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Wirksamkeit und Indikation für orale Kryotherapie zur Stomatitisprophylaxe:
heutiger Wissensstand - Der Weg von der Literatur in die Klinik -
Monica C. Fliedner, MSN
Inselspital Bern, Schweiz
[email protected] 2011
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Inhalte der Präsentation
• Einführung
• Pathophysiologische Zusammenhänge
• Entstehung von internationalen Guidelines (MASCC) am
Beispiel der Kryotherapie zur Prävention von oraler
Mukositis
• Schlussfolgerungen: in welchen Situationen ist es
„evidence-basiert“, Kryotherapie anzuwenden
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Einführung in das Thema „orale Mukositis“
Inzidenz
• 15-40% Standard Chemotherapie
• 76-100% Hoch-Dosis Chemotherapie + SZT
• Ca. 100% bei Radiotherapie (HNO, Gastrointestinal)
Köstler et al (2001); Rosenthal et al (2000); Salvador (2005); Sonis (1998, 2004); Stiff (2001)
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Risikoeinschätzung orale Mukositis Grad 3-4Therapie (Beispiele) Risiko der Grad 3-4
Mukositis (%)Radiotherapie (RTX)Akzelerierte RTX im HNO-Bereich 70-90Konventionelle RTX im HNO-Bereich >50ChemotherapieAnthrazykline +Docetaxel + 5-FU 66Docetaxel + 5-FU 465-FU Dauerinfusion 14Anthrazykline + Cyclophosphamid + 5-FU 9Kombinierte TherapienDocetaxel+RTX 98Paclitaxel+5-FU+RTX 75Platin+Taxane+RTX 64Paclitaxel+Platin+RTX 60Paclitaxel+RTX 48
Sonis et al, Cancer 2004 Vol 100(9):1995-2025
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• grosse Schmerzen und Unwohlsein1,2
• Mühe mit Essen, Trinken, Schlucken, Sprechen1 → soziale Kontakte ?
• hohes Risiko für systemische Infektionen3, Blutungen
• Einschränkung / Verzögerung der Dosis Zytostatika / Radiotherapie
1Bellm et al (2000); 2Shea et al (2003); 3Sonis (2004)
Beeinträchtigung der Lebensqualität
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Verletzung der Mukosa durch Therapie ein komplexer biologischer Prozess
Phase 1 Initiierung
Phase 2 Erzeugung von
Messenger- Signalen
Phase 3 Signalüber- tragung und Amplifikation
Phase 4 Ulzeration
/Inflammatio n
Phase 5 Wundheilung
Tag 10Tag 10 Tag 14Tag 14Tag 0Tag 0
Activated Macrophage
Apoptosis
Messenger
DNA Injury
Fibroblast
Chemotherapy Radiotherapy
Macrophage
Blood Vessels
New Tissue
Fungus
Bacterium
Subm
ucos
aSu
bmuc
osa
Epith
elium
Epith
elium
ROS
Cytokines
Inflammation
Übernommen von Sonis ST. Cancer. 2004;100(suppl 10):1995-2025
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0.01
10
Log1
0G
ranu
lozy
ten
# Granulozyten
nach Donnelly et al (1992)
Mucositis Wert
Tag der Stammzell Transplantation
Verhältnis Mukositis / # Granulozyten
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Wann ist die optimale Zeit für welche Intervention?
Chemo-therapie
Modifikatordes
Zellwider-stands
Mechanismus-spezifische
Suppressoren
Medikamente zurSchadensbeherrschung
bzw -begrenzungBeschleuniger
der Heilung
Molekulare, zelluläre undEreignisse auf Gewebeebene,
die zu einer epithelealenStammzell-Schädigung führen
Proliferative,dosis-abhängige
epithelealeSchädigung
Rückgangder akutenWunde
24h 1-10 Tage 1-14 Tage
Sonis (2006)
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Prävention von oraler Mukositis
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Interventionen, die untersucht wurden• Antimikrobielle Spüllösungen
• abdeckende Schutzpräparate
• Anästhetika
• Schmerzlindernde Massnahmen
• Kryotherapie
• Wachstumsfaktoren und Zytokine
• Low Level Laser Therapy (LLLT) / andere Lichttherapien
• entzündungshemmende Stoffe
• Therapeutika auf natürlicher Basis
• alle anderen Stoffe, die systematisch untersucht wurden
Athen Juni 2011
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
MASCC Oral Mucositis Study GroupMSG LeadershipRaj Lalla, Joanne Bowen & Sharon EladKryotherapy•Lead:Douglas Peterson (USA), Kerstin Öhrn (S)•Reviewers:Judith Lees, Charles Loprinzi, Takehiko Mori, Anthony Osaguona, Dianna Weikel, Monica Fliedner•Systematik: jeder Artikel durch mind. 2 Personen unabhängig voneinander an Hand von systematischen Kriterien beurteilt
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Pathophysiologische Hintergründe• Kryotherapie
– Verminderung des zellulären Metabolismus, des zellulären Überlebens, der Entzündung, von Schmerzen und Spasmen
– Erwartung: Vasokonstriktion - reduzierter Blutdurchfluss in der oralen Mukosa resultierend in einer geringeren lokalen Konzentration der jeweiligen Zytostatika
• Halbwertszeit– Zeit, die der Körper braucht, bis er einen Wirkstoff zur Hälfte
ausgeschieden hat– Individuell, abhängig von u.a. Metabolismus, Interaktionen,
Komorbiditäten • Beispiele:
Zytostatikum HalbwertszeitCisplatin 30-100 Stunden
Melphalan (140 - 180 mg/m2) 8 Minuten bis 2 Stunden (Dosisabhängig, individuell)5-FU 10-20 Minuten (Dosisabhängig)
Cyclophosphamid 6-9 StundenMTX bei niedrigen Methotrexat-Dosen (≤30 mg/m²) ca. 3–
10 Stunden, bei Hochdosistherapie 8–15 StundenEtoposid 3-12 Stunden
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Publikation Kohorte
Kohorte Anzahl Publikationen
Publikationen (reviewed) 19 originale Studien2 Meta-Analysen
Zurückgestellte Publikationen (z.B. Letter to the Editor, Commentaries, Reviews)
18
Basis: •systematische Literatursuche•39 Artikel
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„Hadorn Kriterien“ -1- (Hadorn et al 1996)„Schwerwiegende Fehler“ der Studie1.Auswahl der Patienten
a. Diagnostische Kriterienb. Ein- und Ausschlusskriterien nicht beschrieben
2.Zuteilung der Patienten zu den unterschiedlichen Behandlungsgruppen
a. Patienten nicht randomisiertb. Bekannte prognostische Faktoren wurden als Baseline
nicht gemessen3.Therapeutische Behandlung
a. keine4.Überwachung der Studie
a. Patienten wurden in die andere Studiengruppe ausserhalb der Studie eingeschlossen
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„Hadorn Kriterien“ -2- (Hadorn et al 1996)
5. Umgang mit Patienten, die sich zurück gezogen habena. Gründe für den Ausstieg von Patienten nicht genannt
6. Blindierung der Patienten (nur bei RCT)a. Es wurde kein Plazebo in der Kontrollgruppe verwendetb. Die Studie behauptet, ein Plazebo zu verwenden, es
wurde aber nicht beschrieben, wie es verwendet wurde7. Messung der Outcomes
a. Doppelblind-Methode wurde nicht verwendet8. Statistische Analyse
a. Analytische Techniken waren falschb. Signifikanter Unterschied in Baseline-Charakteristiken, die
in der Analyse nicht mit einberechnet wurden
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Evidence-Stufen (Level of Evidence – LoE)
• Level I: Mehr als eine gut-aufgebaute randomisierte kontrollierte Studie (RCT) oder eine Meta-Analyse von solchen Studien
• Level II: eine einzelne gut-aufgebaute RCT
• Level III: gut-aufgebaute quasi-experimentelle Studien wie nicht- randomisierte kontrollierte Studien, Prä-Post Studien, einzelne Gruppen-Studien, Kohorten Studien oder Fall-Kontrollstudien, sowie schlecht-aufgebaute RCTs
• Level IV: gut-aufgebaute nicht-experimentelle Studien (z.B. vergleichende und korrelationelle beschreibende Studien) oder Fallserien, sowie schlecht aufgebaute quasi-experimentelle Studien
• Level V: Fallbeschreibungen, klinische Beispiele, Expertenmeinungen, sowie schlecht aufgebaute nicht-experimentelle Studien
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Empfehlung oder Vorschlag?
• Empfehlung (Recommendation): Level I oder Level II evidence
• Vorschlag (Suggestion): Basiert auf Level III, Level IV und Level V Evidence; d.h. eine Diskussion im Forum mit Konsensus über die Interpretation dieser Evidence
• keine Guideline möglich (No guideline possible): ungenügende Evidence; d.h. nur weinig oder keine Evidence oder kein Konsens im Forum über die Interpretation der bestehenden Evidence
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Exemplarisch: Kryotherapie bei CHT/TBI + SZT -1-• Studienziel: beeinflusst eine reduzierte Häufigkeit und
Schwere einer schweren oralen Mukositis durch Kryotherapie während myeloablativer Behandlung den Ernährungsstatus und die Infektionsrate
• Studiendesign: RCT
• Intervention: Eis-Chips oder eisgekühltes Wasser während Verabreichung der CHT
• Population (keine signifikanten Unterschiede zwischen Gruppen):– Kontroll- und Interventionsgruppe: jeweils 39 Patienten
– Gut bis mässig toleriert
Svanberg et al 2010
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Exemplarisch: Kryotherapie bei CHT/TBI + SZT -2-• Beurteilung bei Start der CHT mit OMAS / WHO-Skala
durch verantwortliche Pflegende• Patienten „meistens“ Kryotherapie angewendet• Resultate bei Patienten nach auto-SZT:
– Experimentelle Gruppe weniger schwere OM– Weniger parenterale Ernährung– Gleich lang hospitalisiert– Keine Unterschiede bei allo-SZT Patienten
• Kritik (Beispiele):– Keine diagnostischen Kriterien für OM beschrieben– Bekannte prognostischen Faktoren für OM bei Start nicht
gemessen– Keine Blindierung des Beurteilers
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Standard-Dosierung CHT 5-FU Bolus: PräventionAuthor (Jahr) Art der
Studie*Population Effekt
(J/N/?)Schwerwie- gende Mängel
LoE*
Baydar (2005) RCT 5-FU Bolus Ja 2a III
Cascinu (1994) RCT 5-FU Bolus Ja 7a III **
Hudes (1999) Cohort 5-FU Bolus Nein 1a, 4b, 4c V
Mahood (1991) RCT 5-FU Bolus Ja 7a III **
Nikoletti (2005) RCT 5-FU Bolus Ja 1b, 2b, 7a IV
Papadeas (2007) RCT 5-FU Bolus Ja 6a III
Sorensen (2008) RCT 5-FU Bolus Ja 6b, 7a III
* RCT = Randomized controlled trial; LoE = Level of Evidence (Sommerfield et al 2000)** eingeschlossen in der Guideline von 2004 als Basis für die Empfehlung
Hadorn Kriterien1.Auswahl der Patienten2.Zuteilung der Patienten zu den unterschiedlichen Behandlungsgruppen3.Therapeutische Behandlung4.Administration der Studie5.Umgang mit Patienten, die sich zurück gezogen haben6.Blindierung der Patienten (nur bei RCT)7.Messung der Outcomes8.Statistische Analyse
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Standard-Dosierung CHT 5-FU Bolus: PräventionBeurteilung•Level III: gut-aufgebaute quasi-experimentelle Studien wie nicht- randomisierte kontrollierte Studien, Prä-Post Studien, einzelne Gruppen-Studien, Kohorten Studien oder Fall-Kontrollstudien, sowie schlecht-aufgebaute RCTs
•Vorschlag (Suggestion): Basiert auf Level III, IV und V Evidence; dies impliziert eine Diskussion im Forum mit Konsensus über die Interpretation dieser Evidence
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Standard-Dosierung CHT 5-FU Bolus: PräventionFrühere Guideline (2004/2007):•Standard-Dosierung Chemotherapie: Prävention
•Das Forum empfiehlt, dass Patienten, die 5-FU als Bolusinjektion erhalten, Kryotherapie für mindestens 30 Minuten durchführen, um orale Mukositis zu vermeiden.
Neue Guideline (2011/2012):•Änderung von “Empfehlung“ zu „Vorschlag“
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Standard-Dosierung CHT 5-FU kont.: Prävention
Author (Jahr) Art der Studie
Population Effekt (J/N/?)
Schwerwie- gende Mängel
LoE*
Rocke (1993) RCT 5-FU kont. Ja 1a, 1b, 2b, 7a III
Yokomizo (2004)
Nicht-rando- misiert
5-FU kont. Ja 1a, 1b, 2b, 2c III
• LoE = Level of Evidence
Hadorn Kriterien1.Auswahl der Patienten2.Zuteilung der Patienten zu den unterschiedlichen Behandlungsgruppen3.Therapeutische Behandlung4.Administration der Studie5.Umgang mit Patienten, die sich zurück gezogen haben6.Blindierung der Patienten (nur bei RCT)7.Messung der Outcomes8.Statistische Analyse
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Standard-Dosierung CHT 5-FU kont.: Prävention
Beurteilung•Level III: gut-aufgebaute quasi-experimentelle Studien wie nicht- randomisierte kontrollierte Studien, Prä-Post Studien, einzelne Gruppen- Studien, Kohorten Studien oder Fall-Kontrollstudien, sowie schlecht- aufgebaute RCTs
•keine Guideline möglich (No guideline possible): ungenügende Evidence auf der man die Guideline basieren könnte; dies impliziert, dass es nur weinig oder keine Evidence gibt was die Frage der Praxis betrifft oder dass das Forum nicht zu einem Konsens über die Interpretation der bestehenden Evidence kommen konnte
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Standard-Dosierung CHT 5-FU kont.: PräventionFrühere Guideline (2004/2007):• wurde nicht genannt
Neue Guideline (2011/2012):• Keine Guideline möglich
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Standard-Dosierung CHT: Prävention
Drei Publikationen der Originalpublikation der Guideline:
• Dreicer R et al (1997)
• Gandara DR et al (1997)
• Edelman MJ et al (1998)
Zusätzliche Literatur zu Edatrexat konnte nicht identifiziert und für dieses Update verwendet werden.
Kryotherapie im Zusammenhang mit Edatrexat Therapien
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Standard-Dosierung CHT: Prävention
Frühere Guideline (2004/2007):•Das Forum schlägt vor, orale Kryotherapy 20-30 Minuten anzuwenden, um zu versuchen, orale Mukositis bei Patienten, die mit Edatrexat i.v. Bolus-Injektionen behandelt werden, zu mindern
Neue Guideline (2011/2012):•Gleich wie vorher
Kryotherapie im Zusammenhang mit Edatrexat Therapien
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Standard-Dosierung CHT: Prävention
Author (Jahr) Art der Studie
Population Effekt (J/N/?)
Schwerwie- gende Mängel
LoE*
Karagözoğlu(2005)
RCT Etoposid, Platinol,
Mitomycin, Vinblastin
Ja 2b, 6a, 6b, 7a III
• LoE = Level of Evidence
Kryotherapie im Zusammenhang mit Etoposid, Platinol, Mitomycin, Vinblastin
(EPMV)
Hadorn Kriterien1.Auswahl der Patienten2.Zuteilung der Patienten zu den unterschiedlichen Behandlungsgruppen3.Therapeutische Behandlung4.Administration der Studie5.Umgang mit Patienten, die sich zurück gezogen haben6.Blindierung der Patienten (nur bei RCT)7.Messung der Outcomes8.Statistische Analyse
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Standard-Dosierung CHT (EPMV): Prävention
Beurteilung•Level III: gut-aufgebaute quasi-experimentelle Studien wie nicht- randomisierte kontrollierte Studien, Prä-Post Studien, einzelne Gruppen- Studien, Kohorten Studien oder Fall-Kontrollstudien, sowie schlecht- aufgebaute RCTs
•keine Guideline möglich (No guideline possible): ungenügende Evidence auf der man die Guideline basieren könnte; dies impliziert, dass es nur weinig oder keine Evidence gibt was die Frage der Praxis betrifft oder dass das Forum nicht zu einem Konsens über die Interpretation der bestehenden Evidence kommen konnte
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Standard-Dosierung CHT (EPMV): PräventionFrühere Guideline (2004/2007):•Wurde nicht genannt
Neue Guideline (2011/2012):•Keine Guideline möglich
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Orale Kryotherapie: HDM +/- TBI + HSZT: Prävention
Author (Jahr) Art der Studie Population Effekt (J/N/?)
Schwerwie- gende Mängel
LoE*
Aisa 2005 Non-RCT HSZT Ja 1b, 1c, 1e, 2b, 4b, 7a
IV
Bhatt 2010 Non-RCT HSZT Ja 7a, 4b, 8b IVDumontet 1994 Case series HSZT Ja 2c, 7a, 8a IVGori 2007 RCT HSZT Nein 6a, 7a IIILilleby 2006 RCT HSZT Ja 8c IIIMori 2006 Non-RCT HSZT Ja 1e, 2c, 6a, 7a IVOhbayashi 2008
Case series HSZT Nein (nur RIST)
1e, 2c IV
Sato 2006 Non-RCT HSZT Ja 1b, 2a, 2b, 6a IVSvanberg 2007 & 2010
RCT HSZT Ja 1a, 2b, 7a III
Hadorn Kriterien1.Auswahl der Patienten2.Zuteilung der Patienten zu den unterschiedlichen Behandlungsgruppen3.Therapeutische Behandlung4.Administration der Studie5.Umgang mit Patienten, die sich zurück gezogen haben6.Blindierung der Patienten (nur bei RCT)7.Messung der Outcomes8.Statistische Analyse
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Orale Kryotherapie: HDM +/- TBI + HSZT: Prävention
Beurteilung•Level III: gut-aufgebaute quasi-experimentelle Studien wie nicht- randomisierte kontrollierte Studien, Prä-Post Studien, einzelne Gruppen-Studien, Kohorten Studien oder Fall-Kontrollstudien, sowie schlecht-aufgebaute RCTs•Vorschlag (Suggestion): Basiert auf Level III, IV und V Evidence; dies impliziert eine Diskussion im Forum mit Konsensus über die Interpretation dieser Evidence
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Orale Kryotherapie: HDM +/- TBI + HSZT: PräventionFrühere Guideline (2004/2007):•Das Forum schlägt vor, orale Kryotherapie zur Prävention von oraler Mukositis bei Patienten, die Hoch-Dosis Melphalan erhalten
Neue Guideline (2011/2012):•Gleich wie vorher
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Standard-Dosierung CHT chemotherapy: Meta- Analysen zur Prävention mit oraler Kryotherapie
* 7 evaluierte Studien in aktueller Kryotherapie Guideline inkludiert** 2 evaluierte Studien in aktueller Kryotherapie Guideline inkludiert
Author (Jahr) Art der Studie Population Effekt (J/N/?)
CochraneReview *
Meta-Analyse • 5-FU bolus• HSZT mit HDM
Ja (“low” quality evidence)
Stokman ** Meta-Analyse • 5-FU bolus Ja
M.Fliedner, MSN, Inselspital Bern, Schweiz
Schlussfolgerungen• Auf Grund der Komplexität der heutigen Behandlungen kommen
nur wenige Therapien (5-FU-Bolus Injektionen und hoch- dosiertes Melphalan) für Kryotherapie in Frage
• Applikation: Start mindestens 5 Minuten vor Injektion, danach noch weiter bis insgesamt 30 Minuten nach Ende CHT
• Für andere Therapie-Schemen gibt es ungenügende Evidence – Pharmakokinetik der CHT beachten
• Kryotherapie kann unangenehm bis schmerzhaft sein – sollte gut mit Patienten besprochen werden
• Publikation der überarbeiteten MASCC Guidelines Ende 2011/Anfang 2012