Efektifitas Warfarin Secara Nyata Pada Pasien Stroke dengan Atrial

Fibrilasi : studi analisis observasional dari Patient-Centered Research into

Outcomes Stroke Patients Prefer and Effectiveness Research (PROSPER)

Ying Xian,1 Jingjing Wu,1 Emily C O’Brien,1 Gregg C Fonarow,2 DaiWai M Olson,3 Lee H

Schwamm,4 Deepak L Bhatt,5 Eric E Smith,6 Robert E Suter,7 Deidre Hannah, Brianna

Lindholm, Lesley Maisch, Melissa A Greiner,1 Barbara L Lytle,1 Michael J Pencina,1 Eric D

Peterson,1 Adrian F Hernandez1

Yang telah diketahui dari topik ini :

Warfarin dianjurkan untuk pencegahan tromboemboli pada pasien dengan fibrilasi atrium,

atas dasar uji klinis pada populasi pasien yang dipilih. Namun, penggunaan dan manfaat

klinis dari warfarin untuk fibrilasi atrium luar pengaturan uji klinis tidak didefinisikan dengan

baik, terutama di antara pasien stroke iskemik yang lebih tua

Yang ditambahkan di topic ini :

Pemberian warfarin pada pasien dengan fibrilasi atrium setelah stroke dikaitkan dengan

rendahnya risiko kejadian kardiovaskular utama yang merugikan, semua penyebab kematian,

dan dirawat kembali untuk stroke iskemik, serta home time lebih banyak

Manfaat klinis yang terkait dengan pengobatan warfarin konsisten di seluruh subkelompok

klinis yang relevan

Temuan ini mendukung penggunaan rutin warfarin untuk pasien stroke iskemik yang

memenuhi syarat dengan fibrilasi atrium, termasuk lebih dari 80 tahun, perempuan, orang-

orang dengan stroke yang lebih parah, dan mereka dengan kondisi komorbiditas

ABSTRAK

Objektif

Untuk menilaihubungan antara terapi warfarin dan hasilnya setelah serangan stroke iskemik

pada pasien dengan atrial fibrilasi di praktek masyarakat

Design

Studi Obesrvasional

Lokasi penelitian

Rumah sakit yang berpartisipasi dalam program Get with The Guideline Stroke di Amerika

Serikat, dari tahun 2009 – 2011.

Sampel

12552 pasien atrial fibrilasi yang dirawat di rumah sakit dengan stroke iskemik dan diterapi

dengan warfarin dibandingkan dengan pasien yang tanpa terapi antikoagulan oral.

Kriteria Ojektif

Kejadian kardiovaskular yang merugikan (MACE) dan waktu pasien di rumah, didefinisikan

sebagai jumlah hari bebas dari perawatan institusional setelah pasien keluar. Sebuah skor

dengan metode kecenderungan probabilitas digunakan untuk menjelaskan semua perbedaan

karakteristik yang diamati antara kelompok perlakuan.

Hasil

Di antara 12 552 penderita stroke, 11 039 (88%) diterapi denganwarfarin. Pasien yang

diterapi dengan warfarin sedikit lebih muda dan cenderung tidak memiliki riwayat stroke

sebelumnya atau penyakit arteri koronar tapi memililki keparahan stroke yang sama yang

dinilai dengan skala stroke dari National Institute of Health. Dibandingkan dengan pasien

yang tidak diterapi, pasien yang mendapat terapi warfarin memiliki lebih banyak waktu di

rumah (dibandingkan dengan rawat inap) selama 2 tahun setelah keluar (perbedaan

penyesuaian waktu di rumah 47.6 hari, kepercayaan 99% dengan interval 26.9 sampai 68.2).

Pasien yang pulang dengan terapi warfarin juga memiliki risiko MACE yang lebih sedikit

(sesuai hazard ratio 0.87, kebenaran 99% dengan interval 0.78 - 0.98), semua menyebabkan

mortalitas (0.72, 0.63 - 0.84), dan stroke iskemik ulangan (0.63, 0.48 - 0.83). Perbedaan ini

konsisten diantara subgroup klinik yang sesuai berdasarkan umur, jenis kelamin, keparahan

stroke, riwayat penyakit arteri koronar dan riwayat stroke.

Kesimpulan

Diantara pasien stroke iskemik dengan atrial fibrilasi, terapi warfarin berhubungan

perkembangan klinik waktu yang dimiliki pasien di rumah.

Registrasi uji klinik

Clinical trials NCT02146274.

Pendahuluan

Sekitar 15 juta orang di seluruhdunia menderita stroke setiap tahunnya.1  Atrial fibrilasi

merupakan faktor risiko penting, sekitar 15% sebagai penyabab stroke, dan insiden tertinggi

pada pasien usia lanjut.2 3 Sebuah studi kilinik pada populasiterpilih telah menunjukkan

keberhasilan warfarin dalam mecegah stroke padapasien dengan atrial fibrilasi.4-10 Dari data

yang tersedia, kedua panduan dari Eropa dan Amerika merekomendasikan pemberian

warfarin dengan dosis tertentu untuk mencegah stroke pada pasien atrial fibrilasi non-

valvular. .11  12

Meskipun terdapat bukti, penerapan bukti uji klinis dalam praktek klinis rutin sering

menjadi tantangan. Kebanyakan uji klinis dari warfarin sebagai pencegahan stroke pada

pasien dengan atrial fibrilasi tidak spesifik terdaftar sebagai pasien rawat inap dengan stroke

iskemik akut.8-11  Selain itu, uji klinis sering memiliki protokol yang sangat ketat sehubungan

dengan pemilihan pasien, tindak lanjut, pemantauan, dan penyesuaian dosis untuk

memaksimalkan waktu pasien dalam kisaran terapeutik. Selain itu, sebagian studi populasi

berdasarkan berasal dari negara-negara Eropa, dan tingkat antikoagulan setelah stroke pada

pasien fibrilasi atrium telah meningkat secara dramatis dalam dekade terakhir.12 13 Meskipun

keberhasilan dari warfarin terlihat dalam uji klinis, efektivitas dalam praktek saat ini belum

jelas, terutama untuk pencegahan sekunder pada pasien yang lebih tua yang telah memiliki

stroke iskemik dan dalam subkelompok klinis relevan yang memiliki risiko tinggi perdarahan

dan manajemen warfarin lebih menantang.

Dari sudut pandang pasien, indikator penting tentang keberhasilan terapi antikoagulan

pada penderita adalah pencegahan serangan ulangan atau lamanya masa rawat inap penderita.

Focus grup menunjukkan menunjukkan bahwa “hidup, tanpa stroke ulangan, dan tanpa

perawatan karena komplikasi” sebagai hasil yang paling diharapkan.14-16 Penilaian hasil

berbasis pasien, yang disebut dengan “home time”, belum diteliti dengan baik dalam uji

klinis. Berdasarkan data dari American Heart Association/American Stroke Association Get

With The Guidelines-Stroke (GWTG-Stroke) yang terhubung dengan Centers for Medicare

and Medicaid Services (CMS), kami mengevaluasi hubungan antara terapi warfarin dengan

hasil longutidunal setelah stroke iskemik pada poplulasi umum dengan atrial fibrilasi, serta

antara pada subkelompok klinis relevan.

Metode

Rancangan penelitian dan keterlibatan pasien

Rincian rancangan dan pelaksanaan penelitian Patient-Centered Research into Outcomes

Stroke Patients Prefer and Effectiveness Research (PROSPER) sebelumnya telah dijelaskan.17

Secara singkat, PROSPER adalah institusi penelitian yang berbasis pasien (PCORI) yang

dirancang untuk membantu pasien, dokter, dan yang memiliki kepentingan lainnya untuk

membuat keputusan tentang perawatan stroke dan untuk meningkatkan hasil melalui

penelitian efektivitas komparatif yang inovatif. Penelitian ini disusun dan dirancang oleh tim

PROSPER, kelompok peneliti multidisiplin di Duke Institute Clinical Research, Rumah Sakit

Umum Massachusetts, University of California di Los Angeles, University of Texas

Southwestern Medical Center, Brigham and Women’sHospital, dan Universitas Calgary ,

bermitra dengan peneliti pasien dan pemangku kepentingan yang mewakili kepentingan

beragam pasien, perawat, dokter, sistem kesehatan, pembuat kebijakan, lembaga pemerintah,

dan masyarakat profesional.

Untuk mengidentifikasi topic penelitianyang paling relevan dan hasil yang berarti,

kami bekerja dengan rekan peneliti pasien dan melakukan serangkaian kelompok fokus

dengan penderita stroke dan diberikan survei kualitatif disesuaikan untuk pasien stroke. Hasil

yang diperoleh dari upaya ini selanjutnya ditinjau oleh rekan peneliti pasien dan komite

narasumber, yang akan mengubah keperluan penelitian ke bentuk penelitian berbasis pasiesn,

termasuk efektivitas warfarin pada pasien stroke iskemik dengan atrial fibrilasi.

Konsep keterlibatan pasien juga diterjemahkan ke dalam desain dan pelaksanaan

tahapan penelitian. Kami menyediakan bahan-bahan pengetahuan dasar dan petunjuk

penelitian untuk membantu meperkenalkan konsep dan istilah dalam penelitian. Pro dan

kontra dari berbagai jenis desain penelitian dan metode penelitian yang didiskusikan dengan

pasien, menggunakan bahasa orang awam untuk memfasilitasi pemahaman bersama dan

meminta umpan balik mereka. Kemudian kami revisi sesuai dengan tujuan dari rancangan

penelitan yang diselarasakan dengan apa apa yang menjadi perhatian utama pasien. Sebagai

hasilnya, kami meninjau temuan bersama pasien untuk mendapatkan perspektif dan

tanggapan mereka untuk memastikan bahwa kami mempresentasikan temuan dalam cara

yang paling efektif di luar komunitas riset ke populasi umum. Melalui proses berulang,

pasien membuat kontribusi yang tinggi untuk desain dan pelaksanaan penelitian, sementara

kami mempertahankan karya ilmiah.

Sumber Data

PROSPER dibentuk pada program GWTG-Stroke, American Stroke Association / Asosiasi

Jantung Amerika, yang merupakan perbaikan kualitas nasional yang sedang berlangsung.18 19

Standar pengumpulan data di GWTG-Stroke termasuk demografi pasien, riwayat kesehatan,

tes diagnostik, pencitraan otak, pengobatan di rumah sakit, obat pada saat keluar, dan hasil

rawat inap. Kelayakan dari masing-masing indikator dikonfirmasi melalui ulasan grafik.

Validitas dan reliabilitas pengumpulan data dalam database GWTG-Stroke telah dilaporkan

di penelitian sebelumnya.20

Sebagai registri rawat inap GWTG-Stroke, kami menghubungkan data GWTG-Stroke

dan klaim Medicare dengan mencocokkan serangkaian data, termasuk tanggal masuk, tanggal

keluar, usia pasien atau tanggal lahir, dan jenis kelamin, untuk penilaian hasil longitudinal .

Metode hubungan-usia, yang dikembangkan oleh tim analisis kami, telah berhasil

diselesaikan dan divalidasi menggunakan klaim pasien inap Medicare.21 Penelitian

sebelumnya telah menunjukkan bahwa pasien dalam data base GWTG-Stroke / CMS

mewakili populasi nasional pasien stroke iskemik.22 Quintiles Inc sebagai pengumpul data

(melalui alat manajemen pasien) dan pusat koordinasi GWTG-Stroke. The Duke Clinical

Research Institute berfungsi sebagai pusat analisis data dan memiliki kesepakatan untuk

menganalisis dan mengidentifikasi data untuk tujuan penelitian.

Populasi penelitian

Analisis kami termasuk biaya Medicare untuk penerima layanan rawat inap di rumah sakit

GWTG-Stroke dengan stroke iskemik akut dan keluar dalam keadaan hidup dengan atrial

fibrilasi persisten atau paroksismal yangtercatat antara 1 Januari 2009 dan 31 Desember

2011. Setiap pasien memiliki setidaknya satu tahun masa tindak lanjut setelah keluar dari

rumah sakit, menggunakan data klaim rumah sakit yang disampaikan kepada CMS sampai

Desember 2012. Gambar 1 menunjukkan rincian kriteria inklusi dan eksklusi penelitian ini.

Secara singkat, kami mengeksklusi pasien yang kontraindikasi pengobatan antikoagulan,

serta mereka yang menerima terapi paliatif saja atau dipindahkan ke rumah sakit lain. Untuk

menghindari bias, kami selanjutnya menyingkirkan pasien yang menerima pengobatan

antikoagulan sejak lama sebelum dirawat inap.23

Kami mengumpulkan data tentang pengobatan pasien setelah keluar rumah sakit dari

catatan medis rumah sakit. Kami membagi pasien menjadi dua kelompok berdasarkan obat

saat keluar : pasien yang diobati dengan warfarin dibandingkan mereka yang tidak diobati

dengan antikoagulan oral. Pasien yang menolak warfarin tetapi tidak memiliki kontraindikasi

dianggap memenuhi syarat untuk warfarin tetapi tidak menerima pengobatan (n = 1162).

Antikoagulan oral baru seperti dabigatran dan rivaroxaban tidak dicatat dalam GWTG-Stroke

sampai Oktober 2011. Oleh karena itu, kami juga menyingkirkan pasien yang mendapatkan

terapi antikoagulan oral baru atau agen lainnya seperti weigh molekul heparin atau

fondaparinux. Skor National Institutes of Health Stroke Scale (NIHSS) (ukuran defisit

neurologis dari 0 sampai 42, dengan skor yang lebih tinggi menunjukkan keparahan yang

lebih besar dari stroke) adalah prediktor penting stroke iskemik akut, 24 25 Studi populasi

utama kami terdiri dari 12 552 pasien dengan data NIHSS lengkap dari 1.487 rumah sakit

GWTG-Stroke di Amerika Serikat.

Pengukuran Hasil

Kami melakukan kelompok fokus dan survei pasien untuk mengidentifikasi hasil yang paling

relevan dan bermakna untuk pasien yang selamat dari stroke.17Hasil yang paling sering dan

penting diidentifikasi adalah "hidup di rumah, tanpa stroke berulang, dan tanpa dirawat di

rumah sakit karena komplikasi."15 16 Atas dasar penafsiran respon pasien dan penyempurnaan

lebih lanjut oleh pasien co-peneliti, kami menerjemahkan konsep ini ke dalam home-time,

yang kami didefinisikan sebagai jumlah total hari hidup setelah keluar dari rumah sakit atau

fasilitas perawatan dalam waktu dua tahun. Kami menghitung home-time dengan

menggunakan data rawat inap Medicare, fasilitas rehabilitasi, dan fasilitas perawatan.26

Demikian pula, Major Adverse Cardiovascular Event (MACE) adalah ukuran gabungan dari

semua penyebab kematian atau rawat inap kembali, yang mencerminkan keinginan pasien

tentang "hidup di rumah, tanpa stroke berulang, atau dirawat di rumah sakit karena

komplikasi." Hasil sekunder termasuk semua penyebab kematian, rawat inap kembalidengan

penyakit kardiovaskular, stroke iskemik ulangan, atau rawat inap kembali dengan stroke

hemoragik.

Kami menentukan tanggal kematian melalui file denominator Medicare. Kami

dipastikan tanggal dan penyebab rawat inap kembali dari data klaim rumah sakit yang

disampaikan kepada CMS, dengan klasifikasi internasional penyakit, revisi kesembilan,

modifikasi klinis (ICD-9-CM) kode diagnosis utama 433.x1 atau 434.x1 untuk stroke iskemik

dan 430 atau 431 untuk stroke hemoragik dan Agency for Healthcare Research and Quality’s

untuk klasifikasi klinis diagnosis kategori 96-118 untuk rawat inap dengan kardiovaskular.

Perangkat lunak klasifikasi klinis adalah skema diagnosis dan prosedur kategorisasi yang

dikembangkan oleh Agency for Healthcare Research and Quality’s untuk mengidentifikasi

penyakit tertentu atau prosedur penerimaan rumah sakit dengan mengelompokkan kode ICD-

9-CM ke dalam kategori klinik bermakna.27 Penggunaan ICD-9-CM kode 433.x1, 434.x1,

430, dan 431 telah diusulkan oleh American Heart Association / American Stroke

Association untuk mendefinisikan stroke yang menggunakan kode ICD-9-CM dan untuk

penilaian stroke CMS.28-30

Analisis Statistik

Rencana analisis statistik telah dijelaskan sebelumnya.17 Untuk meringkas, kami

menggunakan cara, median, dan persentase untuk menggambarkan distribusi variabel

kontinyu dan kategori antara pasien yang pulang dengan terapi warfarin dan mereka yang

tidak mendapat terapi antikoagulan oral. Kami menentukan terapi warfarin dengan pemberian

pada saat pasien pulang dari rumah sakit, yang didokumentasikan dalam GWTG-Stroke.

Kami menggunakan perbedaan standar untuk membandingkan karakteristik awal antara

pasien. Perbedaan standar mutlak lebih dari 10% menunjukkan ketidakseimbangan signifikan

kovariat, sedangkan nilai yang lebih kecil mendukung asumsi keseimbangan antara kelompok

perlakuan.31

Tidak seperti uji klinis acak, keputusan untuk mengobati pasien praktek “secara

nyata” sering didasarkan pada faktor-faktor prognostik. Oleh karena itu, perkiraan efektivitas

untuk warfarin mungkin membingungkan sebagai hasil seleksi pengobatan. Kami

menggunakan pendekatan nilai probabilitas inverse untuk mengendalikan bias yang

bermakna. Nilai inverse probabilitas merupakan perpanjangan dari metode skor

kecenderungan yang digunakan untuk meringkas probabilitas bersyarat dari terapi.32 33

Menggunakan metode ini, dengan pengobatan warfarin sebagai variable dependent dan

semua karakteristik pasien diamati sebagai variabel independen. Variabel-variabel ini

termasuk usia; jenis kelamin; ras / etnis; riwayat stroke sebelumnya / transient ischemic

attack, penyakit arteri koroner / infark miokard, stenosis karotis, penyakit pembuluh darah

perifer, hipertensi, dislipidemia, diabetes, atau merokok; pelayanan medis darurat yang

buruk; presentasi NIHSS; Ukuran tempat tidur rumah sakit; Volume stroke iskemik tahunan;

American Heart Association / American Stroke Association sebagai pusat stroke primer;

Status akademik; lokasi pedesaan / perkotaan; dan tahun kalender. Setiap pasien kemudian

dinilai dengan perkiraan probabilitas dari perlakuan yang diterima.

Kami kemudian menggunakan model nilai regresi probabilitas inverse dengan

pengobatan warfarin sebagai variabel independen untuk memperkirakan hubungan antara

pengobatan warfarin dan setiap hasil yang diperkirakan, mengontrol pemberian obat lain

sebagai kovariat. Obat lain yang termasuk antihipertensi, statin, dan antiplatelets (aspirin,

aspirin / dipyridamole, clopidogrel, aspirin / clopidogrel terapi antiplatelet ganda, dan agen

antiplatelet lainnya). Karena adaya over-dispersi dalam home time dan fakta bahwa tidak

semua pasien memiliki jangka waktu yang sama di follow-up (misalnya, pasien kehilangan

biaya Medicare untuk cakupan layanan atau dialihkan ke Medicaid), kami menggunakan

regresi negatif binomial dengan offset log dari model proporsi waktu tindak lanjut ke model

home time. Kami menggunakan mode Cox proporsional data waktu serangan, termasuk

MACE, semua penyebab kematian, semua penyebab rawat inap ulang, rawat inap ulang

karena penyakit kardiovaskular, stroke iskemik ulangan, dan rawat inap kembali dengan

stroke hemoragik.

Selain populasi umum dari pasien stroke iskemik dengan atrial fibrilasi, kami

melakukan analisis ini di subkelompok klinis yang relevan dengan usia (65-80 dan >80

tahun), jenis kelamin, riwayat stroke sebelumnya / transient ischemic attack dan penyakit

arteri koroner / miokard infark, dan keparahan stroke yang diukur dengan NIHSS (ringan 0-5,

sedang 6-14, dan berat 15-42). Analisis kami juga memperhitungkan pengelompokan dengan

menggunakan efek acak untuk model binomial negatif dan estimator Sandwich untuk Cox

proportional hazards model. Dalam analisis sensitivitas, termasuk 7574 (37,6%) pasien

dengan data NIHSS yang hilang dan memperluas populasi penelitian kami ke seluruh

penelitian kohort (Total n = 20 126). Kami menggunakan metode multiple imputasi untuk

menghubungkan nilai-nilai NIHSS yang hilang. Karakteristik dari pasien kohort, termasuk

mereka yang tidak dicatat skor NIHSS dan hanya pasien dengan NIHSS tercatat yang

ditunjukkan dalam tabel pelengkap A.

Semua nilai P adalah dua sisi. Karena beberapa hasil dan subkelompok dinilai, kami

melaporkan interval kepercayaan 99% dan nilai-nilai P dianggap kurang dari 0,01 menjadi

signifikan secara statistik. Kami menggunakan SAS versi 9.3 untuk semua analisis statistik.

Hasil

Dari 12 552 pasien dengan stroke iskemik habis hidup dengan fibrilasi atrium persisten atau

paroksismal atau bergetar dan tidak diobati dengan antikoagulan oral sebelum masuk, 11 039

(87,9%) diobati dengan warfarin pada debit. Tabel 1 menunjukkan dasar demografi,

karakteristik klinis, dan rumah sakit sesuai dengan warfarin resep di debit. Distribusi usia dari

kelompok studi ditunjukkan pada gambar tambahan A. Dibandingkan dengan pasien yang

tidak menerima warfarin pada debit, mereka yang diobati dengan warfarin sedikit lebih muda

dan kurang mungkin untuk memiliki riwayat stroke sebelumnya atau penyakit arteri koroner.

Lebih sedikit pasien yang menerima warfarin diobati dengan aspirin / dipyridamole,

clopidogrel, aspirin atau / clopidogrel terapi antiplatelet ganda di debit. Sebaliknya, kedua

kelompok memiliki tingkat keparahan stroke yang sama seperti yang diukur oleh NIHSS

(median 6 (kisaran interkuartil 2-13) v 5 (2-12)). Hasil dari model kecenderungan pengobatan

warfarin menunjukkan bahwa pasien yang lebih tua dengan riwayat stroke sebelumnya,

penyakit arteri koroner, diabetes, atau merokok kurang mungkin untuk diobati dengan

warfarin pada debit, sedangkan pasien yang dirawat di pusat-pusat stroke primer lebih

mungkin untuk menerima warfarin (tabel B). Setelah terbalik probabilitas penyesuaian bobot,

pasien juga cocok pada semua karakteristik yang diamati, dengan perbedaan standar mutlak

kurang dari 10%.

MACE dan waktu pulang

Insiden MACE adalah 54,7% pada pasien yang diobati dengan warfarin pada debit,

dibandingkan dengan 66,8% pada mereka yang tidak memakai warfarin (disesuaikan P

<0,001). Rata-rata, pasien yang menerima warfarin pada debit memiliki 86 hari lagi waktu

rumah di masa tindak lanjut dua tahun daripada mereka yang tidak menerima warfarin pada

debit (disesuaikan P <0,001) (Tabel 2). Setelah pembobotan dengan probabilitas kebalikan

dari perlakuan dan kontrol untuk obat debit lainnya, pasien yang diobati dengan warfarin

pada debit memiliki risiko yang jauh lebih rendah dari MACE lebih dari dua tahun (rasio

hazard yang disesuaikan 0,87, kepercayaan 99% interval 0,78-0,98) dan lebih mungkin untuk

menghabiskan hari hidup dan keluar dari rumah sakit atau fasilitas perawatan terampil (waktu

rumah disesuaikan perbedaan 47,6, kepercayaan 99% interval 26,9-68,2, hari) dibandingkan

mereka tidak menerima antikoagulan oral di debit (tabel 2, gambar 2). Asosiasi warfarin

dengan hasil utama MACE (rasio hazard yang disesuaikan 0,87, 0,80-0,96) dan waktu rumah

(48,5, 36,5-60,4, hari) dasarnya tetap tidak berubah setelah masuknya pasien dengan data

yang hilang NIHSS.

Kami juga dievaluasi hasil klinis untuk subkelompok klinis yang relevan. Dari 12 552

pasien dengan stroke iskemik, 6590 (52,5%) lebih tua dari 80 tahun, 7.538 (60,1%) adalah

perempuan, 6.068 (48,3%) memiliki NIHSS 0-5, 3931 (31,3%) memiliki sebagai NIHSS dari

6 -14, 2553 (20,3%) memiliki NIHSS dari 15-42, 3963 (31,6%) memiliki riwayat penyakit

arteri koroner, dan 2990 (21,6%) telah mengalami stroke sebelumnya / transient ischemic

attack. Kami menemukan kecenderungan yang sama dari risiko yang lebih rendah dari

MACE dan waktu pulang lebih terkait dengan pengobatan warfarin di setiap subkelompok

klinis yang relevan, meskipun manfaat dalam hal MACE tampaknya lebih menonjol pada

pasien yang lebih tua, adalah perempuan, disajikan dengan stroke yang lebih parah , dan tidak

memiliki riwayat penyakit arteri koroner (gambar 3).

Hasil Sekunder

Kejadian disesuaikan dari semua penyebab kematian, semua penyebab diterima kembali,

iskemik diterima kembali stroke, dan penerimaan kembali kardiovaskular lebih rendah di

antara pasien yang diobati dengan warfarin pada debit (tabel 2). Sebaliknya, pasien yang

menerima warfarin memiliki insiden yang lebih tinggi disesuaikan stroke hemoragik daripada

mereka yang tidak menerima pengobatan antikoagulan selama masa tindak lanjut (1,4% v

1,1%, P = 0,50). Setelah terbalik penyesuaian probabilitas bobot dan kontrol untuk obat debit

lainnya, pengobatan debit warfarin dikaitkan dengan risiko yang lebih rendah dari semua

penyebab kematian (rasio hazard yang disesuaikan 0,72, 0,63-0,84) dan iskemik diterima

kembali stroke (0,63, 0,48-0,83) tetapi tidak ada perbedaan yang signifikan secara statistik

stroke hemoragik (1,37, 0,61-3,06) dalam dua tahun setelah debit.

Diskusi

Menggunakan registry kontemporer nasional besar pasien dirawat di rumah sakit dengan

stroke iskemik akut, kami menemukan bahwa resep baru pengobatan warfarin pada pasien

dengan atrial fibrilasi dikaitkan dengan rendahnya risiko MACE, semua penyebab kematian,

dan diterima kembali untuk stroke iskemik, serta karena lebih banyak institusi waktu rumah

gratis. Manfaat klinis yang terkait dengan pengobatan warfarin konsisten di seluruh

subkelompok klinis yang relevan dan metode penyesuaian risiko. Secara kolektif, temuan

kami menunjukkan bahwa khasiat antikoagulan dalam uji klinis dapat diterjemahkan ke

dalam praktek klinis dunia nyata dan mendukung rekomendasi pedoman saat pengobatan

warfarin sebagai pendekatan antikoagulan untuk pencegahan stroke berulang pada pasien

dengan atrial fibrillation.11 12

Warfarin telah terbukti lebih unggul dengan plasebo dalam uji pencegahan stroke

primer antara pasien dengan fibrilasi atrium, tetapi data pada pencegahan sekunder antara

pasien yang telah mengalami stroke iskemik dan dalam subkelompok klinis yang relevan,

termasuk pasien yang lebih tua dari 80 tahun dan wanita, jauh lebih limited.7-11 A meta-

analisis dari enam uji klinis acak menemukan penurunan 64% pada stroke berhubungan

dengan dosis yang disesuaikan pengobatan warfarin di atrium fibrilasi karena populations.34

Kami mengevaluasi efektivitas klinis pengobatan warfarin untuk pencegahan sekunder antara

tua pasien stroke iskemik dengan atrial fibrilasi dalam praktek masyarakat. Kami menemukan

bahwa mereka yang diobati dengan warfarin pada debit memiliki 86 hari lagi (48 hari setelah

penyesuaian) rata-rata bebas dari perawatan institusional daripada rekan-rekan mereka yang

tidak diobati selama dua tahun setelah stroke. Kami juga mengamati hubungan yang

menguntungkan pengobatan warfarin dengan risiko penurunan MACE, semua penyebab

kematian, dan kambuh-sewa stroke iskemik. Meskipun manfaat diamati lebih kecil daripada

yang dilaporkan dalam uji klinis, pengamatan kami tidak mengejutkan, mengingat bahwa

kemanjuran pengobatan warfarin tergantung pada intensitas anticoagulation.35 ini sebagian

meringankan con-CERN bahwa manfaat dari warfarin dilaporkan di uji klinis mungkin tidak

diterjemahkan ke dalam perawatan klinis biasa, khususnya di kalangan pasien yang lebih tua

dan orang-orang dengan beberapa kondisi komorbiditas.

Yang penting, kami menemukan bahwa manfaat yang terkait dengan pengobatan

warfarin konsisten di seluruh kelompok yang relevan secara klinis oleh usia, jenis kelamin,

tingkat keparahan stroke, dan riwayat stroke dan penyakit arteri koroner. Temuan menonjol

adalah bahwa pasien yang lebih tua (usia> 80), perempuan, dan orang-orang dengan stroke

yang lebih parah (NIHSS 15-42) tampaknya memiliki manfaat yang lebih besar dari

pengobatan warfarin, namun pasien ini kurang mungkin untuk diobati dengan warfarin dalam

praktek klinis . Alasan untuk paradoks pengobatan berisiko yang kompleks, tetapi mereka

mungkin berhubungan dengan dokter kesalahan persepsi, ketidakpastian risiko dan manfaat,

dan keengganan untuk menyebabkan kerugian pada pasien dengan risiko tinggi yang sering

kurang terwakili dalam trials.36 klinis 37 Studi kami mencoba untuk mengisi kesenjangan ini

dengan mengevaluasi efektivitas klinis pengobatan warfarin dalam subkelompok klinis yang

relevan. Meskipun kami tidak memiliki informasi tentang keadaan klinis yang tepat dari

keputusan pengobatan, dokter mungkin cenderung menghindari risiko dan tidak meresepkan

pengobatan yang lebih agresif untuk pasien berisiko tinggi yang mungkin dianggap memiliki

prognosis buruk. Alat prediksi manfaat / risiko obyektif dan tepat akan membantu mengatasi

paradoks dengan mempromosikan pemahaman yang lebih baik dari faktor klinis yang

berkontribusi terhadap hasil pasien.

Untuk yang terbaik dari pengetahuan kita, penelitian kami adalah studi perbandingan

efektivitas pertama pada penggunaan warfarin setelah stroke dengan atrial fibrilasi yang telah

memasukkan masukan dari pasien selama proses penelitian secara keseluruhan, yang

mencerminkan prioritas perawatan kesehatan mereka, pilihan ukuran hasil, dan masukan ke

dalam Rencana analisis statistik. Salah satu kekuatan dari penelitian kami adalah integrasi

waktu di rumah, yang merupakan pasien ukuran berpusat hasil fungsional memanjang

diprioritaskan oleh penderita stroke dan pemangku kepentingan. Waktu rumah adalah ukuran

yang obyektif sederhana dan sangat erat kaitannya dengan skala Rankin yang dimodifikasi

dan Barthel index.26 38 Karena keterbatasan data, kita tidak bisa sepenuhnya membedakan

apakah waktu rumah berarti bahwa pasien yang tinggal di rumah mereka sendiri, hidup di

kerabat atau rumah teman, di rumah dengan layanan perawatan di rumah, di rumah dengan

dukungan masyarakat lainnya, di hidup dibantu, tunawisma, atau melebihi manfaat Medicare

untuk perawatan pasca-akut dan transisi ke Medicaid karena kemiskinan. Kami juga

mengakui bahwa berada di rumah tidak sama dengan tidak adanya kecacatan. Bahkan dengan

ketidaksempurnaan ini, waktu rumah menunjukkan tidak adanya perawatan institusional,

yang merupakan negara kesehatan sangat dihargai diprioritaskan stroke survivors.15 16

Lebih penting lagi, waktu rumah mencerminkan status kesehatan keseluruhan dari pasien

setelah stroke, bermakna dari perspektif pasien ' , dan mudah diukur menggunakan data

klaim.

Manfaat dari hari lagi di rumah dengan warfarin memperlakukan-ment bisa sebagian

dijelaskan oleh MACE rendah tingkat-khususnya, pengurangan kematian dan kejadian stroke

iskemik berulang setelah debit. Meskipun peristiwa pendarahan numeri-Cally lebih pada

pasien yang diobati dengan warfarin, hubungan antara pengobatan warfarin dan stroke

hemoragik secara statistik tidak signifikan setelah penyesuaian risiko. Temuan ini harus

ditafsirkan dengan hati-hati, karena penelitian kami tidak cukup bertenaga untuk menilai

stroke hemoragik, karena insiden rendah secara keseluruhan. Namun demikian, fakta bahwa

kejadian keseluruhan stroke hemoragik rendah adalah meyakinkan, menunjukkan bahwa

keuntungan bersih dari warfarin kemungkinan akan lebih besar daripada efek perdarahan,

bahkan jika perbedaan itu signifikan secara statistik.

Keterbatasan Penelitian

Studi kami harus ditafsirkan dalam konteks keterbatasan tertentu. Pertama, ini adalah analisis

pengamatan data registri. Meskipun penggunaan teknik skor kecenderungan untuk

meminimalkan pengganggu diamati, sisa dan tidak terukur pembaur mungkin ada. Untuk

membantu membatasi Bias, kami menggunakan desain baru pengguna serta protokol studi

pra-ditentukan dan rencana analisis statistik mirip dengan yang digunakan dalam uji klinis.

Kedua, analisis kami berdasarkan status warfarin pada debit dan kami tidak memiliki data

tentang kepatuhan terhadap pengobatan dan rasio normalisasi internasional selama masa

tindak lanjut. Penghentian awal pengobatan atau ketidakpatuhan berpotensi prategangan

beberapa temuan ini. Ini dikatakan, tingkat antikoagulasi dengan pengobatan warfarin sering

dikelola kurang baik dalam praktek masyarakat dari dalam uji klinis. Sebuah studi terbaru

menunjukkan bahwa 50% dari penerima Medicare yang disarankan untuk mengambil

antikoagulan oral yang diisi hanya satu prescription.39 Oleh karena itu, dapat dikatakan

bahwa penelitian kami menunjukkan niat untuk mengobati perbandingan yang mencerminkan

efektivitas dunia nyata. Manfaat yang terkait dengan pengobatan warfarin akan lebih besar

jika kepatuhan yang lebih tinggi dapat dicapai. Ketiga, penelitian kami dibatasi untuk biaya

untuk layanan penerima Medicare dan, sebagai hasilnya, mungkin tidak digeneralisasikan

untuk populasi lain. Keempat, kami tidak dapat melaporkan ukuran hasil fungsional langsung

seperti kecacatan dan skala Rankin yang dimodifikasi. Sebaliknya, penelitian kami dapat

melaporkan waktu pulang, hasil obyektif berkorelasi erat dengan skala Rankin yang

dimodifikasi dan semakin diteliti dalam penelitian Stroke. Selanjutnya, waktu pulang lebih

mencerminkan preferensi pasien 'hidup mandiri di masyarakat. Menyajikan manfaat dari

warfarin dalam hal sentris pasien daripada melalui titik akhir klinis tradisional dan hasil dapat

membantu untuk meningkatkan kepatuhan terhadap pengobatan antikoagulan. Akhirnya,

GWTG-Stroke adalah program sukarela. Meskipun stroke registry terbesar di Amerika

Serikat, menangkap lebih dari sepertiga dari penerimaan Stroke iskemik tahunan, hasil ini

mungkin tidak diekstrapolasi untuk pasien yang dirawat di rumah sakit non-GWTG-Stroke

atau pasien di negara lain.

Kesimpulan

Di antara pasien stroke iskemik dengan atrial fibrilasi, pemberian pengobatan warfarin pada

saat pasien keluar dikaitkan dengan angka kematian yang lebih rendah, kejadian

kardiovaskular yang merugikan lebih sedikit, peristiwa stroke iskemik berulang lebih sedikit,

dan lebih banyak waktu yang dihabiskan di rumah selama dua tahun setelah stroke. Temuan

ini mendukung penggunaan rutin pengobatan warfarin untuk pasien stroke iskemik yang

memenuhi syarat dengan fibrilasi atrium, termasuk lebih dari 80 tahun, perempuan, orang-

orang dengan stroke yang lebih parah, dan mereka dengan kondisi komorbiditas. Dengan

ketersediaan antikoagulan oral baru dalam praktek klinis, penelitian lebih lanjut harus

mengevaluasi keamanan dan efektivitas klinis regimen antikoagulan lainnya.