Anne Agersted, 4. sem. KU, efterår 2012 Mave, Tarm og Lever fysiologi noter

Kapitel 43 (42 i 1. udgave). Pancreas og spytkirtler

Funktion af spyt, pankreas-væske og galde:1. Neutraliserer HCL med HCO3

-

2. Fordøjer føden med enzymer3. Leverer f.eks. galdesure salte, slim, IG mm

Overblik:

- Pancreas og spytkirtlerne er store sammensatte

exokrine kirtler

- Acinære celler er specialiserede

proteinsyntetiserende celler

- ”Duct” celler er epitelceller specialiseret til

væske- og elektrolytbalance transport

o Polariserede celler, med højt indhold af mitokondrier

- Bægerceller bidrager til mucinproduktion i eksokrine kirtler

Opbygning af kirtlerne:

- Acinære kirtler er opdelt i lobuli. I hver lobuli findes de funktionelle

enheder, som er en acinus (15-100 celler) og intralobulær ductus.

- Disse udtømmer sig i en interlobulær ductus, som til sidst tømmer sig i

hovedudførselsgangen.

- Acinære sekretion kaldes for den primære sekretion, der tømmer sig i

intercalated ducs.

- Langs transportvejen gennem ductus, sker der en modificering af sekretionsindholdet fra epitelcellerne i

ductus.

- Selve cellerne er rige på sekretoriske vesikler, og har derfor stort golgi apparat, ER etc. De udskiller

deres sekretion via exocytose. De er polariseret med en basal og en apikal del.

Fig.: Struktur af en tubulo-

alveolær sekretorisk kirtel i

fordøjelseskanalen (eks.

spytkirtlerne og pancreas)

1

Anne Agersted, 4. sem. KU, efterår 2012 Mave, Tarm og Lever fysiologi noter

Duct cellerne:

- Polariseret

- Kan være meget foldede, hvilket giver et stort overflade areal

- En bestemt lokalisering giver en bestemt funktion.

- Lige mellem acinus og intercalated duct findes centroacinær celler, som har højt indhold af carbonic

anhydrase, altså bikarbonat udskillelse.

- I den proximale region: Findes pladeepitel, som har mange mitokondrier, og der er derfor iontransport.

- Mere distalt: Bliver det kubisk og søjle, som er en blanding af sekretion og iontransport.

Udover acinære og ductus celler findes der goblet celler, der udskiller mucin i pancreas og lidt i spytkirtler.

Findes hovedsageligt langs ductus.

Pancreas Acinær celle.

- De acinære celler udskiller fordøjelses-proteiner som respons på stimulering

o Foruden proteiner, udskiller pancreas’ acinære celler også en plasma lignende væske (Na+Cl--rig

væske)

- Når cellerne ikke er stimuleret, har de constitutive secretory pathway

=> Lav sekretion.

- De har også en ’reguleret pathway’, hvor de ved stimulering neu/humoralt udskiller de mere.

To former for reguleret sekretion:

1. Monofasisk – større dosis af stimulansen medfører blot, at den når et max, og der ikke kan udskilles

mere f.eks. GRP

2. Bifasisk: Der findes et punkt, hvor der er maksimal sekretion i forhold til mængden af stimulans:

Hvis koncentrationen af stimulansen øges => medfører det mindre respons CCK og carbachol.

De to vigtigste receptorer for Pancreas: CCK receptor og ACh receptor (M3).

- Pankreas’ acinære celler regulerer sekretionen af proteiner via cholecystokinin (CCK) og muskarin

acetylcholine (ACh) receptorer

o Begge typer er koblet til et Gq heterotrimeric G protein, bruger fosforlipase C (PLC) eller Ca2+

signaltransduktion pathway og fører til en øgning i enzymsekretionen fra de acinære celler.

o Forskellen ligger i deres struktur, deres affinitet for ligander og fordeling i væv

o Ca2+ er den største sekundær messenger for sekretion af proteiner ved pankreatiske

acinarceller

Konstitutiv sekretion: Den basale udskillelse af et sekretorisk produkt fra en celle, når denne ikke er påvirket af ydre, sekretionsfremmende påvirkninger.

2

Anne Agersted, 4. sem. KU, efterår 2012 Mave, Tarm og Lever fysiologi noter

CCK receptoren:

- Den eksisterer i to former: en A og en B form.

o A-formen har en meget højere affinitet for CCK end for gastrin.

o Mens B-formen har en lavere affinitet for CCK og en medium affinitet for gastrin

Derfor gælder der ved:

Lav konc. af CCK: A formen er aktiveret stor respons

Meget høj konc. af CCK: B formen er aktiveret inhiberet respons

- Der findes også en lang række andre receptorer på den basolaterale membran (deres funktion er endnu

ikke helt klarlagt).

- Det er Ca2+ og cAMP, der er sekretorisk for cellen.

- En celle, der lige har været stimuleret, har en midlertidlig refraktær periode desensitization

Stimulatorer:

- Ca2+ fra CCK og ACh – medfører calcium-svingninger og en stigning i disse svingninger medfører

sekretion. Ved en meget stor influx af Ca2+ ved overstimulering, ødelægges disse svingninger.

- cGMP: Stimuleres af CCK og ACh.

- cAMP: Stimuleres af secretin og af VIP, samt CCK. Dette aktiverer et PKA kompleks.

3

Anne Agersted, 4. sem. KU, efterår 2012 Mave, Tarm og Lever fysiologi noter

De Acinære celler udskiller en isotonisk vandopløsning til at opløse proteinet i:

1. En Na+/K+-pumpe driver den elektrokemiske gradient 2 K+ ind 3 Na+ ud

2. 6 Cl- kommer ind sammen med 3 K+ og 3 Na+, drevet af natriums gradient

3. En K+ kanal lukker K+ ud igen

4. Cl--kanal i den apikale del, så Cl- kan kommer ud i lumen

5. Der bliver mere negativt i lumen, og det driver Na+ gennem paracellulære kation-kanaler i ’tight

junctions’ for at udligne.

6. Vandet bliver også drevet med pga. den større osmolaritet.

Hormonet CCK og neutransmitteren ACh stimulerer begge sekretionen af Cl-

4

Anne Agersted, 4. sem. KU, efterår 2012 Mave, Tarm og Lever fysiologi noter

Pancras Duct celler.

- Deres funktion er at udskille bikarbonat (HCO3-) til sekretionsproduktet, så syren kan blive neutraliseret

i duodenun => dette sker ved udskillelsen af isotonisk NaHCO3 .

1. Bikarbonat kommer ind i lumen via en Cl- / HCO3--exchanger.

- Dette kræver dog, at der er mere Cl- ude i lumen, end blot dét de acinære kirtler producerer. Dette

kaldes for clorid recycling.

2. Den intracellulære HCO3- kommer på to måder:

- Via cotransport med Na+, med støkiometrien/mængdeforholdet 1 Na+ til 2 HCO3-

- CO2 og H2O bliver omdannet til HCO3- og H+ via carbonic anhydrase. Den øgede konc. af H+ kommer

ud af cellen via Na+/H+-exchangeren og en ATP-dreven H+-pumpe (disse pumper kommer der flere

af ved stimulering af cellen f.eks. sekretin .)

3. Natrium kommer ud i lumen ligesom ved acinære – grunden den elektrokemiske gradient.

Ductus cellerne står for 75 % af al sekretion i pancreas.

Stimulering af ductus cellerne:

- Sekretin, Ach og GrP: Stimulerer til sekretion

- Substans P: Inhiberer sekretion

- Sekretin; Virker ved at stimulere adenylat cyclasen øget mængde cAMP PkA. Der virker ved at

phosphorylere CFTR og Na+/HCO3-

- ACh PKC og Cai CaM kinase

- GRP: Kendes ikke hvordan

5

Anne Agersted, 4. sem. KU, efterår 2012 Mave, Tarm og Lever fysiologi noter

Sammensætning, funktion og kontrol af pancreas sekretion

- Saften fra pankreas er en protein-rig, basisk sekretion, som neutraliserer HCl og tilføjer enzymer til

fordøjelsen:

o Udskiller 1,5 L pr. dag (15-100 g protein syntese pr. dag)

- Stor udskillelse af calcium

o Neutraliserer HCl og tilfører enzymer til fordøjelsen

- I den fastende tilstand, svinger niveauer af udskilte pancreas-enzymer på et lavt niveau

o Enzymer:

Kulhydrat-spaltende: P-amylase

Lipaser

Pankreas lipase (TAG-hydrolase)

Fosfolipase A2

Kolesterol-esterase (cholesteryl-ester-hydrolase)

Entero-peptidaser:

6

Anne Agersted, 4. sem. KU, efterår 2012 Mave, Tarm og Lever fysiologi noter

Ved forskellige rater af sekretion bliver produktet forskelligt:

- I starten er der høj Cl- koncentration

- Men ved stigende sekretion falder den, til udskillelse af bikarbonat. –

pH bliver op til 8,1.

Sekretion: Er forskellig fra fodret til faste.

- Under faste fungerer det ligesom MMC med de forskellige faser.

- Ved fodring stiger udskillelsen med 5-20 gange.

- Under faste af elektrolyt sekretionen kun 5 % af ved fodring.

- Autonome system er med til at regulere udskillelsen.

- PNS – stimulerer SNS inhiberer.

Cholecystokinin (CCK): Stimulerer enzymsekretion fra acinus-cellerne. CCK kommer fra duodenale I celler,

som hovedsageligt reagerer på lipid, også lidt peptider og kulhydrat. Ydermere bliver de stimulerer af CCK

releasing factors, som hele tiden er til stede, men under faste bliver de nedbrudt af enzymerne. Ved fodring vil

disse enzymer være optaget med nedbrydning af føden, og derved sker der en stigning i CCK realesing faktors.

CCK virker både direkte og indirekte på acinus-cellerne:

- Direkte ved at stimulere på CCK-receptoren på acinus.

- Indirekte ved at aktivere parasympaticus.

Secretin fra S-celler i mucosaen i tyndtarmen, der reagerer på lavt pH. Stimulerer duct-cellerne til udskillelse af

bikarbonat (HCO3-) og væske.

- Ydermere kan insulin have en effekt.

Faser af sekretion:

1) Cephaliske fase:

- Stimuleres af lugt, syn smag. Stimulering vagalt medfører øget sekretion via ACh på både ductus og

acinær 25 % max enzym sekretion.

2) Gastriske fase: Virker ved

i. Påvirke frigørelsen af hormoner

ii. Stimulering neural

iii. Ændring af pH

iv. Hovedsageligt er det gastrin udskillelsen (tilstedeværelsen af peptid), der påvirker CCKa

receptoren på acinær kirtlen, til øget udskillelse. 10-20 max %

7

Anne Agersted, 4. sem. KU, efterår 2012 Mave, Tarm og Lever fysiologi noter

3) Intestinale fase: Skyldes 3 ting

I. S-celler reagerer på syren i chymen, og udskiller secretin øget udskillelse af bikarbonat og vand

II. I celler reagerer mest på fedt udskille af CCK udskillelse af enzymer fra acinære celler.

III. Det samme som stimulerer I celler medfører en vasovagal refleks.

- Pancreas har store reserver af fordøjelsesenzymer for kulhydrater og proteiner, men ikke for lipider

- PYY, Somatostatin, og glukagon menes at hæmme udskillelsen fra pancreas.

Pancreas beskyttes fra sin egen nedbrydning ved:

- Enzymerne er pakket i sekretoriske granulae.

- I tyndtarmen findes der enterokinaser, der omdanner trypsinogen til trypsin.

- Der er enzym-inhibitorer i sekretgranulae.

Fig:- For spytkirtlerne: Sekretets endelige sammensætning (mod venstre) afgøres af, hvor meget der bliver

absorberet ned af ductus.- For pankreas: Sekretets endelige sammensætning (mod højre) bestemmes af ductus

8

Anne Agersted, 4. sem. KU, efterår 2012 Mave, Tarm og Lever fysiologi noter

Acinære spytkirtler

- Forskellige acinære spytkirtler udskiller forskellige proteiner

- Minder meget om pancreas i opbygning, dog er der 2 slags:

o De, der er rige på a-amylase (gl. parotis) og

o De, der rige på mucin glycoprotein (gl. sublingual)

Stimulering.

- Kan stimuleres både af Ach og noraepinephrine.

o Ach virker på m3 og nK1 mest væskesekretion, Ca2+ influx

o Noraepinephrine virker på a-adrenerge mest væskesekretion, Ca2+ influx og B-adrengerge

cAMP stigning mest protein.

- Cholinerge og adrenerge nervebaner er de vigtigste fysiologiske aktivatorer (af sekretionsreguleringen fra acinære spytkirtler)

- Den største sekundære messenger for acinære spyt cellers sekretion er Ca2+

Væske og elektrolyt sekretion sker ligesom i pancreas med transporten af clorid etc.

Spyt ductus celler / Spyt-udførselsgangs-celler (salivary duct cell):- Producerer en hypotonisk opløsning, som er fattig i NaCl og rig på KHCO3. Den er hypoton grundet

epithelet er lidt permeabel over for vand, så det bliver i lumen.

- Resorption af Na+ sker gennem ENAC Na+-kanaler, som så ryger ud basalt via Na+/K+-ATPasen.

o Aldosterone øger Na+-absorption via ”duct” celler

o Parasympatisk stimulation nedsætter Na+-absorption

- Reabsorption af Cl- sker ved Cl/HCO3--exchangeren. Herefter kan klorid blive genbrugt og komme tilbage

ud i lumen, eller ud gennem kanaler basolateralt.

- Bikarbonat sekretion sker ved den nævnte exchanger med klorid. Det kommer ind cellen formentlig

ligesom i pancreas.

- Sekretion af K+ sker ved, at der opbygges en K+-gradient via Na+/K+-ATPasen, og nogle kanaler der

tillader K+ udskillelsen formentlig igennem en H+/K+-exchanger.

- Ach og noradrenalin stimulerer. Aldosteron virker også ved at stimulere rearbsoptionen af NaCl.

9

Anne Agersted, 4. sem. KU, efterår 2012 Mave, Tarm og Lever fysiologi noter

- 90 % af spyttet udskilles fra de store spykirtler.

o Indeholder især amylase, samt lidt IgA og lysozome dræber bakterier.

o Mange fordøjelsesenzymer i små mængder.

o Proline-rige proteiner (protect) beskytter mundepithelet. Eller fugeter det fødebollen.

- Ved lav sekretionsrate er spyttet hypotonisk og rigt i kalium

- Ved højere ratio bliver det mere isotonisk, da man ikke kan nå at reabsorbere NaCl.

Sammensætning, funktion og kontrol af spyt sekretion:

- Afhængig af proteinsammensætningen, kan spytsekretionen være serøs, seromukøs og mukøs

- Ved en lav strømningshastighed er spyt hypotonisk og høj på K+

- Ved en højere strømningshastighed nærmer sammensætningen sig plasma

- Parasympatisk stimulation øger spytsekretion

”Intern” HCO3—sekretion (inde i cellen): Drevet af Na+-K+-ATPasen

”Eksterne” (uden for celle)

10

HCO3- Acinus Udførselsgang

Spytkirtel Sekretion AbsorptionPankreas Sekretion SekretionGalde canaliculi (galdegange) Sekretion Sekretion