4V: 1,1

M: 1,1V: 1,0

1,7 1,7

Verenigde Staten (IOM00)

0,1(0,014 mg/kg)

M: 1,0V: 1,0

M: 1,3V: 1,2

M: 1,3V: 1,3

M: 1,7V: 1,5

1,9 2,0

Scandinavie (NM96)

0,3 0,9 M: 1,5V: 1,2

M: 1,5V: 1,2

M: 1,2V: 1,1

1,4 1,5

Duitsland, Zwitserland, Oostenrijk (DGE00)

0,1 0,5 M: 1,6V: 1,2

M: 1,5V: 1,2

M: 1,4V: 1,2

1,9 1,9

Groot-Brittanië (UK91)

0,008 g/g eiwit

0,015 g/g eiwit

0,015 g/g eiwit

0,015 g/g eiwit

0,015 g/g eiwit

0,015 g/g eiwit

0,015 g/g eiwit

Europese Unie (EC92)

- 0,9 M: 1,5V: 1,1

M: 1,5V: 1,1

M: 1,5V: 1,1

0,015 g/g eiwit

0,015 g/g eiwit

M = jongens en mannen; V = meisjes en vrouwen

Vitamine B6 75

Bar87 Barnard HC, de Kok JJ, Vermaak WJH, e.a.. A new perspective in the assessment of vitamin B6 nutritional

status during pregnancy in humans. J Nutr 1987; 117: 1303-6.

Bat94 Bates CJ, Heseker H. Human bioavailability of vitamins. Nutr Res Rev 1994; 7: 93-127.

Bat99 Bates CJ, Pentieva KD, Prentice A, e.a.. Plasma pyridoxal phosphate and pyridoxic acid and their

relationship to plasma homocysteine in a representative sample of British men and women aged 65 years

and over. Br J Nutr 1999; 81: 191-201.

Ben90 Bendich A, Cohen M. Vitamin B6 safety issues. Ann N Y Acad Sci 1990; 585: 321-30.

Ber78 van den Berg H, Schreurs WH, Joosten GP. Evaluation of the vitamin status in pregnancy. Circulating blood

levels and enzyme activation in a group of Dutch parturient women and their full term newborns. Int J

Vitam Nutr Res 1978; 48: 12-20.

Ber83 Berg H van den, Bruinse HW. On the role of nutrition in normal human pregnancy (Proefschrift). Utrecht:

Rijksuniversiteit Utrecht, 1983.

Ber93 Berg H van den, Heseker H, Lamand M, e.a.. Flair Concerted Action No 10 Status Papers: Introduction,

conclusions and recommendations. Int J Vitam Nutr Res 1993; 63: 247-51.

Ber99 Berg H van den. Vitamin B6 status and requirements in older adults (Invited commentary). Br J Nutr 1999;

81: 175-6.

Bes57 Bessy OA, Adam DJ, Hansen AE. Intake of vitamin B6 and infantile convulsions: A first approximation of

requirements of pyridoxine in infants. Pediatrics 1957; 20: 33-44.

Bit93 Bitsch R. Vitamin B6. Int J Vitam Nutr Res 1993; 63: 278-82.

Bor86 Borschel MW, Kirksey A, Hanneman RE. Effects of vitamin B6 intake on nutriture and growth of young

infants. Am J Clin Nutr 1986; 43: 7-15.

Bou95 Boushey CJ, Beresford SA, Omenn GS, e.a.. A quantitative assessment of plasma homocysteine as a risk

factor for vascular disease. Probable benefits of increasing folic acid intakes. JAMA 1995; 274: 1049-57.

Bri71 Brin M. Abnormal tryptophan metabolism in pregnancy and with the contraceptive pill. II. Relative levels

of vitamin B6 vitamers in cord and in mother's blood. Am J Clin Nutr 1971; 24: 704-8.

Bri78 Vitamin B6: chemistry, absorption, metabolism, catabolism and toxicity. In: Human vitamin B6 requirement.

Washington DC: National Academy Press, 1978.

Bro75 Brown RR, Rose DP, Leklem JF, e.a.. Urinary 4-pyridoxic acid, plasma pyridoxal phosphate and

erythrocyte aminotransferase levels in oral contraceptive users receiving controlled intakes of vitamin. Am J

Clin Nutr 1975; 28: 10-9.

Bru97 Brussaard JH, Löwik MRH, van den Berg H, e.a.. Dietary and other determinants of vitamin B6 parameters.

Eur J Clin Nutr 1997; 51 (suppl. 3): S39-S45.

Can69 Canham JE, Baker EM, Harding RS, e.a.. Dietary protein - its relation to vitamin B6 requirements and

function. Ann N Y Acad Sci 1969; 166: 16-29.

Che81 Chen LH, Fan Chiang WL. Biochemical evaluation of riboflavin and vitamin B6 status of institutionalized

and non-institutionalized elderly in Central Kentucky. Int J Vitam Nutr Res 1981; 51: 232-8.

Cla98 Clarke R, Collins R. Can dietary supplements with folic acid or vitamin B6 reduce cardiovascular risk?

Design of clinical trials to test the homocysteine hypothesis of vascular disease. J Cardiovasc Risk 1998; 5:


249-55. Cle00Cleophas TJ, Hornstra N, van Hoogstraten B, e.a.. Homocysteine, a risk factor for coronary

artery disease or not? A meta-analysis. Am J Cardiol 2000; 86: 1005-9.

Cle00 Cleophas TJ, Hornstra N, van Hoogstraten B, e.a.. Homocysteine, a risk factor for coronary artery disease or

not? A meta-analysis. Am J Cardiol 2000; 86: 1005-9.

Cob91 Coburn SP, Ziegler PJ, Costill DL, e.a.. Response of vitamin B6 content of muscle to change in vitamin B-6

intake in men. Am J Clin Nutr 1991; 53: 1436-42.

Cle75 Cleary RE, Lumeng L, Li TK. Maternal and fetal plasma levels of pyridoxal phosphate at term: adequacy of

vitamin B6 suppletion during pregnancy. Am J Obstet Gynecol 1975; 121: 25-8.

Dal87 Dalton K, Dalton MJT. Characteristics of pyridoxine overdose neuropathy syndrome. Acta Neurol Scand

1987; 76: 8-11.

DGE00 Deutsche Gesellschaft für Ernährung, Österreichische Gesellschaft für Ernährung, Sweizerische

Vereinigung für Ernährung. Referenzwerte für die Nährstoffzufuhr. Frakfurt am Main: Umschau/Braus,

2000.

Die98 Dierkes J, Kroesen M, Pietrzik K. Folic acid and vitamin B-6 supplementation and plasma homocysteine

concentrations in healthy young women. Int J Vitam Nutr Res 1998; 68: 98-103.

Don71 Donald EA, McBean LD, Simpson MH, e.a.. Vitamin B6 requirement of young adult women. Am J Clin

Nutr 1971; 24: 1028-41.

Dri87 Driskell JA, Clark AJ, Moak SW. Longitudinal assessment of vitamin B-6 status in Southern adolescent

girls. J Am Diet Assoc 1987; 87:307-10.

Dri89 Driskell JA, McChrisley B, Reynolds LK, e.a.. Plasma pyridoxal 5’-phosphate concentrations in obese and

nonobese black women residing near Petersburg, VA. Am J Clin Nutr 1989; 50: 37-40.



Flo90 Flodin NW. Micronutrient supplements: toxicity and drug interactions. Progr Fd Nutr Sci 1990; 14: 277-

331.

Fol98 Folsom AR, Nieto FJ, McGovern PG, e.a.. Prospective study of coronary heart disease incidence in relation

to fasting total homocysteine, related genetic polymorphism, and B vitamins. Circulation 1998; 98: 204-10.

Fom93 Fomon SJ, McCormick DB. B vitamins and choline. In: Fomon SJ, red. Nutrition of normal infants. St

Louis, USA: Mosby-Year Book, Inc., 1993.

Fri81 Fries ME, Chrisley BM, Driskell JA. Vitamin B6 status of a group of preschool children. Am J Clin Nutr

1981; 34: 2706-10.

GR01 Gezondheidsraad. Voedingsnormen: energie, eiwit, vet en koolhydraten. Den Haag: Gezondheidsraad,

2001: Publicatie nr 2001/19.

Gre78 Gregory JF, Kirk JR. Vitamin B6 in Foods: assessment of stability and bioavailability. In: Human vitamin B6

requirements: Proceedings of a workshop. Washington, DC: National Academy of Sciences, 1978: 72-7.

Gre91 Gregory JF III, Trumbo PR, Bailey LB, e.a.. Bioavailability of pyridoxine-5’-ß-D-glucoside determined in

humans by stable-isotopic methods. J Nutr 1991; 121: 177-86.

Gre97 Gregory JF III. Bioavailability of vitamin B6. Eur J Clin Nutr 1997; 51 (suppl. 1): S43-S48.

Vitamine B6 77

Han96 Hansen CM, Leklem JE, Miller LT. Vitamin B6 status of women with a constant intake of vitamin B-6

changes with three levels of dietary protein. J Nutr 1996; 126: 1891-1901.

Han97 Hansen CM, Leklem JE, Miller LT. Changes in vitamin B6 status indicators of women fed a constant protein

diet with varying levels of vitamin B6. Am J Clin Nutr 1997; 66: 1379-87.

Han01 Hansen CM, Shultz TD, Kwak H, e.a.. Assessment of vitamin B6 status in young women consuming a

controlled diet containing four levels of vitamin B6 provides an estimated average requirement and

recommended dietary allowance. J Nutr 2001; 131: 1777-86.

Har59 Harding RS, Plough IC, Friedemann TE. The effect of storage on the vitamin B6 content of a packaged army

ration, with a note on the human requirement for the vitamin. J Nutr 1959; 68: 323-31.

Hat97 Hathcock JN. Vitamins and minerals: efficacy and safety. Am J Clin Nutr 1997; 66: 427-37.

Hel73 Heller S, Salkeld RM, Korner WF. Vitamin B6 status in pregnancy. Am J Clin Nutr 1973; 26: 1339-48.

Hil63 Hillman RW, Cabaud PG, Nilsson DE, e.a.. Pyridoxine supplementation during pregnancy. Am J Clin Nutr

1963; 12: 427-30.

Hua98 Huang Y-C, Chen W, Evans MA, e.a.. Vitamin B-6 requirement and status assessment of young women fed

a high-protein diet with various levels of vitamin B-6. Am J Clin Nutr 1998; 67: 208-20.

Ink84 Ink SL, Henderson LM. Vitamin B6 metabolism. Annu Rev Nutr 1984; 4: 455-70.

IOM00 Institute of Medicine. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate,

vitamin B12, pantothenic acid, biotin, and choline. Washington: National Academy Press, 2000.

Kan88 Kant AK, Moser-Veillon PB, Reynolds RD. Effect of age on changes in plasma, erythrocyte, and urinary B6

vitamers after an oral vitamin B6 load. Am J Clin Nutr 1988; 48: 1284-90.

Kre91 Kretsch MJ, Sauberlich HE, Newbrun E. Electroencephalographic changes and periodontal status during

short-term vitamin B6 depletion of young, nonpregnant women. Am J Clin Nutr 1991; 53: 1266-74.

Kre95 Kretsch MJ, Sauberlich HE, Skala JH, e.a.. Vitamin B6 requirement and status assessment: young women

fed a depletion diet followed by a plant- or animal-protein diet with graded amounts of vitamin B6. Am J

Clin Nutr 1995; 61: 1091-01.

Kir78 Kirksey A, West KD. Relation between vitamin B6 intake and the content of the vitamin in human milk. In:

Human vitamin B6 requirements. Proceedings of a workshop. Washington DC: National Academy Press,

1987: 238-51

LaR97 LaRue A, Koehler KM, Wayne SJ, e.a.. Nutritional status and cognitive functioning in a normally aging

sample: a 6 year reassessment. Am J Clin Nutr 1997; 65: 20-29.

Lee85 Lee CM, Leklem JE. Differences in vitamin B6 status indicator responses between young and middle-aged

women fed constant diets with two levels of vitamin B6. Am J Clin Nutr 1985; 42: 226-34.

Lek90 Leklem JE. Vitamin B6: A status report. J Nutr 1990; 120: 1503-7.

Lek92 Leklem JE. Reservoirs, receptors, and red-cell reactions. Ann N Y Acad Sci 1992; 669: 34-41.

Lew77 Lewis JS, Nunn KP. Vitamin B6 intakes and 24-hr 4-pyridoxic acid excretions of children. Am J Clin Nutr

1977; 30: 2023-7.

Lin78 Linkswiler HM. Vitamin B6 requirements of men. In: Human vitamin B6 requirements: Proceedings of a

workshop. Washington, DC: National Academy of Sciences, 1978: 279-90.


Löw86 Löwik MRH, Meulmeester JF, de Rover CM, e.a.. Onderzoek naar de voeding en voedingstoestand van

ogenschijnlijk gezonde, zelfstandig wonende mensen van 65 tot 80 jaar: op weg naar een

voedingspeilingssysteem. Deel 3. Voedingstoestand. CIVO-rapporten V 86.002. Zeist: CIVO-Instituten

TNO, 1986.

Löw89 Löwik MRH, van den Berg H, Westenbrink S, e.a.. Dose-response relationships regarding vitamin B6 in

elderly people: A nationwide nutritional survey (Dutch Nutritional Surveillance System). Am J Clin Nutr

1989; 50: 391-9.

Lui85 Lui A, Lumeng L, Aronoff, GR, Li T-K. Relationship between body store of vitamin B6 and plasma

pyridoxal-P clearance: Metabolic balance studies in humans. J Lab Clin Med 1985; 106: 491-7.

Lum74 Lumeng L, Li T-K. Vitamin B6 metabolism in chronic alcohol abuse. Pyridoxal phosphate levels in plasma

and the effects of acetaldehyde on pyridoxal phosphate synthesis and degradation in human erythrocytes. J

Clin Invest 1974; 53: 693-704.

Lum76 Lumeng L, Cleary RE, Wagner R, e.a.. Adequacy of vitamin B6 suppletion during pregnancy: A prospective

study. Am J Clin Nutr 1976; 29: 1376-83.

Mad98 Madigan SM, Tracey F, McNulty H, e.a.. Riboflavin and vitamin B6 intakes and status and biochemical

response to riboflavin supplementation in free-living elderly people. Am J Clin Nutr 1998; 68: 389-95.

Man87 Manore MN, Leklem JE, Walter MC. Vitamin B6 metabolism as affected by exercise in trained and

untrained women fed diets differing in carbohydrate and vitamin B6 content. Am J Clin Nutr 1987; 46: 995-

1004.

McC89 McCormick DB. Two interconnected B vitamins: Riboflavin and pyridoxine. Physiol Rev 1989; 69: 1170-

98.

McK01 McKinley MC, McNulty H, McPartlin J, e.a.. Low-dose vitamin B6 effectively lowers fasting plasma

homocysteine in healthy elderly persons who are folate and riboflavin replete. Am J Clin Nutr 2001; 73:

759-64

Mey91 Meydani SN, Ribaya-Mercado JD, Russell RM, e.a.. Vitamin B6 deficiency impairs interleukin 2

production and lymphocyte proliferation in elderly adults. Am J Clin Nutr 1991; 53: 1275-80.

Mil67 Miller LT, Linkswiler HM. Effect of protein intake on the development of abnormal tryptophan metabolism

by men during vitamin B6 depletion. J Nutr 1967; 93: 53-9.

Mil85 Miller LT, Leklem JE, Shultz TD. The effect of dietary protein on the metabolism of vitamin B6 in humans.

J Nutr 1985; 115: 1663-72.

Nak97 Nakano H, McMahon LG, Gregory JF III. Pyridoxine-5’-ß-glucoside exhibits incomplete bioavailability as

a source of vitamin B6 and partially inhibits the utilization of co-ingested pyridoxine in humans. J Nutr

1997; 127: 1508-13.

NHS01 Nederlandse Hartstichting. Homocysteïne en hart en vaatziekten. Den Haag: Nederlandse Hartstichting,

2001.

NM96 Nordiska Ministeradet. Nordiska näringsrekommendationer 1996. Köpenhamn: Nordiska Ministeradet,

1996.

Oka98 Okada M, Shibuya M, Akazawa T, Muya H, Murakami Y. Dietary protein as a factor affecting vitamin B6

requirement. J Nutr Sci Vitaminol 1998; 44: 37-45.

Vitamine B6 79

Pan94 Pannemans DL, van den Berg H, Westerterp KR. The influence of protein intake on vitamin B6 metabolism

differs in young and elderly humans. J Nutr 1994; 124: 1207-14.

Par70 Park YK, Linkswiler HM. Effect of vitamin B6 depletion in adult man on the excretion of cystathionine and

other methionine metabolites. J Nutr 1970; 100: 110-6.

Rei78 Reinken L, Dapunt O. Vitamin B6 nutriture during pregnancy. Int J Vitam Nutr Res 1978; 48: 341-7.

Rib91 Ribaya-Mercado JD, Russell RM, Sahyoun N, e.a.. Vitamin B6 requirements of elderly men and women. J

Nutr 1991; 121: 1062-74.

Rig96 Riggs KM, Spiro A, Tucker K. e.a.. Relationships of vitamin B12, vitamin B6, folate and homocysteine to

cognitive performance in the Normative Aging Study. Am J Clin Nutr 1996; 63: 306-14.

Rim98 Rimm EB, Willett WC, Hu FB, e.a.. Folate and vitamin B6 from diet and supplements in relation to risk of

coronary heart disease among women. JAMA 1998; 279: 359-64.

Rit66 Ritchey SJ, Feeley RM. The excretion patterns of vitamin B6 and B12 in preadolescent girls. J Nutr 1966;

89: 411-3.

Rit78 Ritchey SJ, Johnson FS, Korslund MK. Vitamin B6 requirements in the preadolescent and adolescent. In:

Human vitamin B6 requirements: Proceedings of a workshop. Washington, DC: National Academy of

Sciences, 1978: 272-8.

Rob95 Robinson K, Mayer EL, Miller DP, e.a.. Hyperhomocysteinemia and low pyridoxal phosphate. Common

and independent reversible risk factors for coronary artery disease. Circulation 1995; 92: 2825-30.

Roe79 Roepke JLB, Kirksey A. Vitamin B6 nutriture during pregnancy and lactation. I. Vitamin B6 intake, levels

of the vitamin in biological fluids and condition of the infant at birth. Am J Clin Nutr 1979; 32: 2249-56.

Roe84 Roe D. Risk factors in drug induced nutritional deficiency. In: Roe D, Campbell T (eds). Drugs and

nutrients: the interactive effects. Drug and Pharmaceutical Sciences 1984; 21: 505-23.

Ros76 Rose CS, Gyorgy P, Butler M, e.a.. Age differences in vitamin B6 status of 617 men. Am J Clin Nutr 1976;

29: 847-53.

Sau85 Sauberlich HE. Bioavailability of vitamins. Prog Food Nutr Sci 1985; 9: 1-33.

Sch83 Schaumburg H, Kaplan J, Windebank A, e.a.. Sensory neuropathy from pyridoxine abuse. N Engl J Med

1983; 309: 445-8.

Sch85 Schrijver J, van Veelen BW, Schreurs WH. Biochemical evaluation of the vitamin and iron status of an

apparently healthy Dutch free-living elderly population. Int J Vitam Nutr Res 1985; 55: 337-49.

Sch91 Schrijver J. Biochemical markers for micronutrient status and their interpretation. In: Pietrzik K, red.

Modern lifestyles, lower energy intake and micronutrient status. London: Springer-Verlag, 1991: 55-85.

Sch01 Schnyder G, Roffi M, Pin R, e.a.. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma

homocysteine levels. N Engl J Med 2001; 345: 1593-600

SCF00 Scientific Committee on Food. Opinion of the Scientific Committee on Food on the tolerable upper intake level

of vitamin B6. SCF/CS/NUT/UPPLEV/16 Final, 2000.Sel93 Selhub J, Jacques PF, Wilson PWF, e.a.. Vitamin status and intake as primary determinants of

homocysteinemia in an elderly population. JAMA 1993; 270: 2693-8.

Sha78 Shane B. Vitamin B6 and blood. In: Human vitamin B6 requirements: Proceedings of a workshop.

Washington, DC: National Academy of Sciences, 1978: 111-28.


Shi74 Shin HK, Linkswiler HM. Tryptophan and methionine metabolism of adult females as affected by vitamin

B6 deficiency. J Nutr 1974; 104: 1348-55.

Sim82 Simon I, Leinert J, Hötzel D. Methoden und deren Wertung zur Bestimmung des Vit. B6

Versorgungszustands beim Menschen. 4. Mitt. 4-PA: Die Aussagefähigkeit des Parameters. Int J Vitam Nutr

Res 1982; 52: 287-97.

Sny53 Snyderman SE, Holt LE, Carretero R, e.a.. Pyridoxine deficiency in the human infant. Am J Clin Nutr 1953;

1: 200-7.

Sta89 Stasse-Wolthuis M, van der Kuy A. Voeding en geneesmiddelen. Samsom Stafleu. Alphen aan de Rijn,

1989.

Tar81 Tarr JB, Tamura T, Stokstad ELR. Availability of vitamin B6 and pantothenate in an average American diet

in man. Am J Clin Nutr 1981; 34: 1328-37.

Try80 Tryfiates GP. Vitamin B6 metabolism and role in growth. Westport: Food and Nutrition Press, 1980.

Ubb95 Ubbink JB, Becker PJ, Vermaak WJ,e.a.. Results of B-vitamin supplementation study used in a prediction

model to define a reference range for plasma homocysteine. Clin Chem 1995; 41: 1033-7.

UK91 Department of Health. Dietary reference values for food energy and nutrients for the united Kingdom.

Report of the panel on dietary reference values of the committee on medical aspects of food policy. London:

HMSO, 1991.

Ver96 Verhoef P, Stampfer MJ, Buring JE, e.a.. Homocysteine metabolism and risk of myocardial infarction:

Relation with vitamins B6, B12, and folate. Am J Epidemiol 1996; 143: 845-59.

Ver00 Vermeulen EGJ, Stejouwer CDA, Twisk JWR, e.a.. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic

acid plus vitamin B6 on progression of subclinical atherosclerosis: a randomised, placebo-controlled trial.

Lancet 2000, 335: 517-22

Vir77 Vir SC, Love AHG. Vitamin B6 status of institutionalised and non-institutionalised aged. Int J Vitam Nutr

Res 1977; 47: 364-72.

VR92 Voedingsraad. Nederlandse voedingsnormen 1989. Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de Voeding, 1992.

Wel98 Welch GN, Loscalzo J. Homocysteine and atherothrombosis. N Engl J Med 1998; 338: 1042-50.

Wes76 West KD, Kirksey A. Influence of vitamin B6 intake on the content of the vitamin in human milk. Am J Clin

Nutr 1976; 29: 961-9.

Wie96 Wielen RP van der, Löwik MR, Haller J, e.a.. Vitamin B6 malnutrition among elderly Europeans: the

SENECA study. J Gerontol A Biol Sci Med Sci 1996; 51: B417-24.

Woz80 Wozenski JR, Leklem JE, Miller LT. The metabolism of small doses of vitamin B6 in man. J Nutr 1980; 110:

275-85.

Yes64 Yess N, Price JM, Brown RR, e.a.. Vitamin B6 depletion in man: Urinary excretion of tryptophan

metabolites. J Nutr 1964; 84: 229-36.

Vitamine B6 81


3Hoofdstuk

Foliumzuur

3.1 Inleiding 85

3.1.1 Nomenclatuur en eigenschappen 853.1.2 Fysiologische betekenis 863.1.3 Deficiëntieverschijnselen 873.1.4 Biochemische parameters van de voedingstoestand 87

3.2 Invloed op het ontstaan van (chronische) ziekten 91

3.3 Factoren die de behoefte beïnvloeden 953.3.1 Voedingsfactoren 953.3.2 Overige factoren 98

3.4 Gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming 993.4.1 Afleidingsmethode 993.4.2 Leeftijdsgroep tot en met 5 maanden 1003.4.3 Leeftijdsgroepen 6 maanden tot en met 18 jaar 1003.4.4 Leeftijdsgroepen 19 tot en met 50 jaar 1003.4.5 Leeftijdsgroepen vanaf 51 jaar 1033.4.6 Zwangerschap 1053.4.7 Lactatie 107

Foliumzuur 83


3.6 Verschillen met andere rapporten over voedingsnormen 108

3.7 Literatuur 109


Samenvattende tabel

3.1 Inleiding


Foliumzuur is de verzamelnaam voor pteroylmonoglutaminezuur (PMG) en een groep verbindingen met overeenkomstige biologische activiteit. De biologisch actieve vormen zijn alle afgeleid van de gereduceerde vorm van pteroylmonoglutaminezuur het tetrahydrofoliumzuur (THF; ook wel aangeduid als tetrahydrofolaat). Naast tetrahydrofoliumzuur zijn dit onder meer N5-formyltetrahydrofoliumzuur (leucovorine, citrovorumfactor, folininezuur), het N10-formyltetrahydrofoliumzuur (hitte-labiele citrovorumfactor), N5-methyltetrahydrofoliumzuur, N5,10-methylidine- en N5,10-methyleentetrahydrofoliumzuur en N5-formiminotetrahydrofoliumzuur. Behalve als monoglutamaat kunnen deze verbindingen —zowel in geoxideerde als in gereduceerde vorm— ook als polyglutamaat voorkomen, waarbij één of meer moleculen glutaminezuur (n = 1-8) zijn gekoppeld via een peptidebinding aan de γ-carboxylgroep. In de voeding komt foliumzuur voornamelijk voor in gereduceerde vorm (als tetrahydrofoliumzuurderivaat), en als polyglutamaat (Kon01).

Voedingsnormen voor foliumzuur in microgram per daga,b.groep afleidingsmethode gemiddelde


adequate inneming


50

6 t/m 11 maanden interpolatiec 60 1 t/m 3 jaar interpolatiec 85 4 t/m 8 jaar interpolatiec 150 9 t/m 13 jaar interpolatiec 225 14 t/m 18 jaar interpolatiec 300 vanaf 19 jaar invloed van de inneming

op biochemische parameters van de voedingstoestand

200 300

zwangere vrouwen factoriële benadering 400 lacterende vrouwen factoriële benadering 400 a de gemiddelde behoeftes, aanbevolen hoeveelheden en adequate innemingen hebben betrekking op

foliumzuur zoals dat van nature in de voeding voorkomtb voor de aanvaardbare bovengrenzen van inneming zie paragraaf 3.5c zie paragraaf 1.4.6 van het hoofdstuk Inleiding en begripsbepaling

Foliumzuur 85

In dit advies zal de term ‘foliumzuur in de voeding’ worden gebruikt om het totale, van nature aanwezige en eventueel toegevoegde gehalte in de voeding aan te duiden. Dit is dus de som van alle aanwezige foliumzuurverbindingen, zoals die is bepaald na deconjugatie van de polyglutamaatvormen tot de verschillende monoglutamaatvormen, inclusief toegevoegd pteroylmonoglutaminezuur. De voedingsnormen worden gegeven in de vorm van hoeveelheden foliumzuur in de voeding*. In geval van met pteroylmonoglutaminezuur verrijkte voeding of bij gebruik van pteroylmonoglutaminezuur uit supplementen (dus bij afwezigheid van een voedselmatrix) wordt in dit hoofdstuk de bijdrage van pteroylmonoglutaminezuur overeenkomstig de werkwijze van het Amerikaanse Institute of Medicine (IOM00) steeds omgerekend naar de hoeveelheid foliumzuur in de voeding, waarbij**:• 1 µg pteroylmonoglutaminezuur uit verrijkte voeding = 1,7 µg foliumzuur in de

voeding,• 1 µg pteroylmonoglutaminezuur uit een supplement = 2 µg foliumzuur in de

voeding.


De biologisch actieve tetrahydrofoliumzuurverbindingen zijn als co-enzym betrokken bij de overdracht van C1-fragmenten, bijvoorbeeld bij reacties waarin een methyl-, formyl- of hydroxymethylgroep wordt overgedragen. Hierbij treedt het tetrahydrofoliumzuur op als C1-acceptor en de gesubstitueerde tetrahydrofoliumzuurverbindingen als C1-donor. Op deze wijze speelt foliumzuur een belangrijke rol in de aminozuurstofwisseling en bij de DNA- en RNA-synthese. Hierdoor is met name in situaties waarbij een snelle celdeling optreedt relatief veel foliumzuur nodig. Dit is bijvoorbeeld het geval tijdens de ontwikkeling van de foetus en gedurende de groei, maar ook in weefsels met een snelle celdeling, zoals in de bloedvormende organen en epitheelweefsel.

In het serum komen foliumzuurverbindingen vrijwel uitsluitend voor in de monoglutamaatvorm, voornamelijk het N5-methyltetrahydrofoliumzuur, gebonden aan specifieke foliumzuurbindende eiwitten. In de rode bloedcellen komen verschillende foliumzuurverbindingen voor, waaronder ook 5,10-methyleentetrahydrofoliumzuur. De lever is het belangrijkste opslagorgaan van foliumzuur. De lichaamsvoorraad foliumzuur

* Eén commissielid (prof. dr CE. West) stelt zich op het standpunt dat de voedingsnorm voor foliumzuur zou moeten worden uitgedrukt in pteroylmonoglutaminezuurequivalenten vanwege zowel het gebrek aan kennis over de biobeschikbaarheid als over de variatie in biobeschikbaarheid tussen de verschillende vormen van foliumzuur in voedingsmiddelen. Tevens ziet hij geen reden onderscheid te maken tussen de bijdrage van pteroylmonoglutaminezuur uit supplementen ten opzichte van die uit verrijkte voeding (zie paragraaf 3.3.1).

** Zie paragraaf 3.3.1.


wordt voor een gezonde, goed gevoede volwassene geschat op 12-28 mg (FAO70, Hop80, Whi73).


Door de essentiële rol van foliumzuur bij de DNA-synthese zijn deficiëntieverschijnselen het eerst zichtbaar in weefsels met een snelle celdeling. Na enkele weken foliumzuurdepletie daalt de concentratie van foliumzuur in het bloed en ontstaan morfologische (megaloblastaire) veranderingen in het beenmerg. De afname in de concentratie van foliumzuur in de rode bloedcellen geeft vervolgens aanleiding tot een toename in de omvang van de rode bloedcel (macrocytose) en het ontstaan van een megaloblastaire anemie (Her62b). Daarnaast krijgt de kern van de witte bloedcellen een afwijkende vorm, waarbij meerlobbige cellen ontstaan (neutrofiele hypersegmentatie). Zeer zelden wordt bij een foliumzuurdeficiëntie ook polyneuropathie en gecombineerde strengdegeneratie waargenomen.

Ook zijn atrofische veranderingen in de darm (vlokatrofie) gerapporteerd wat kan resulteren in een minder efficiënte absorptie van voedingsstoffen. Daarnaast zijn bij gebruik van bepaalde geneesmiddelen (foliumzuurantagonisten) neurologische complicaties beschreven (Oln81, Rey76). Als minder specifieke verschijnselen zijn bij de mens onder meer glossitis, verminderde eetlust, gewichtsverlies en vermoeidheid waargenomen (Cha69).


De meest toegepaste biochemische parameter voor de evaluatie van de foliumzuurstatus is de bepaling van het foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen (Sau74). Het gehalte in rode bloedcellen wordt geacht de lichaamsvoorraad te weerspiegelen, behalve wanneer er sprake is van een vitamine B12-deficiëntie. De hoeveelheid foliumzuur in de rode bloedcellen is daarom een indicator van de langetermijn foliumzuurstatus (circa 3 maanden; de gemiddelde levensduur van een rode bloedcel is 125 dagen). Foliumzuurwaarden in serum of plasma worden onder meer beïnvloed door de recente inneming met de voeding, fysiologische conditie (bijvoorbeeld zwangerschap) en medicijngebruik. Ze weerspiegelen de korte-termijn foliumzuurvoorziening. De beste indicator van de foliumzuurstatus is daarom de hoeveelheid foliumzuur in de rode bloedcellen.

Het Amerikaanse Institute of Medicine (IOM00) gebruikt voor een adequate foliumzuurstatus de grenswaarde van 140 ng/ml (325 nmol/l) foliumzuur in rode bloedcellen. Deze grenswaarde is gebaseerd op de afwezigheid van hypergesegmenteerde neutrofielen in het bloed. Bij personen met een foliumzuurgehalte

Foliumzuur 87

<140 ng/ml (325 nmol/l) in de rode bloedcellen blijkt bovendien al DNA-schade in lymfocyten aantoonbaar (Blo97). De door het Institute of Medicine gehanteerde grenswaarde komt vrijwel overeen met de aanbevolen grenswaarde van 300 nmol/l rode bloedcellen, die genoemd wordt in het overzicht van statusparameters van een deskundigencommissie van de Europese Commissie (EU FLAIR) (Jag93).

Foliumzuurwaarden in serum kleiner dan 10 nmol/l (4,3 ng/ml) kunnen worden beschouwd als een vroeg symptoom in de ontwikkeling van een foliumzuurtekort. Waarden kleiner dan 7 nmol/l (3 ng/ml) zijn geassocieerd met neutrofiele hypersegmentatie (Jag93).

Een probleem bij de foliumzuurbepaling in bloed is dat de analysemethode nog altijd onvoldoende is gestandaardiseerd. Afhankelijk van de gebruikte methode (microbiologisch of met behulp van affiniteitsbinding), kunnen daardoor relatief grote verschillen optreden tussen laboratoria Bro90, Ber94, Gun96). Bij de bepaling van het foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen vormen vooral verschillen in monsterbewerking een probleem (Wri00). De in de wetenschappelijke literatuur gerapporteerde resultaten zijn daarom niet zonder meer vergelijkbaar, en maken het lastig een dosis-responsrelatie vast te stellen tussen de foliumzuurinneming en het foliumzuurgehalte in bloedserum of rode bloedcellen.

De uitscheiding met de urine van formiminoglutaminezuur (FIGLU) en/of amino-imidazolcarboxamide (AIC) na histidinebelasting, werden in het verleden nogal eens toegepast als parameter van de foliumzuurstatus. Op dit moment worden deze parameters echter weinig meer gebruikt, omdat zij onvoldoende specifiek zijn (Lin95).

Een meer specifieke en meer functionele parameter, waarmee tevens een onderscheid kan worden gemaakt tussen een vitamine B12-deficiëntie en een foliumzuurtekort, is de deoxyuridinesuppressietest. Een lage foliumzuurconcentratie in de cellen remt de omzetting van deoxyuridine in deoxythymidine. Deze test is echter niet geschikt voor routinematige toepassing. Hematologische bepalingen (gemiddelde volume van rode bloedcellen (MCV), gemiddelde hemoglobineconcentratie in rode bloedcellen (MCHC), morfologische veranderingen in het perifere bloedbeeld, en dergelijke) zijn voor het vaststellen van een foliumzuurdeficiëntie onvoldoende specifiek.

De foliumzuuruitscheiding met de urine wordt evenmin beschouwd als een goede indicator voor de foliumzuurstatus. Deze indicator is weinig gevoelig. Slechts een klein deel (<2%) van het ingenomen foliumzuur wordt onveranderd met de urine uitgescheiden. Tamura en Stokstad vonden een zwakke relatie tussen de hoeveelheid ingenomen foliumzuur en de hoeveelheid uitgescheiden foliumzuur met de urine. Bij langdurige foliumzuursuppletie (weefselverzadiging) werd echter wel een lineair


verband waargenomen tussen ingenomen en met de urine uitgescheiden foliumzuur (Tam73).

De uitscheiding van afbraakproducten van foliumzuur met de urine is ook geen geschikte parameter van de foliumzuurstatus. Dit is namelijk alleen een maat voor de turnover van foliumzuur (Gre00).

De laatste jaren zijn meer functionele parameters* van de foliumzuurstatus ontwikkeld, zoals de bepaling van het homocysteïnegehalte in plasma en de bepaling van DNA-schade-indicatoren in lymfocyten als maat voor een adequate methyleringsbalans.

Uit observationeel onderzoek komt een invers verband naar voren tussen de homocysteïneconcentratie in het plasma en de foliumzuurinneming met de voeding (Sel93, Jac94, Bou95). Als bovengrens van een ‘normaal’ homocysteïnegehalte in serum wordt in de internationale literatuur meestal een waarde van ongeveer 15 µmol/l aangehouden. Uit een dwarsdoorsnedeonderzoek bij ouderen bleek vanaf een foliumzuurinneming met de voeding van circa 350–400 µg per dag een minimumwaarde voor de homocysteïneconcentratie in het serum te worden bereikt (Sel93). Boven dit innemingsniveau treedt geen verdere daling van de homocysteïneconcentratie meer op (Sel93, Jac01, Ver96). De gerapporteerde foliumzuurinneming betrof de som van de hoeveelheid van nature aanwezig foliumzuur in de voeding en een mogelijk bijdrage via verrijkte voedingsmiddelen en supplementen (niet uitgesplitst in Sel93).

Via foliumzuursuppletie kan het homocysteïnegehalte in het serum met gemiddeld 25% worden verlaagd. De sterkste daling wordt gezien bij personen met een relatief hoge uitgangswaarde. Een dosis van 500 µg lijkt minstens even effectief als hogere doses (Hom98). Een additionele verlaging met ongeveer 7% kan worden bereikt met een gecombineerd foliumzuur-vitamine B12-supplement (Brö98).

Gegevens over de dosis-responsrelatie bij lagere foliumzuursuppletieniveaus zijn slechts beperkt beschikbaar. Uit een interventie-onderzoek van Ward blijkt dat suppletie met 200 µg pteroylmonoglutaminezuur (equivalent met 400 µg foliumzuur in de voeding) bij een gebruikelijke foliumzuurinneming met de voeding** al vrijwel voldoende is om de maximaal haalbare homocysteïnedaling in het serum te bewerkstelligen (War97). Dit komt overeen met de resultaten van een onderzoek van Brouwer en medewerkers waarin het effect van suppletie met 250 en 500 µg pteroylmonoglutaminezuur (komt overeen met respectievelijk 500 en 1000 µg foliumzuur in de voeding) werd vergeleken (Bro99a). Deze onderzoekers vonden tevens een vergelijkbare (maximale) daling van het homocysteïnegehalte in het plasma in een gecontroleerd onderzoek (Bro99b). Hierbij kregen de proefpersonen (18-45 jaar)

* Zie paragraaf 1.4.3 Biochemische parameters van de voedingstoestand.** Deze hoeveelheid is in het betreffende artikel niet vermeld maar bedraagt waarschijnlijk 250-300 µg per dag.

Foliumzuur 89

gedurende vier weken een basisvoeding met een foliumzuurgehalte van 210 µg aangevuld met een extra portie groente en fruit (+350 µmol/l), of een pteroylmonoglutaminezuursupplement (+500 µg per dag; uitgedrukt als foliumzuur in de voeding). Onlangs werd in Nederland een dosis-responseonderzoek uitgevoerd bij oudere proefpersonen (50-75 jaar), waarin het effect van dosering met pteroylmonoglutaminezuur tussen 50-800 µg per dag (gedurende 12 weken) op het homocysteïnegehalte in het plasma werd vergeleken. Ook op basis daarvan werd een minimale hoeveelheid van 400 µg per dag vastgesteld voor een adequate (maximale) homocysteïnereductie (persoonlijke mededeling Verhoef P*).

Het is duidelijk dat naast de foliumzuurinneming een groot aantal andere factoren van invloed is op het homocysteïnegehalte in het plasma. Hoewel de homocysteïneconcentratie in het plasma een gevoelige indicator is voor de foliumzuurstatus, is deze indicator niet specifiek, omdat zij mede wordt beïnvloed door de vitamine B12-status (Sta96), de vitamine B6-status (Ubb95), en de nierfunctie, zoals weerspiegeld door de creatinineconcentratie in het plasma. Daarnaast spelen leeftijd, geslacht (Sel93) en etnische achtergrond een rol (Ubb95), alsmede verschillende leefstijlfactoren, zoals roken, sporten en koffiegebruik (Nyg98; Urg00). Het is daarom niet mogelijk de gemiddelde foliumzuurbehoefte af te leiden van het homocysteïnegehalte in het plasma zonder aanvullende bepalingen uit te voeren naar bijvoorbeeld de concentraties van vitamine B12, B6, en creatinine in plasma.

DNA-schade, zoals een afwijkende inbouw van uracil in het DNA (Blo97), en DNA-hypomethylering (Jac98, Ram00) zijn nieuwe functionele parameters van de foliumzuurstatus, met name voor het aantonen van een foliumzuurdepletie. De gevoeligheid en specificiteit van deze parameters zijn echter nog onvoldoende onderzocht.

Op grond van bovenstaand overzicht van biochemische parameters van de foliumzuurstatus concludeert de commissie dat de foliumzuurconcentratie in het serum en met name in de rode bloedcellen goede indicatoren zijn om een onderscheid te maken tussen een normale foliumzuurstatus en een biochemisch tekort. De commissie onderschrijft hiermee de conclusie van de deskundigencommissie Concerted Action on Status van de Europese Commissie (Jag93). Daarnaast meent de commissie dat het homocysteïnegehalte in het plasma kan worden beschouwd als een goede functionele parameter van de foliumzuurstatus, waarbij de algemeen aanvaarde waarde van 15 µmol/l wordt aangehouden als bovengrens van de normale fysiologische spreiding**.

* Van Oort FVA e.a.. ‘Folic acid and plasma homocysteine reduction in older adults: a dose-response study (aangeboden voor publicatie).

** Grenswaarde van hyperhomocysteïnemie.


De commissie acht nog onvoldoende overtuigend aangetoond dat een hoog homocysteïnegehalte in serum of plasma de kans op hart en vaatziekten daadwerkelijk verhoogt (zie paragraaf 3.2). Was dit wel het geval, dan zou dit een lagere (minimale) grenswaarde van het homocysteïnegehalte in het serum bij het afleiden van de foliumzuurbehoefte rechtvaardigen.

3.2 Invloed op het ontstaan van (chronische) ziekten

Neurale buisdefecten en andere aangeboren afwijkingen

De betekenis van foliumzuur bij het verminderen van het risico op de geboorte van een kind met een neurale buisdefect is beschreven in het ‘Vervolgadvies inzake foliumzuurvoorziening in relatie tot neurale buisdefecten’ van de Voedingsraad (VR93). In dit advies is aangegeven dat bij een hoge foliumzuurinneming —tenminste 400 µg per dag— de prevalentie van neurale buisdefecten relatief laag is. Op grond van dit advies wordt sinds 1993 in Nederland foliumzuursuppletie geadviseerd aan vrouwen die zwanger willen worden (400 µg pteroylmonoglutaminezuur per dag als supplement, in de periode van vier weken voor, tot tenminste acht weken na de conceptie).

Daarnaast wordt een slechte foliumzuurstatus tijdens de zwangerschap in verband gebracht met spontane abortus, het Down Syndroom en geboorteafwijkingen zoals schisis, gespleten verhemelte, heupafwijkingen, hartafwijkingen, afwijkingen van de urinewegen (Moy01, Geo02).

Hart en vaatziekten

In tal van epidemiologische onderzoeken is een positief verband vastgesteld tussen de homocysteïneconcentratie in het plasma en het risico van hart- en vaatziekten (voor een overzicht zie onder andere Bou95, Cla98, Cle00, NHS01, Sel93, Wel98). Op basis van resultaten van cohortonderzoek is op populatieniveau een toename van het risico van hart- en vaatziekten berekend van ongeveer 20% bij een stijging van het homocysteïnegehalte in het plasma met 5 µmol/l (NHS01). Deze schatting is lager dan eerdere schattingen van onder andere Boushey (+60%), die voornamelijk zijn gebaseerd op de resultaten van patiënt-controleonderzoek (Bou95).

In een onlangs gerapporteerde meta-analyse van de Homocysteine Studies Collaboration met gegevens van ongeveer 30 prospectieve of retrospectieve onderzoeken, is berekend dat een verlaging van het homocysteïnegehalte in het plasma met 25% (ca 3 µmol/l ) zou resulteren in een 11% lager risico van ischaemische hartaandoeningen, en een 19% lager risico van een beroerte (Hom02).

Foliumzuur 91

Ondanks deze aanwijzingen bestaat er echter nog altijd geen eenduidige opvatting over de betekenis van homocysteïne als risicofactor voor hart- en vaatziekten (Sco00, Uel00, Cle00). Zo kan nog niet worden uitgesloten dat een hoog homocysteïnegehalte in het serum van patiënten met hart- en vaatziekten een gevolg in plaats van een oorzaak is van de aandoening, bijvoorbeeld als gevolg van een verminderde nierfunctie of door een vertekening door andere risicofactoren. Bovendien blijkt in sommige prospectieve onderzoeken met personen zonder hart- en vaatziekten de relatie tussen het homocysteïnegehalte in het serum en het risico van hart- en vaatziekten niet aantoonbaar of minder sterk, dan in onderzoek waaraan wel dergelijke personen deelnamen. Dit zou er op duiden dat het homocysteïneniveau in het serum slechts gezien kan worden als een korte termijn risicofactor (Bre01). Het ontbreken van een consensus heeft voor een deel ook te maken met het feit dat in epidemiologisch onderzoek tot nu toe geen significant effect kon worden aangetoond van het 5-MTHFR-genotype* op het risico van hart- en vaatziekten (Bra98). In een enkel onderzoek werd zelfs een invers verband gevonden (relatief risico van 0,7 voor het TT-genotype; Roe01). In een recent gepubliceerde meta-analyse blijkt echter het risico van hart- en vaatziekten circa 16% groter (95% betrouwbaarheidsinterval: 5-28%) bij personen met het TT-genotype (Kle02).

In lijn met de bevinding dat de foliumzuurineming een belangrijke determinant is van het homocysteïnegehalte in het plasma, blijkt uit diverse epidemiologische onderzoeken een invers verband tussen de foliumzuurinneming (uit voeding alleen of uit het totaal van voeding en supplementen) en het risico van hart- en vaatziekten (Ver98). Een mogelijk gunstig effect van foliumzuursuppletie op het risico van hart- en vaatziekten is echter nog niet bevestigd in experimenteel onderzoek (interventieonderzoek) met zogenoemde harde eindpunten, zoals hartinfarct of beroerte. Wel is er onlangs een onderzoek voltooid waarin angiografisch vastgestelde verkalking in de kransslagaders van het hart als intermediair eindpunt is gebruikt. Uit dit onderzoek blijkt een gunstig effect van een gecombineerde foliumzuur-, vitamine B6- en B12-suppletie op verkalking in de kransslagaders (Sch01). Daarnaast zijn in onderzoek positieve effecten van suppletie met pteroylmonoglutaminezuur (5 mg per dag) vastgesteld op bijvoorbeeld de endotheelafhankelijke vasodilatatie bij patiënten met een familiaire hypercholesterolemie (Ver99). Ook gaat er een positief effect uit van een gecombineerde suppletie met pteroylmonoglutaminezuur en vitamine B6 op de ontwikkeling van subklinische atherosclerose** bij nakomelingen van patiënten met premature atherosclerose (Ver00).

* MTHFR = 5,10-methyleentetrahydrofoliumzuurreductase.** Vastgesteld op basis van een inspanningselectrocardiogram (ECG) en meting van de arteriële bloeddoorstroming.


Vanwege het ontbreken van afdoende bewijs uit interventieonderzoek adviseerde onlangs een deskundigencommissie van de Nederlandse Hartstichting vooralsnog alleen personen met een verhoogd risico van hart- en vaatziekten en met een homocysteïnegehalte 15 µmol/l* met foliumzuur te suppleren en —bij chronische behandeling— zonodig ook vitamine B12 voor te schrijven (NHS01). De commissie onderschrijft de conclusie van deze deskundigencommissie. Ook de commissie acht de aanwijzingen om het homocysteïnegehalte in het plasma te kunnen beschouwen als risicofactor voor hart- en vaatziekten nog niet voldoende om een definitief oordeel te kunnen vormen en wil de resultaten van de interventieonderzoeken die op dit moment lopen afwachten. In de periode 1997-1999 zijn namelijk een aantal gerandomiseerde interventieonderzoekingen gestart waarvan de eerste resultaten eind 2004 worden verwacht (Cla98b). Dit betreft onderzoek bij personen met een verhoogd risico op hart- en vaatziekten. Daarnaast lopen er inmiddels gerandomiseerde interventieonderzoeken waarin intermediaire eindpunten worden gehanteerd, zoals effecten van foliumzuursuppletie op de intima-media dikte en vasodilatatie**.

Diabetes mellitus

Nierinsufficiëntie is een veelvoorkomende complicatie bij diabetes mellitus. Ook komen veel cardiovasculaire complicaties voor. Een gestoorde nierfunctie kan bij diabetes leiden tot een hyperhomocysteïnemie, met name in combinatie met een suboptimale foliumzuur-, vitamine B6-, en/of vitamine B12-voorziening (Smu99). De nier speelt namelijk een belangrijke rol bij de afbraak van homocysteïne. In sommige, maar niet in alle onderzoeken is een verhoogde prevalentie gevonden van een afwijkend MTHFR-polymorfisme*** bij diabeten (Shi00). Diabeten met nierinsufficiëntie vormen daarom een risicogroep voor het ontwikkelen van een hyperhomocysteïnemie. Wat betreft het effect van diabetes op de foliumzuurbehoefte geldt, conform wat hierboven al is aangegeven, dat de commissie nog onvoldoende overtuigende aanwijzingen ziet om het homocysteïnegehalte in het plasma te beschouwen als risicofactor voor hart- en vaatziekten.

Ziekte van Alzheimer

Meer recent worden een laag foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen en een hoog homocysteïnegehalte in het plasma ook in verband gebracht met de ontwikkeling

* Grenswaarde voor hyperhomocysteïnemie.** Onder andere het FACIT-onderzoek van Wageningen Universiteit en Researchcentrum. De resultaten van dit onderzoek

worden eind 2004 verwacht.*** MTHFR = 5,10-methyleentetrahydrofoliumzuurreductase.

Foliumzuur 93

van vasculaire dementie (ziekte van Alzheimer; Cla98a, Ses02). Ook deze bevindingen vragen volgens de commissie nog om een nadere bevestiging.

Kanker

Uit epidemiologisch onderzoek komen aanwijzingen naar voren voor een invers verband tussen de foliumzuurstatus en het risico van het ontstaan van kanker, met name colonkanker (Gio93, Mas95). In het Nederlandse cohortonderzoek naar de relatie voeding en kanker is een significant invers verband gevonden tussen de foliumzuurinneming en het risico van colonkanker (Kon02a). Het verschil in risico tussen personen met een hoge, respectievelijk lage inneming bedroeg ongeveer 30%. In geval van rectaalkanker was dit effect alleen significant voor de mannen.

Zoals eerder vermeld is bij foliumzuurdepletie DNA-hypomethylering vastgesteld. Deze situatie kan aanleiding geven tot bepaalde carcinogene effecten, zoals een verminderde chromosoomstabiliteit en een negatief effect op DNA-herstel (Jac00). De tot nu toe gerapporteerde effecten van het MTHFR-genotype op het risico van colonkanker zijn tegenstrijdig (Gio02). Dit risico blijkt afhankelijk van de foliumzuurstatus en is lager bij een adequate foliumzuurinneming. Bij een lage foliumzuurstatus is het risico van een colorectaal adenoom wel verhoogd (Lev00). Het hogere risico bij een lage foliumzuurstatus wordt versterkt door een hoge alcoholinneming.

Er zijn echter nog geen resultaten van klinisch onderzoek naar het verband tussen foliumzuurinneming en het risico van het ontstaan van kanker beschikbaar.

De commissie acht de onderzoeksresultaten over een mogelijk risicoverlagend effect van foliumzuur op het ontstaan van (chronische) ziekten —behalve op het ontstaan van neurale buisdefecten— nog niet zodanig dat hiermee bij het vaststellen van een gemiddelde behoefte rekening moet worden gehouden. Na het beschikbaar komen van de resultaten van klinische interventieonderzoeken naar het effect van foliumzuursuppletie op het risico van hart- en vaatziekten zal worden nagegaan of dit standpunt moet worden herzien. Deze onderzoeken worden in de loop van 2004 afgerond.




Biobeschikbaarheid

Foliumzuur komt in de voeding voor als monoglutamaat en als polyglutamaat. Afhankelijk van het voedingsmiddel is 10-100% van het foliumzuur aanwezig als polyglutamaat (Kon01). Voor de gemiddelde Nederlandse voeding is berekend dat ongeveer éénderde van de totale inneming aan foliumzuur in de voeding bestaat uit monoglutamaten, en tweederde uit polyglutamaten (Mel02). Polyglutamaten kunnen alleen worden geabsorbeerd na hydrolyse (deconjugatie) van de polyglutamaatketen. Dit gebeurt via het membraangebonden enzym γ-glutamylhydrolase (conjugase), dat aanwezig is in de darmepitheelcellen. Daarnaast bezit zowel maag- als gal- en pancreassap (de)conjugase-activiteit (Bha90, Hal79). Absorptie van de monoglutamaten vindt voornamelijk plaats in het proximale deel van de dunne darm via een actief, verzadigbaar en pH-afhankelijk proces. Bij zeer hoge intraluminale concentraties (meer dan 5 µmol/l) overheerst het (passieve) transport door middel van diffusie (Hal90). Na opname in de darmepitheelcellen wordt zowel het foliumzuur in de voeding als het synthetische pteroylmonoglutaminezuur omgezet in N5-methytetrahydrofoliumzuur, en in die vorm uitgescheiden in het (portale) bloed. Bij hoge doseringen pteroylmonoglutaminezuur (>300 µg) kan in de postprandiale fase ‘vrij’ (niet gemetaboliseerd) pteroylmonoglutaminezuur in de bloedbaan voorkomen, als gevolg van een (tijdelijke) verzadiging van de reductasecapaciteit in darm- en levercellen.

Ten opzichte van de chemisch gesynthetiseerde vorm, zoals die aanwezig is in supplementen en verrijkte voeding: pteroylmonoglutaminezuur, blijkt de biobeschikbaarheid van foliumzuurverbindingen uit de voeding lager te zijn. Dit is dit een gevolg van matrixeffecten: foliumzuur moet worden vrijgemaakt uit de voedselmatrix. Daarnaast zou de hydrolyse van de polyglutamaatvormen de beperkende stap voor de absorptiesnelheid kunnen zijn (Gre97). Tussen de verschillende monoglutamaatvormen is geen verschil in absorptie aangetoond, niet naar oxidatiegraad, en ook niet naar de aard van de substitutie van de pteridinering. Chemisch gesynthetiseerde polyglutamaten worden na deconjugatie door endogene darmenzymen vrijwel in dezelfde mate geabsorbeerd als pteroylmonoglutaminezuur (Tam73). Dit blijkt ook uit een meer recent onderzoek met radioactief gemerkte mono- en polyglutamaten (Wei96). Toen in dit onderzoek de dosis werd verstrekt in sinaasappelsap in plaats van in water, bleek de relatieve beschikbaarheid van de polyglutamaten circa 33% lager ten opzichte van het monoglutamaat.

Foliumzuur 95

Melse en medewerkers berekenden met behulp van regressieanalyse dat bij Nederlandse mannen de bijdrage van foliumzuur in de vorm van monoglutamaat in de voeding aan het foliumzuurgehalte in het serum ongeveer drie keer sterker was dan voor de polyglutamaten in de voeding (Mel02). Voor vrouwen werd opmerkelijk genoeg geen verschil gevonden. In een recent Nederlands onderzoek van dezelfde onderzoeksgroep is de dosis-responsrelatie vergeleken tussen de synthetische monoglutamaat- en heptaglutamaatvorm van pteroylmonoglutaminezuur. Beide vormen werden gedurende twaalf weken gesuppleerd in equimolaire hoeveelheden (450 nmol per dag; dit is circa 200 µg per dag uitgedrukt als de hoeveelheid foliumzuur in de voeding). Op basis van de respons van het foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen, werd een relatieve beschikbaarheid van de polyglutamaatvorm ten opzichte van de monoglutamaatvorm gevonden van respectievelijk 64% en 68% (persoonlijke mededeling Verhoef P*). Het effect op het homocysteïnegehalte in het plasma was voor beide vormen in dezelfde orde van grootte.

Sauberlich concludeerde op basis van veranderingen in foliumzuurwaarden in het bloed, dat de relatieve biobeschikbaarheid van foliumzuur in een gemengde voeding ongeveer 50% is in vergelijking met die van pteroylmonoglutaminezuur toegevoegd aan de voeding (Sau87). De relatieve biobeschikbaarheid** van foliumzuur uit de diverse voedingsmiddelen blijkt aanzienlijk te variëren. Een lage biobeschikbaarheid is vastgesteld voor foliumzuur in bijvoorbeeld sinaasappelsap, gist en sla (25-35%). De in deze onderzoeken gebruikte analysemethoden zijn echter niet altijd even betrouwbaar (Gre97). Meer recent zijn isotooptechnieken geïntroduceerd, maar de resultaten van deze analysemethode zijn nog maar in beperkte mate beschikbaar. Pfeiffer en medewerkers vonden met behulp van deze techniek, een lagere —zij het niet significant lagere— biobeschikbaarheid van pteroylmonoglutaminezuur (opgelost in water), wanneer dit werd ingenomen tijdens een maaltijd in vergelijking met inneming buiten de maaltijd. De biobeschikbaarheid van pteroylmonoglutaminezuur in verrijkte graanproducten was niet significant verschillend van die van pteroylmonoglutaminezuur ingenomen met water (Pfe97). Cuskelly en medewerkers namen in een onderzoek over drie maanden geen verschil waar in biobeschikbaarheid (gemeten als de respons op het foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen) tussen pteroylmonoglutaminezuur in een supplement en pteroylmonoglutaminezuur toegevoegd aan brood en ontbijtgraanproducten. Deze onderzoekers stelden wel een lagere biobeschikbaarheid vast van foliumzuur in de voeding ten opzichte van pteroylmonoglutaminezuur (Cus96).

* Melse-Boonstra A, West CE, Katan MB, e.a.. Comparison of bioavailability of heptaglutamyl folic acid with monoglutamyl folic acid in healthy adults (aangeboden voor publicatie).

** Omdat de absolute biobeschikbaarheid met bestaande technieken tot nu toe niet kon worden bepaald wordt meestal de relatieve biobeschikbaarheid van foliumzuur uit de diverse voedingsmiddelen bepaald ten opzichte van de respons verkregen met een standaardpreparaat (meestal pteroylmonoglutaminezuur).


Brouwer en medewerkers vonden in een gecontroleerd interventieonderzoek dat de relatieve biobeschikbaarheid van foliumzuur uit een voeding rijk aan (groene) groenten en citrusvruchten varieerde tussen 60% (gebaseerd op de homocysteïneconcentratie in plasma als responsparameter), 78% (gebaseerd op de foliumzuurconcentratie in plasma) en 98% (gebaseerd op het foliumzuurgehalte in rode bloedcellen) (Bro99b). In een onderzoek bij ileostomiepatiënten werd voor foliumzuur uit spinazie een biobeschikbaarheid van ongeveer 80% gevonden ten opzichte van pteroylmonoglutaminezuur uit een supplement (Kon02b).

Gezien de beperkte gegevens gaat de commissie vooralsnog uit van een veilige (conservatieve) schatting van de biobeschikbaarheid van foliumzuur in de voeding van 50% ten opzichte van die van pteroylmonoglutaminezuur. In dit advies zal de term ‘foliumzuur in de voeding’ worden gebruikt om het totale, van nature aanwezige en eventueel toegevoegde gehalte in de voeding aan te duiden. Dit is dus de som van alle aanwezige foliumzuurverbindingen, zoals die is bepaald na deconjugatie van de polyglutamaatvormen tot de verschillende monoglutamaatvormen, inclusief toegevoegd pteroylmonoglutaminezuur. De voedingsnormen worden gegeven in de vorm van hoeveelheden foliumzuur in de voeding. In geval van met pteroylmonoglutaminezuur verrijkte voeding of bij gebruik van pteroylmonoglutaminezuur uit supplementen (dus bij afwezigheid van een voedselmatrix) wordt in dit hoofdstuk de bijdrage van pteroylmonoglutaminezuur overeenkomstig de werkwijze van het Amerikaanse Institute of Medicine (IOM00) steeds omgerekend naar de hoeveelheid foliumzuur in de voeding. Bij de evaluatie en interpretatie van de geraadpleegde onderzoeken is daarom zonodig rekening gehouden met een hogere biobeschikbaarheid van toegevoegd pteroylmonoglutaminezuur. Hiermee sluit de commissie aan bij de overwegingen van het Institute of Medicine (IOM00).

De commissie hanteert voor de omrekening van de bijdrage van pteroylmonoglutaminezuur als ‘foliumzuur uit de voeding’ een factor 1,7 in het geval van een met pteroylmonoglutaminezuur verrijkte voeding, respectievelijk een omrekeningsfactor van 2,0 voor pteroylmonoglutaminezuur uit een supplement. Er wordt dan uitgegaan van een ongeveer 15% lagere biobeschikbaarheid van foliumzuur in een voedselmatrix ten opzichte van die uit water (1 µg pteroylmonoglutaminezuur = 85/50 = 1,7 µg foliumzuur uit de voeding) (IOM00).

De commissie realiseert zich dat het verschil in biobeschikbaarheid in het onderzoek van Pfeiffer (Pfe97) niet significant was, maar meent dat er voldoende aanwijzingen zijn om rekening te houden met een effect van de voedingsmatrix, onafhankelijk van het effect van de polyglutamaatketenlengte. De effectieve biobeschikbaarheid van pteroylmonoglutaminezuur uit verrijkte voeding komt daarmee op ongeveer 60%. Hoewel op grond van de eerder genoemde onderzoeken van Brouwer en Konings (Bro99b, Kon02b) een hogere beschikbaarheid (tussen de 60-80%) niet onwaarschijnlijk

Foliumzuur 97

lijkt, zijn de gegevens nog te beperkt om nu al tot een hogere schatting van de biobeschikbaarheid te kunnen besluiten.

Interactie met alcohol

Chronisch overmatig alcoholgebruik gaat over het algemeen gepaard met een foliumzuurdeficiëntie. Hoewel dit mede een gevolg kan zijn van een inadequate voeding, zijn er ook aanwijzingen dat ethanol op zich interfereert met zowel de absorptie van foliumzuur als met de intracellulaire foliumzuurstofwisseling (Hal80, Rus83).

Interactie met vitamine B12

Bij een vitamine B12-tekort treden vrijwel dezelfde hematologische verschijnselen op als bij een foliumzuurtekort. Tevens is bij een vitamine B12-tekort het foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen verlaagd en in het serum verhoogd. De relatie tussen beide vitamines wordt wel verklaard vanuit het feit dat in het geval van een vitamine B12-tekort het beschikbare foliumzuur niet verder kan worden omgezet dan tot N5-methyltetrahydrofoliumzuur (in de Angelsaksische literatuur de zogenoemde methyl folate trap (Sco81)).

Interactie met vitamine C

Bij personen met scheurbuik treedt als gevolg van een inadequate vitamine C- en foliumzuurinneming megaloblastaire anemie op. Deze anemie zou echter tevens een gevolg zijn van een gestoorde foliumzuurstofwisseling (Sto75).

Interactie met zink

Een foliumzuur-zinkinteractie is in het verleden wel waargenomen, zoals in de vorm van een verminderde absorptie van polyglutamaten bij zinktekort. Deze interactie is niet bevestigd in meer recent onderzoek (Kau95).


Genetische verschillen

Een mutatie (C667 CT) in de genetische code van het enzym 5,10-methyleentetrahydrofoliumzuurreductase (MTHFR) verlaagt de activiteit van dit enzym


(Fro95). Het enzym is betrokken bij de vorming van 5-methyltetrahydrofoliumzuur, co-substraat bij de remethylering van homocysteïne tot methionine. Personen met het TT-genotype hebben verhoogde homocysteïnegehaltes in het plasma, met name bij een lage foliumzuurinneming (Ma96, Sch96). Ten opzichte van personen met het CC- en CT- genotype ligt het homocysteïnegehalte in het plasma gemiddeld hoger (ongeveer 2,5 µmol/l; NHS01). Het foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen ligt daarentegen lager (Jac96, Sil01, NHS01). Het TT-genotype komt bij Kaukasiërs en Aziaten in circa 12% van de populatie voor; de heterozygote vorm (CT) tot 50%. Bij Afro-Amerikanen zou het TT-genotype minder frequent voorkomen (Bai99). Er zijn aanwijzingen voor een modulerend effect van dit genotype op het relatieve risico van sommige chronische ziekten (zie paragraaf 3.2).

Andere bekende polymorfismen voor dit enzym en voor andere enzymen die zijn betrokken bij het homocysteïne-methioninemetabolisme, lijken geen consequenties te hebben voor de foliumzuurbehoefte (Bai99).

Geneesmiddelengebruik

Van een groot aantal geneesmiddelen is inmiddels aangetoond dat zij de behoefte aan foliumzuur verhogen. Het betreft onder andere dihydrofoliumzuurreductaseremmers (methotrexate, aminopterine), anticonvulsiva (hydantonen, barbituraten) en antimalaria middelen zoals pyrimethamine.



De commissie leidt de gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid voor volwassenen af op basis van de invloed van de inneming op biochemische parameters van de voedingstoestand. De voedingsnormen worden gegeven als de hoeveelheid foliumzuur in de voeding. Dit betekent dat indien de behoefte zou worden uitgedrukt in µg pteroylmonoglutaminezuur dit een lager getal oplevert.

De adequate inneming voor zuigelingen van 0 tot en met 5 maanden wordt gebaseerd op de gemiddelde inneming bij volledige borstvoeding. D adequate inneming van de leeftijdsgroepen 6 maanden tot en met 18 jaar wordt afgeleid via interpolatie. Voor zwangere vrouwen en lacterende vrouwen worden de gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid vastgesteld via een factoriële benadering.

Foliumzuur 99

3.4.2 Leeftijdsgroep tot en met 5 maanden

Voor zuigelingen kan slechts een adequate inneming worden afgeleid, omdat er onvoldoende gegevens zijn over de reactie van zuigelingen op de inneming van foliumzuur met de voeding. De adequate inneming weerspiegelt de waargenomen gemiddelde foliumzuurinname van Nederlandse zuigelingen die met moedermelk worden gevoed. In moedermelk is foliumzuur hoofdzakelijk aanwezig als N5-methyltrahydrofoliumzuur dat is gebonden aan een specifiek bindingseiwit. De biobeschikbaarheid van foliumzuur uit moedermelk is hierdoor mogelijk groter dan die uit koemelk (For74). De foliumzuurconcentratie van moedermelk blijft relatief constant en is vrijwel onafhankelijk van de foliumzuurinname van de moeder.

Het gemiddelde foliumzuurgehalte van moedermelk bedraagt ongeveer 60 µg/l (Bro86, Fom93, Lim97, O’Co91). Bij een gemiddelde inneming van 800 ml moedermelk per dag kan de adequate inneming voor zuigelingen tot en met vijf maanden worden berekend op 48 µg per dag. Op basis hiervan stelt de commissie de adequate inneming voor de leeftijdsgroep van 0 t/m 5 maanden vast op 50 µg foliumzuur per dag.

3.4.3 Leeftijdsgroepen 6 maanden tot en met 18 jaar

Er is geen onderzoek gedaan naar de foliumzuurbehoefte van kinderen en adolescenten. Daarom leidt de commissie de adequate inneming af via interpolatie overeenkomstig de formule die is vermeld in paragraaf 1.4.6. Dit resulteert in een adequate inneming voor zuigelingen van 6 t/m 11 maanden van 60 µg, voor 1 t/m 3-jarigen van 85 µg, voor 4 t/m 8-jarigen van 150 µg, voor 9 t/m 13-jarigen van 225 µg en voor 14 t/m 18-jarigen van 300 µg foliumzuur per dag.

3.4.4 Leeftijdsgroepen 19 tot en met 50 jaar

De minimale hoeveelheid pteroylmonoglutaminezuur die nodig is om de hematologische afwijkingen als gevolg van een foliumzuurdeficiëntie te corrigeren, bedraagt ongeveer 50 µg/dag (Rod78). Voor een correctie van biochemische parameters van de foliumzuurstatus —zoals het foliumzuurgehalte in bloed— tot het niveau van de referentiewaarden, zijn doses van 100-200 µg pteroylmonoglutaminezuur (200-400 µg uitgedrukt als de hoeveelheid foliumzuur in de voeding) per dag nodig (Han67, Her63). Aangezien bij dergelijke onderzoeken een deel van de dosis dient om de uitgeputte lichaamsvoorraad aan te vullen, is de werkelijke minimumbehoefte waarschijnlijk lager dan de gebruikte suppletiedosis. Op basis van de gegevens van onder andere de onderzoeksgroep van Hurdle, concludeerde een deskundigencommissie van FAO/WHO


dat een voeding met een vrij foliumzuurgehalte (in de monoglutamaatvorm) van 80-100 µg (160-200 µg uitgedrukt als de hoeveelheid foliumzuur in de voeding) voldoende is om bij tenminste 80% van de bevolking het foliumzuurgehalte van het serum te handhaven (FAO70, Hur68). Op basis van zijn klassieke depletieonderzoek berekende Herbert de minimumbehoefte op ongeveer 50 µg foliumzuur (als pteroylmonoglutaminezuur; dit komt overeen met 100 µg als foliumzuur in de voeding) per dag (Her62b).

In een ander onderzoek suppleerde deze onderzoeker drie vrouwelijke proefpersonen met respectievelijk 25, 50 en 100 µg pteroylmonoglutaminezuur per dag. De gebruikte voeding bevatte minder dan 5 µg foliumzuur. Hoewel bij alle vrouwen een daling van het foliumzuurgehalte in het serum werd vastgesteld, was het foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen bij de vrouwen die 50 of 100 µg pteroylmonoglutaminezuur per dag kregen toegediend, aan het einde van het zes weken durende onderzoek gelijk of hoger dan de beginwaarde. Bij de vrouw die slechts 25 µg pteroylmonoglutaminezuur per dag kreeg, daalde het foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen van 135 naar 110 ng/ml. Uit de resultaten van dit onderzoek zou kunnen worden geconcludeerd dat tenminste 50-100 µg pteroylmonoglutaminezuur (100-200 µg als foliumzuur in de voeding) per dag nodig is om de bloedspiegels op peil te houden (Her62a).

Milne en medewerkers voerden een balansonderzoek uit met veertig mannen die een voeding gebruikten met gemiddeld 200 µg foliumzuur in de voeding per dag (Mil83). Tijdens de proefperiode van twee tot acht maanden werd bij vrijwel alle proefpersonen een daling van zowel het foliumzuurgehalte van het serum als van de rode bloedcellen geconstateerd. De grootste daling werden vastgesteld bij diegenen die aan het begin van het onderzoek de hoogste waarden hadden. Aangezien bij alle proefpersoon de waarden in het normale gebied (respectievelijk >7nmol/l (serum) en >300 nmol/l (rode bloedcellen)) bleven, concluderen de onderzoekers dat ongeveer 200 µg foliumzuur in de voeding per dag voldoende is om een adequate foliumzuurstatus te handhaven.

In een gecontroleerd depletie-repletieonderzoek gebruikten tien vrouwen in de depletieperiode van 28 dagen een synthetische, foliumzuurvrije voeding. Daarna werd gedurende opeenvolgende perioden van drie weken, een voeding verstrekt met een oplopend foliumzuurgehalte (respectievelijk 50, 100, 150, 200 en 300 µg foliumzuur in de voeding per dag) (Sau87). Na een daling van het foliumzuurgehalte in plasma (-60%) en rode bloedcellen (-15%) tijdens de depletieperiode, was er in de repletiefase sprake van een stabilisatie van het foliumzuurgehalte in het serum bij een foliumzuurinneming van 200 µg. Bij een inneming van 300 µg per dag was er sprake van een stijging. Het foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen bleef in de gehele onderzoeksperiode —ook in de repletiefase— dalen. Dit duidt niet noodzakelijkerwijs op een behoefte van meer dan 300 µg per dag, maar kan ook het gevolg zijn van een naijleffect, gelet op de relatief

Foliumzuur 101

korte duur van de repletiefase in relatie tot de halfwaarde tijd van rode bloedcellen (125 dagen). De onderzoekers concluderen op basis van deze plasmarespons dat de foliumzuurbehoefte van jongvolwassen vrouwen tussen de 200 en 300 µg per dag ligt (als hoeveelheid foliumzuur in de voeding).

Jacob en medewerkers voerden een gecontroleerd depletierepletieonderzoek uit bij tien mannen die na een depletieperiode van 30 dagen (foliumzuurarme voeding; circa 25 µg foliumzuur per dag) gedurende 15 dagen werden gesuppleerd met 74 µg PMG (totale inneming circa 150 µg als foliumzuur in de voeding) (Jac94). Na een daling van het foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen in de depletieperiode, stegen in de repletiefase beide gehaltes weer. Het homocysteïnegehalte in het plasma nam toe in de depletieperiode; de repletieperiode bleek echter te kort om de plasmawaarde weer te normaliseren.

In een gecontroleerd interventieonderzoek door O’Keefe en medewerkers kregen zeventien vrouwelijke proefpersonen (21-27 jaar) gedurende 70 dagen een voeding met 30 µg foliumzuur, gesuppleerd met respectievelijk 170 µg (n=5), 270 µg (n=6) en 370 µg (n=6) pteroylmonoglutaminezuur (O’Ke95). Omgerekend naar foliumzuur in de voeding is dit in totaal respectievelijk 320, 490 en 660 µg per dag. In de groep met het laagste suppletieniveau daalde het foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen tot beneden de gehanteerde ondergrenzen van het normale gebied (respectievelijk 6,8 nmol/l (serum) en 362 nmol/l (rode bloedcellen)). Tevens was er in deze groep sprake van een verhoogd homocysteïnegehalte in het plasma (>16 µmol/l; gemiddeld gehalte 12,0 µmol/l). Bij een inneming van 490 of 660 µg foliumzuur in de voeding lagen de homocysteïneconcentraties in plasma en de foliumzuurconcentraties in serum en rode bloedcellen daarentegen wel in het normale gebied (O’Ke95).

Dit onderzoek geeft aan dat de behoefte tussen de 320 en 490 µg foliumzuur in de voeding per dag ligt. Dit niveau is hoger dan het niveau dat in het onderzoek van Sauberlich en Milne werd vastgesteld (respectievelijk 200 en 300 µg per dag).

Uit gegevens van het MORGEN-onderzoek van het Rijksinstituut voor volksgezondheid en milieu blijkt dat een inneming van ongeveer 200 µg foliumzuur uit de voeding voldoende is om het gemiddelde homocysteïnegehalte in het plasma beneden het niveau van 15 µmol/l* te houden (Bre01). In dit onderzoek werd bij 14,4% van de mannen en 8,9% van de vrouwen in de leeftijdscategorie van 20 tot 65 jaar een homocysteïnegehalte in het plasma gevonden van meer dan 15 µmol/l**. Voor personen met het TT-genotype was dit percentage echter 38% (Bre01; zie paragraaf 3.3.2). De

* Dit is de grenswaarde van hyperhomocysteïnemie.** Hierbij is voor de vergelijkbaarheid met ander onderzoek uitgegaan van de waarden die zijn gecorrigeerd voor

methodische verschillen (Bre01).


gemiddelde (berekende) foliumzuurinneming in dit onderzoek bedroeg voor alle drie de MTHFR-genotypen* ongeveer 200 µg per dag (uitgedrukt als hoeveelheid foliumzuur in de voeding). Zoals in paragraaf 3.1.4 is aangegeven, zal bij een hogere foliumzuurinneming het homocysteïnegehalte in het plasma afnemen tot een laagste waarde wordt bereikt bij een inneming vanaf 350-400 µg per dag. Een verdere daling kan mogelijk nog worden gerealiseerd via suppletie met pteroylmonoglutaminezuur (>500 µg per dag), al dan niet aangevuld met een vitamine B6- en B12-suppletie.

De commissie schat op basis van de onderzoeken van Milne en van Sauberlich de gemiddelde behoefte op 200 µg per dag (als foliumzuur in de voeding). Deze hoeveelheid blijkt voldoende om het foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen voor een aanzienlijk deel van de populatie binnen het normale (fysiologische) gebied te handhaven. Tevens lijkt deze hoeveelheid voldoende om hyperhomocysteïnemie te voorkomen (<15 µmol/ l plasma) en om verliezen via excretie van afbraakproducten van foliumzuur te compenseren (McN87, Sti97). Om ook te voorzien in de hogere behoefte van personen met het TT-genotype voor het 5,10-methyleentetrahydrofoliumzuur-reductase wordt een relatief hoge variatiecoëfficiënt aangehouden van 25% voor de interindividuele spreiding in de gemiddelde foliumzuurbehoefte. Dit leidt tot een aanbevolen hoeveelheid van 300 µg per dag.

Bij deze afleiding van de voedingsnorm is geen rekening gehouden met de steeds sterker wordende aanwijzingen dat een verlaging van het homocysteïnegehalte in serum of plasma leidt tot een vermindering van het risico van hart- en vaatziekten. Dit verband zou een lagere (minimale) grenswaarde van het homocysteïnegehalte bij het afleiden van de foliumzuurbehoefte rechtvaardigen, en resulteren in een hogere foliumzuur-behoefte en aanbevolen hoeveelheid. Na het beschikbaar komen van de resultaten van de lopende klinische interventieonderzoeken naar het effect van foliumzuursuppletie op het risico van hart- en vaatziekten (zie paragraaf 3.2) zal worden nagegaan of dit standpunt moet worden herzien. Deze resultaten zullen eind 2004 beschikbaar zijn. In dit licht moeten de aanbevolen hoeveelheid voor de leeftijdsgroep 19 t/m 50 jaar en de aanbevelingen voor de andere leeftijdsgroepen die hieruit via interpolatie zijn afgeleid als voorlopig worden beschouwd.


Er zijn geen aanwijzingen dat het verouderingsproces van invloed is op het foliumzuurgehalte in serum en op de foliumzuurabsorptie (Bai84, Sel93, Bai97, Bru97).

* MTHFR = 5,10-methyleentetrahydrofoliumzuurreductase.

Foliumzuur 103

Onderzoek waarin ook meer functionele parameters van de foliumzuurstatus zijn betrokken zijn slechts in beperkte mate beschikbaar.

Het effect van een gecontroleerde foliumzuurinname op het homocysteïnegehalte in het plasma, de DNA-methylering en het deoxynucleotidegehalte in de lymfocyten is onderzocht in een depletie-repletieonderzoek met acht postmenopausale vrouwen (49-63 jaar) (Jac98). Gedurende 35 dagen gebruikten zij een voeding met 56 µg foliumzuur (depletiefase). Daarna werd deze aangevuld met 55 µg pteroylmonoglutaminezuur (in totaal 150 µg per dag uitgedrukt als hoeveelheid foliumzuur in de voeding) gedurende vier weken, en 230-460 µg pteroylmonoglutaminezuur (in totaal 450-850 µg per dag uitgedrukt als hoeveelheid foliumzuur in de voeding) gedurende drie weken. De homocysteïneconcentratie in het plasma nam tijdens de eerste twee onderzoeksperioden significant toe. Deze daalde pas weer bij een hoeveelheid van 850 µg foliumzuur in de voeding per dag. De gemiddelde homocysteïneconcentratie in het plasma bleef echter in alle onderzoeksperioden binnen de normale fysiologische spreiding (Jac98). Tijdens de depletiefase in dit onderzoek bleek DNA-hypomethylering in de lymfocyten op te treden, die weer normaliseerde bij een inneming van 450 µg foliumzuur in de voeding per dag.

Joosten en medewerkers stelden bij gezonde ouderen een hoger homocysteïnegehalte van het plasma vast dan bij jongvolwassenen, ondanks een overeenkomstig foliumzuurgehalte in het serum (Joo93). Uit de Hordaland Study blijkt dat het homocysteïnegehalte in het plasma per tien jaar met ongeveer 5-10% stijgt (Ref98). Ook in een recente publicatie van Jacques over de determinanten van het homocysteïnegehalte in het plasma bij deelnemers aan de Framingham Offspring Study komt deze leeftijdsafhankelijke toename naar voren (Jac01). Uit dat onderzoek kan worden afgeleid dat het homocysteïnegehalte beneden 10 µmol/l blijft bij een foliumzuurinneming van tenminste 250 µg foliumzuur in de voeding per dag*. Ook in het onderzoek van Selhub en medewerkers onder nog levende deelnemers aan de oorspronkelijke Framingham Study is een sterk toegenomen prevalentie van een verhoogd homocysteïnegehalte in het plasma vastgesteld bij de groep deelnemers met een foliumzuurinneming van minder dan 280 µg per dag (uitgedrukt als hoeveelheid foliumzuur in de voeding) (Sel93).

Deze gegevens suggereren dat voor het behoud van een normaal homocysteïnegehalte in het plasma bij ouderen meer foliumzuur nodig is dan bij jong-volwassenen. Hierbij moet worden aangetekend dat bij ouderen ook een verminderde nierfunctie en leeftijdsafhankelijke effecten op de vitamine B6- en B12-inneming en -status kunnen bijdragen aan een hoger homocysteïnegehalte in het plasma. Bovendien is er sprake van

* In de betreffende publicatie is de bijdrage uit verrijkte voeding en uit supplementen niet uitgesplitst.


leeftijdsafhankelijke veranderingen in andere enzymen die zijn betrokken bij het homocysteïnemetabolisme, zoals het cystathionine-β-synthase (zie Sel93, Ref98). Zolang echter gegevens uit gecontroleerd interventieonderzoek naar het verband tussen foliumzuurinneming, verlaging van het homocysteïnegehalte in plasma en het risico van hart- en vaatziekten ziekten ontbreken, is het onzeker of een verlaging van het gebruikelijke homocysteïneniveau in plasma bij ouderen leidt tot gezondheidswinst. De commissie gaat er daarom vooralsnog van uit dat de foliumzuurbehoefte van ouderen gelijk is aan die van jongere volwassenen en stelt de gemiddelde behoefte vast op 200 µg en de aanbevolen hoeveelheid op 300 µg foliumzuur in de voeding per dag. Hierbij is in de behoefte een variatiecoëfficiënt van 25% gehanteerd.

3.4.6 Zwangerschap

De foliumzuurbehoefte neemt toe tijdens de zwangerschap vanwege de extra synthese van nucleotiden (DNA) en de snelle celdeling, waarbij de overdracht van methylgroepen van groot belang is. Het aantal rode bloedcellen neemt in deze periode toe met ongeveer 33%. De totale accumulatie in de foetale lever bedraagt circa 300 µg (Vaz75).

Met name in de eerste fase van de zwangerschap is een adequate foliumzuurvoorziening van groot belang. In deze periode —25 tot 26 dagen na de conceptie— vindt sluiting plaats van de neurale buis. Foliumzuur speelt hierbij een rol. Een onvolledige sluiting van de neurale buis leidt tot een verstoorde ontwikkeling van het centrale zenuwstelsel. Inmiddels is voldoende aangetoond dat een verhoging van de foliumzuurvoorziening door middel van suppletie met 400µg pteroylmonoglutaminezuur in deze periode de kans op de geboorte van een kind met een neurale buisdefect aanzienlijk kan verminderen (VR93).

In populaties waarbinnen een foliumzuurtekort vaak voorkomt, blijkt foliumzuursuppletie tijdens de zwangerschap soms een positief effect te hebben op het geboortegewicht. Een dergelijk effect werd vastgesteld in Denemarken, nadat zwangere vrouwen werden gesuppleerd met 5 mg pteroylmonoglutaminezuur per dag (Rol79).

De hoeveelheid foliumzuur die nodig is voor de normalisatie van het morfologisch bloedbeeld als gevolg van een foliumzuurtekort, is bij zwangere vrouwen groter dan bij niet-zwangere vrouwen. Als gevolg van hemodilutie daalt het foliumzuurgehalte in het serum tijdens de zwangerschap. Om deze daling te voorkomen, zou suppletie met 100-300 µg pteroylmonoglutaminezuur per dag nodig zijn (Coo70, Rod78, Wil66, Wil67). In een meer recent longitudinaal onderzoek bij zwangeren die een ovolactovegetarische voeding gebruikten (geen suppletie; gemiddelde inneming 217 µg (n=27) als free folate equivalents vergelijkbaar met ongeveer 360 µg foliumzuur in de voeding) bleef het foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen gedurende de zwangerschap binnen het

Foliumzuur 105

normale gebied (>320 nmol/l) (Koe01). Bij deze vrouwen was er sprake van een toename in het foliumzuurgehalte in de rode bloedcellen; het foliumzuurgehalte in het plasma daalde daarentegen. Bij vrouwen in de controlegroep op een gemiddelde Westerse voeding (gemiddelde inneming ongeveer 250 µg foliumzuur uit de voeding; n=39) was er sprake van een vergelijkbaar patroon. Het percentage vrouwen met een biochemische foliumzuurdeficiëntie bleef gedurende de zwangerschap echter onveranderd op ongeveer 30%.

Caudill en medewerkers voerden gedurende twaalf weken een interventie-onderzoek uit met twaalf zwangere vrouwen. Deze vrouwen gebruikten een voeding met 120 µg foliumzuur aangevuld met 330 of 730 µg pteroylmonoglutaminezuur (totale inneming respectievelijk 680 en 1360 µg per dag uitgedrukt als hoeveelheid foliumzuur in de voeding). De foliumzuurstatus —gebaseerd op het foliumzuurgehalte in serum en rode bloedcellen— was bij alle niveaus van foliumzuurvoorziening normaal, en verschilde niet van die van niet-zwangere controlepersonen (Cau97). In tegenstelling tot eerdere bevindingen vonden deze onderzoekers geen verhoogde excretie van foliumzuurafbraakproducten met de urine in het tweede trimester van de zwangerschap in vergelijking met het eerste en derde trimester (Cau98).

Evenals het foliumzuurgehalte in het serum daalt tijdens de zwangerschap het homocysteïnegehalte in het plasma. De daling bedraagt ongeveer 25%, ook bij zwangeren die een foliumzuursupplement gebruiken (Mur02). Deze daling wordt primair toegeschreven aan de door de zwangerschap geïnduceerde hormonale veranderingen.

Hoewel er onvoldoende gegevens zijn om een nauwkeurige schatting te kunnen maken van de extra foliumzuurbehoefte tijdens de zwangerschap, en er geen aanwijzingen zijn dat bij de huidige voorziening* complicaties optreden die aan foliumzuur kunnen worden gerelateerd, acht de commissie het toch raadzaam tijdens de zwangerschap extra foliumzuur aan te bevelen. Zo kan een optimaal verloop van de zwangerschap voor moeder en kind zeker worden gesteld. De commissie schat deze extra behoefte op circa 100 µg foliumzuur in de voeding per dag, en stelt derhalve het niveau van adequate inneming vast op 400 µg per dag. Daarnaast blijft het advies aan alle vrouwen met een zwangerschapswens gehandhaafd om ter preventie van een neurale buisdefect in de periode rond de conceptie (van vier weken voor, tot acht weken na conceptie) dagelijks een vitaminesupplement te gebruiken met 400 µg foliumzuur.

* Geschatte inneming op basis van de landelijke voedselconsumptiepeiling 1997/98: 250 µg per dag (persoonlijke mededeling Hulshof KFAM).


3.4.7 Lactatie

In de lactatieperiode zou bij een marginale foliumzuurvoorziening met de voeding suppletie met 100-300 µg pteroylmonoglutaminezuur per dag nodig zijn om het foliumzuurgehalte in de moedermelk en de foliumzuurstatus van de vrouw op peil te houden (Kei95, Met70). In deze periode is er sprake van een preferentiële accumulatie van foliumzuur in de moedermelk. Bij twee lacterende vrouwen met een megaloblastaire anemie was een suppletie met 100 µg pteroylmonoglutaminezuur per dag voldoende om het foliumzuurgehalte in de melk te laten stijgen van 5 naar 60 µg foliumzuur per liter. Suppletie met 200 µg pteroylmonoglutaminezuur per dag was nodig voor de normalisatie van de hematologische afwijkingen bij deze vrouwen (Met70).

Uitgaande van een foliumzuurgehalte van moedermelk van ongeveer 60 µg/l, wordt tijdens de lactatieperiode dagelijks ongeveer 48 µg foliumzuur met 800 ml moedermelk uitgescheiden. Bij een biobeschikbaarheid van foliumzuur in de voeding van 50%, bedraagt de extra hoeveelheid foliumzuur in de voeding die tijdens de lactatieperiode nodig is dus circa 100 µg per dag. De commissie schat daarom de extra behoefte in deze periode op 100 µg per dag, en stelt het niveau van adequate inneming vast op 400 µg per dag.


De beschikbare gegevens over de mogelijke toxiciteit van foliumzuur zijn de afgelopen jaren geëvalueerd door zowel een commissie van de Gezondheidsraad (GR00), als door een deskundigencommissie van het Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke Voeding van de Europese Unie (SCF00) en een panel van het Institute of Medicine in de Verenigde Staten (IOM00). Deze evaluaties leidden tot de conclusie dat als veilige bovengrens van inneming voor pteroylmonoglutaminezuur 1 mg kan worden aangehouden. Deze waarde is gebaseerd op een lowest observed adverse effect level (LOAEL) van 5 mg en een onzekerheidsfactor van 5.

Vastgesteld werd dat er geen ongewenste (toxische) effecten bekend zijn van hoge innemingen foliumzuur in de voeding, maar wel van (toegevoegd) synthetisch foliumzuur (pteroylmonoglutaminezuur). Het belangrijkste ongewenste effect is het verergeren of uitlokken van neurologische complicaties als gevolg van een (niet onderkend) vitamine B12-tekort. Door suppletie met pteroylmonoglutaminezuur kunnen de hematologische symptomen van een vitamine B12-tekort namelijk wel worden genormaliseerd, maar niet de neurologische complicaties. Een dergelijk effect van foliumzuursuppletie is weliswaar niet eenduidig vastgesteld bij de mens, maar kan ook

Foliumzuur 107

niet worden uitgesloten. Dit geldt mogelijk ook voor cognitieve functiestoornissen als gevolg van pteroylmonoglutaminezuursuppletie die bij ouderen met een marginale vitamine B12-status kunnen optreden. Andere negatieve effecten van suppletie met pteroylmonoglutaminezuur die in de literatuur zijn gerapporteerd zijn onder ander een verminderde zinkabsorptie, overgevoeligheid en neurotoxiciteit.

De commissie onderschrijft de conclusie van de deskundigencommissies, en stelt de aanvaardbare bovengrens van inneming voor synthetisch foliumzuur (pteroylmonoglutaminezuur) voor volwassen (18+) vast op 1 mg per dag.Voor jongere leeftijdsgroepen zijn deze hoeveelheid aangepast op basis van het lichaamsgewicht: 85 µg/d voor baby’s tot en met 5 maanden, 130 µg/d voor baby’s van 6 tot en met 11 maanden, 200 µg/d voor kinderen van 1 tot en met 3 jaar; 350 µg/d voor kinderen van 4 tot en met 8 jaar, 600 µg/d voor kinderen van 9 tot en met 13 jaar en 900 µg/d voor adolescenten van 14 tot en met 18 jaar.

3.6 Verschillen met andere rapporten over voedingsnormen

Tabel 3.1 geeft een overzicht van de voedingsnormen in rapporten van enkele andere deskundigencommissies. De aanbevelingen in dit advies liggen op hetzelfde niveau als die in de Nederlandse voedingsnormen 1989. Voor zwangere vrouwen en lacterende vrouwen is de extra behoefte nu gesteld op +100 µg, in plaats van op +200 µg. In de kritieke (eerste) periode van de zwangerschap geldt nu immers al het advies om naast de gebruikelijke voeding een supplement met 400 µg foliumzuur te gebruiken.

De aanbevelingen van het Amerikaanse Institute of Medicine en de daarvan afgeleide Duitse aanbevelingen liggen voor de volwassen leeftijdsgroepen hoger, omdat meer belang wordt gehecht aan het onderzoek van O’Keefe. De aanbevelingen liggen op hetzelfde niveau als de Scandinavische aanbevelingen, maar zijn hoger dan de Britse aanbevelingen en die van de Europese Commissie.

Tabel 3.1 Vergelijking van de voedingsnormen voor foliumzuur in het voorliggende advies met die van enkele andere deskundigencommissies (in mg/d).


lacterende vrouwen

het voorliggende advies 50 150 300 300 300 400 400 Nederlandse voedingsnormen 1989 (VR92)

40-60 75-100 175-250 200-300 200-300 400-600 400-600

Verenigde Staten (IOM00) 65 200 400 400 400 600 500 Scandinavië (NM96) 35 100 300 300 300 400 400 Duitsland, Zwitserland, Oostenrijk (DGE00)

60 300 400 400 400 600 600

Groot-Brittannië (UK91) 50 100 200 200 200 300 260 Europese Unie (EC92) 130 200 200 200 400 350


Literatuur

Bai84 Bailey LB, Cerda JJ, Bloch BS, e.a. Effect of age on poly- and monoglutamyl folacin absorption in human

subjects. J Nutr 1984; 114: 1770-6.

Bai97 Bailey AL, Maisey S, Southon S, e.a.. Relationships between micronutrient intake and biochemical

indicators of nutrient adequacy in a ‘free-living' elderly UK population. Br J Nutr. 1997; 77:225-42.

Bai99 Bailey LB, Gregory JF. Polymorphisms of Methyleentetrahydrofolate reductase and other enzymes:

metabolic significance, risk and impact on folate requirement. J Nutr 1999; 129: 919-22.

Ber94 van den Berg H, Finglas PM, Bates C. FLAIR intercomparisons on serum and red cell folate. Int J Vitam

Nutr Res 1994; 64: 288-93.

Bha90 Bhandary SD, Gregory JF, Renaurt DR, e.a. Properties of pteroylpolyglutamate hydrolase in pancreatic

juice of the pig. J Nutr 1990; 120: 467-75.

Blo97 Blount BC, Mack MM, Wehr CM, e.a.. Folate deficiency causes uracil misincorporation into human DNA

and chromosome breakage: implications for cancer and neuronal damage. Proc Natl Acad Sci U.S.A. 1997;

94: 3290-5.



Bra98 Brattstrom L, Wilcken DE, Ohrvik J, e.a.. Common methylenetetrahydrofolate reductase gene mutation

leads to hyperhomocysteninemia but not to vascular disease: the result of a meta-analysis. Circulation 1998;

98: 2520-6.

Bre01 Bree A de, Verschuren WMM, Blom HJ, e.a.. Association between B vitamin intake and plasma

homocysteine concentration in the general Dutch population aged 20–65 y. Am J Clin Nutr 2001; 73: 1027-

33.

Bro86 Brown CM, Smith AM, Picciano MF. Forms of human milk folacin and variation patterns. J Pediatr

Gastroenterol Nutr 1986; 5: 278-82.

Bro90 Brown RD, Jun R, Hughes W, e.a.. Red Cell Folate assays: some answers to current problems with

radioassay variability. Pathology 1990; 22: 82-7.

Bro99a Brouwer IA, van Dusseldorp M, Thomas C, e.a.. Low-dose folic acid supplementation decreases plasma

homocysteine concentrations: A randomized trial. Am J Clin Nutr 1999; 69: 99-104.

Bro99b Brouwer IA, van Dusseldorp M, West CE, e.a.. Dietary folate from vegetables and citrus fruit decreases

plasma homocysteine concentrations in humans in a dietary controlled trial. J Nutr 1999; 129: 1135-9.

Brö98 Brönstrup A, Hages M, Prinz-Langenohl R, e.a.. Effects of folic acid and combinations of folic acid and

vitamin B12 on lowering plasma homocysteine concentrations in healthy young women. Am J Clin Nutr

1998; 68:1104-10.

Bru97 Brussaard JH, Löwik MRH, van den Berg H, e.a.. Folate intake and status among adults in the Netherlands.

Eur J Clin Nutr 1997; 51 (suppl. 3): S46-50.

Cau97 Caudill MA, Cruz AC, Gregory JF 3e, e.a.. Folate status response to controlled folate intake in pregnant

women. J Nutr 1997; 127: 2363-70.

Foliumzuur 109

Cau 98 Caudill MA, Gregory JF, Hutson AD, e.a.. Folate catabolism in pregnant and nonpregnant women with

controlled folate intakes J Nutr 1998; 128: 204-8

Cha69 Chanarin I. The megaloblastic anaemias. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1969.

Cla98a Clarke R, Smith D, Jobst KA, e.a.. Folate, vitamin B12,, and serum total homocysteine levels in confirmed

Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55: 1449-55.

Cla98b Clarke R, Collins R. Can dietary supplements with folic acid or vitamin B6 reduce cardiovascular risk?

Design of clinical trials to test the homocysteine hypothesis of vascular disease. J Cardiovasc Risk 1998; 5:

249-55

Cle00 Cleophas TJ, Hornstra N, van Hoogstraten B, e.a.. Homocysteine, a risk factor for coronary artery disease,

or not? A meta-analysis. Am J Cardiol 2000; 86: 1005-9.

Coo70 Cooper BA, Cantlie GS, Brunton L. The case for folic acid supplements during pregnancy. Am J Clin Nutr

1970; 23: 848-54.

Cus96 Cuskelly GJ, McNulty H, Scott JM. Effect of increasing dietary folate on red-cell folate: implications for

prevention of neural tube defects. Lancet. 1996; 347: 657-9.



2000.



FAO70 FAO/WHO. Requirement of ascorbic acid, vitamin D, vitamin B12, folate and iron. WHO Techn Rep Series

452: 25-30. Geneva: WHO, 1970.

Fom93 Fomon SJ, McCormick DB. B vitamins and choline. In: Fomon SJ, red. Nutrition of normal infants. St

Louis, USA: Mosby-Year Book, Inc., 1993.

For74 Ford JE. Some observations on the possible nutritional signifi-cance of vita-min B12 and folate binding

proteins in milk. Br J Nutr 1974; 31: 243-57.

Fro95 Frosst P, Blom HJ, Milos R, e.a. A candidate genetic risk factor for vascular disease: a common mutation in

methylenetetrahydrofolate reductase. Nat Genet 1995; 10: 111-3.

Geo02 George L, Mills JL, Johansson ALV, e.a.. Plasma folate levels and risk of spontaneous abortion. JAMA

2002; 288: 1867:73.

Gio93 Giovannucci E, Stampfer MJ, Colditz GA. Folate, methionine, and alcohol intake and risk of colorectal

adenoma. J Natl Cancer Inst 1993; 85: 875.

Gio02 Giovannucci E. Epidemiologic studies of folate and colorectal neoplasia: a review. J Nutr 2002; 132:

2350S-55S.

GR00 Gezondheidsraad. Risico’s van foliumzuurverrijking. Den Haag: Gezondheidsraad; publicatie nr 2000/21.

Gra00 Graham IA, O’allaghan P. The role of folic acid in the prevention cardiovascular disease. Curr Opin Lipidol

2000; 11:577-87.

Gre97 Gregory JF. Bioavailability of folate. Eur J Clin Nutr 1997; 51:S54-S59.


Gre00 Gregory JF, Swendseid MA, Jacob RA. Urinary excretion of folate catabolites responds to changes in folate

Intake more slowly than plasma folate and homocysteine concentrations and lymphocyte DNA methylation

in Postmenopausal Women. J Nutr 2000 130(12): 2949-52.

Gun96 Gunter EW, Bowman BA, Caudill SP, e.a.. Results of an international round robin for serum and

whole-blood folate. Clin Chem 1996 42: 1689-94.

Hal79 Halsted CH. The intestinal absorption of folates. Am J Clin Nutr 1979; 32: 846-55.

Hal80 Halsted CH. Folate deficiency in alcoholism. Am J Clin Nutr 1980; 33: 2736-40.

Hal90 Halsted CH. Intestinal absorption of dietary folates. In: Picciano MF, Stokstad ELR, Gregory JF, red. Folic

acid metabolism in health and disease. New York: Wiley-Liss, 1990, 23-45.

Han67 Hansen H, Rybo G. Folic acid dosage in prophylactic treat-ment during pregnan-cy. Acta Obstet Gynecol

Scand 1967; 46 Suppl 7: 107-12.

Her62a Herbert V. Mineral daily adult folate requirement. Arch Intern Med 1962; 110: 649-52.

Her62b Herbert V, e. a.. Experimental nutritional folate deficiency in man. Trans Ass Am Phys 1962; 75: 307-20.

Her63 Herbert V. Current concepts in therapy-megaloblastic anemia. N Engl J Med 1963; 268: 201-3, 368-71.

Hom98 Homocysteine Lowering Trialist Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based

supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1998;316: 894-8.

Hom02 The Homocysteine Studies Collaboration. Homocysteine and risk of ischemic heart disease and stroke : a

meta-analysis. JAMA 2002; 288: 2015-22

Hop80 Hoppner K, Lampi B. Folate levels in human liver from autopsies in Canada. Am J Clin Nutr 1980; 33: 862-

4.

Hur68 Hurdle AD, Barton D, Searles IH. A method for measuring folate in food and its applica-tion to a hospital

diet. Am J Clin Nutr 1968; 21: 1202-7.

IOM00 Institute of Medicine. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate,

vitamin B12, pantothenic acid, biotin, and choline. Washington: National Academy Press, 2000.

Jac94 Jacob RA, Wu MM, Henning SM, e.a.. Homocysteine increases as folate decreases in plasma of healthy

men during short-term dietary folate and methyl group restriction. J Nutr 1994; 124: 1072-80.

Jac96 Jacques PF, Bostom AG, Williams RR. Relation between folate status, a common mutation in

methylenetetrahydrofolaat reductase and plasma homocysteine concentrations. Circulation 1996; 93: 7-9.

Jac98 Jacob RA, Gretz DM, Taylor PC, e.a.. Folate Depletion Increases Plasma Homocysteine and Decreases

Lymphocyte DNA Methylation in Postmenopausal Women. J Nutr 1998; 128: 1204-12.

Jac00 Jacob RA. Folate, DNA methylation, and gene expression: factors of nature and nurture. Am J Clin Nutr

2000; 72: 903-4.

Jac01 Jacques PF, Bostom AG, Wilson PWF, e.a.. Determinants of plasma total homocysteine concentration in the

Framingham Offspring cohort Am J Clin Nutr 2001 73: 613-21.

Jag93 Jagerstad M, Peitrzik K. Folate. Internat J Vit Nutr Res 1993;63: 285-9.

Joo93 Joosten E, van den Berg A, Riezler R, e.a.. Metabolic evidence that deficiencies of vitamin B12 (cobalamin),

folate, and vitamin B6 occur commonly in elderly people. Am J Clin Nutr 1993 58: 468-76

Kau95 Kauwell GP, Bailey LB, Gregory JF, e.a.. Zinc status is not adversely affected by folic acid supplementation

and zinc intake does not impair folate utilization in human subjects. J Nutr 1995; 125:66-72.

Foliumzuur 111

Kei95 Keizer SE, Gibson RS, O'Connor DL. Postpartum folic acid supplementation of adolescents: impact on

maternal folate and zinc status and milk composition. Am J Clin Nutr 1995; 62: 377-84.

Kle02 Klerk M, Verhoef P, Clarke R, e.a.. MTHFR 677CT polymorphism and risk of coronary heart disease.

JAMA 2002; 288: 2023-31.

Koe01 Koebnick C, Heins UA, Hoffmann I, e.a.. Folate status during pregnancy in women is improved by long-

term high vegetable intake compared with the average western diet. J Nutr 2001;131:733-9.

Kon01 Konings EJM, Roomans HHS, Dorant E, e.a.. Folate intake of the Dutch population according to newly

established liquid chromatography data for foods. Am J Clin Nutr 2001; 73: 765-76.

Kon02a Konings EJM, Goldbohm RA, Brants HAM, e.a.. Intake of dietary folate vitamers and risk of colon and

rectal cancer. Results from the Netherlands Cohort study. Cancer 2002; 95: 1421-33.

Kon02b Konings EJM, Troost FJ, Castenmiller JJM, e.a.. Intestinal absorption of different types of folate in healthy

subjects with an ileostomy. Br J Nutr. 2002; 88 : 235-42.

Lev00 Levine AJ, Siegmund KD, Ervin CM, e.a.. The methylenetetrahydrofolate reductase 677CT polymorphism

and distal colorectal adenoma risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev 2000; 7: 657-63.

Lim97 Lim HS, Mackey AD, Tamura T, e.a. Measurable folates in human milk are increased by treatment with α-

amylase and protease. FASEB J 1997; 11, A395.

Lin95 Lindenbaum J, Allen RH. Clinical spectrum and diagnosis of folate deficiency. In: Bailey L, red. Folate:

Nutritional and physiological perspectives. New York: Marcel Dekker, 1995: 43-73.

Ma99 Ma J, Stampfer MJ, Christensen B, e.a.. A polymorphism of the methionine synthase gene: association with

plasma folate, vitamin B12, homocyst(e)ine, and colorectal cancer risk. Cancer Epidemiol Biomarkers Prev

1999; 8 (9): 825-9.

Mas95 Mason JB. Folate status: Effects on carcinogenesis. In: Bailey LB, red. Folate in health and disease, New

York: Marcel Dekker, 1995, 361-78.

McN87 McNulty H, McPartlin JM, Weir DG, e.a.. Folate catabolism in normal subjects. Hum Nutr: Appl Nutr 1987;

41(5): 338-41.

Mel02 Melse-Boonstra A, de Bree A, Verhoef P, e.a.. Dietary monoglutamate and polyglutamate folate are

associated with plasma folate concentrations in Dutch men and women aged 20-65 years. J Nutr 2002; 132:

1307-12.

Met70 Metz J. Folate deficiency conditioned by lactation. Am J Clin Nutr 1970; 23: 843-7.

Mil83 Milne DB, Johnson LK, Mahalko JR, e.a.. Folate status of adult males living in a metabolic unit: possible

relationships with iron nutriture. Am J Clin Nutr 1983; 37: 768-73.

Moy01 Moyers S, Bailey LB. Fetal malformations and folate metabolism: review of recent evidence. Nutr Rev

2001; 59: 215-24.

Mur02 Murphy MM, Scott JM, McPartlin JM, e.a.. The pregnancy-related decrease in fasting homocysteine is not

explained by folic acid supplementation, hemodilution, or a decrease in albumin in a longitudinal study. Am

J Clin Nutr 2002; 76: 614-9.


2001.



1996.

Nyg98 Nygård O, Refsum H, Ueland PM, e.a.. Major lifestyle determinants of plasma total homocysteine

distribution: the Hordaland Homocysteine Study. Am J Clin Nutr 1998; 67: 263-70

OCo91 O’Connor DL, Tamura T, Picciano MF. Pteroylpolyglutamates in human milk. Am J Clin Nutr 1991; 53:

930-4.

OKe95 O’Keefe CA, Baily LB, Thomas EA, e.a.. Controlled dietary folate affects folate status in nonpregnant

women. J Nutr 1995; 125: 2717-25.

Oln81 Olney JW, Fuller TA, de Gubareff T. Kainate-like neurotoxicity of folates. Nature 1981; 292: 165-7.

Pfe97 Pfeiffer CM, Rogers LM, Bailey LB, e.a.. Absorption of folate from fortified cereal-grain products and of

supplemental folate consumed with or without food determined by using a dual-label stable-isotope

protocol. Am J Clin Nutr 1997; 66: 1388-97.

Ram00 Rampersaud GC, Kauwell GPA, Hutson AD, e.a.. Genomic DNA methylation decreases in response to

moderate folate depletion in elderly women. Am J Clin Nutr 2000;72:998–1003

Ref98 Refsum H, Ueland PM, Nygard O, e.a.. Homocysteine and cardiovascular disease. Annu Rev Med 1998; 49:

31-62.

Rey76 Reynolds EH. Folate and epilepsy. In: Bradford HF, Marsden CD, red. Biochem Neurol Proc Conf. London:

Academic Press, 1976; 247-52.

Rod78 Rodriquez MS. A conspectus of research on folacin requirements of man. J Nutr 1978; 102: 909-68.

Roe01 Roest M, van der Schouw YT, Grobbee DE, e.a.. Methylenetetrahydrofolate reductase 677C/T genotype ans

cardiovascular disease mortality in postmenopausal women. J Epidemiol 2001;153:673-9.

Rol79 Rolschau J, Date J, Kristoffersen K. Folic acid supplement and intrauterine growth. Acta Obstet Gynecol

Scand 1979; 58: 343-6.

Rus83 Russell RM, Rosenberg IH, Wilson PD, e.a.. Increased urinary excretion and prolonged tur-nover time of

folic acid during ethanol ingestion. Am J Clin Nutr 1983; 38: 64-70.

Sau74 Sauberlich HE, Dowdy RP, Skala JH. Laboratory tests for the assessment of nutritional status. Cleveland,

Ohio, USA: CRC Press Inc., 1974.

Sau87 Sauberlich HE, Kretsch MJ, Skala JH, e.a.. Folate requirement and metabolism in nonpregnant women. Am

J Clin Nutr 1987; 46: 1016-28.

SCF00 Scientific Committee on Food. Opinion of the Scientific Committee on Food on the tolerable upper intake

level of Folate. SCF/CS/NUT/UPPLEV/18 Final, 2000.

Sch96 Schmitz C, Lindpaintner K, Verhoef P, e.a.. Genetic polymorphism of methylenetetrahydrofolate reductase

and myocardial infarction. A case-control study. Circulation 1996; 94: 1812-4.

Sch01 Schnyder G Roffi M, Pin R, e.a.. Decreased rate of coronary restenosis after lowering of plasma

homocysteine levels. N Engl J Med 2001; 345: 1593-600.

Sco81 Scott JM, Weir DG. The ‘methyl folate trap’. Lancet 1981: 337-40.

Sco00 Scott JM. Homocysteine and cardiovascular risk. Am J Clin Nutr 2000; 72(2): 333-4.

Sel93 Selhub J, Jacques PF, Wilson PWF, e.a.. Vitamin status and intake as primary determinants of


Foliumzuur 113

Ses02 Seshari S, Beiser A, Selhub J, e.a.. Plasma homocysteine as a risk factor for dementia and Alzheimer

disease. N Engl J Med 2002;346:467-83.

Sil01 Silast ML, Rantala M, Sämpi M, e.a.. Polymorphisms of key enzymes in homocysteine metabolism affect

diet responsiveness of plasma homocysteine in healthy women. J Nutr 2001;131: 2643-7.

Shi00 Shpichinetsky V, Raz I, Friedlander Y, e.a.. The association between the two common mutations C677T and

A1298C in human MTHFR gene and the risk for diabetic nephrppathy in type II diabetic patients. J Nutr

2000; 130: 2493-7.

Smu99 Smulders YM, Rakic M, Slaats EH, e.a.. Fasting and post-methionine homocysteine levels in NIDDM.

determinants and correlations with retinopathy, albiminuria, and cardiovascular disease. Diabetes Care

1999; 22: 125-32.

Sta96 Stabler SP, Lindenbaum J, Allen RH. The use of homocysteine and other metabolites in the specific

diagnosis of vitamin B12 deficiency. J Nutr 1996; 126 (Suppl 4): 1266S-72S.

Sti97 Stites TE, Bailey LB, Scott KC, e.a.. Kinetic modeling of folate metabolism through use of chronic

administration o0f deuterium-labelled folic acid in men. Am J Clin Nutr 1997; 65: 53-60.

Sto75 Stokes PL, Melikian V, Leeming RL, e.a.. Folate metabolism in scurvy. Am J Clin Nutr 1975; 28: 126-9.

Tam73 Tamura T, Stokstad ELR. The availability of food folate in man. Br J Hae-ma-tol 1973; 25: 513-31.

Ubb95 Ubbink JB, Becker PJ, Vermaak WJ, e.a.. Results of B-vitamin supplementation study used in a prediction

model to define a reference range for plasma homocysteine. Clin Chem 1995; 41: 1033-7.

Uel00 Ueland PM, Refsum H, Beresford SAA, e.a.. The controversy over homocysteine and cardiovascular risk.

Am J Clin Nutr 2000; 72: 324-32.



HMSO, 1991.

Urg00 Urgert R, van Vliet T, Zock PL, e.a.. Heavy coffee consumption and plasma homocysteine: a randomized

controlled trial in healthy volunteers. Am J Clin Nutr 2000; 72:1107-10.

Vaz75 Vaz Pinto A, Torras V, Sandoval JJF, e.a.. Folic acid and vitamin B12 determination in fetal liver. Am J Clin

Nutr 1975; 28: 1085-6.

Ver96 Verhoef P, Stampfer MJ, Buring JE, e.a.. Homocysteine metabolism and risk of myocardial infarction:

Relation with vitamins B6, B12, and folate. Am J Epidemiol 1996; 143: 845-59.

Ver98 Verhoef P, Stampfer MJ, Rimm EB. Folate and coronary heart disease. Curr Opin Lipidol 1998; 9: 17-22.

Ver99 Verhaar MC, Wever RMF, Kastelijn JJP. Effects of oral folic acid supplementation on endothelial function

in familial hypercholetrolemia. Circulation 1999; 100:335-8.

Ver00 Vermeulen EGJ, Stehouwer CDA, Twisk JWR, e.a.. Effect of homocysteine-lowering treatment with folic

acid plus vitamin B6 on progression of subclinical atherosclerosis: a randomised, placebo-controlled trial.

Lancet 2000; 355:517-22.

VR92 Voedingsraad. Nederlandse Voedingsnormen 1989. Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de Voeding, 1992.

VR93 Voedingsraad/Gezondheidsraad. Vervolgadvies inzake foliumzuurvoorziening in relatie tot neurale

buisdefecten. Den Haag: Voedingsraad, 1993.


War97 Ward M, McNulty H, McPartlin J, e.a.. Plasma homocysteine, a risk factor for cardiovascular disease, is

lowered by physiological doses of folic acid. QJM 1997; 90: 519-24.

Wei96 Wei MM, Bailey LB, Toth JP, e.a.. Bioavailability for humans of deuterium labelled monoglutamyl and

polyglutamyl folates is affected by selected foods. J Nutr 1996; 126: 3100-8.


Whi73 Whitehead VM. Polygammalutamyl metabolites of folic acid in human liver. Lancet 1973, 743-5.

Wil66 Willoughby ML, Jewell FJ. Investigation of folic acid requirements in pregnancy. BMJ 1966; 2: 1568-71.

Wil67 Willoughby ML. An investigation of folic acid requirements in pregnancy. II. Br J Haematol 1967; 13: 503-

9.

Wri00 Wright AJ, Finglas PM, Southon S. Erythrocyte folate analysis: Addition of saponin when lysing whole

blood can increase apparent red-cell folate concentrations greatly, depending markedly on hemolysate pH.

Clin Chem 2000; 46: 1978-86.

Foliumzuur 115


4Hoofdstuk

Vitamine B12

4.1 Inleiding 1194.1.1 Nomenclatuur en eigenschappen 1194.1.2 Fysiologische betekenis 1194.1.3 Deficiëntieverschijnselen 1204.1.4 Biochemische parameters van de voedingstoestand 121

4.2 Invloed op het ontstaan van chronische ziekten 122

4.3 Factoren die de behoefte beïnvloeden 1234.3.1 Voedingsfactoren 123

4.4 Gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid of adequate inneming 1244.4.1 Afleidingsmethode 1244.4.2 Leeftijdsgroep 0 t/m 5 maanden 1244.4.3 Leeftijdsgroepen 6 maanden t/m 18 jaar 1254.4.4 Leeftijdsgroepen 19 t/m 50 jaar 1264.4.5 Leeftijdsgroepen vanaf 51 jaar 1284.4.6 Zwangerschap 1304.4.7 Lactatie 130


Vitamine B12 117

4.6 Verschillen met andere rapporten over voedingsnormen 131

4.7 Literatuur 132


Samenvattende tabel

4.1 Inleiding


Vitamine B12 is de algemene naam voor corrinoïden met een biologische activiteit die kwalitatief vergelijkbaar is met die van cyanocobalamine. Deze groep van biologisch actieve corrinoïden wordt ook wel cobalamines genoemd. Van de cobalamines is cyanocobalamine —de synthetische vorm zoals toegepast in supplementen en bij voedselverrijking— het meest stabiel. Vitamine B12 komt in voedingsmiddelen hoofdzakelijk voor als 5’-deoxyadenosylcobalamine en hydroxocobalamine (Far76).


Vitamine B12 komt in het lichaam vooral voor in de vorm van de actieve co-enzymen methylcobalamine (voornamelijk in plasma) en 5’-deoxyadenosylcobalamine (voornamelijk in weefsels) (Mat79). In het bloed is vitamine B12 gebonden aan een transporteiwit: de transcobalamines (TC-I, TC-II en TC-III). Het TC-I is kwantitatief gezien het belangrijkste transporteiwit. Ongeveer 80% van de cobalamines in het bloed is gebonden aan TC-I en TC-III. Voor de opname van cobalamines in de weefsels is TC-II het specifieke transporteiwit (Eng79, Hal79a).

Voedingsnormen voor vitamine B12 in microgram per daga.groep afleidingsmethode gemiddelde


adequate inneming


0,4

6 t/m 11 maanden interpolatieb 0,5 1 t/m 3 jaar interpolatieb 0,7 4 t/m 8 jaar interpolatieb 1,3 9 t/m 13 jaar interpolatieb 2,0 14 t/m 18 jaar interpolatieb 2,8 vanaf 19 jaar factoriële methode 2,0 2,8 zwangere vrouwen factoriële methode 3,2 lacterende vrouwen factoriële methode 3,8 a voor vitamine B12 zijn geen aanvaardbare bovengrenzen van inneming vastgesteld (zie paragraaf 4.5)b zie paragraaf 1.4.6 van het hoofdstuk Inleiding en begripsbepaling

Vitamine B12 119

Het lichaam bevat naar schatting 5 mg vitamine B12, hoofdzakelijk opgeslagen in de lever. Daarnaast zijn de concentraties hoog in de nieren en de hypofyse (Hal64, Lin74, Rei66). Vitamine B12 is in de stofwisseling betrokken bij twee enzymsystemen: als methylcobalamine bij de omzetting van homocysteïne in methionine en als 5’-deoxyadenosylcobalamine bij de isomerisatie van methylmalonyl-CoA tot succinyl-CoA. (Ano75, Ano78, Her84). Via de eerste van deze twee omzettingen (methioninesynthasereactie) is vitamine B12 direct van invloed op de foliumzuurstofwisseling, omdat bij deze reactie tevens N5-methyltetrahydrofoliumzuur wordt omgezet in tetrahydrofolaat (THF). Bij een onvoldoende inneming van vitamine B12 accumuleren stofwisselingsproducten zoals methylmalonzuur en homocysteïne. Er ontstaat dan een (relatief) tekort aan ‘niet gemethyleerd’ foliumzuur (in de Angelsaksische literatuur aangeduid als de methyl folate trap).

De lichaamsvoorraad vitamine B12 raakt slechts langzaam uitgeput. De biologische halfwaardetijd in de lever wordt geschat op 500-1300 dagen (Bas96).


Bij de gebruikelijke Westerse voeding ontstaat slechts zelden een vitamine B12-deficiëntie. Oorzaken van een vitamine B12-deficiëntie zijn —naast een onvoldoende inneming— vooral een gestoorde absorptie. De meest voorkomende oorzaak van een vitamine B12-deficiëntie is chronische, atrofische gastritis of (gedeeltelijke) gastrectomie. Hierbij staat vaak een geheel of gedeeltelijk gestoorde secretie van de intrinsic factor (zie paragraaf 4.3.1) centraal. Een gestoorde absorptie van vitamine B12 komt daarnaast vooral voor bij mensen met ziekten van de dunne darm, zoals spruw, coeliakie en terminale ileïtis (Her73).

De verschijnselen van een vitamine B12-tekort als gevolg van een vitamine B12-deficiënte voeding blijken pas na jaren op te treden (Ell67, Her68). Dit hangt samen met de omvang van de lichaamsvoorraad, de lange biologische halfwaardetijd en de efficiënte re-absorptie in de darm (enterohepatische recirculatie).

Een vitamine B12-deficiëntie uit zich vooral in snel delende weefsels, zoals rode bloedcellen, bloedplaatjes en epitheelcellen van het maagdarmkanaal. Als ‘secundair’ gevolg van een vitamine B12-tekort ontstaat een foliumzuurtekort waardoor een verstoring van de DNA-synthese optreedt die leidt tot een macrocytaire normochrome anemie (pernicieuze anemie) en neutrofiele hypersegmentatie. De algemene —a-specifieke— symptomen van deze bloedarmoede zijn o.a. vermoeidheid, ademnood, angina pectoris en verlies van eetlust. Daarnaast kan een vitamine B12-deficiëntie een diffuse demyelinisatie van de perifere zenuwen veroorzaken. Dit leidt tot tintelende en gevoelloze vingers en tenen. Ook kunnen neurologische symtomen ontstaan door aantasting van de zij- en achterstrengen in het ruggemerg. Deze ‘gecombineerde


strengziekte’ manifesteert zich door een spastisch en onzeker (atactisch) looppatroon. Naast de perifere zenuwen en het ruggemerg kunnen ook de hersenen (cognitieve stoornissen) en de oogzenuw (visusstoornissen) zijn aangedaan.

Neurologische afwijkingen komen voor bij 75-90 % van de personen waarbij een klinische vitamine B12-deficiëntie is vastgesteld. In circa 25% van de gevallen zijn deze afwijkingen slechts het enige klinische symptoom. Er zijn aanwijzingen voor een omgekeerd evenredig verband tussen het optreden van neurologische en het optreden van hematologische symptomen (Bow95, Sav94). Met name in onderzoek bij ouderen zijn aanwijzingen gevonden voor een verband tussen een marginale vitamine B12-status en verminderde cognitieve functies (zie paragraaf 4.4.5).


Bepaling van het cobalaminegehalte in plasma of serum is een goede maat voor de vitamine B12-status. De in de literatuur gehanteerde grenswaarden variëren —afhankelijk van de toegepaste methode— tussen 100-200 pmol/l (Ber93, Lin97,Sav94). De bepaling van het methylmalonzuur en/of het totaal homocysteïnegehalte in serum wordt thans echter als een meer functionele parameter* beschouwd. De bepaling van het methylmalonzuurgehalte in het serum (normale spreiding ca 70-400 nmol/l) is, in vergelijking met het homocysteïnegehalte (normale spreiding ca 5-16 µmol/l), meer specifiek voor een functioneel vitamine B12-tekort**. Het homocysteïnegehalte wordt namelijk ook bepaald door de foliumzuurstatus en —in mindere mate— de vitamine B6-status (Bol00, Sav94).

Hematologische indicatoren zoals het hemoglobinegehalte, het gemiddelde volume van de rode bloedcellen (mean corpuscular volume:MCV) en reticulocytencrisis, worden wel gebruikt voor het volgen van een hematologische respons na vitamine B12-suppletie ter bevestiging van een vitamine B12-deficiëntie. Deze indicatoren zijn echter van beperkte betekenis voor de diagnostiek, vanwege onvoldoende specificiteit en gevoeligheid.

De bepaling van het holo-TC-II gehalte (het TC-II-vitamine B12-complex; zie paragraaf 4.1.2) in het serum wordt beschouwd als een gevoelige indicator voor een negatieve vitamine B12-balans, maar wordt nog weinig toegepast. Een waarde lager dan 15 pmol/l wordt gehanteerd als criterium voor vitamine B12-tekort (Ber93). De deoxyuridinesuppressietest is een waardevolle methode om onderscheid te maken tussen een foliumzuurdeficiëntie en een vitamine B12-deficiëntie. Net als de

* Zie paragraaf 1.4.3 Biochemische parameters van de voedingstoestand.** Een functioneel tekort is in dit geval een niet optimaal (maximaal) functioneren van de betreffende enzymreactie

resulterend in accumulatie van intermediaire stofwisselingsproducten (ongeacht of dit een schadelijk effect oplevert).

Vitamine B12 121

hematologische indicatoren worden ook deze indicatoren in de praktijk maar zelden toegepast (Das80).

Voor het afleiden van de behoefte hecht de commissie de meeste waarde aan onderzoek naar het behoud van een adequate functionele vitamine B12-status op basis van het cobalamine- en methylmalonzuurgehalte in het serum. Hoewel de eerder genoemde hematologische indicatoren weinig specifiek en gevoelig zijn voor de diagnostiek van een vitamine B12-tekort, betrekt de commissie deze indicatoren —naast andere parameters— toch bij het afleiden van de voedingsnorm voor vitamine B12.

4.2 Invloed op het ontstaan van chronische ziekten

Vitamine B12 speelt een rol in het methionine-homocysteïnemetabolisme. Bij de afgifte van een methylgroep door methionine ontstaat homocysteïne, dat vervolgens weer kan worden geremethyleerd via de methioninesynthasereactie. Bij deze laatste reactie zijn vitamine B12 en foliumzuur als co-substraat betrokken. Deficiënties van zowel foliumzuur, vitamine B6 als vitamine B12 kunnen het homocysteïnegehalte in het bloed verhogen (hyperhomocysteïnemie). Toediening van foliumzuur, vitamine B6 en vitamine B12 kan de homocysteïneconcentratie verlagen. Hierbij is de foliumzuurstatus veruit de belangrijkste determinant; daarnaast is recentelijk voor vitamine B12 een onafhankelijk (additioneel) effect vastgesteld (Brö98, Hom98, Qui02). In diverse epidemiologische onderzoeken is een positief verband vastgesteld tussen de homocysteïneconcentratie in het plasma en het risico van hart- en vaatziekten (voor een overzicht zie onder andere Bou95, Cla98, Cle00, NHS01, Sel93, Wel98). Een causale relatie tussen hyperhomocysteïnemie en hart- en vaatziekten is echter nog niet éénduidig aangetoond. Evenmin is een preventief effect van vitamine B6-, vitamine B12- of foliumzuursuppletie op het risico van hart- en vaatziekten bevestigd in interventieonderzoek. Onlangs adviseerde een werkgroep van deskundigen van de Nederlandse Hart Stichting vooralsnog alleen personen met een verhoogd risico van hart- en vaatziekten en met een homocysteïnegehalte ≥ 15 µmol/l *met foliumzuur te suppleren en —bij chronische behandeling— zonodig ook vitamine B12 voor te schrijven (NHS01).

De commissie concludeert dat de beschikbare gegevens het niet mogelijk maken een vitamine B12-behoefte af te leiden die mede is gebaseerd op het homocysteïnegehalte in het plasma en/of het risico van hart- en vaatziekten.

* Grenswaarde voor hyperhomocysteïnemie.




Biobeschikbaarheid

Vitamine B12 wordt zowel door actief transport als door diffusie (passief) geabsorbeerd. Actief transport vindt plaats in het ileum via specifieke receptoren. Deze receptoren binden alleen het vitamine B12 dat is gebonden aan de zogenoemde intrinsic factor (IF), een door de maag afgescheiden glycoproteïne. Het vitamine B12 uit de voeding (cobalamines) moet daarvoor eerst worden vrijgemaakt van de binding aan voedingseiwit met behulp van maagzuur en proteolytische enzymen in de maag. Maar nog voordat dat gebeurt, binden de cobalamines zich in de maag echter eerst aan haptocorrinen (R-eiwitten) die door de speekselklier worden afgescheiden. Pas na afbraak van deze haptocorrinen in de dunne darm onder invloed van pancreassap en neutralisering van het maagzuur, komt de vorming van het cobalamine-intrinsic factor complex tot stand en kan absorptie plaatsvinden (Ell75, Hal79b, Her84).

Het absorptiepercentage neemt af bij toenemende inneming. Bij een inneming van 1 µg wordt ongeveer 50% geabsorbeerd; bij een inneming van 25 µg slechts circa 5%. Dit is het gevolg van verzadiging van de specifieke receptoren in het ileum bij doseringen tussen 1,5-2,5 µg vitamine B12 (Cha79, Sco97).

Absorptie door middel van diffusie is niet afhankelijk van de aanwezigheid van intrinsic factor en vindt plaats over de gehele lengte van het maagdarmkanaal. Absorptie door middel van diffusie is kwantitatief alleen van belang bij inneming van grote hoeveelheden, bijvoorbeeld via het gebruik van een supplement of bij consumptie van lever (Dos57, WHO70). Gemiddeld wordt 1% van oraal toegediend kristallijn cyanocobalamine geabsorbeerd via diffusie in afwezigheid van intrinsic factor (Dos57, Sco97).

Gegevens over de biobeschikbaarheid van vitamine B12 uit verschillende voedingsmiddelen zijn schaars. De absorptie van vitamine B12 uit schapen- en kippenvlees bedraagt gemiddeld respectievelijk ongeveer 65% en 60%, en komt overeen met die van cyanocobalamine. Deze beschikbaarheid is hoger dan die uit bijvoorbeeld vis (circa 40%) en eieren (circa 30%) (Dos75 Dos78, Dos81). Deze gegevens zijn bepaald met de fecale excretiemethode in onderzoek waarin proefpersonen intrinsiek gelabelde voedingsmiddelen kregen. Onlangs werd echter een sterker verband vastgesteld tussen de vitamine B12-concentratie in het plasma en de inneming uit melkproducten en/of (verrijkte) graanproducten in vergelijking met de inneming uit

Vitamine B12 123

andere bronnen (voornamelijk vleesproducten). Deze bevinding suggereert een verschil in biobeschikbaarheid. (Tuc00).

Uit verscheidene onderzoeken blijkt dat bij sommige ouderen de absorptie van aan eiwit gebonden vitamine B12 uit de voeding ondanks een intacte intrinsic factor secretie minder efficiënt verloopt dan bij jongvolwassenen (zie Bai99). Mogelijk spelen hierbij een verminderde proteolytische activiteit in de darm en/of een verminderde maagzuurproductie een rol. In een onderzoek van Van Asselt en medewerkers (Ass96) werd geen verschil gevonden in de cobalamineabsorptie bij gemiddeld 75-jarige ouderen en die bij personen van middelbare leeftijd (gemiddeld 57 jaar). Er werd ook geen verschil vastgesteld tussen de absorptie van ‘vrij’ en eiwitgebonden cobalamine. Russell en medewerkers vonden bij ouderen geen verschillen in biobeschikbaarheid van radioactief gemerkt (gesuppleerd) vitamine B12 bij ouderen, tussen toediening via de volgende dragers: melk, een graanproduct of water (Rus01).

Op basis van deze gegevens gaat de commissie voor gezonde personen met een normale maagdarmfunctie uit van een gemiddelde absorptie van 50% voor vitamine B12 uit de voeding.



De commissie leidt de gemiddelde behoefte en aanbevolen hoeveelheid voor volwassenen af met behulp van de factoriële methode. De commissie beschrijft de onderzoeksgegevens over het verband tussen de vitamine B12-inneming en biochemische en hematologische parameters van de voedingstoestand, maar acht deze onvoldoende om als basis voor de normstelling te dienen. De adequate inneming voor zuigelingen van 0 t/m 5 maanden wordt gebaseerd op de gemiddelde inneming bij volledige borstvoeding en de adequate inneming voor de leeftijdsgroepen van 6 maanden t/m 18 jaar wordt gebaseerd op interpolatie. De gemiddelde behoefte voor zwangere vrouwen en lacterende vrouwen wordt met behulp van de factoriële methode vastgesteld.

4.4.2 Leeftijdsgroep 0 t/m 5 maanden

Vitamine B12-deficiëntie wordt bij zuigelingen niet waargenomen, tenzij de moeder een vitamine B12-tekort heeft. Een onderzoek bij zuigelingen (n=13; 2-14 maanden oud) van veganistische moeders liet zien dat de vitamine B12-inneming gemiddeld slechts 0,23 µg


per dag bedroeg (gehalte in de moedermelk <0,49 µg/l). Deze hoeveelheid was — blijkens de uitscheiding van methylmalonzuur in de urine— onvoldoende om de vitamine B12-balans te handhaven (Spe90). Andere gerapporteerde vitamine B12-gehaltes voor moedermelk van veganistische vrouwen, waarvan de kinderen klinische symptomen van een vitamine B12-tekort vertoonden, liggen in het gebied van 0,02-0,08 µg/l; dus bij een gemiddelde inneming ver beneden 0,1 µg (Kuh91). Bij zuigelingen met een vitamine B12-deficiëntie gaf orale toediening van 0,1 µg vitamine B12 per dag een positieve hematologische reactie te zien (WHO70).

In een onderzoek bij acht Nederlandse vrouwen is een vitamine B12-gehalte van de moedermelk vastgesteld van 0,41 µg/l (Zoe87). In een andere groep Nederlandse moeders (n=10) bedroeg twee tot drie maanden na de bevalling het vitamine B12-gehalte van de moedermelk 0,44 µg/l (Dag92).

Mede op geleide van de uitkomsten van onderzoek bij moeders met een vitamine B12-inneming in de voedingskundig relevante range (<10 µg/dag (Fom93)) schat de commissie de gemiddelde hoeveelheid vitamine B12 in moedermelk op 0,45 µg/l. Uitgaande van dit gehalte en van het feit dat een vitamine B12-deficiëntie normaal niet voorkomt bij zuigelingen die met moedermelk worden gevoed, stelt de commissie bij 800 ml moedermelk per dag de adequate inneming voor kinderen in de leeftijd van 0 t/m 5 maanden op 0,36 µg vitamine B12 per dag. Om schijnnauwkeurigheid te voorkomen wordt afgerond op 0,4 µg*. De commissie merkt hierbij op dat er geen aanwijzingen zijn voor een verschil in biobeschikbaarheid van vitamine B12 uit flesvoeding en uit moedermelk.

4.4.3 Leeftijdsgroepen 6 maanden t/m 18 jaar

Kinderen van Nederlandse veganistische moeders die de eerste vijf maanden alleen borstvoeding kregen en daarna borstvoeding aangevuld met macrobiotische voedingsmiddelen, hadden een gemiddelde dagelijkse vitamine B12-inneming van 0,3 µg gedurende de eerste zes tot zestien maanden. Bij deze kinderen werd een verhoogde methylmalonzuurconcentratie in het plasma vastgesteld (Dag91, Sch94).

Uit vervolgonderzoek bij deze groep, die tot de leeftijd van zes jaar een macrobiotische voeding gebruikten en daarna een lacto(ovo-)vegetarische voeding of een omnivore voeding, blijkt dat er op de leeftijd van gemiddeld twaalf jaar nog steeds sprake was van

* Zuigelingen van veganistische moeders moeten vanaf de geboorte met deze hoeveelheid worden gesuppleerd. Er zijn voldoende aanwijzingen om te mogen aannemen dat de lichaamsvoorraad van deze kinderen (zeer) laag is en dat de moedermelk die zij krijgen slechts kleine hoeveelheden vitamine B12 bevat (Spe90).

Vitamine B12 125

een marginale vitamine B12-status (verlaagde cobalamine- en verhoogde methylmalonzuurconcentraties in het serum) (Dus99). Dit ondanks een geschatte gemiddelde vitamine B12-inneming van tenminste 1 µg/dag (voornamelijk uit melkproducten).

In een tweede vervolgonderzoek werden bij deze kinderen op 10-16 jarige leeftijd aanwijzingen gevonden voor een verminderd cognitief functioneren. De gerapporteerde vitamine B12-inneming van deze kinderen bedroeg gemiddeld 1,5 en 1,8 µg per dag; respectievelijk voor de kinderen met en zonder een biochemische vitamine B12- deficiëntie, De voeding van de kinderen uit de omnivore controlegroep in dit onderzoek bevatte 3,6 µg vitamine B12 per dag (Lou00). Dit duidt op het belang van een adequate inneming van vitamine B12 in dit leeftijdstraject. Het geeft tevens aan dat een inadequate voorziening in een vroege leeftijdsfase moeilijk wordt gecompenseerd in een latere leeftijdsfase. Uit dit onderzoek blijkt dat een vitamine B12-inneming van 1,8 µg per dag blijkbaar niet voldoende is om het verschil in cognitief functioneren tussen van oorsprong macrobiotische kinderen en omnivore kinderen op te heffen. Deze onderzoeken bieden echter geen basis voor het afleiden van een gemiddelde behoefte, omdat dit een speciale groep betreft met een sterk afwijkend voedingspatroon.

Omdat verdere gegevens over de gemiddelde vitamine B12-behoefte van kinderen en adolescenten ontbreken, wordt het niveau van adequate inneming afgeleid via interpolatie* op basis van de vastgestelde adequate inneming van zuigelingen en die van volwassenen. De commissie komt op deze wijze voor de leeftijdsgroepen van 6 t/m 11 maanden, 1 t/m 3, 4 t/m 8, 9 t/m 13 en 14 t/m 18 jaar tot een adequate inneming van respectievelijk: 0,5; 0,7; 1,3; 2,0 en 2,8 µg per dag.

4.4.4 Leeftijdsgroepen 19 t/m 50 jaar

Bij personen met pernicieuze anemie leiden injecties met slechts 0,1 µg vitamine B12 per dag al tot een geleidelijke verbetering van het hematologisch bloedbeeld (Sul63). Injecties met 0,5 tot 1,0 µg per dag bleken voldoende om alle verschijnselen van een vitamine B12-deficiëntie te laten verdwijnen (Bak81, Her68, Hey66, WHO70). Waarnemingen bij personen met megaloblastaire anemie suggereren dat suppletie met 3 µg vitamine B12 per dag leidt tot een optimale hematologische reactie (Ada68).

Resultaten van onderzoeken met radioactief gemerkt vitamine B12 wijzen op een dagelijks verlies van 0,1 tot 0,2% van de lichaamsvoorraad (Boz63, Hey66, WHO70). De ‘minimale’ hoeveelheid vitamine B12 in de lever waarbij nog sprake is van een normaal hematologische bloedbeeld, en waarbij het cobalaminegehalte in het serum ligt in het gebied 60-150 pmol/l, bedraagt ongeveer 500 µg (0,28 µg per g lever). Maar bij

* Zie paragraaf 1.4.6 Interpolatie.


een geschatte levervoorraad van 250 µg (0,16 µg per gram lever) daarentegen zijn hematologische afwijkingen in het perifere bloed en in het beenmerg vastgesteld bij een cobalaminegehalte in het serum tussen 60-95 pmol/l (WHO70).

Er zijn geen aanwijzingen dat aan een lichaamsvoorraad vitamine B12 groter dan 500 µg andere voordelen zijn verbonden dan de beschikbaarheid van een zekere reserve voor de situatie waarin de voorziening tijdelijk lager wordt dan de behoefte. Op grond hiervan zou de minimale behoefte aan vitamine B12 gelijk gesteld kunnen worden aan de hoeveelheid vitamine B12 uit de voeding die nodig is om de obligate verliezen te compenseren en de levervoorraad op een niveau van tenminste 500 µg te houden. Uitgaande van een (maximaal) verlies van 0,2% per dag en een biobeschikbaarheid van 50% kan dan een ‘minimale hoeveelheid’ worden berekend van 2 µg per dag. Dit betreft een conservatieve schatting met een ‘hoog’ ingeschat obligaat verlies en een gemiddeld absorptiepercentage van 50%. Bij een inneming lager dan 5 µg zal de absorptie —afhankelijk van de bron— waarschijnlijk groter zijn.

In geval van een grotere lichaamsvoorraad zullen de excretieverliezen groter zijn, maar kan de lichaamsvoorraad bij een inneming van tenminste 2 µg per dag verminderen, maar zal deze wel steeds op een adequaat niveau blijven.

Onderzoek bij personen met pernicieuze anemie geeft aan dat de hoeveelheid vitamine B12 die nodig is om hematologische afwijkingen te voorkomen en het cobalamine- en methylmalonzuurgehalte in het serum in het normale gebied te houden, gemiddeld ligt tussen 1-2 µg per dag (IOM00). Hierbij moet worden opgemerkt dat bij deze personen de obligate verliezen groter zijn dan bij personen met een intacte secretie van de intrinsic factor, omdat er geen reabsorptie van het via de gal uitgescheiden vitamine B12 plaatsvindt.

Er zijn onvoldoende onderzoeksgegevens beschikbaar over de relatie tussen het methylmalonzuurgehalte in het serum en de vitamine B12-inneming bij gezonde personen in het voedingskundig relevante gebied. Daarnaast zijn er geen aanwijzingen voor een verschil in behoefte tussen mannen en vrouwen.

Op grond van het bovenstaande meent de commissie dat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om de gemiddelde vitamine B12-behoefte op basis van biochemische (functionele) parameters van de vitamine B12-status te kunnen afleiden. Met behulp van de factoriële methode schat zij de gemiddelde behoefte op 2 µg per dag. Gezien de schaarse gegevens over de spreiding in de behoefte gaat de commissie uit van een variatiecoëfficiënt van 20% in de gemiddelde vitamine B12-behoefte. Dit leidt tot een aanbevolen hoeveelheid van 2,8 µg per dag.

Vitamine B12 127


Ouderen hebben vaker een verhoogd methylmalonzuurgehalte in serum dan jongeren. Daarnaast neemt de vitamine B12-concentratie in het plasma af met het ouder worden (Joo96; All94). In een Nederlands onderzoek onder zelfstandig wonende ouderen (65-79 jaar) werd echter geen verschil gevonden in de vitamine B12-concentratie in het plasma tussen jong- en hoogbejaarde ouderen (Löw90). Een dergelijk verschil werd wel vastgesteld in de Framingham elderly study; een (te) laag cobalaminegehalte in het serum kwam voor bij ruim 40% van de zelfstandig wonende ouderen, ten opzichte van bijna 18% bij een jongere controlegroep*. De prevalentie van een verhoogd methylmalonzuurgehalte in het serum was ruim 11%; het homocysteïnegehalte in het serum was in 5,7% van de gevallen verhoogd (Lin94).

Het verhoogde methylmalonzuurgehalte in het serum bij ouderen blijkt niet samen te gaan met een (te) lage vitamine B12-inneming uit de voeding (How98). Suppletie met vitamine B12 (1 mg in combinatie met foliumzuur (1,1 mg) en vitamine B6 (5 mg)) verlaagt het gemiddelde methylmalonzuurgehalte in het serum tot de referentiewaarde van jongvolwassenen (Nau95).

Er zijn ook aanwijzingen voor een daling van de hoeveelheid aan TC-II gebonden vitamine B12 (zie paragraaf 4.1.2) in het plasma bij ouderen. Dit is indicatief voor een negatieve vitamine B12-balans (Fre88).

Bij ongeveer een kwart van 105 zelfstandigwonende ouderen van 74-80 jaar, werden aanwijzingen gevonden voor een marginale vitamine B12-status** (Ass98). De mediane vitamine B12-inneming in deze groep bedroeg 4,9 µg per dag; slechts één persoon had een inneming van minder dan 2,5 µg per dag. Bovenstaande onderzoeksresultaten geven aan dat de geconstateerde marginale vitamine B12-status in een subpopulatie van deze ogenschijnlijk gezonde ouderen waarschijnlijk niet het gevolg is van een inadequate inneming, maar van een gestoorde opname uit de voeding, of een verhoogde behoefte. Dit is mogelijk het gevolg van een verminderde zuur- en pepsinesecretie (hypochlorhydrie) en atrofiëring van het maagslijmvlies (Bai99, Car97).

Personen met een atrofische gastritis kunnen wel kristallijn vitamine B12, maar nauwelijks of geen aan voedingseiwit gebonden vitamine B12 absorberen. In het eerder genoemde onderzoek van Van Asselt en medewerkers is bij 32% van de ouderen atrofische gastritis waargenomen (Ass98). In de vroege stadia van deze aandoening is zowel de secretie van maagzuur als die van pepsine verminderd. Naarmate de gastritis

* De door de onderzoekers gehanteerde grenswaarde was 258 pmol/l.** Door de onderzoekers gedefinieerd als een cobalaminegehalte in het plasma <260 pmol/l en een methylmalonzuurgehalte

>0,32 µmol/l.


verergert, neemt de productie van de intrinsic factor af en daardoor ook de fractionele absorptie van kristallijn vitamine B12 (All94). Daarnaast zal door de groei van bacteriën in maag en dunne darm als gevolg van de hypochlorhydrie, een deel van het vitamine B12 worden gebonden door bacteriën en niet meer worden geabsorbeerd.

De hoge prevalentie van een marginale vitamine B12-status in het onderzoek van Van Asselt en medewerkers kon echter slechts in 28% van de gevallen worden verklaard door een inadequate inneming of een ernstige atrofische gastritis. Welke andere mechanismen hierbij nog een rol spelen is niet duidelijk. Het percentage ouderen met een niet gediagnosticeerde pernicieuze anemie wordt geschat op 2-4% (Car96).

Ook uit onderzoek van Lindenbaum (Lin88) was reeds gebleken dat de neurologische symptomen van een vitamine B12-tekort zich kunnen voordoen zonder dat er (nog) sprake is van hematologische afwijkingen en/of een laag-normaal cobalaminegehalte in het serum. Een zelfde situatie doet zich voor bij macrobiotische kinderen. Voor het onderkennen van deze situatie lijkt de bepaling van het methylmalonzuurgehalte in het serum een gevoeliger, en meer functionele parameter van de vitamine B12-status dan het serum cobalaminegehalte. Hoeveel vitamine B12 nodig is (als supplement) om bij ouderen een verhoogd methylmalonzuurgehalte te normaliseren is niet exact aan te geven (Sta97).

Tevens zijn associaties gerapporteerd tussen lage vitamine B12- en foliumzuur gehaltes in het bloed, een verhoogd homocysteïnegehalte in het serum en het vóórkomen van de ziekte van Alzheimer en vasculaire dementie (Cla98). Er zijn (beperkte) aanwijzingen dat suppletie gunstig zou kunnen zijn in de vroege fase, maar niet meer indien er al sprake is van dementie (Eas00, Joo01, Sel00).

De commissie concludeert op grond van bovenstaande gegevens dat er vooralsnog geen aanwijzingen zijn dat de gemiddelde vitamine B12-behoefte van ouderen hoger is dan die van jongvolwassenen. Wel geldt voor een niet onaanzienlijk aantal ouderen dat de biobeschikbaarheid van vitamine B12 uit de voeding kan zijn verlaagd. Een verhoging van de vitamine B12-inneming via de voeding resulteert bij deze ouderen echter niet in een verbetering van de vitamine B12-status*. In afwachting van de resultaten van nader onderzoek naar de verminderde absorptie van vitamine B12 bij ouderen stelt de commissie voor personen ouder dan 50 jaar, de gemiddelde behoefte daarom voorlopig vast op 2,0 µg per dag. Bij het hanteren van een variatiecoëfficiënt in de behoefte van 20% leidt dit tot een aanbevolen hoeveelheid van 2,8 µg vitamine B12 per dag.

* Een dergelijke verbetering wordt wel bereikt bij gebruik van een vitamine B12-supplement. Naar aanleiding van de resultaten van het onderzoek van Van Asselt e.a. (Ass01) adviseert de commissie voor ouderen met een laag-normaal cobalaminegehalte en een verhoogd methylmalonzuurgehalte in het serum suppletie aan met vitamine B12 (tenminste 2 µg per dag).

Vitamine B12 129

4.4.6 Zwangerschap

Tijdens de zwangerschap zou de vitamine B12-behoefte verhoogd kunnen zijn door een versnelde stofwisseling. Daarnaast zijn er aanwijzingen dat de vitamine B12-absorptie tijdens de zwangerschap efficiënter verloopt (Hel57, WHO70). De beschikbare gegevens zijn echter onvoldoende om daarop een conclusie te kunnen baseren over veranderingen in de biobeschikbaarheid van vitamine B12 tijdens de zwangerschap.

Vitamine B12 wordt via een actief proces van de placenta naar de foetus getransporteerd (Giu85). Waarschijnlijk wordt alleen recentelijk geabsorbeerd vitamine B12 getransporteerd door de placenta, en is de lichaamsvoorraad van de moeder relatief onbelangrijk voor de foetus (Luh58). In totaal wordt ongeveer 30 µg vitamine B12 in de foetus vastgelegd (WHO70). Aangenomen dat deze accumulatie voornamelijk plaats vindt in het tweede en derde trimester van de zwangerschap, komt dit in deze periode neer op gemiddeld 0,16 µg per dag. Verspreid over de gehele zwangerschap betekent dit een extra behoefte van 0,11 µg per dag. Bij een absorptiepercentage van 50% tijdens de zwangerschap dient dus dagelijks 0,22 tot 0,32 µg vitamine B12 extra te worden geabsorbeerd. Op grond van bovenstaande berekening stelt de commissie de extra behoefte voor zwangeren op 0,3 µg per dag waarmee de totale behoefte komt op 2,3 µg per dag. Bij het hanteren van een variatiecoëfficiënt van 20% resulteert dit in een aanbevolen hoeveelheid van 3,2 µg per dag.

4.4.7 Lactatie

Tijdens de lactatieperiode is er naast de normale verliezen, ook de uitscheiding via de moedermelk van 0,36 µg vitamine B12 per dag. Bij een biobeschikbaarheid van vitamine B12 uit de voeding van 50% is tijdens de lactatieperiode dus 0,7 µg vitamine B12 extra nodig. Op basis hiervan stelt de commissie de extra behoefte voor lacterende vrouwen op 0,7 µg per dag. Dit resulteert in een totale behoefte van 2,7 µg per dag. Bij het hanteren van een variatiecoëfficiënt van 20% leidt dit tot een aanbevolen aanbevolen hoeveelheid van 3,8 µg per dag


Het lichaam beschikt over een mechanisme om de absorptie van vitamine B12 vanuit het maagdarmkanaal te beperken. Het absorptiepercentage neemt sterk af bij hoge inneming (Cha79). Bij de behandeling van personen met pernicieuze anemie of een maagdarmresectie worden hoge doseringen vitamine B12 toegepast. Vitamine B12 wordt hierbij meestal intramusculair —maar ook wel oraal— toegediend in doseringen van


ongeveer 1 mg per 1-3 maanden (intramusculair) of wekelijks (oraal). Ondanks een jarenlange behandeling zijn hierbij geen bijwerkingen bekend (Mar84).

Onlangs zijn de beschikbare gegevens over de mogelijke toxiciteit van vitamine B12 geëvalueerd door zowel een deskundigencommissie van het Institute of Medicine (VS) (IOM00) als van het Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke Voeding (EU) (SCF00). Door beide deskundigencommissies is geconcludeerd dat er geen risico verbonden lijkt te zijn aan de inneming van hoge doseringen vitamine B12, en dat er onvoldoende gegevens beschikbaar zijn om een no observed adverse effect level (NOAEL) of lowest observed adverse effect level (LOAEL) te kunnen afleiden. De commissie deelt deze opvatting en meent op grond hiervan geen veilige bovengrens van inneming te moeten vaststellen.

4.6 Verschillen met andere rapporten over voedingsnormen

Tabel 4.1 geeft een overzicht van de voedingsnormen uit rapporten van enkele andere deskundigencommissies. De aanbevelingen in het onderhavige advies liggen in hetzelfde gebied als die in het advies van de Voedingsraad uit 1992. In het advies uit 1992 is echter gerekend met een spreiding in excretieverliezen (0,1-0,2%) en is bij de jongere leeftijdsgroepen rekening gehouden met weefselopbouw, terwijl in dit advies een vast percentage is aangehouden voor de turnover (0,2%). De aanbevelingen voor de jongere leeftijdsgroepen zijn in het voorliggende advies verkregen via interpolatie.

Het verschil met de aanbevelingen van het Institute of Medicine (VS) is het gevolg van het toepassen van een grotere variatiecoëfficiënt in de behoefte (20% in dit advies versus 10% in het Amerikaanse). De verschillen met andere aanbevelingen zijn te herleiden tot verschillen in het gehanteerde percentage voor het obligate verlies (0,1 of 0,2%) en de gewenste omvang van de lichaamsvoorraad.

Tabel 4.1 Vergelijking van de voedingsnormen voor vitamine B12 in het voorliggende advies met die van enkele andere deskundigencommissies (in µg/d).


lacterende vrouwen

het voorliggende advies 0,4 1,3 2,8 2,8 2,8 3,2 3,8 Nederlandse voedingsnormen 1989 (VR92)

0,2-0,5 0,5-0,85 1,05-2,20 1,25-2,5 1,25-2,5 0,4 1,0

Verenigde Staten (IOM00) 0,4 1,2 2,4 2,4 2,4 2,6 2,8 Scandinavië (NM96) 0,3 1,0 2,0 2,0 2,0 - 2,6 Duitsland, Zwitserland, Oostenrijk (DGE00)

0,4 1,5 3,0 3,0 3,0 3,5 4,0

Groot-Brittanië (UK91) 0,3 0,8 1,5 1,5 1,5 2,0 2,0 Europese Unie (EC92) 0,9 1,4 1,4 1,4 1,6 1,6

Vitamine B12 131

Literatuur

Ada68 Adams JF, Hume R, Kennedy EH, e.a.. Metabolic responses to low doses of cyanocobalamin in patients

with megaloblastic anemia. Br J Nutr 1968; 22: 575-82.

Ano75 Anoniem. Effect of vitamin B12 deprivation on CoA intermediates related to propionate metabolism. Nutr

Rev 1975; 33: 85-7.

Ano78 Anoniem. Methionine and the “methyl folate trap”. Nutr Rev 1978; 36: 255-7.

All94 Allen LH, Casterline J. Vitamin B12 deficiency in elderly individuals: diagnosis and requirements. Am J

Clin Nutr 1994; 60: 12-4.

Ass96 Asselt DZB van, van den Broek WJ, Lamers CB, e.a.. Free and protein-bound cobalamin absorption in

healthy middle-aged and older subjects. J Am Geriatr Soc 1996; 44: 949-953.

Ass98 Asselt DZB van, de Groot LCPGM, van Staveren W, e.a.. Role of cobalamin intake and atrophic gastritis in

mild cobalamin deficiency in older Dutch subjects. Am J Clin Nutr 1998; 68: 328-34.

Bai99 Baik HW, Russell RM. Vitamin B12 deficiency in the elderly. Annu Rev Nutr 1999; 19: 357-77.

Bak81 Baker SJ, Mathan VJ. Evidence regarding the minimal daily requirement of dietary vitamin B12. Am J Clin

Nutr 1981; 34: 2423-33.

Ber93 Berg H van den. Vitamin B12. Int J Vit Nutr Res 1993; 63: 282-4.

Bas96 Basu TK, Dickerson JW. Vitamins in human health and disease. Wallingford, UK: CAB International, 1996.

Bol00 Bolann BJ, Solli JD, Schneede J, e.a.. Evaluation of indicators of cobalamin deficiency defined as

cobalamin-induced reduction in increased serum methylmalonic acid. Clin Chem 2000; 46: 1744-50.



Bow95 Bower C, Wald NJ. Review: Vitamin B12 deficiency and the fortification of food with folic acid. Eur J Clin

Nutr 1995; 49: 787-3.

Brö98 Brönstrup A, Hages M, Prinz-Langenohl R, e.a.. Effects of folic acid and combinations of folic acid and

vitamin B12 on lowering plasma homocysteine concentrations in healthy young women. Am J Clin Nutr

1998; 68: 1104-10.

Boz63 Bozian RC, Ferguson JL, Heyssel RM, e.a.. Evidence concerning the human requirement for vitamin B12.

Use of the whole body counter for determination of absorption of vitamin B12. Am J Clin Nutr 1963; 12:

117-29.

Car96 Carmel R. Prevalence of undiagnosed pernicious anemia in the elderly. Arch Intern Med 1996;156: 1097-

1100.

Car97 Carmel R. Cobalamin, the stomach, and aging. Am J Clin Nutr 1997; 66: 750-9.

Cha79 Chanarin I. The megaloblastic anaemias. Oxford: Blackwell Scientific Publications, 1979.

Cla98 Clarke R, Smith D, Jobst KA, e.a.. Folate, vitamin B12, and serum total homocysteine levels in confirmed

Alzheimer disease. Arch Neurol 1998; 55: 1449-55.

Cle00 Cleophas TJ, Hornstra N, van Hoogstraten B, e.a.. Homocysteine, a risk factor for coronary artery disease or

not? A meta-analysis. Am J Cardiol 2000; 86: 1005-9.


Dag91 Dagnelie PC, van Staveren WA, Hautvast JGAJ. Stunting and nutrient deficiencies in children on alternative

diets. Acta Pediatr Scand Suppl 1991; 374: 111-8.

Dag92 Dagnelie PC, van Staveren WA, Roos AH, e.a.. Nutrients and contaminants in human milk from mothers on

macrobiotic and omnivorous diets. Eur J Clin Nutr 1992; 46: 355-66.

Das80 Das KC, Manusselis C, Herbert V. Simplifying lymphocyte culture and deoxyuridine suppression test by

using whole blood (0.1 mL) instead of separated lymphocytes. Clin Chem 1980; 26: 72-7.



2000.

Dos57 Doscherholmen A, e.a.. A dual mechanism of vitamin B12 plasma absorption. J Clin Invest 1957; 36: 1551-

7.

Dos78 Doscherholmen A, McMahon J, Ripley D. Vitamin B12 assimilation from chicken meat. Am J Clin Nutr

1978; 31: 825-30.

Dus99 Dusseldorp M van, Schneede J, Refsum H, e.a.. Risk of persistent cobalamin deficiency in adolescents fed a

macrobiotic diet in early life. Am J Clin Nutr 1999; 69: 664–71.

Eas00 Eastley R, Wilcock GK, Bucks RS. Vitamin B12 in dementia and cognitive impairment: the effects of

treatment on neuropsychological function. Int J Geriatr Psychiatry 2000; 15: 226-33.


Wetenschappelijk Comité voor de Menselijke Voeding (31ste reeks). Luxemburg: EG, 1992.

Ell67 Ellis FR, Mumford P. The nutritional status of vegans and vegetarians. Proc Nutr Soc 1967; 26: 205-12.

Ell75 Ellenbogen E. Absorption and transport of cobalamin: intrinsic factor and the transcobalamins. In: Babior

BM, red. Cobalamin. Biochemistry and pathophysiology. New York: John Wiley, 1975.

Eng79 England JM, Linnell JC. Hematological aspects of cobalamin deficiency. In: Zagalak B, Friedrich W, ed.

Vitamin B12. Proceedings Third European Symposium on vitamin B12 and intrinsic factor. Berlin: Walter de

Gruyter, 1979.

Far76 Farquharson J, Adams JF. The forms of vitamin B12 in foods. Br J Nutr 1976; 36: 127-36.

Fom93 Fomon SJ, McCormick DB. B vitamins and choline. In: Fomon SJ, ed. Nutrition of normal infants. St Louis,

USA: Mosby-Year Book, Inc., 1993.

Fre88 Freedman ML. Vitamin B12 and folate status of the elderly in the United States. In: Green R, ed. The role of

folate and vitamin B12 in neurotransmitter metabolism and degenerative neurological changes associated

with aging. ILSI/FASEB Workshop Proceedings, 1988: 25-32.

Giu85 Giugliani ER, Jorge SM, Goncalves AL. Serum vitamin B12 levels in parturients, in the intervillous space of

the placenta and in full-term newborns and their interrelationships with folate levels. Am J Clin Nutr 1985;

41: 330-5.

Hal64 Hall CA, Hegeman JG. Long-term excretion of Co57-vitamin B12 and turnover within the plasma. Am J Clin

Nutr 1964; 14: 156-62.

Hal79a Hall CA. The plasma transport of cobalamin. In: Zagalak B, Friedrich W, eds. Vitamin B12. Proceedings

Third European Symposium on vitamin B12 and intrinsic factor. Berlin: Walter de Gruyter, 1979; 725-42.

Hal79b Hall CA. The transport of vitamin B12 from food to use within the cells. J Lab Clin Med 1979; 94: 811-6.

Vitamine B12 133

Hel57 Hellegers A, Okuda K, Nesbitt RE Jr, e.a.. Vitamin B12 absorption in pregnancy and in the newborn. Am J

Clin Nutr1957; 5: 327-31.

Her68 Herbert V. Nutritional requirements for vitamin B12 and folic acid. Am J Clin Nutr 1968; 21: 743-52.

Her73 Herbert V. The five possible causes of all nutrient deficiency: illustrated by deficiences of vitamin B12 and

folic acid. Am J Clin Nutr 1973; 26: 77-88.

Her84 Herbert V. Vitamin B12. In: Nutrition Reviews. Present knowledge in nutrition. Washington, DC: Nutrition

Foundation, 1984.

Hey66 Heyssel RM, Bozian RC, Darby WJ, e.a.. Vitamin B12-turnover in man. The assimilation of vitamin B12

from natural foodstuff by man and estimates of minimal dietary requirements. Am J Clin Nutr 1966; 18:

176-184.

Hom98 Homocysteine Lowering Trialists' Collaboration. Lowering blood homocysteine with folic acid based

supplements: meta-analysis of randomised trials. BMJ 1998; 316: 894-898

How98 Howard JM, Azen C, Jacobsen DW, e.a.. Dietary intake of cobalamin in elderly people who have abnormal

serum cobalamin, methylmalonic acid and homocysteine levels. Eur J Clin Nutr 1998; 52: 582-7.

IOM00 Institute of Medicine. Dietary reference intakes for thiamin, riboflavin, niacin, vitamin B6, folate, vitamin

B12, pantothenic acid, biotin, and cholin. Washington: National Academy Press, 1998.

Joo96 Joosten E, Lesaffre E, Riesler R. Are different reference intervals for methylmalonic acid and total

homocysteine necessary in elderly people? Eur J Haematol 1996; 57: 222-6.

Joo01 Joosten E. Homocysteine, vascular dementia and Alzheimer’s disease. Clin Chem Lab Med 2001; 39: 717-

20.

Kuh91 Kuhne T, Bubl R, Baumgartner R. Maternal vegan diet causing a serious infantile neurological disorder due

to vitamin B12 deficiency. Eur J Pediatr 1991; 150: 205-208.

Lin74 Linnell JC, Hoffbrand AV, Hussein HA, e.a.. Tissue distribution of coenzyme and other patients of vitamin

B12 in control subjects and patients with pernicious anemia. Clin Sci Mol Med 1974; 46: 163-72.

Lin88 Lindenbaum J, Healton EB, Savage DG, e.a.. Neuropsychiatric disorders caused by cobalamin deficiency in

the absence of anemia or macrocytosis. N Engl J Med 1988; 318: 1720-8.

Lin94 Lindenbaum J, Rosenberg IH, Wilson PWF, e.a.. Prevalence of cobalamin deficiency in the Framingham

elderly population. Am J Clin Nutr 1994; 60: 2-11.

Lin97 Lingren A, Swolin B, Nilsson O, e.a.. Serum methylmalonic acid and total homocysteine in patients with

suspected cobalamin deficiency: A clinical study based on gastrointestinal and histopathological findings.

Am J Hematol 1997; 56: 230-8.

Lou00 Louwman MWJ, van Dusseldorp M, Schneede J, e.a.. Signs of impaired cognitive function in adolescents

with marginal cobalamin status. Am J Clin Nutr 2000; 72: 762-9.

Löw90 Löwik MRH, Schrijver J, Odink J, e.a.. Nutrition and aging: Nutritional status of ‘apparently healthy’

elderly (Dutch Nutrition Surveillance System). J Am Coll Nutr 1990; 9: 18-27.

Luh58 Luhby AL, Cooperman JM, Donnenfeld AM, e.a.. Observations on transfer of vitamin B12 from mother to

fetus and newborn. Am J Dis Child 1958; 96: 532-3.

Mar84 Marks J. Vitamin safety. Basel: Hoffman-La Roche, 1984.

Mat79 Matthews DM, Linnell JC. Vitamin B12: an area of darkness. BMJ 1979; 533-5.


Nau95 Naurath HJ, Joosten E, Riezler R, e.a.. Effects of vitamin B12, folate, and vitamin B6 supplements in elderly

people with normal vitamin concentrations. Lancet 1995; 346: 85-9.


2001.


1996.

Qui02 Quinlivan EP, McPartlin J, McNulty H, e.a... Importance of both folic acid and vitamin B12 in reduction of

risk of vascular disease. Lancet 2002; 359: 227-8

Rei66 Reizenstein P, Ek G, Matthews CM. Vitamin B12 kinetics in man. Implications on total-body-B12-

determinations, human requirements and normal and pathological cellular B12 uptake. Phys Med Biol 1966;

11: 295-306.

Rus01 Russell RM, Baik H, Kehayias JJ. Older men and women efficiently absorb vitamin B12 from milk and

fortified bread. J Nutr 2001; 131: 291-3.

Sav94 Savage DG, Lindenbaum J, Stabler SP, e.a.. Sensitivity of serum methylmalonic acid and total homocysteine

determinations for diagnosing cobalamin and folate deficiencies. Am J Med 1994; 96: 239-46.

Sch94 Schneede J, Dagnelie PC, van Staveren WA, e.a. Methylmalonic acid and homocysteine in plasma as

indicators of functional cobalamin deficiency in infants on macrobiotic diets. Pediatr Res 1994; 36: 194-

201.

SCF00 Scientific Committee on Food. Opinion of the Scientific Committee on Food on the tolerable upper intake

level of vitamin B12. SCF/CS/NUT/UPPLEV/42 Final, 2000.

Sco97 Scott JM. Bioavailability of vitamin B12. Eur J Clin Nutr1997; 51(suppl. 1): S49-S53.

Sel93 Selhub J, Jacques PF, Wilson PWF, e.a.. Vitamin status and intake as primary determinants of


Sel00 Selhub J, Bagley LC, Miller J, e.a.. B-vitamins, homocysteine and neurocognitive function in the elderly.

Am J Clin Nutr 2000; 71: 614S-20S.

Spe90 Specker BL, Black A, Allen L, e.a.. Vitamin B12: Low milk concentrations are related to low serum

concentrations in vegetarian women and to methylmalonic aciduria in their infants. Am J Clin Nutr 1990;

52: 1073-6.

Sta97 Stabler SP, Lindenbaum J, Allen RH. Vitamin B12 deficiency in the elderly: current dillemas. Am J Clin

Nutr 1997; 66: 741-9.

Sul63 Sullivan LW, Herbert V. Studies on the minimum daily requirement for vitamin B12. N Eng J Med 1963;

272: 340-6.

Tuc00 Tucker KL, Rich S, Rosenberg I, e.a.. Plasma vitamin B12 concentrations relate to intake source in the

Framingham Offspring Study. Am J Clin Nutr 2000; 71: 514-22.



HMSO, 1991.

VR92 Voedingsraad. Nederlandse voedingsnormen 1989. Den Haag: Voorlichtingsbureau voor de Voeding, 1992.


Vitamine B12 135

WHO70 WHO/FAO. Requirements of ascorbic acid, vitamin D, vitamin B12, folate and iron. World Health Organ

Techn Rep Series 452. Geneva: WHO, 1970.

Zoe87 Zoeren-Grobben D van, Schrijver J, van den Berg H, e.a.. Human milk vitamin content after pasteurisation,

storage, or tube feeding. Arch Dis Child 1987; 62: 161-5.


A De commissie

B Inneming van vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12

Bijlagen

137


ABijlage

Commissie en werkgroep

Commissie• dr HKA Visser, voorzitter tot juli 2002

arts, emeritus hoogleraar kindergeneeskunde; Erasmus Universiteit Rotterdam• dr H van den Berg

biochemicus-voedingskundige; Voedingscentrum, Den Haag• ir BC Breedveld

voedingskundige; Voedingscentrum, Den Haag• dr ir EJM Feskens, commissielid tot januari 2000

voedingskundige-epidemioloog; Rijksinstituut voor Volksgezondheid en Milieu, Bilthoven.

• dr ir WHM Sarisarts, hoogleraar humane voeding; Universiteit Maastricht

• dr HP Sauerweinarts, hoogleraar energiestofwisseling; Universiteit van Amsterdam

• dr ir G Schaafsmavoedingskundige; TNO Voeding, Zeist; tevens hoogleraar voeding en levensmiddelen; Wageningen Universiteit en Researchcentrum

• dr WA van Staverenvoedingskundige, hoogleraar voeding van de oudere mens; Wageningen Universiteit en Researchcentrum

Commissie en werkgroep 139

• dr CE Westbiochemicus-voedingskundige; Wageningen Universiteit en Researchcentrum; tevens hoogleraar voeding in relatie tot gezondheid en ziekte; Katholieke Universiteit Nijmegen

• dr ir JA Weststratevoedingskundige; Unilever, Vlaardingen

• ir W Bosman, adviseurGezondheidsraad, Den Haag

• dr ir CJK Spaaij, secretarisGezondheidsraad, Den Haag

Dit advies is voorbereid door een werkgroep bestaande uit:• dr H van den Berg, voorzitter• ir BC Breedveld• dr CE West• dr ir JA Weststrate• dr ir JM Castenmiller, secretaris 1998 – 2000• ir W Bosman, secretaris 2001 -2002

Bij de voorbereiding is de externe deskundige dr ir P Verhoef(voedingskundige-epidemioloog; Wageningen Centre for Food Sciences) geraadpleegd.


BBijlage

Inneming van vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12

Inneming in de Nederlandse voedselconsumptiepeiling 1997-1998; gemiddelde (standaarddeviatie).voedingsstof groep jongens en mannen meisjes en vrouwenvitamine B6 (mg/d)a 1 t/m 3 jaar 0,94 (0,33) 0,87 (0,33)

4 t/m 6 jaar 1,05 (0,38) 1,01 (0,33)7 t/m 9 jaar 1,31 (0,45) 1,15 (0,36)10 t/m 12 jaar 1,42 (0,46) 1,28 (0,42)13 t/m 15 jaar 1,64 (0,58) 1,34 (0,46)16 t/m 18 jaar 1,82 (0,72) 1,41 (0,47)19 t/m 21 jaar 2,09 (0,81) 1,46 (0,52)22 t/m 49 jaar 1,94 (0,66) 1,49 (0,50)50 t/m 64 jaar 1,92 (0,63) 1,51 (0,55)65 jaar en ouder 1,75 (0,54) 1,43 (0,43)75 jaar en ouder 1,65 (0,56) 1,39 (0,41)zwangere vrouwen - 1,53 (0,52)

foliumzuur (µg/d)b 13 t/m 18 jaar 264 (86) 229 (72)19 t/m 35 jaar 282 (96) 230 (79)

vitamine B12 (µg/d)b 13 t/m 18 jaar 4,2 (3,1) 3,4 (1,7)19 t/m 35 jaar 4,9 (3,8) 3,7 (2,3)

a Bron: Hulshof KFAM, Kistemaker C, Bouman M. De inname van energie en voedingsstoffen door Nederlandse bevolkingsgroepen - Voedselconsumptiepeiling 1997-1998. TNO-rapport V98.805. TNO Voeding, Zeist, 1998.

b Bron: Gezondheidsraad. Commissie Trends voedselconsumptie. Enkele belangrijke ontwikkelingen in de voedselconsumptie. Bijlage I: gemiddelde dagelijkse voorziening. Den Haag: Gezondheidsraad, 2002; publicatie nr 2002/12.

Inneming van vitamine B6, folimzuur en vitamine B12 141


Documents

Voedingsnormen: vitamine B6, foliumzuur en vitamine B12