Voigt Pharmazeutische Technologie - ciando.com · Hardcover ˜˚˛ x ˝˙ˆ,˛ (+ ˝˚ mm Beschnitt umlaufend) ˜˚ mm ISBN ˙˚ˇ-˘-˚ˆ˙˜-ˆ˝˙ -˘ ˛˝. AUFLAGE Für Studium

39 mmHardcover 275 x 196,5 (+ 17 mm Beschnitt umlaufend)

ISBN 978-3-7692-6194-3

12. AUFLAGE

Für Studium und Beruf

Voigt Pharmazeutische Technologie

Alfred Fahr

Voigt – Pharmazeutische Technologie

Fahr

Alfred FahrVoigt – Pharmazeutische Technologie – Für Studium und Beruf

Wie kommt der Arzneisto� in den Körper?

Tabletten / Kapseln / Zäpfchen – Salben / Cremes / Gele – Lösungen / Emulsionen /Suspensionen – Extrakte / Tinkturen / Auszüge – Inhalanda / Aerosole – die Vielfalt der festen, halbfesten, � üssigen und gasförmigen Arzneiformen ist enorm, und geniale Innovationen zur Optimierung der Arzneimittelapplikation sind an der Tagesordnung.

Seit fast 50 Jahren setzt der »Voigt« Maßstäbe in der Pharmazeutischen Technologie – für das Studium und für die Praxis. Pro� tieren Sie von der geballten Erfahrung der Verfasser, die Grundlagen und aktuelle Entwicklungen in diesem Fach gleichermaßen abdecken.

Aus dem Inhalt ■ Grundlagen der Arzneiformung ■ Sterilisation ■ Stabilität und Stabilisierung ■ Grund- und Hilfssto� e ■ Inkompatibilitäten ■ Verpackungstechnologie ■ Biopharmazie ■ Monographien über Darreichungsformen

www.deutscher-apotheker-verlag.de

Alfred FahrVoigt Pharmazeutische Technologie

Alfred Fahr

VoigtPharmazeutischeTechnologiefür Studium und Beruf

Begründet von Rudolf Voigt, BerlinFortgeführt von Alfred Fahr, Jena

12., völlig neu bearbeitete Auflage

Mit 335 Abbildungen und 113 Tabellen

primustype Hurler GmbH | Fr. Bonn | DAV - Voigt/Fahr | 03.02.2015

BegründerProf. Dr. habil. Rudolf Voigt †

AutorProf. Dr. Alfred FahrLehrstuhl für Pharmazeutische TechnologieFriedrich-Schiller-Universität JenaLessingstraße 807743 [email protected]

MitarbeiterProf. Dr. Heike BunjesInstitut für Pharmazeutische TechnologieTechnische Universität BraunschweigMendelssohnstr. 138106 Braunschweig

Prof. Dr. Rolf DanielsPharmazeutische TechnologieAuf der Morgenstelle 872076 Tübingen

Prof. Dr. Dagmar FischerLehrstuhl für Pharmazeutische TechnologieFriedrich-Schiller-Universität JenaOtto-Schottstraße 4107745 Jena

Prof. Dr. Judith KuntscheDepartment of Physics, Chemistry and PharmacyCampusvej 555230 Odense M, Denmark

Prof. Dr. Sylvio MayDepartment of PhysicsNorth Dakota State University, Dept. 2755Fargo ND, 58108-6050, USA

PD Dr. habil. Stefan SchelerSandoz GmbHBiopharmaceuticalsPharmaceutical DevelopmentBiochemiestrasse 106336 Langkampfen, Österreich

Ein Markenzeichen kann warenrechtlich geschützt sein,auch wenn ein Hinweis auf etwa bestehende Schutzrechtefehlt.

Bibliografische Information der Deutschen BibliothekDie Deutsche Nationalbibliothek verzeichnet diesePublikation in der Deutschen Nationalbibliografie;detaillierte bibliografische Daten sind im Internet unterhttp://dnb.d-nb.de abrufbar.

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12., völlig neu bearbeitete Auflage 2015ISBN 978-3-7692-6194-3 (Print)ISBN 978-3-7692-6410-4 (E-Book, PDF)

© 2015 Deutscher Apotheker VerlagBirkenwaldstraße 44, 70191 Stuttgartwww.deutscher-apotheker-verlag.dePrinted in Germany

Satz: primustype R. Hurler GmbH, NotzingenSachregistererstellung: Dr. Angelika Fallert-Müller,Dr. Beatrix Föllner, Walter GreulichDruck und Bindung: Appl, WemdingUmschlaggestaltung: deblik, BerlinUmschlagabbildung: Andrey Armyagov/iStockphoto

Vorwort zur 12. Auflage V


Vorwort zur 12. Auflage

Als Rudolf Voigt mich Ende der 90er Jahre fragte, ob ichsein Buch weiterführen wolle, wusste ich nicht, wievielFreude, aber auch Arbeit auf mich zukommen würde.Bei den regelmäßigen Treffen mit ihm in einem Caféam Alexanderplatz in Berlin faszinierten mich seineErzählungen über den Beginn der Arbeiten am Buchund deren Fortführungen, besonders die Berichte überdie langen Karteikästen, in denen er und seine Frau dieStichwörter katalogisierten (Personalcomputer warennicht nur in der DDR zu dieser Zeit unbekannt). AlsMitarbeiter für das Buch hatte er Manfred Bornscheingewinnen können, die hauptsächlich als Tuschezeich-nungen ausgeführten Abbildungen fertigte H. Döhnertan.

Mittlerweile hat sich das Buch gewandelt („Da allesständig im Wandel ist, kann nichts auf Dauer unverän-dert existieren“ – Dalai Lama). Das zusammenzutra-gende Wissen ist auch in der Pharmazeutischen Tech-nologie exponenziell wachsend, dies betrifft nicht nurdie neuen Technologien, sondern auch das Grundla-genwissen dafür. Die Anzahl der Mitautoren ist deshalbauch gestiegen, und die Abbildungen werden nun unterAusnutzung von Grafikprogrammen von Judith Kunt-sche den heutigen Anforderungen entsprechend entwi-ckelt, behalten aber trotz der Detailhöhe die unmittel-bare Verständlichkeit, die den Tuschezeichnungen zueigen waren.

Das freundliche Interesse der Leser an der 11. Auf-lage erlaubte es uns, 2013 schon wieder an eine Neuauf-lage dieses Buches zu denken. Dies gab wiederum dieGelegenheit, nicht nur die zwischenzeitlich erfolgtenÄnderungen der Arzneibücher und technologischeNeuigkeiten in das Buch einzupflegen, sondern auchbehutsame Veränderungen am Gesamtwerk vorzuneh-men. So wurden unter anderem die Kapitel „Grundla-gen der Biopharmazie“, „Halbfeste Arzneiformen“,„Grundlagen der Wahrscheinlichkeitsrechnung undStatistik“ und „Verpackungsmaterialien und -technolo-gie“ neu gefasst und natürlich alle anderen Kapitelebenfalls aktualisiert, wobei diese Arbeit in der Intensi-tät dem des Neufassens oft gleichgestellt ist. Leser dervorherigen Auflagen werden feststellen, dass die Kapi-telfolge zum Teil umgestellt, Themen entsprechend denneuesten Entwicklungen in andere Kapitel eingebun-den und andere (wie z. B. die Nanotechnologie) zusam-mengefasst worden sind. All dies hat aber die bewährte

Aufstellung des Buches im Sinne von Rudolf Voigt nichtverändert, die ich mit einem Zitat von Voltaire zwarnicht umfassend, aber doch sinngebend umschreibenmöchte: „Das Geheimnis zu langweilen besteht darin,alles zu sagen.“ Es ist vielleicht unnötig zu betonen, dasswir genau das Gegenteil erreichen und das Buch sowohlfür den Studenten der Pharmazie wie auch für denPraktiker (durch)lesbar halten wollen. Auch dasGewicht des Buches in Gramm gemessen (die 11. Auf-lage wiegt 1712 davon) sollte nicht deutlich zugenom-men haben. Neu hingegen ist das nun „große“ Lehr-buchformat, was der Bedeutung von Werk und Diszip-lin Rechnung trägt. Wir hoffen, dass die Konzentrationauf das Wesentliche und Notwendige, was Raum zumErklären der Zusammenhänge lässt, auch in diesemSinne das Werk von Rudolf Voigt weiterführt.

Ich freue mich sehr, dass ich für die 12. Auflage zweiKollegen gewinnen konnte, die das bisherige Team(Heike Bunjes, Dagmar Fischer, Judith Kuntsche, StefanScheler) in idealer Weise ergänzen: Rolf Daniels ausTübingen hat die Kapitel „Halbfeste Arzneiformen“ und„Pflaster“ übernommen, und Sylvio May hat das Statis-tikkapitel überarbeitet. An dieser Stelle möchte ich auchnoch einmal den Mitarbeitern aller bisher von mir he-rausgegebenenAuflagen des Buches für ihre Arbeit dan-ken, ohne deren Arbeit das heutige Buch nicht denkbarwäre. Ich danke auch Martin Tegtmeier, der das Kapitel„Extrakte, Tinkturen, wässrige Auszüge“ edierte.

Ebenfalls danke ich dem Verlag und hier besondersmeinem Lektor Tim Kersebohm, der alle Höhen undTiefen des Lehrbuchschreibers (eine schwierige Kombi-nation aus Buchhalter und Naturwissenschaftler) ver-ständnisvoll begleitete sowie Sandra Schroeder, die mitFach- und Sachverstand sämtliche technischen undsprachlichen Klippen umschiffte.

Auch für die nächsten Auflagen kann ich immernoch die FlaschenWein ausmeiner HeimatstadtMeers-burg pro halbes Jahr an diejenigen aufmerksamen Leserper Los versprechen, die uns Fehler im Buch nachwei-sen, die bei jeder Überarbeitung unausweichlich zu seinscheinen. Ich hoffe aber auf das Einverständnis, dass ichdie Namen aller Gewinner auch auf meiner Homepagewww.alfred-fahr.com veröffentlichen darf.

Jena, im Frühjahr 2015 Alfred Fahr


Vorwort zur 1. Auflage (gekürzt) VII


Vorwort zur 1. Auflage (gekürzt)

Unter den Disziplinen der Arzneimittelwissenschaftenhat sich die pharmazeutische Technologie in den letztenJahrzehnten am stärksten entwickelt. Sie ging aus dergalenischen Pharmazie (Galenik) hervor, worunterman die überwiegend in der Apotheke vorgenommeneArzneianfertigung nach ärztlichen Rezepten und nachVorschriften der Arzneibücher verstand. UreigenstesAnliegen der Pharmazie war von alters her, Arzneistoffezu geeigneten, gebrauchsfertigen Arzneizubereitungen(Arzneiformen) zu verarbeiten und damit Applikati-onsformen zu schaffen, die am Patienten zur Anwen-dung kommen. In immer stärkerem Maße verlagertesich in neuerer Zeit die Herstellung von Arzneiformenin den halbindustriellen und industriellen Bereich.Damit löste sich das Fach endgültig von der oft noch aufEmpirie beruhenden Herstellung von Arzneizuberei-tungen, deren Palette sich wesentlich durch moderneArzneiformen erweiterte. Neue Wirkstoffträger undHilfsstoffe, neu entwickelte Arbeitsverfahren und derhiermit verbundene ständige Fortschritt auf dem Sektorder Apparate-, Maschinen- und Automatentechniksowie die kontinuierliche Verbesserung der Methodenund Geräte zur Prüfung von Arzneiformen gaben die-sem pharmazeutischen Fachgebiet, für das im internati-onalen Rahmen auch weitere Bezeichnungen, wie Arz-neiformentechnologie, Arzneiformung, pharmazeuti-sche Technik, pharmazeutische Verfahrenstechnik u. a.üblich sind, ein neues Profil. Bei der Schaffung optima-ler Arzneiformen sind darüber hinaus in jedem Falleauch biopharmazeutische Aspekte in der pharmazeuti-schen Technologie zu berücksichtigen, da die Wir-kungsintensität und -dauer eines Arzneistoffs imwesentlichen Maße durch die Arzneiform, und zwarsowohl durch die eingesetzten Grund- und Hilfsstoffeals auch durch die angewendete Verfahrenstechnikbeeinflussbar sind.

Das vorliegende Buch beinhaltet alle Teilgebiete derpharmazeutischenTechnologie, wobei es darauf ankam,sie in einem ausgewogenen Verhältnis zur Darstellungzu bringen. Die Stofffülle und Heterogenität des Fach-gebiets erforderte eine konsequente Begrenzung desDarzubietenden und eine Konzentrierung auf dasWesentliche. So wurde bewusst auf die Erörterung eini-ger älterer, nicht mehr zeitgemäßer Arzneizubereitun-gen verzichtet. Den Umfang der Darstellung der Einzel-arzneiformen bestimmten die jeweilige Bedeutung undder Entwicklungstrend. Den theoretischen und dengenerellen Aspekten der pharmazeutischen Technolo-gie wurde im Vergleich zu den einzelnen ArzneiformenVorrang eingeräumt. Der Inhalt des Buches veran-schaulicht die Vielfältigkeit der pharmazeutisch-tech-nologischen Wissens- und Arbeitsgebiete. BesondereAkzente liegen auf der wissenschaftlichen Durchdrin-

gung der bei der Arzneiformung ablaufenden Vor-gänge, wobei physikalische, physikalisch-chemische,chemische und mathematische GesetzmäßigkeitenErörterung finden. Grundsätzlich enthalten alle Einzel-kapitel einen Abschnitt über Prüfung der betreffendenArzneiform, die auf physikalischen, biologischen oderchemischen Verfahren beruhen kann.

Das Lehrbuch wendet sich vorrangig an Studierendeder Pharmazie an Hochschulen und Universitäten undbildet die Grundlage für die Ausbildung in pharmazeu-tischer Technologie, es ist allerdings nicht in der Lage,diese zu repräsentieren. Erst durch Vorlesungen, Semi-nare, Kolloquien, durch ein Praktikum (mit entspre-chenden Büchern bzw. Skripten), insbesondere aberdurch die schöpferisch-wissenschaftliche Tätigkeitwährend des Studiengangs und im Rahmen der Dip-lomarbeit sowie durch eine ausreichende Kenntnispharmazeutisch-technologischer Einrichtungen inIndustrie und im Gesundheitswesen wird eine denmodernen Erfordernissen Rechnung tragende pharma-zeutisch-technologische Ausbildung gesichert. EinigeGrundkenntnisse auf dem Gebiet der Herstellung vonArzneiformen, die in einem Berufspraktikum erwor-ben werden, sind vorausgesetzt. Auch kann, da naturge-mäß die pharmazeutisch-technologischen Lehrveran-staltungen vorwiegend im letzten Teil des Studiengangsliegen, auf entsprechende im Pharmaziestudium ver-mittelte naturwissenschaftliche Grundlagen und auf einpharmazeutisches Fachwissen aufgebaut werden.

Das Buch gibt aber auch allen Pharmazeuten, gleich-gültig, ob sie in Apotheken und anderen Einrichtungendes Gesundheitswesens, in der pharmazeutischenIndustrie oder in Lehre und Forschung tätig sind, dieMöglichkeit, sich über die beträchtlichen Fortschritteauf dem Gebiet der pharmazeutischen Technologie zuorientieren, und bildet somit zugleich die Grundlagefür die Fort- undWeiterbildung vonApothekern. Darü-ber hinaus richtet sich das Buch an alle in der Arznei-mittelforschung, -produktion und -kontrolle tätigenHochschulkader, z.B. Chemiker, Physikochemiker,Biochemiker, Biologen, Pharmakologen und Toxikolo-gen usw. Schließlich soll es gleichermaßen Medizinernaller Fachrichtungen Anregungen und die Möglichkeitgeben, ihr Wissen über Arzneiformen und die hiermitim Zusammenhang stehenden Probleme zu vervoll-ständigen.

Zur Bezeichnung der Arzneimittel werden weitge-hend die von der World Health Organization (WHO)empfohlenen, gesetzlich nicht schutzfähigen internatio-nalen Kurzbezeichnungen herangezogen. Gelegentlichsind Arzneimittel (bzw. Grund- und Hilfsstoffe) auchmit ihrer Markenbezeichnung (®) genannt.

Vorwort zur 1. Auflage (gekürzt)VIII


Für die tatkräftigeMitarbeit bei der Abfassung diesesBuches und zugleich für Diskussionen und Anregun-gen danke ich freundlichst Herrn Oberassistent Dr. M.Bornschein. Mein Dank gilt weiterhin meinen Mitar-beitern, die mich unterstützten, insbesondere HerrnChem.-Ing. H. Döhnert, in dessen Händen die Anferti-gung der Abbildungen lag.

Dem Verlag danke ich für das großzügige Eingehenauf meineWünsche.

Anregungen und kritische Hinweise nehme ichjederzeit dankbar entgegen.

Berlin, 1971 Rudolf Voigt

Inhaltsverzeichnis IX


Inhaltsverzeichnis

Vorwort zur 12. Auflage . . . . . . . . . . . . . . . . . V

Vorwort zur 1. Auflage (gekürzt) . . . . . . . . . . . VII

Verzeichnis der Arzneibuchkästen . . . . . . . . . . XIX

Abkürzungsverzeicnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . XXIII

A ARZNEIFORMEN

1 Die Arzneiform als Applikations-system.......................................... 3

1.1 Allgemeine Grundlagen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3

1.2 Good Manufacturing Practice (GMP) . . . . . . . . 5

B ALLGEMEINE UND TECHNOLOGISCHE GRUNDLAGEN UND GRUNDOPERATIONEN

2 Technologische Grundoperationen ... 13

2.1 Zerkleinern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.1.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.1.2 Mechanismen der Zerkleinerung . . . . . . . . . . . . . 13

2.1.3 Arten der Zerkleinerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 13

2.1.4 Probleme bei der Zerkleinerung . . . . . . . . . . . . . . 14

2.1.5 Geräte zur Zerkleinerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 14

2.2 Mischen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2.2.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 17

2.2.2 Flüssigkeitsmischer. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 19

2.2.3 Mischer für feste Stoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 20

2.3 Trennen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

2.3.1 Filtrieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 22

2.3.2 Zentrifugieren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

2.4 Trocknen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

2.4.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 28

2.4.2 Trocknungsverlauf . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

2.4.3 Trocknungsverfahren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 29

3 Physikalische und physikalisch-chemi-sche Grundlagen der Arzneiformung. 34

3.1 Die Arzneiform als disperses System. . . . . . . . 34

3.1.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 34

3.1.2 Molekulardisperse Systeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

3.1.3 Kolloiddisperse Systeme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 36

3.1.4 Grobdisperse Systeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.2 Pharmazeutische Feststoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.2.1 Kristallinität . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 38

3.2.2 Amorphe Feststoffe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

3.2.3 Charakterisierungsmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . 41

3.2.4 Kristallisation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 43

3.2.5 Mischungen im festen Zustand. . . . . . . . . . . . . . . . 44

3.2.6 Mechanisches Verhalten von Feststoffen . . . . 45

3.3 Teilchengröße . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 47

3.3.1 Korngrößen und Korngrößenverteilung . . . . . 47

3.3.2 Probenahme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

3.3.3 Messmethoden. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 51

3.3.4 Aerodynamische Beurteilung vonAerosolen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 59

3.3.5 Funktionsweise von Zyklonen . . . . . . . . . . . . . . . . . 60

3.4 Oberflächenmessmethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . 61

3.4.1 Bestimmung der spezifischen Oberflächeaus der Partikelgrößenverteilung. . . . . . . . . . . . . 62

3.4.2 Bestimmung der spezifischen Oberflächedurch Permeabilitätsverfahren. . . . . . . . . . . . . . . . 62

3.4.3 Bestimmung der Oberfläche mit Hilfe derGasadsorption. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 63

3.5 Dichte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 66

3.5.1 Dichte von Flüssigkeiten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

3.5.2 Dichte von Feststoffen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 67

3.6 Relative und absolute Feuchte . . . . . . . . . . . . . . 69

3.6.1 Wasserdampf-Luft-Gemische . . . . . . . . . . . . . . . . . 69

3.6.2 Bestimmung der relativen Feuchte –Hygrometrie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 72

3.6.3 Wassergehalt von Feststoffen. . . . . . . . . . . . . . . . . . 73

3.7 Löslichkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

3.7.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 75

3.7.2 Elementare Prozesse beim Lösungsvorgang 75

3.7.3 Abhängigkeit der Löslichkeit von derTemperatur . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 78

3.7.4 Abhängigkeit der Löslichkeit schwacherElektrolyte vom pH-Wert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 79

3.7.5 Abhängigkeit der Löslichkeit von derZustandsform und Partikelgröße. . . . . . . . . . . . . . 79

3.7.6 Lösungsmitteleigenschaften von Wasser . . . . 81

3.7.7 Maßnahmen zur Erhöhung der Löslichkeit . 82

InhaltsverzeichnisX


3.8 Lösungsgeschwindigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

3.8.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

3.8.2 Gesetzmäßigkeiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 89

3.8.3 Maßnahmen zur Erhöhung der Lösungsge-schwindigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 90

3.9 Grenzflächenphänomene. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

3.9.1 Grenzflächenspannung, Oberflächen-spannung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 92

3.9.2 Benetzung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 94

3.9.3 Methoden zur Untersuchung vonGrenzflächenphänomenen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 96

3.10 Rheologie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

3.10.1 Idealviskoses Fließverhalten . . . . . . . . . . . . . . . . . . 100

3.10.2 Scherbelastungsabhängiges Fließverhalten 102

3.10.3 Messgeräte und -methoden. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 104

4 Sterilisation von ArzneiformenVerfahren zur Verminderung derKeimzahl ...................................... 109

4.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 109

4.2 Verfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

4.2.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 111

4.2.2 Berechnung und Bewertung der Wirksam-keit von Sterilisationsverfahren . . . . . . . . . . . . . . . 112

4.2.3 Validierung und Kontrolle vonSterilisationsverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 113

4.2.4 Dampfsterilisation. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 114

4.2.5 Sterilisation durch trockene Hitze . . . . . . . . . . . . 119

4.2.6 Strahlensterilisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

4.2.7 Sterilisation mit mikrobiziden Gasen undDämpfen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 121

4.2.8 Entkeimungsfiltration . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 123

4.3 Aseptisches Arbeiten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

4.3.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

4.3.2 Räumliche und apparative Voraus-setzungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 125

4.3.3 Personalhygiene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

4.3.4 Laminarstromprinzip . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 127

4.4 Prüfungen auf Sterilität und mikrobielleVerunreinigungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

4.4.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

4.4.2 Prüfung auf Sterilität. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 128

4.4.3 Prüfung auf mikrobielle Verunreinigungbei nichtsterilen Produkten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 130

5 Grund- und Hilfsstoffe in der Arznei-formung ....................................... 133

5.1 Allgemeines, Anforderungen . . . . . . . . . . . . . . . . 133

5.2 Anorganische Hilfsstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

5.2.1 Wasser . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 135

5.2.2 Pharmazeutische Wasserqualitäten,Herstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 136

5.2.3 Salze anorganischer Säuren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 143

5.2.4 Oxide. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 144

5.2.5 Silikate. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 145

5.3 Organische Hilfsstoffe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146

5.3.1 Organische Lösungsmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 146

5.3.2 Organische Säuren und Basen sowie ihreSalze . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 147

5.3.3 Zucker und Zuckeralkohole. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 148

5.3.4 Makromolekulare Hilfsstoffe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 151

5.3.5 Lipide . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 167

5.3.6 Amphiphile oder oberflächenaktiveHilfsstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 176

5.4 Chemisch heterogene Substanzgruppenmit speziellen Aufgaben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186

5.4.1 Farbstoffe und -pigmente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 186

5.4.2 Konservierungsmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 190

5.4.3 Antioxidanzien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 194

6 Grundlagen der Wahrscheinlich-keitsrechnung und Statistik ............. 197

6.1 Rechnen mit Wahrscheinlichkeiten . . . . . . . . 197

6.1.1 Definition der Wahrscheinlichkeit. . . . . . . . . . . . 197

6.1.2 Addition von Wahrscheinlichkeiten . . . . . . . . . . 198

6.1.3 Multiplikation von Wahrscheinlichkeiten . . . 199

6.2 Wahrscheinlichkeitsverteilungen . . . . . . . . . . . 201

6.2.1 Die Binomialverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 202

6.2.2 Die hypergeometrische Verteilung. . . . . . . . . . . . 203

6.2.3 Die Poissonverteilung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 204

6.2.4 Die Normalverteilung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 205

6.3 Stichproben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 207

6.3.1 Kenngrößen von Stichproben . . . . . . . . . . . . . . . . . 207

6.3.2 Verteilung von Stichproben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 209

6.4 Funktionen von Zufallsvariablen. . . . . . . . . . . . 212

6.4.1 Einführendes Beispiel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 212

6.4.2 Funktionen einer Zufallsvariablen. . . . . . . . . . . . 213

6.4.3 Funktionen mehrerer Zufallsvariablen . . . . . . 215

6.4.4 Das Fehlerfortpflanzungsgesetz. . . . . . . . . . . . . . . 216

6.5 Statistische Tests . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218

6.5.1 Beispiel für einen Gauß-Test . . . . . . . . . . . . . . . . . . 218

6.5.2 Der t-Test. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 221

6.6 Lineare Regression . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 224

Inhaltsverzeichnis XI


7 Grundlagen der Biopharmazie(Arzneiform – Arzneimittelwirkung) . 227

7.1 Generelle Betrachtungen zurBiopharmazie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 227

7.1.1 Biopharmazie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231

7.1.2 Pharmakokinetik . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 231

7.2 Pharmazeutische Verfügbarkeit . . . . . . . . . . . . . 231

7.2.1 Versuchsanordnungen, Bewertung . . . . . . . . . . 231

7.2.2 Ergebnisdarstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 233

7.3 Mathematische Formulierungen undModellsysteme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 234

7.3.1 Biokinetische Modelle – Pharmakokinetik . 234

7.3.2 Applikation einer einfachen Dosis. . . . . . . . . . . . 235

7.3.3 Applikation einer Depotdosis. . . . . . . . . . . . . . . . . . 236

7.3.4 Applikation einer idealen peroralen Depot-arzneiform (sustained release dosage form) 237

7.3.5 Berechnung von Initial-, Erhaltungs- undTotaldosis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 237

7.4 Bioverfügbarkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238

7.4.1 Definition . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238

7.4.2 Erfassung der Wirkstoffkonzentration inKörperflüssigkeiten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 238

7.4.3 Erfassung pharmakologischer oder thera-peutischer Effekte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241

7.5 Bioäquivalenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 241

7.6 Resorption von Wirkstoffen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242

7.6.1 Resorptionsmechanismen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 242

7.6.2 Verteilungsbilanz, biologische Halb-wertszeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 245

7.6.3 Pharmakokinetische Kompartiment-modelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 246

7.6.4 Das Clearancekonzept. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 247

7.6.5 Diffusionskoeffizient . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 248

7.7 Freisetzungs- und resorptionsbeein-flussende Faktoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 249

7.7.1 Applikationsform und Applikationsort . . . . . . 249

7.7.2 Physikalisch-chemische Eigenschaften desWirkstoffs . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 250

7.7.3 Hilfsstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 255

7.7.4 Herstellungstechnologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 256

C FESTE ARZNEIFORMEN

8 Pulver und Granulate...................... 259

8.1 Allgemeines und Definitionen. . . . . . . . . . . . . . . 259

8.2 Pulver und Granulate als Arzneiform. . . . . . . 260

8.2.1 Pulver zur kutanen Anwendung (Puder) . . . . 260

8.2.2 Pulver und Granulate zum Einnehmen . . . . . . 261

8.2.3 Andere . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

8.3 Herstellung von pulverförmigenWirkstoffen und Pulvern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 262

8.4 Granulierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

8.4.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 263

8.4.2 Abbauende Feuchtgranulierung . . . . . . . . . . . . . . 263

8.4.3 Trockengranulierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 265

8.4.4 Schmelzgranulierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266

8.4.5 Aufbaugranulierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 266

8.4.6 Pellets. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 269

8.4.7 Bindungsmechanismen in Granulaten . . . . . . 269

8.5 Fließverhalten von Schüttgütern. . . . . . . . . . . . 270

8.5.1 Bedeutung und Einflussgrößen . . . . . . . . . . . . . . . 270

8.5.2 Möglichkeiten zur Verbesserung des Fließ-verhaltens von Haufwerken . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271

8.5.3 Massen- und Kernfluss . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 271

8.6 Prüfung von Pulvern und Granulaten . . . . . . 272

8.6.1 Schütt- und Stampfdichte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 272

8.6.2 Fließ- und Rieselfähigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 274

8.6.3 Abriebfestigkeit von Granulaten . . . . . . . . . . . . . . 275

8.6.4 Spezielle Prüfungen von Pudern . . . . . . . . . . . . . . 275

9 Tabletten ...................................... 278

9.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278

9.2 Hilfsstoffe zur Tablettierung. . . . . . . . . . . . . . . . . . 278

9.2.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278

9.2.2 Füllmittel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 278

9.2.3 Bindemittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279

9.2.4 Flieβregulierungsmittel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 279

9.2.5 Gleit- und Schmiermittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281

9.2.6 Zerfallsmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 281

9.2.7 Feuchthaltemittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282

9.2.8 Adsorptionsmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282

9.2.9 Gegensprengmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282

9.3 Direkttablettierung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282

9.3.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 282

9.3.2 Trockenbindemittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 283

9.4 Granulierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284

InhaltsverzeichnisXII


9.5 Komprimierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284

9.5.1 Komprimiervorgang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284

9.5.2 Tablettenpressen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 284

9.5.3 Physikalische Vorgänge bei derKompression. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288

9.5.4 Abschnitte und Energie des Tablettier-vorganges . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 288

9.6 Komplikationen bei der Tablettierung . . . . . 289

9.6.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 289

9.6.2 Knallen der Maschine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

9.6.3 Kleben an den Stempeln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

9.6.4 Deckeln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

9.6.5 Ungenügende Festigkeit. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

9.6.6 Ungenügender Zerfall. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

9.6.7 Dosierungsschwankungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

9.6.8 Ungenügende Pflege der Tablettier-werkzeuge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 290

9.7 Hinweise zu speziellen Tablettentypenund wirkstoffhaltigen Kaugummis . . . . . . . . . 291

9.7.1 Kautabletten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

9.7.2 Sublingual- und Buccaltabletten. . . . . . . . . . . . . 291

9.7.3 In der Mundhöhle schnell zerfallendeTabletten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

9.7.4 Vaginaltabletten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

9.7.5 Wirkstoffhaltige Kaugummis . . . . . . . . . . . . . . . . . . 291

9.8 Physikalische Prüfung von Tabletten . . . . . . . 292

9.8.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292

9.8.2 Gleichförmigkeit der Masse und des Gehalts 292

9.8.3 Mechanische Festigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 292

9.8.4 Zerfall . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 296

9.9 (Bio)pharmazeutische Prüfung vonTabletten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 297

9.9.1 Wirkstofffreisetzung und -auflösung . . . . . . . . 297

9.9.2 Resorptionsmodelle. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 299

9.9.3 Verteilungsmodelle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 300

9.10 Abschließende Betrachtungen. . . . . . . . . . . . . . . 302

10 Überzogene Arzneiformen ............... 303

10.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303

10.2 Gründe für die Herstellung vonüberzogenen Arzneiformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 303

10.3 Ausgangsmaterial . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304

10.4 Zuckerdragierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304

10.4.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304

10.4.2 Dragierkessel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304

10.4.3 Dragiervorgang . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 304

10.4.4 Physikalische Vorgänge bei der Dragierung . 306

10.4.5 Fehlerhafte Dragees . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 307

10.4.6 Schnelldragierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308

10.5 Befilmung von Tabletten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308

10.5.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308

10.5.2 Schichtdicke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 308

10.5.3 Überzugsmaterialien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 309

10.5.4 Weichmacher . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 311

10.5.5 Farbstoffe und -pigmente . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312

10.6 Techniken des Überziehens vonFormlingen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312

10.6.1 Kesselfilmlackierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 312

10.6.2 Tauchrohrverfahren, Tauchschwert-verfahren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 313

10.6.3 Trommelcoating (Accela-cota®)-Verfahren . 313

10.6.4 Wirbelschichtverfahren(Luftsuspensionsverfahren). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 314

10.7 Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315

10.7.1 Kerne. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315

10.7.2 Überzogene Tabletten. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 315

11 Kapseln ........................................ 316

11.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 316

11.2 Hartgelatinekapseln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317

11.2.1 Herstellung der Leerkapseln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 317

11.2.2 Füllgut . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 318

11.2.3 Füllen und Verschließen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 319

11.3 Weichgelatinekapseln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320

11.3.1 Applikationsformen und Füllgut . . . . . . . . . . . . . . 320

11.3.2 Herstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 320

11.4 Nachbehandlung von Kapseln. . . . . . . . . . . . . . . 323

11.5 Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 323

12 Perorale Depotarzneiformen............ 324

12.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 324

12.2 Möglichkeiten der Wirkungsverlängerung 326

12.3 Definitionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 327

12.4 Herstellungsverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328

12.4.1 Umhüllungsverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 328

12.4.2 Einbettungsverfahren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329

12.4.3 Überzugsverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329

12.4.4 Gerüstverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329

12.5 Spezielle Formlinge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329

12.5.1 Manteltabletten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 329

12.5.2 Mehrschichttabletten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 330

12.5.3 Mischgranulattabletten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331

12.5.4 Duplextabletten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 331

Inhaltsverzeichnis XIII


12.6 Prinzipien der Freisetzungssteuerung . . . . . 331

12.6.1 Langsame Wirkstoffauflösung . . . . . . . . . . . . . . . . . 331

12.6.2 Errichtung von Diffusionsbarrieren. . . . . . . . . . . 331

12.6.3 Perorale Therapeutische Systeme . . . . . . . . . . . . . 334

12.6.4 Weitere Retardformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 335

12.6.5 Wirkstofffreisetzung durch Diffusion ausfesten Körpern . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 336

12.7 Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337

12.7.1 Methoden zur Simulation derpH-Wert-Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 337

12.7.2 Akzeptanzkriterien für die Freisetzung ausfesten peroralen Depotpräparaten . . . . . . . . . . . 338

12.7.3 Bioverfügbarkeits- und Bioäquivalenz-prüfung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 338

13 Rectalia ........................................ 340

13.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340

13.2 Anforderungen an Suppositorienmassenund Suppositorien. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 340

13.3 Suppositorienmassen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341

13.3.1 Fette und fettartige Massen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 341

13.3.2 Wasserlösliche hochschmelzende Massen(Macrogole) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342

13.3.3 Wasserlösliche elastische Massen(Glycerol-Gelatine) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 342

13.4 Formulierung und Herstellung . . . . . . . . . . . . . . 343

13.4.1 Gießverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 343

13.4.2 Pressverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344

13.4.3 Hinweise zur Verarbeitung bestimmterWirkstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344

13.5 Das Zäpfchen als disperses System. . . . . . . . . . 344

13.5.1 Suspensionszäpfchen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 344

13.5.2 Lösungszäpfchen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345

13.6 Dosiermethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345

13.6.1 Dosierung unter Verwendung von Verdrän-gungsfaktoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 345

13.6.2 Volumendosiermethoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 346

13.7 Herstellungs- und Verpackungsverfahren 347

13.8 Weitere rektale Arzneiformen. . . . . . . . . . . . . . . . 348

13.9 Biopharmazeutische Aspekte . . . . . . . . . . . . . . . . 349

13.9.1 Physiologische Verhältnisse im Rektum undihr Einfluss auf die Bioverfügbarkeit . . . . . . . . . 349

13.9.2 Hinweise zur Verfügbarkeitsbeeinflussung . 349

13.9.3 Erfassung der in-vitro-Wirkstofffreisetzung 350

13.10 Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351

13.10.1Gleichförmigkeit einzeldosierter Arznei-formen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 351

13.10.2 Zerfalls- und Erweichungszeit . . . . . . . . . . . . . . . . 351

13.10.3Druck- und Bruchfestigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 352

14 Vaginale Arzneiformen undArzneiformen zum Einführen inKörperhöhlen ................................ 354

14.1 Vaginale Arzneiformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354

14.1.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 354

14.1.2 Zubereitungen zur lokalen Anwendung . . . . . 354

14.1.3 Intravaginale und intrauterinetherapeutische Systeme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 355

14.2 Arzneistifte und -stäbchen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . 356

D HALBFESTE ARZNEIFORMEN

15 Halbfeste Zubereitungen zur kutanenAnwendung .................................. 359

15.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 359

15.2 Anforderungen an streichfähigeDermatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 360

15.3 Einteilung und Aufbau von halbfestenZubereitungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 361

15.3.1 Salben . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 362

15.3.2 Cremes . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 367

15.3.3 Gele . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 371

15.3.4 Pasten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 378

15.3.5 Umschlagpasten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 379

15.4 Herstellungstechnologie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381

15.4.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 381

15.4.2 Halbfeste Zubereitungen mit suspendiertenWirkstoffen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 382

15.4.3 Halbfeste Zubereitungen mit gelöstenWirkstoffen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 383

15.4.4 Herstellung im Rezepturmaßstab. . . . . . . . . . . . . 384

15.4.5 Herstellung im industriellen Maßstab . . . . . . . 385

15.5 Verpackung, Haltbarkeit, Lagerung. . . . . . . . . 388


15.6.1 Haut und ihr Einfluss auf dieArzneistoffaufnahme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 389

15.6.2 Anwendungsbereiche und Vehikeleffektewirkstofffreier Dermatika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393

15.6.3 Penetrationsverbesserung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 393

15.6.4 Biopharmazeutische Charakterisierungvon Dermatika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 397

InhaltsverzeichnisXIV


15.7 Prüfung halbfester Zubereitungen. . . . . . . . . . 400

15.7.1 Inprozesskontrollen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401

15.7.2 Makroskopisches Erscheinungsbild,organoleptische Prüfungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401

15.7.3 Rheologische Eigenschaften . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 401

15.7.4 Partikelgröße . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403

15.7.5 Thermoresistenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 403

15.7.6 Phasenlage . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404

15.7.7 Wasseraufnahmefähigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404

15.7.8 Wassergehalt . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404

15.7.9 Weitere Prüfungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 404

15.8 Spezielle halbfeste Zubereitungen zurkutanen Anwendung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405

15.8.1 Hautschutzmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 405

15.8.2 Sonnenschutzmittel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 406

15.9 Anforderungen an halbfeste Zubereitun-gen für die nicht-dermale Anwendung . . . 409

15.9.1 Halbfeste Zubereitungen zur Anwendungam Auge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 409

16 Pflaster......................................... 411

16.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411

16.2 Aufbau . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411

16.2.1 Klebmasse . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 411

16.2.2 Trägerstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412

16.2.3 Abdeckschicht . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412

16.3 Wirkstoffhaltige Pflaster und kutanePflaster . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 412

16.4 Transdermale Pflaster. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413

16.4.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413

16.4.2 Membransysteme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 413

16.4.3 Matrixsysteme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 414

16.4.4 Mikroreservoirsysteme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 415

16.5 Haltbarkeit und Lagerung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416

16.6 Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 416

E FLÜSSIGE ARZNEIFORMEN

17 Lösungen ...................................... 421

17.1 Arzneiformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 421

17.1.1 Mischungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423

17.2 Herstellung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 423

17.3 Abgabebehältnisse und Dosierung . . . . . . . . . 424


17.5 Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 425

17.6 Flüssige Zubereitungen zur nasalenAnwendung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426

17.7 Flüssige Zubereitungen zur Anwendungam Ohr . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 426

18 Emulsionen ................................... 427

18.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427

18.2 Emulsionstypen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 427

18.3 Instabilitätsphänomene undStabilisierungsprinzipien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428

18.3.1 Instabilität von Emulsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 428

18.4 Tenside, Emulgatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 429

18.4.1 Definition, Charakteristika amphiphilerVerbindungen, Grenzflächenaktivität . . . . . . . 429

18.4.2 HLB-Wert. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 432

18.4.3 „Erforderlicher“ HLB-Wert . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 434

18.4.4 Wirkungsweise von Emulgatoren . . . . . . . . . . . . . 434

18.4.5 Gemischte Emulgatorsysteme, Komplex-emulgatoren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 436

18.4.6 Stabilisierung mit einer dritten Phase . . . . . . . 437

18.4.7 Stabilisierung durch Quasiemulgatoren . . . . . 437

18.5 Phasenlage von Emulsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . 437

18.5.1 Phaseninversion, Phaseninversions-temperatur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 438

18.6 Chemische und mikrobielle Stabilität. . . . . . 439


18.7.1 Suspensionsmethode(„kontinentale Methode“) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 440

18.7.2 Lösungsmethode („englische Methode“) . . . 440

18.7.3 Emulgiergeräte . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 440

18.8 Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441

18.8.1 Teilchengröße, Dispersitätsgrad. . . . . . . . . . . . . . . 441

18.8.2 Aufrahmen, Koaleszenz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 441

18.8.3 Emulsionstyp . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 442

19 Suspensionen ................................ 443

19.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 443


19.3 Physikalisch-chemische Aspekte. . . . . . . . . . . . 444

19.3.1 DLVO-Theorie . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 444

19.3.2 Benetzbarkeit der dispersen Phase,Flotation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446

Inhaltsverzeichnis XV


19.3.3 Tenside und Peptisatoren alsDispergiermittel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 446

19.3.4 Sedimentbildung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 448

19.4 Stabilisierung durch makromolekulareund viskositätserhöhende Zusätze . . . . . . . . . 449

19.5 Aufschüttelbarkeit des Sediments . . . . . . . . . . 450

19.6 Partikelgrößenwachstum durchUmlösungsvorgänge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 450

19.7 Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451

19.7.1 Sedimentationsverhalten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451

19.7.2 Teilchengrößen-, Dispersitäts- undweitere Prüfungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 451

20 Mikro- und nanodisperse Systeme.... 452

20.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 452

20.1.1 Gewebsspezifische Arzneistoffapplikation. . 452

20.2 Liposomen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453

20.2.1 Aufbau und Zusammensetzung . . . . . . . . . . . . . . . 453

20.2.2 Herstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 453

20.2.3 Anwendung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 454

20.2.4 Ausblick . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455

20.3 Kolloidale Fettemulsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 455

20.3.1 Aufbau und Zusammensetzung . . . . . . . . . . . . . . . 455

20.4 Mikroemulsionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 456

20.5 Nanopartikel als Wirkstoffträger . . . . . . . . . . . . 456

20.6 Wirkstoff-Nanopartikel. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 458

20.7 Mikropartikuläre Systeme. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459

20.7.1 Mikrosphärulen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 459

20.7.2 Mikrokapseln . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 460

21 Parenteralia .................................. 462

21.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462

21.2 Forderungen an Injektions- undInfusionslösungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 462

21.3 Behältnisse und Vorrichtungen für dieparenterale Applikation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464

21.3.1 Ampullen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464

21.3.2 Nadelfreie Injektion. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464

21.4 Herstellung von Lösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464

21.4.1 Lösungsmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 464

21.4.2 Ansatz der Lösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465

21.4.3 Isotonische Lösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 465

21.4.4 Isohydrische Lösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 470

21.4.5 Stabilisierung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471

21.4.6 Sterilisation . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471

21.4.7 Pyrogene . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 471

21.5 Suspensionen zur Injektion . . . . . . . . . . . . . . . . . . 476

21.6 Parenterale Depotarzneiformen . . . . . . . . . . . . . 476

21.6.1 Chemische Methoden . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 477

21.6.2 Pharmazeutisch-technologische Methoden 477

21.7 Implantierbare Therapeutische Systeme . . 478

21.8 Therapeutische Systeme zur Infusions-therapie. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 479


21.10 Spezielle Infusions- und Injektions-lösungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480

21.10.1 Ringer-Lösung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480

21.10.2Neutralisierende Lösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480

21.10.3 Zuckerlösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 480

21.11 Lösungen zur Elektrolyttherapie . . . . . . . . . . . . 480

21.11.1Grundlagen der Elektrolytinfusionstherapie 480

21.11.2Berechnung der Konzentration vonElektrolytlösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 481

21.12 Blutzubereitungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 482

21.13 Plasmaersatzmittel und Plasmaexpander 483

21.13.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483

21.13.2Gelatine . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483

21.13.3Dextran . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 483

21.13.4Hydroxyethylstärke . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484

21.14 Zubereitungen zur parenteralenErnährung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484

21.14.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484

21.14.2 Kohlenhydrate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 484

21.14.3 Aminosäuren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485

21.14.4 Fett . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485

21.14.5Herstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 485

21.15 Radiopharmaka . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486

21.15.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486

21.15.2Herstellung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 486

21.15.3 Konservierung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487

21.15.4 Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487

21.16 Hämodialyse und Peritonealdialyse-Lösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 487

21.17 Immunsera und Impfstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 488

21.18 Zytostatika. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 488

21.19 Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489

21.19.1Dichtigkeit . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 489

21.19.2Ungelöste Verunreinigungen, Partikel-kontamination . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 490

21.19.3Weitere Prüfungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 491

InhaltsverzeichnisXVI


22 Augenarzneien .............................. 493

22.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 493

22.2 Augentropfen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 493

22.2.1 Wässrige Lösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 493

22.2.2 Ölige Lösungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496

22.2.3 Suspensionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 496

22.2.4 Behältnisse und Aufbewahrung . . . . . . . . . . . . . . 497

22.3 Augenbäder . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 497

22.4 Oculare Therapeutische Systeme . . . . . . . . . . . . 497

22.5 Kontaktlinsenpflegelösungen . . . . . . . . . . . . . . . 498

22.5.1 Kontaktlinsen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 498

22.5.2 Reinigung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 499

22.5.3 Kontaktlinsen als Wirkstoffträger . . . . . . . . . . . . . 500


22.7 Prüfung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 501

F GASFÖRMIGE ARZNEIFORMEN

23 Inhalanda, Aerosole ....................... 505

23.1 Inhalanda . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505

23.1.1 Zubereitungen zur Inhalation . . . . . . . . . . . . . . . . . 505

23.2 Aerosole. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505

23.2.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 505

23.2.2 Aerosolpackung, treibgashaltigeDosieraerosole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 507

23.2.3 Mehrphasenaerosole . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 511

23.2.4 Füllen und Verschließen der Behältnisse . . . 512

23.2.5 Zweikammer-Druckgaspackungen . . . . . . . . . . . 512

23.2.6 Vernebler. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513

23.2.7 Pulverinhalatoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 513

23.2.8 Mikrobiologische Anforderungen . . . . . . . . . . . . . 514

23.2.9 Prüfungen und gesetzliche Bestimmungen 515

G DURCH DROGENEXTRAKTION GEWONNENE ARZNEIFORMEN

24 Extrakte, Tinkturen, wässrigeAuszüge........................................ 519

24.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 519

24.2 Die Droge als Ausgangsmaterial fürArzneiformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 520

24.3 Vorbehandlung der Droge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 520

24.4 Prinzipien zur Ausschaltung der Enzym-aktivität (Drogenstabilisierung) . . . . . . . . . . . . . 520

24.4.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 520

24.4.2 Inaktivierung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 520

24.4.3 Irreversible Schädigung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 521

24.5 Die Droge als Vielstoffsystem. . . . . . . . . . . . . . . . . 521

24.6 Hinweise zur Überführung von Pflanzen-inhaltsstoffen in Arzneiformen. . . . . . . . . . . . . . 522

24.6.1 Pressverfahren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 522

24.6.2 Extraktionsverfahren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 523

24.6.3 Zerkleinerungsgrad der Drogen . . . . . . . . . . . . . . . 523

24.6.4 Angaben zur Löslichkeit und Stabilitätpflanzlicher Inhaltsstoffe . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 523

24.7 Prinzipien der Pflanzenextraktion . . . . . . . . . . 524

24.7.1 Extraktionsphasen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 524

24.7.2 Mazeration und hiervon abgeleiteteExtraktionsverfahren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 525

24.7.3 Perkolation und hiervon abgeleiteteExtraktionsverfahren. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 526

24.8 Arzneiformen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529

24.8.1 Wässrige Drogenauszüge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 529

24.8.2 Tinkturen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 530

24.8.3 Extrakte. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 531

H GENERELLE ASPEKTE DER ARZNEIFORMUNG

25 Stabilität und Stabilisierung ............ 539

25.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 539

25.2 Methoden zur Stabilitätsbestimmung . . . . . 540

25.2.1 Langzeit-Haltbarkeitstest . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 541

25.2.2 Beschleunigte Haltbarkeitstests . . . . . . . . . . . . . . 541

Inhaltsverzeichnis XVII


25.3 Physikalische Veränderungen. . . . . . . . . . . . . . . . 544

25.3.1 Stabilitätsbeeinträchtigende Vorgänge . . . . . . 544

25.3.2 Stabilisierungsmaßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 545

25.4 Chemische Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 546

25.4.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 546

25.4.2 Hydrolytische Vorgänge. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 547

25.4.3 Oxidative Vorgänge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 549

25.4.4 Sterische Umlagerungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 554

25.4.5 Weitere Reaktionen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 554

25.4.6 Stabilisierungsmaßnahmen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 555

25.5 Mikrobielle Veränderungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556

25.5.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556

25.5.2 Mikrobiologische Qualität pharma-zeutischer Zubereitungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556

25.5.3 Konservierungsmittel . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 556

26 Inkompatibilitäten......................... 560

26.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 560

26.2 Ionische Wechselwirkungen . . . . . . . . . . . . . . . . . 561

26.2.1 Kation-Anion-Wechselwirkungen . . . . . . . . . . . 561

26.2.2 Kation-Anion-Reaktionen mit Gelbildnern 561

26.2.3 Reaktionen mit anionenaktiven Tensiden . . 562

26.2.4 Überschreitung des Löslichkeitsproduktsdurch gleichionigen Zusatz . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 562

26.2.5 Unspezifische Wechselwirkung mitElektrolyten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 562

26.3 Phenol-Ether-Wechselwirkungen . . . . . . . . . . 563

26.4 Tensid-Tensid-Wechselwirkungen . . . . . . . . . 563

26.5 Löslichkeitsänderungen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563

26.5.1 Ausfällung schwacher Säuren oder Basendurch pH-Veränderung. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 563

26.5.2 Ausfällung in Lösungsmittelmischungen. . . . 566

26.5.3 Rekristallisation durch Bildung vonHydraten und Solvaten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566

26.6 Umverteilungsvorgänge . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 566

26.6.1 In grobdispersen Systemen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 567

26.6.2 In kolloiddispersen Systemen . . . . . . . . . . . . . . . . . 567

26.6.3 in molekulardispersen Systemen . . . . . . . . . . . . . 567

26.7 Veränderung des Aggregatzustands . . . . . . . . 568

26.7.1 Eutektika . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 568

26.7.2 Gasbildung . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569

26.8 Inkompatibilitäten mit Primärpackmittel 569

26.8.1 Inkompatibilitäten mit Glas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 569

26.8.2 Inkompatibilitäten mit Kunststoff-verpackungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570

26.8.3 Inkompatibilitäten mit Metall-verpackungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570

26.9 Vermeiden bzw. Beheben vonInkompatibilitäten . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 570

27 Verpackungsmaterialien und-technologie ................................. 572

27.1 Allgemeines . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 572

27.2 Behältnismaterialien . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573

27.2.1 Glas . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 573

27.2.2 Kunststoffe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 575

27.2.3 Metalle . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 584

27.3 Behältnisse. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 585

27.3.1 Behältnisse für feste Arzneiformen. . . . . . . . . . . 585

27.3.2 Behältnisse für halbfeste Arzneiformen . . . . . 589

27.3.3 Behältnisse für flüssige Arzneiformen . . . . . . . 589

27.3.4 Behältnisse für parenterale Zubereitungen. 592

28 Neu- und Weiterentwicklungender Pharmatechnologien................. 598

28.1 Nanosysteme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 598

28.1.1 Pharmazeutische Nanosysteme . . . . . . . . . . . . . . . 598

28.1.2 Andere Nanosysteme in der Pharmazie . . . . . 599

28.2 Trägersysteme in der Gentherapie . . . . . . . . . . 599

28.3 Polymere als Trägersysteme . . . . . . . . . . . . . . . . . . 599

28.4 Inhalationssysteme . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 600

28.5 Trägersysteme für Peptid/Protein-Wirkstoffe. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 600

28.6 Schmelzextrusion . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 600

28.7 Individualisierte Therapiesysteme. . . . . . . . . . 600

28.7.1 Systeme für individualisierte Dosierbarkeit. 600

28.7.2 Individualisierte Arzneistoffkombinationen 601

28.7.3 Drucktechniken zur Herstellung von Arznei-formen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 601

28.8 Trägersysteme und Biotechnologie . . . . . . . . . 602

XVIII


ANHANG

Monographien über Darreichungsformen(in der Ph.Eur. Zubereitungen genannt)..... 607

1. Arzneimittel-Vormischungen zurveterinärmedizinischen Anwendung(Präadmixta ad alimenta medicata adusum veterinarium) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 607

2. Flüssige Zubereitungen zum Einnehmen(Praeparationes liquidae peroraliae). . . . . . . 607

3. Flüssige Zubereitungen zur kutanenAnwendung (Praeparationes liquidae adusum dermicum). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608

4. Flüssige Zubereitungen zur kutanenAnwendung am Tier (Praeparationesliquidae veterinariae ad usum dermicum) 608

5. Granulate (Granulata) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 608

6. Halbfeste Zubereitungen zur kutanenAnwendung (Praeparationes molles adusum dermicum). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 609

7. Kapseln (Capsulae) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 610

8. Wirkstoffhaltige Kaugummis (Masticabiliagummis medicata) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 611

9. Parenteralia (Parenteralia). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 612

10. Pulver zum Einnehmen (Pulveresperorales) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 613

11. Pulver zur kutanen Anwendung (Pulveresad usum dermicum). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614

12. Wirkstoffhaltige Schäume(Musci medicati) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614

13. Stifte und Stäbchen (Styli) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 614

14. Tabletten (Compressi) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 615

15. Wirkstoffhaltige Tampons (Tamponaemedicatae) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617

16. Transdermale Pflaster (Emplastratranscutanea) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 617

17. Zubereitungen für Wiederkäuer(Praeparationes intraruminales) . . . . . . . . . . . . 618

18. Zubereitungen in Druckbehältnissen(Praeparationes pharmaceuticae in vasiscum pressu) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 618

19. Zubereitungen zum Spülen(Praeparationes ad irrigationem) . . . . . . . . . . . 618

20. Zubereitungen zur Anwendung am Auge(Ophthalmica) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 619

21. Zubereitungen zur Anwendung am Ohr(Auricularia) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 620

22. Zubereitungen zur Inhalation(Inhalanda) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 621

23. Zubereitungen zur intramammärenAnwendung für Tiere(Praeparationes intramammariae adusum veterinarium) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 623

24. Zubereitungen zur nasalen Anwendung(Nasalia) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 623

25. Zubereitungen zur rektalen Anwendung(Rectalia). . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 624

26. Zubereitungen zur vaginalen Anwendung(Vaginalia) . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 625

27. Zubereitungen zur intrauterinenAnwendung für Tiere (Preparationesintra-uterinae ad usum veterinarium) . . . . 627

28. Zubereitungen zur Anwendung in derMundhöhle (Praeparationes buccales). . . . . 628

Vorschriften zur Herstellung homöo-pathischer konzentrierter Zubereitungen undzur Potenzierung) ..................................... 631

1. Urtinkturen. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 631

2. Glycerolmazerate . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 632

3. Flüssige Verdünnungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 632

4. Verreibungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 632

5. Sonstige Zubereitungen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 633

Weiterführende Literatur. . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 634

Ausgewählte Publikationen . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 635

Quellenverzeichnis . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 636

Sachregister . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 637

Die Autoren . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 687

Inhaltsverzeichnis

Verzeichnis der Arzneibuchkästen XIX


Verzeichnis der Arzneibuchkästen

Kastennummer Überschrift Kapitel Seite

DAB 2.2.N1 Bestimmung der relativen Dichte von Wachs (Schwebemethode) 3 72

DAB 2.2.N3 Bestimmung der Erstarrungstemperatur am rotierenden Thermometer 5 176

NRF Mischen 15 384

NRF Sterilisation von Glycerol 5 147

Ph.Eur. 1.2 Begriffsbestimmungen in den allgemeinen Kapiteln und Monographien(Temperaturangaben)

25 541

Ph.Eur. 1.3 Löslichkeit 3 76

Ph.Eur. 1.4 Lagerung 25 556

Ph.Eur. 2.1.1 Normaltropfenzähler 3 98

Ph.Eur. 2.1.4 Siebe 3 52

Ph.Eur. 2.2.5 Relative Dichte 3 66

Ph.Eur. 2.2.14 Schmelztemperatur – Kapillarmethode 5 175

Ph.Eur. 2.2.15 Offene Kapillarmethode (Steigschmelzpunkt) 5 176

Ph.Eur. 2.2.16 Sofortschmelzpunkt 5 176

Ph.Eur. 2.2.17 Tropfpunkt 5 176

Ph.Eur. 2.2.18 Erstarrungstemperatur 5 176

Ph.Eur. 2.2.32 Trocknungsverlust 3 74

Ph.Eur. 2.2.35 Osmolalität 21 469

Ph.Eur. 2.2.42 Dichte von Feststoffen 3 68

Ph.Eur. 2.2.8 bis2.2.10, 2.2.49

„Allgemeine Methoden“ zur Viskosität 3 108

Ph.Eur. 2.2.60 Schmelztemperatur – Instrumentelle Methode 5 175

Ph.Eur. 2.3.34 Thermische Analyse 3 43

Ph.Eur. 2.5.12 Karl-Fischer-Methode 3 74

Ph.Eur. 2.6.1 Prüfung auf Sterilität 4 129

Ph.Eur. 2.6.8 Prüfung auf Pyrogene 21 474

Ph.Eur. 2.6.12 Zählung der gesamten vermehrungsfähigen Keime 4 132

Ph.Eur. 2.6.13 Nachweis spezifizierter Mikroorganismen 4 132

Ph.Eur. 2.6.14 Prüfung auf Bakterien-Endotoxine 21 474

Ph.Eur. 2.6.30 Prüfung auf Monozytenaktivierung 21 474

Ph.Eur. 2.9.1 Zerfallszeit von Tabletten und Kapseln 9 297

Ph.Eur. 2.9.2 Zerfallszeit von Suppositorien und Vaginalzäpfchen 13 351

Verzeichnis der ArzneibuchkästenXX



Ph.Eur. 2.9.3 Wirkstofffreisetzung aus festen Arzneiformen 9 301

Ph.Eur. 2.9.4 Wirkstofffreisetzung aus Transdermalen Pflastern 16 416

Ph.Eur. 2.9.5 Gleichförmigkeit der Masse einzeldosierter Arzneiformen 9 293

Ph.Eur. 2.9.6 Gleichförmigkeit des Gehalts einzeldosierter Arzneiformen 9 295

Ph.Eur. 2.9.7 Friabilität von nichtüberzogenen Tabletten 9 296

Ph.Eur. 2.9.8 Bruchfestigkeit von Tabletten 9 294

Ph.Eur. 2.9.12 Siebanalyse 3 55

Ph.Eur. 2.9.14 Bestimmung der spezifischen Oberfläche durch Luftpermeabilität 3 63

Ph.Eur. 2.9.16 Fließverhalten 8 274

Ph.Eur. 2.9.17 Bestimmung des entnehmbaren Volumens von Parenteralia 21 492

Ph.Eur. 2.9.18 Zubereitungen zur Inhalation: Aerodynamische Beurteilung feiner Teilchen 3 60

Ph.Eur. 2.9.19 Partikelkontamination – Nichtsichtbare Partikel 21 490

Ph.Eur. 2.9.20 Partikelkontamination – Sichtbare Partikel 21 491

Ph.Eur. 2.9.22 Erweichungszeit von lipophilen Suppositorien 13 351

Ph.Eur. 2.9.23 Bestimmung der Dichte von Feststoffen mit Hilfe von Pyknometern 3 71

Ph.Eur. 2.9.26 Bestimmung der spezifischen Oberfläche durch Gasadsorption 3 66

Ph.Eur. 2.9.27 Gleichförmigkeit der Masse der abgegebenen Dosen aus Mehrdosenbehält-nissen

9 277

Ph.Eur. 2.9.29 Intrinsische Lösungsgeschwindigkeit 3 91

Ph.Eur. 2.9.31 Bestimmung der Partikelgröße durch Laserdiffraktometrie 3 56

Ph.Eur. 2.9.32 Bestimmung der Porosität und Porengrößenverteilung durch Quecksilberpo-rosimetrie

3 64

Ph.Eur. 2.9.33 Charakterisierung kristalliner und teilkristalliner Feststoffe durch Pulverdif-fraktometrie

3 42

Ph.Eur. 2.9.34 Schütt- und Stampfdichte von Pulvern 8 272

Ph.Eur. 2.9.35 Pulverfeinheit 8 277

Ph.Eur. 2.9.36 Fließfähigkeit von Pulvern 8 273

Ph.Eur. 2.9.37 Optische Mikroskopie 3 48

Ph.Eur. 2.9.38 Bestimmung der Partikelgrößenverteilung durch analytisches Sieben 3 54

Ph.Eur. 2.9.39 Wasser-Feststoff-Interaktionen: Bestimmung der Sorptions/Desorptions-Isotherme und der Wasseraktivität

3 73

Ph.Eur. 2.9.40 Gleichförmigkeit einzeldosierter Arzneiformen 9 293

Ph.Eur. 2.9.41 Friabilität von Granulen und Sphärulen 8 276

Ph.Eur. 2.9.42 Wirkstofffreisetzung aus lipophilen festen Arzneiformen 13 350

Ph.Eur. 2.9.43 Scheinbare Freisetzung von Pulvern 8 277

Verzeichnis der Arzneibuchkästen XXI



Ph.Eur. 2.9.45 Benetzbarkeit von porösen Feststoffen einschließlich Pulvern 3 99

Ph.Eur. 4.01/1474 Monographie Stearinsäure 5 148

Ph.Eur. 4.05/0330 Bestimmung des Gelbildungsvermögens 5 153

Ph.Eur. 5.1.2 Bioindikatoren zur Überprüfung von Sterilisationsmethoden 4 114

Ph.Eur. 5.1.10 Empfehlungen zur Durchführung der Prüfung auf Bakterien-Endotoxine 21 474

Ph.Eur. 5.9 Polymorphie 3 40

Ph.Eur. 5.17.1 Empfehlungen zur Prüfung auf Wirkstoff-Freisetzung 9 302

Ph.Eur./DAB/DAC Rezepturbeispiele für offizinelle halbfeste Grundlagen und Zubereitungen 15 366


Abkürzungsverzeichnis XXIII


Abkürzungsverzeichnis

AAA AnionenaustauscherAAS AtomabsorptionsspektroskopieACTH Adreno-corticotropes HormonAM FarbV ArzneimittelfarbstoffverordnungAMG ArzneimittelgesetzApBetrO ApothekenbetriebsordnungAPV Arbeitsgemeinschaft für Pharmazeutische

VerfahrenstechnikANM Amylum non mucilaginosumASTM American Society for Testing and MaterialsAUC Area under the curve (Blutspiegelkurve)

BBEP Bakterien-Endotoxin-PrüfungBET-Theorie Theorie nach Brunauer, Emmet und TellerBHA ButylhydroxyanisolBHT ButylhydroxytoluolBSE Bovine Spongiforme EnzephalopathieBV Bioverfügbarkeit

CCAP CelluloseacetatphthalatCEN Comité Européen de NormalisationCMC = KMK kritische Mizellbildungskonzentration

DDAB Deutsches ArzneibuchDAC Deutscher Arzneimittel-CodexDIN Deutsches Institut für NormungDLVO-Theorie Derjaguin, Landau, Verwey, OverbeekDOE Design of ExperimentsDP Durchschnittlicher PolymerisationsgradDS Durchschnittlicher SubstitutionsgradDSC Differential Scanning Calorimetry

EEDTA Ethylendiamintetraacetat

FFCKW FluorchlorkohlenwasserstoffeFDA Food and Drug Administration, amerikani-

sche GesundheitsbehördeFIP Fédération Internationale PharmaceutiqueFTIR-Spektrum Fourier-Transformations-Infrarot-Spektrum

GGIT GastrointestinaltraktGME Gelatin Manufacturers of EuropeGMP Good Manufacturing PracticeGRAS generally recognized as safe (als unbedenk-

lich geltende Substanzen)

HHAB Homöopathisches ArzneibuchHEC HydroxyethylcelluloseHEMA PolyhydroxyethylmethacrylatHEPA-Filter High Efficiency Particulate Air(-Filter)HES Hydroxyethylstärke (früher: HAES = Hydro-

xyaethylstärke)HFA HydrofluoroalkaneHFKW HydrofluorkohlenwasserstoffeHLB Hydrophilie-Lipophilie-BalanceHOSCH-Filter Hochleistungs-Schwebstoff(-Filter)HPE HochdruckpolyethylenHPMCP Hydroxypropylmethylcellulosephthalat

(neu: Hypromellosephthalat)

Ii. d. R. In der RegelICH International Conference on Harmonisation

of Technical Requirements for Registrationof Pharmaceuticals for Human Use

IUPAC International Union of Pure and AppliedChemistry

KKA Kationenaustauscher

LLADME Liberation, Absorption, Distribution,

Metabolismus, ExkretionLAF Laminar Air FlowLAL Limulus-Amöbozyten-Lysat(-Test)

MMAK maximale ArbeitsplatzkonzentrationMC MethylcelluloseMCC microcrystalline cellulose (mikrokristalline

Cellulose)MCT medium chain triglycerideMDI metered dose inhaler (treibgashaltige

Dosieraerosole)MEC minimal effective concentrationMFG Modifizierte flüssige GelatineMRT mean residence timeMVD Maximum Valid Dilution

NNa-CMC NatriumcarboxymethylcelluloseNDGA NordihydroguajaretsäureNMR nuclear magnetic resonance (Magnet-

resonanz)NPE NiederdruckpolyethylenNT Nachtrag (des Arzneibuchs)

AbkürzungsverzeichnisXXIV


OOPC one-point-cut (-Ampulle)

PPCS photon correlation spectroscopy (Photonen-

korrelationsspektroskopie)PE PolyethylenPEG Polyethylenglycol (Macrogol)PE-LD low density polyethylene (Polyethylen

niederer Dichte)PEO PolyethylenoxidPETP PolyethylenterephthalatPEX Pressure-Expansion(-Verfahren)PharmBetrV PharmabetriebsverordnungPh.Eur. Pharmacopoea Europaea, Europäisches

ArzneibuchPIC Pharmaceutical Inspection ConventionPIT PhaseninversionstemperaturPMMA PolymethylmethacrylatPTFE PolytetrafluorethylenPVA PolyvinylalkoholPVC PolyvinylchloridPVDC PolyvinylidenchloridPVP Polyvinylpyrrolidon

QQuats quartäre Ammoniumverbindungen

RRMS root mean squareRRSB Rosin, Rammler, Sperling, Bennet (-Vertei-

lung)RSE Referenz-Standard-Endotaxin

SSOP standard operation procedureSR Standardrezeptur (DDR)

TTA Technische AnleitungTOC total organic carbon (gesamter organischer

Kohlenstoff) TPE,TPN Totale Parenterale ErnährungTTS transdermales therapeutisches System

UUAP Ultraamylopectin®

USP United States Pharmacopeia

WWHO World Health Organisation

1

Aprimustype Hurler GmbH | Fr. Bonn | DAV - Voigt/Fahr | 28.01.2015

Arzneiformen

1 Die Arzneiform als Applikationssystem . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . . 3


3

1

2

3

4


1 Die Arzneiform als ApplikationssystemSerendipität: Zufällige Beobachtung von etwas ursprünglich nicht Gesuchtem, das sich als neue

und überraschende Entdeckung erweist

1.1 Allgemeine Grundlagen

Um pharmazeutische Wirkstoffe dem Körper zuführenzu können, ist es notwendig, sie in eine Form zu brin-gen, die den physiologischen Gegebenheiten des Appli-kationsorts, dem gewünschten Freisetzungsprofil undden physikalisch-chemischen Eigenschaften des Wirk-stoffs gerecht wird. Nur in seltenen Fällen ist das Verab-reichen ohne jegliche Formung, d.h. als abgewogeneEinzeldosis (z.B. einzeldosierte Pulver, die nur denWirkstoff enthalten), möglich. In der Mehrzahl derFälle müssen der Wirkstoff bzw. die Wirkstoffe unterVerwendung mehr oder weniger indifferenter Substan-zen durch geeignete pharmazeutische Verfahrenstech-niken in Arzneizubereitungen (Arzneiformen, Darrei-chungsformen) überführt werden, die auch den ästheti-schen Ansprüchen Rechnung tragen. Eine Arzneiformsetzt sich somit zusammen aus:

Wirkstoffe(Pharmaka)

Hilfsstoffe

Arzneiform (Arzneizubereitung)

Grundstoffe(Grundlagen)

Hilfsstoffe(im engeren Sinne)

Arzneiformen können gebrauchsfertig sein und damitbereits die sog. Darreichungsform zur Anwendung amPatienten darstellen. Sie können aber auch erst vor derAnwendung in eine geeignete applizierbare Darrei-chungsform überführt werden (z.B. Trockensäfte,Brausetabletten, Lyophilisate). Innerhalb der Gesetzge-bung der einzelnen Länder wird der Terminus Arznei-mittel unterschiedlich interpretiert. Oft schließt dieDefinition sowohl Wirkstoffe als auch Zubereitungenein. Bei Arzneimitteln kann es sich um Rezepturen

(individuelle Einzelzubereitungen), Defekturen (bis zuhundert abgabefertige Packungen pro Tag) oder Fertig-arzneimittel, die im Großmaßstab auf Vorrat hergestelltwerden, handeln. Unter der Voraussetzung, dass keineGefährdung von Mensch und Tier zu befürchten ist,können Standardzulassungen für ausgewählte Arznei-mittel (z.B. arzneilich wirksame Tees) erlassen werden,d. h. sie sind von der üblichen Zulassungspflicht freige-stellt. Arzneimittel sind vonMedizinprodukten (Defini-tion ▸Kap. 5.1) abzugrenzen, die zwar ebenfalls thera-peutischen und diagnostischen Zwecken dienen, derenbestimmungsgemäße Hauptwirkung allerdings nichtpharmakologisch, metabolisch oder immunologisch,sondern physikalisch oder physikochemisch erfolgt.

Den Hilfsstoffen kommt bei der Arzneiformulierungeine weitreichende Bedeutung zu (Ausführliches▸Kap. 5). Sie verleihen der Arzneiform nicht nur ihrcharakteristisches Aussehen, sondern sichern vor allemdie Verfügbarkeit und therapeutischeWirkung der Arz-neistoffe, ihre Stabilität sowie eine kontrollierbare undwirtschaftliche Herstellung der Arzneiform.

Erst durch Überführung von Wirkstoffen in geeig-nete Arzneiformen wird eine bestimmte Applikations-art möglich. Eine perorale Verabreichung des Wirk-stoffs ist in Arzneiformen wie z.B. Tablette, überzogeneTablette oder Kapsel, aber auch in flüssiger Form alsLösung, Suspension oder Emulsion vorteilhaft. ZurBehandlung der Haut kommen Salben, Pasten oderLösungen, Lotionen sowie Linimente zur Anwendung(▸Kap. 15). Für die rektale Therapie bieten sich Zäpf-chen oder Rektalkapseln an (▸Kap. 13). Injektionenund Infusionen ermöglichen wiederum ein Einbringenvon Wirkstoffen in die Blutbahn (▸Kap. 21). Aerosoleeignen sich zur Behandlung des Bronchial- und Lungen-epithels (▸Kap. 23). Neue Arzneiformen bewegen sichzunehmend im Mikro- und Nanometer-Bereich, wiez.B. Mikro- und Nanopartikel bzw. Liposomen(▸Kap. 20). Die sich rasant entwickelnde Molekular-und Gentechnologie produziert eine Vielzahl von Arz-neistoffen mit kritischer Löslichkeit, geringer Mem-

1 Die Arzneiform als Applikationssystem4


branpermeabilität oder unzureichender Stabilität wiePeptide, Proteine, DNA, RNA oder stark lipophile Sub-stanzen, die oftmals multifunktionelle, intelligente undsteuerbare Arzneiformulierungen erfordern. Diesewenigen Beispiele zeigen die Vielfalt derMöglichkeiten,Wirkstoffe über Arzneiformen am oder im menschli-chen oder tierischen Organismus zur Anwendung zubringen. Welche Applikationsart und welcher Applika-tionsort im Einzelfall gewählt werden, hängt vom Ortund der Art der Erkrankung, aber auch vom gewünsch-ten Wirkungseffekt ab. Heute wird dies oftmals mit derBezeichnung „Drug Delivery System“ belegt, die dasmaßgeschneiderte Zurverfügungstellen eines Arznei-stoffs für einen definierten Therapiezweck bzw. diezielgerichtete Anwendung am Wirkort (targeting)bewerkstelligen. Sog. „Therapeutische Systeme“ gebenden Arzneistoff kontrolliert mit definierter, vorausbe-rechenbarer gleichbleibender Freisetzungsgeschwin-digkeit über einen festgelegten Zeitraum am Anwen-dungsort ab. Zu diesen Systemen gehören z. B. dieTransdermalen Therapeutischen Systeme (TTS)(▸Kap. 16) oder die Oralen Osmotischen Systeme(OROS) (▸Kap. 12.6.3).

Die Arzneiform hat jedoch keinesfalls nur Vehikel-funktion. Sowohl die notwendigen Grund- und Hilfs-stoffe als auch die Herstellungstechnologie nehmen inhohem Maße Einfluss auf die Arzneimittelwirkung.Wirkungseintritt, -dauer und -intensität sind über dieArzneiform zu steuern. Die Arzneiform hat somit einenerheblichen Anteil an der Arzneimittelwirkung. Siestellt ein komplexes System dar, dessen KomponentenWirkstoff(e), Grund- und Hilfsstoffe nicht isoliertbetrachtet werden können, sondern nur im Zusam-menhang mit den zahlreichen möglichen Wechselbe-ziehungen der Einzelbestandteile untereinander undder Technologie, die auf diese vielfältig einwirkt(○Abb. 1.1).

Die Arzneiform muss weiterhin eine exakte Dosie-rung gewährleisten und damit sichern, dass der Patientnicht durch Abweichungen davon – sei es nach oben

oder nach unten – Schädigungen erleidet. Das bedeutet,dass bei einzeldosiertenArzneiformen z.B. jedeTablettedie gleicheWirkstoffdosis enthält. Massedifferenzen beiTabletten (Masseabweichung, mass variability) führenzwangsläufig zur Fehldosierung. Selbst bei Tablettenmit übereinstimmender Masse (Massekonstanz) kannder Wirkstoffgehalt schwanken, nämlich dann, wennkeine homogene Wirkstoffverteilung im Tablettiergutvorliegt (▸Kap. 2.2).

Eine weitere Aufgabe der Arzneiform besteht darin,eine ausreichende Stabilität der inkorporierten Wirk-stoffe zu sichern. Andererseits müssen bei der Arznei-form selbst stabilitätsbeeinflussende physikalische undchemische Vorgänge weitgehend ausgeschaltet werden.Oftmals lassen sich bereits durch Auswahl einer geeig-neten Verpackung Stabilitätseinbußen verringern oderverhindern.

Schließlich sollen Arzneiformen ein ansprechendesÄußeres besitzen. Die meisten Arzneibücher lassendaher zur Schönung der Produkte oder zur Kennzeich-nung (Verhinderung von Verwechslungen), insbeson-dere für (überzogene) Tabletten, Kapseln und Supposi-torien, die Anwendung von Farbstoffen zu (wasserlösli-che, fettlösliche und unlösliche Farbstoffe = Pigmente,▸Kap. 5.4.1). Das Färben von Arzneiformen ist abernicht unproblematisch. Da unter bestimmten Bedin-gungen Farbstoffe kanzerogen oder auch embryoto-xisch oder teratogen wirken können, dürfen nur zuge-lassene Farbstoffe eingesetzt werden. Bedauerlicher-weise existierenkeine internationalübereinstimmendengesetzlichen Vorschriften. Bedingt durch die physika-lisch-chemischen Eigenschaften der Farbstoffe sindunerwünschte Veränderungen im Wirkstoffsystem bishin zu Wechselwirkungen bzw. Inkompatibilitäten mitArznei- und Hilfsstoffen nicht unbedingt auszuschlie-ßen. Im Übrigen beinhaltet die Haltbarkeit von Arznei-formen auch die Stabilität der verwendeten Farben(Kontrolle mit Hilfe von Farblexika oder durch Farb-messgeräte). Besonders bei Peroral-Arzneiformen wirdes weiterhin gelegentlich erforderlich sein, einenschlechten Geschmack oder Geruch durch entspre-chende Hilfsstoffe zu überdecken.

Die Entwicklung einer Arzneiform ist ein kompli-zierter Prozess, der stark vereinfacht durch folgendePhasen gekennzeichnet ist: In der Phase der Präformu-lierung werden die physikochemischen Eigenschaftendes Wirkstoffs (z.B. Löslichkeit, Stabilität, Verteilungs-koeffizient, Säure-Basen-Eigenschaften, etc.) intensivuntersucht. Dies dient als Grundlage für die Auswahleiner Formulierung, zur Vorhersage des Verhaltens derneuen Arzneiform und zur besseren Planbarkeit desEntwicklungsprozesses durch Identifizierung kritischerParameter.Weiterhin werdenUntersuchungen zur Aus-wahl geeigneter Hilfsstoffe für die Formulierung einerArzneiform unter anderem in Hinblick auf mögliche

Arzneimittelwirkung

ArzArzneine -stostoffff

GruGr nd-stos ff

Hilfs-fs-stooffff

Herstellungstechnologie

○ Abb.1.1 Die Arzneiform als System

1.2 Good Manufacturing Practice (GMP) 5


1

2

3

4

Interaktion mit den Wirkstoffen durchgeführt. Wäh-rend diese Prozesse früher weitgehend in einem aufEmpirie bestehenden „Probieren“ bestanden, setzt manheute die statistische Versuchsplanung (z.B. factorialdesign und central composite design) als rationellesVerfahren ein. Auf der Grundlage der Ergebnisse erfol-gen die Formulierung und die Erprobung der Techno-logie unter Laborbedingungen. Nach erfolgreichemDurchlaufen der ersten klinischen Studien (sog. PhaseI, durchgeführt an gesunden Probanden zur Untersu-chung der Verträglichkeit und Verteilung des Wirk-stoffs im Körper) schließt sich eine Maßstabsvergröße-rung (Überprüfung in der Pilotanlage) an. Sind die kli-nischen Studien der Phase II (Wirkung undDosisfindung an einigen hundert Patienten) ebenfallserfolgreich, so kommt es schließlich zur Übergabe desVerfahrens an die Produktionsabteilung der pharma-zeutischen Industrie. Dieser auch als scaling-upbeschriebene Übergang in die Großproduktion kannbesonders bei komplexen neueren Arzneiformen zuProblemen bei der Methodenanpassung führen. Beiallen Entwicklungsarbeiten sind die technische Reali-sierbarkeit und damit im Zusammenhang stehend dieWirtschaftlichkeit des Verfahrens, die sich in den Her-stellungskosten niederschlägt, entscheidend. ObersteMaxime ist allerdings die Erfüllung der Richtlinien zurQualitätssicherung der Produktionsabläufe. Hierbeiwurde von der U.S.-amerikanischen Zulassungsbe-hörde Pionierarbeit geleistet, die die schon in frühererZeit aufgestellten einzelnen Richtlinien im Jahre 1962unter dem Begriff „GMP“ zusammenführte. DieseBemühungen wurden auch von anderen Ländern über-nommen. Globale Richtlinien werden von der ICH(International Conference on Harmonisation of Techni-cal Requirements for Registration of Pharmaceuticals forHuman Use) erarbeitet und sollen zumindest fürEuropa, USA und Japan die Basis der Zulassung darstel-len. Die WHO-GMP guidelines hingegen sind in überhundert Ländern (meistens Entwicklungsländer) wei-send. Dieser Internationalisierung sind auch die vielenAnglizismen geschuldet, ohne die kein Pharmazeutmehr auskommt und meistens auch nicht mehr über-setzt werden (können). Deshalb werden einige dieserAusdrücke auch hier verwandt.

1.2 Good Manufacturing Practice (GMP)

Immer wiederkehrende Arzneimittelzwischenfälle wieVerwechslungen, Verunreinigungen, mikrobielle Kon-taminationen und die Aufdeckung von gravierendenMängeln bei Prüfungsdurchführungen führten ab Endeder 1960er Jahre zur Einführung strengerer Maßstäbezur Qualitätssicherung von Wirkstoffen, Hilfsstoffenund Arzneiformen. Die fortan geforderte Arzneimittel-

sicherheit verlangte den gesicherten Nachweis derWirksamkeit, Unbedenklichkeit und der Qualität desWirkstoffs und seiner Zubereitungen für die gesamteLaufzeit des Arzneimittels.

Diese wesentlichen Anforderungenmüssen bei einerZulassung eines Arzneimittels nachgewiesen werden.Sie sind im Arzneimittelgesetz (AMG) festgelegt, dasdie Entwicklung, Zulassung und den Vertrieb von Arz-neimitteln regelt. Die Zulassung von Arzneimittelnkann national erfolgen, d. h. der Antrag auf Zulassungwird in einem bestimmten Land bei der dort zuständi-gen Behörde gestellt (Bsp.: USA: FDA, D: BfArM, Japan:PMDA). Innerhalb der EU sind das zentralisierte unddas dezentralisierte Verfahren zu unterscheiden. Beimzentralisierten Verfahren wird der Antrag für alle EU-Länder bei der European Medicines Agency (EMA)gestellt. Beim nicht-zentralisierten Verfahren wirdzusätzlich zwischen dem MRP- und dem DCP-Verfah-ren unterschieden. Bei der Mutual Recognition Proce-dure (MRP) wird die Zulassung zunächst in nur einemLand der EU beantragt und nach Erhalt der Zulassungdort ein Verfahren zur gegenseitigen Anerkennung inanderen EU-Staaten beantragt. Beim dezentralisiertenVerfahren (Decentralized Procedure, DCP) werden dieZulassungsanträge gleichzeitig in verschiedenen Staa-ten eingereicht und ein Staat als Referenzstaat ausge-wählt. Die anderen Staaten führen eine Bewertung desAntrags in einem koordinierten Prozess der gegenseiti-gen Anerkennung durch.

Die Weltgesundheitsorganisation (WHO) erstellte1968 ein Dokument „Draft Requirements for GoodManufacturing Practice in the Manufacture and Qua-lity Control of Drugs and Pharmaceutical Specialities“als Instrument zur Durchsetzung von Qualitätskrite-rien, dessen Anwendung allen Mitgliedsstaaten emp-fohlen wurde und einen einheitlichen Standard derArzneimittelherstellung und -qualitätsprüfung gewähr-leisten sollte. Dieses WHO-Dokument, dessen aktuelleFassung den Titel „WHO Good Manufacturing Practi-ces: Main Principles for Pharmaceutical Products“trägt, wurde im Laufe der Zeit immer wieder durchLeitlinien ergänzt und revidiert. Seine Kernaussage istheute als Good Manufacturing Practice (Gute Herstel-lungspraxis für Arzneimittel), die international unterder Kurzbezeichnung GMP geführt wird, bekannt.

In Ergänzung zu den ursprünglichen WHO-GMP-Richtlinien legten 1970 die für dieÜberwachung zustän-digen vorwiegend europäischen Behörden ihrerseits einbis heute mehrfach aktualisiertes Übereinkommen zurgegenseitigen Anerkennung von Inspektionen pharma-zeutischer Betriebe vor (PIC – Pharmaceutical Inspec-tion Convention). In diesem werden zusätzlich dieGrundregeln und Richtlinien der GMP-gerechten Her-stellung pharmazeutischer Produkte konkretisiert(PIC-GMP-Regeln). Insbesondere zur Herstellung von

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