Arzneimittelstudien beim Menschen:

Wissenswertes zur Prüfmedikation:

Inhalt der Investigator’s Brochure

16. Dezember 2009

Prof. Dr. Ingeborg Walter-Sack

Abt. Klinische Pharmakologie und Pharmakoepidemiologie

Medizinische KlinikUniversitätsklinikum Heidelberg

ingeborg.walter-sack@med.uni-heidelberg.de

IWS 16.12.2009

„„ neueneue ““ Arzneimittel: InvestigatorInvestigator‘‘ss BrochureBrochure - IB= Prüferinformation,

muss vom „Sponsor i.S. des AMG“zur Verfügung gestellt werden !

„„ zugelassenezugelassene ““ Arzneimittel: FachinformationFachinformation - FI

= komprimierter, bei der Zulassung durchdie zuständige Bundesoberbehördegenehmigter Inhalt der IB

wichtig bei wissenschafts-initiierten Studien,sog. „investigator initiated trials“ = „IITs“

WoWo findet man „Wissenswertes“?

IB

FI

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Im Zusammenhang mit Arzneimittelstudien gilt in der Regel:

„neueneue“ Arzneimittel sind (i.d.R.) neue WirkstoffeWirkstoffe ,die zu Handelspräparaten entwickelt werden

Europa: „IInvestigational MMedicinal PProduct“ - „IMPIMP“

nicht zu verwechseln mit Medizinprodukt = „medical device“ !!

USA: „I nvestigational New Drug“ – „ IND“

Was sind „ neue Arzneimittelneue Arzneimittel ““ ??

Mehrfach-Bedeutung des Begriffes „Arzneimittel“ beachten:„Substanz“, „Zubereitung“ [ inkl. Placebo‘s ! ], „Fertigarzneimittel“

IB

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1. Prüfarzneimittel:Prüf-Substanz: physikalische + chemische EigenschaftenDarreichungsformen: pharmazeutische Charakteristika

2. Prä-klinische Studien: ausschließlich tierexperimentelleund in vitro-Daten: Pharmakologie, Pharmakokinetik,

Toxikologie

3. Klinische Daten = Daten beim Menschen ( ! )3.1 Klinische Prüfung (Interventionsstudien)

3.1.1 bei gesunden Probanden3.1.2 bei Patienten

3.2 Verordnete Therapie: Post-marketing -Daten

WasWas ist ist wissenswert: IB IB -- InhaltInhaltIB

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► EMEAEMEA Europäische Arzneimittelbehörde

http://www.emea.europa.eu ► Human Medicines ►

Scientific Guidelines ► ICH ► Efficacy ►

(R1), Topic E6 Step 5 (July 2002) ►

Note for Guidance on Good Clinical Practice, GCPDokumenten – Code [Doc.Ref. ]: CPMP/ICH/135/95

http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/013595en.p df

IB

Kapitel 7: IB

IB:IB: Inhalt Inhalt gemäß GCPGCP--EmpfehlungenEmpfehlungen

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„„ SynthetischerSynthetischer ““ Stoff, „small molecule“pH-Wert, Aussehen u.a.; oft aufschlussreich: Löslichkeit

hydrophil, gut wasserlöslich: oft Substanzen, die in erheblichem

Umfang unverändert über die Niere ausgeschieden werden

lipophil, fettlöslich: Substanzen, die in erheblichem Umfang

(v.a. in der Leber) metabolisiert werden

► PharmakokinetikPharmakokinetik ► Arzneimittelinteraktionen !Arzneimittelinteraktionen !

„„ BiologikaBiologika ““ , , Proteine u.a. ► PharmakokinetikPharmakokinetik ????Spaltung z.B. von Peptidbindungen fast ubiquitär mög lich !!

Physikalische und chemische Eigenschaften der

Prüfsubstanz

IB

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Prüfarzneimittel bestehen nicht nur aus dem WIRK-Stoff,sondern auch aus den (mengenmäßig

meist überwiegenden) HILFS HILFS -- Stoffen,Stoffen,

z.T. auch weiteren Wirkstoffen wie z.B. Lokalanästhetika

parenterale Anwendung – i.v., s.c. (i.m.)

orale Anwendung – flüssig: Lösung fest: Tabletten, Kapseln

IBPharmazeutische Charakteristika der

Darreichungsformen (gilt auch für PlaceboPlacebo )

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Für jedes Prüfarzneimittel muss die IB u.a. enthalte n:

→ Lagerungsvorschriften (z.B. Kühlschrank)

→ Haltbarkeitsdauer→ Auflistung aller (!) Inhaltsstoffe

► auf Begleitstoff Begleitstoff -- UnvertrUnvertr ääglichkeitenglichkeiten achten !z.B. Konservierungsstoffe, Sulfite, Lokalanästhetika u.a.

[Sojabohnenöl in Generika: NEJM 2009;361:1317-8.]

Tabletten: oft Laktose-haltigLaktosegehalt bis zu 70-80 % des Tablettengewichtes ,oft keine genauen Angaben aus patentrechtlichen Gründen!

Pharmazeutische Charakteristika der

Darreichungsformen

IB

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Patienten mit Laktose-Intoleranz (Laktasemangel):

Bedine und Bayless, Gastroenterology 1973;65:735-43:

bei ED von 3 g Laktose: nur 2/20 Pat. symptomatisch

Vesa et al., Am J Clin Nutr 1996;64:197-201:

bis zu ED von 7g Laktose: 1/3 der Pat. symptomfrei; 2/3: keine Korrelation der Symptome zur Laktosedosis

Mengenvergleich: 1 Stück Würfelzucker = 3 g

► Laktose-Intoleranz (bei Laktasemangel):

Tabletten Tabletten klein klein ►► wenig Laktose wenig Laktose ►► in der Regelin der Regel irrelevantirrelevant

[ nicht zu verwechseln mit der hereditären Galaktose-In toleranz ]

Prüfarzneimittel - Zusammensetzung

IB

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→ Pharmakologie

Therapeutisches Potential

Sicherheitspharmakologie

(im Dosis- bzw. Konzentrationsbereichpotentiell therapeutischer Effekte)

→ Pharmakokinetik

→ Toxikologie

Fehlende Daten ≠ fehlende Wirkungen !

IBPrä-klinische Daten - ÜÜbersichtbersicht

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Wirkmechanismen: in vitro-Effekte

z.B. Rezeptorbindung agonistisch/ antagonistisch?reversibel/ irreversibel (Antidot möglich?) , Effekte selektiv/ nicht-selektiv, bei welchen Konzentrationen?

Wirkungen (Tiermodelle): in vivo- Effektez.B. ZNS-Effekte (Anxiolyse?) ,bei welcher Tierspezies (Nager und Nicht-Nager,

z.B. Hund, Affe)bei welchen Dosierungen bzw. Konzentrationen?

IBPrä-klinische Daten

Pharmakologie: Therapeutisches Potential

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Vitale Funktionen:Vitale Funktionen: in vitro-Zell- und Tiermodelle

Kardiale Effekte? z.B. Hemmung von hERG-Kanal-Strömen/EKG-Veränderungen beim Tier→→→→ ventrikuläre Rhythmusstörungen ?

Respiratorische Effekte? z.B. →→→→ Bronchospastik?

ZNS-Effekte? z.B. Senkung der Krampfschwelle→→→→ epileptische Anfälle?

unerwünschte Sedierung?

→→→→→→→→ Mögliche UE bzw. UAW nicht nur durch Toxikologie , sondern auch aus Pharmakologie erkennbar [ Unterschied: Dosisbereiche! ]

IBPrä-klinische Daten

Sicherheits - Pharmakologie

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in vitro-ModelleMetabolisierung über CYP450-System , v.a. CYP3A4

(für viele Arzneimittelinteraktionen relevant!)

Arzneimitteltransporter (Proteine, die AM aktiv aus der Zelle transportieren), bestimmend z.B. für Ausmaß der Aufnah meeiner Substanz aus dem GI-Trakt (z.B. Pgp; Digoxin)

Tiermodelle (verschiedenen Spezies)

unterschiedliches Metabolitenmuster?Einfluss der Nierenfunktion?

Passage der Blut-Hirn-Schranke? (Sedierung?)

Konzentrationen im Zielgewebe? z.B. bei Antibiotika

IBPrä-klinische Daten - Pharmakologie: Pharmakokinetik

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bei hohen Substanz-Dosen bzw. –Konzentrationen (!)und allen geplanten Darreichungsformen (oral, parenter al)

Einzeldosis -Studien →→→→→→→→ akute Effekteund „nicht-letale Einzeldosis“

Mehrfach -Exposition (über unterschiedlich lange Zeiten)

→→→→→→→→ Identifizierung von „Zielorganen“, sog. „Target-Organen“einer möglichen Schädigung

Dosis- und Zeit- Abhängigkeit bestimmter Effekte;Korrelation zu Blut- oder Gewebekonzentrationen ? Spezifisches Schädigungs-Muster ? Reversibilität ?

Spezies -spezifische Effekte ? (Nager oder Nicht-Nager)

Prä-klinische Daten: Toxikologie inkl. ToxikokinetikIB

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NOAELNOAEL = NNo OObservable AAdverse EEvent (Effect) LLevelDosierung/ Konzentration, bei der geradenoch keine Schädigung zu beobachten ist

(toxikologisch unterschiedlich sensitive Spezies! )

Achten auf Unterschiede zwischen dem NOAEL und

der Dosierung/ Konzentrationen, bei der die gewünschte, potentiell therapeutische Wirkung

zu beobachten ist

z.B. Thrombin-Inhibitor: Unterschied zwischenDosis/ Konzentration bei Thrombin-Hemmung

und bei Transaminasen-Anstieg

IBPrä-klinische Daten: Toxikologie + Pharmakologie

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SystematikSystematik der toxikologische Untersuchungen

The European Agency for the Evaluation of Medicinal P roducts,Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP).

Note for guidance on non-clinical safety studies for the conduct ofhuman clinical trials and marketing authorization for p harmaceuticals.ICH topic M3 (R2). Step 3.

Doc. Ref. CPMP/ICH/286/95 (revised version).Coming into operation: December 2009.

http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/028695en.p df

Prä-klinische Daten: Toxikologie

IB

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Besonders beachten:beachten:

→ Genotoxizität („Mutagenität“, Schädigung des Erbgutes)

→ Reproduktions- und Entwicklungstoxikologie:Fertilität?Embryo- und Feto-Toxizität ? ► Fehlbildungen

= teratogene Effekte? typisches Muster?Prä- und post-natale Entwicklung?

→ Fototoxizität

→ Kanzerogenität - Exposition dauert 2 Jahre!daher erst spät im Rahmen der AM-Entwicklung verfügbar

Prä-klinische Daten: ToxikologieIB

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oft komplexe Proteine [oder -gemische ], z.B. monoklonale AK,

aber auch „körpereigene“ Stoffe wie Insulin, Epo u.a.

► Spektrum der Untersuchungen zur Pharmakologie, Toxikologie und Kinetik

meist nicht so vollständig wie bei konventionellen synthetischen

Arzneimitteln [ unter „small molecules“ zusammengefasst ]

Auswahl erfolgt jeweils individuell in Absprache mit der

zuständigen Bundesoberbehörde = Genehmigungsbehörde für

Klinische Prüfungen: Paul Ehrlich-Institut [ PEI ] in Langen

IBPrä-klinische Daten: „Biologika“

[ biotechnologisch hergestellte Arzneimittel ]

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► http://www.emea.europa.eu ► Human Medicines ►

Scientific Guidelines ► Biologicals ► diverse Themen

► The European Agency for the Evaluation of Medicinal P roducts,Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP).

Note for guidance on preclinical safety evaluation o f biotechnology-derived pharmaceuticals. ICH Topic S6. Step 5.

Doc. Ref. CPMP/ICH/302/95.

Date for coming into operation: March 1998.

http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/030295en.p df

Prä-klinische Daten: „Biologika“

IB

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Überblick über Systematik der klinischen Entwicklung

► Klinischer Teil der IB:The European Agency for the Evaluation of Medicinal P roducts,Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP).

Note for Guidance on general considerations for clinical tri als.

Doc. Ref. CPMP/ICH/291/95.Date for coming into operation: March1998.

http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/ich/029195en.p df

IB

Entwicklung neuer Arzneimittel:

Klinische Studien der Phasen I - IV

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IB

EMEA Doc. Ref. : CPMP/ICH/291/95

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→ „Human-Pharmakologie“Phase I-Studien

(potentieller Dosisbereich beim Menschen)

→ Interventionsstudien bei PatientenPhase II- und Phase III-Studien zu

• Sicherheit und Verträglichkeit• therapeutische Wirksamkeit

• Phase IV- Studien (!)

→ Verordnete TherapiePost-marketing-Erfahrungen

Klinische Daten - ÜÜbersichtbersicht

IB

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Einzeldosis + Mehrfachgabe der Prüfsubstanzv.a. bei gesunden Probanden; falls nicht vertretbar,z.B. zytotoxische Substanzen: Patienten mit der

zu behandelnden Grundkrankheit

Sicherheit und Verträglichkeit: UE-Dokumentation

Pharmakodynamik (Wirkung auf RR, EKG, Blutgerinnung,Reaktionsvermögen u.a.)

Pharmakokinetik: Resorption, Metabolisierung [ EM, PM ] inkl.Plausibilitätsprüfung der in vitro-Daten, Arzneimitte l-Interaktionen

Subgruppen z.B. Patienten mit Niereninsuffizienz/ Leberzirrhose

IBKlinische Studien - Phase I

sog. Humanpharmakologieallgemein wichtige (nicht-therapeutische) Aspekte

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NOAELNOAEL bei der toxikologisch sensitivsten Test-(Tier-) Species;

daraus wird häufig dieHEDHED = HHuman EEquivalent DDose ermittelt

muss um einen bestimmtem Sicherheitsfaktor (ausunterschiedlichen Daten ermittelt) unterschritten werd en

► MRSD MRSD = = MMaximum RRecommended SStarting DDose

== maximale vertretbare Startdosis

für die Erstanwendung einer Substanz beim Menschen

IBKlinische Studien – Beginn der Phase I

ErsteErste Anwendung einer neuen Substanz beim Menschen

IWS 16.12.2009

USA - Arzneimittelbehörde

Empfehlungen Empfehlungen der der FDAFDA ffüürr DosiswahlDosiswahlbei der Erstanwendung einer Substanz beim Menschen( v.a. bei sog. „small molecules“ )

► U.S. Department of Health and Human Services. Food a nd DrugAdministration. Center for Drug Evaluation and Research (CDER).

Guidance for Industry: Estimating the maximum safe startin g dosein initial clinical trials for therapeutics in adult health y volunteers.

[ Version July 2005 ]

http://www.fda.gov/cder/guidance/5541fnl.pdf

IBKlinische Studien – Beginn der Phase I

ErsteErste Anwendung einer neuen Substanz beim Menschen

IWS 16.12.2009

BESSER:BESSER: EMEAEMEA neue Empfehlungen,neue Empfehlungen,insbesondere auch für sog. Biologika (!)

um unter Einbeziehung aller relevanten Datender Präklinik, auch mithilfe von „PK-PD-modelling“ den

MABELMABEL = MMinimum AAnticipated BBiological EEffect LLevelzu ermitteln

als die niedrigste Dosis, bei der voraussichtlich gerad e noch ein biologischer Effekt nachweisbar ist

vor allem wichtig bei Arzneimitteln,

deren „Toxizität“ durch Übersteigerung der Hauptwirkung entsteht

IBKlinische Studien – Beginn der Phase I

ErsteErste Anwendung einer neuen Substanz beim Menschen

IWS 16.12.2009

► The European Agency for the Evaluation of Medicinal P roducts, Committee for Proprietary Medicinal Products (CPMP).

Guideline on strategies to identify and mitigate risks for f irst-in-humanclinical trials with investigational medicinal products.

Doc. Ref. EMEA/CHMP/SWP/28367/07. Date for coming into effect: September 2007.

http://www.emea.europa.eu/pdfs/human/swp/2836707enfin .pdf

► Agoram BM.

Use of pharmacokinetic/ pharmacodynamic modelling for st artingdose selection in first-in-human trials of high-risk biol ogics.

Br J Clin Pharmacol 2009;67:153-60.

Klinische Studien – Beginn der Phase I

ErsteErste Anwendung einer neuen Substanz beim Menschen

IB

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Ziel:Ziel: Klärung der Eignung einer Substanz für bestimmte

Indikationen: Sicherheit + Verträglichkeit; Wirksamkeit (ist überhaupt eine therapeutische Wirkung erkennbar?)

Studien bei → kleineren, gut definierten Patientengruppen

(nach Möglichkeit ohne relevante Begleiterkrankung)

→ mit relativ kurzer Anwendungsdauer

→ mit klinischen oder Surrogat- (!)-Endpunkten(z.B. Senkung des HbA1c in 3 Mon.)

z.T. in Form von Dosisfindungs- Studien

AusmaAusma ßß + Dauer+ Dauer erwerw üünschter Wirkungen?nschter Wirkungen? UEUE--Profil?Profil?

Klinische Studien - Phase II

Therapeutisches Potential - explorativ

IB

IWS 16.12.2009

BewertungBewertung von von UEsUEs: : Vergleich

► Verum - Placebo mit der Frage:welche UE unterscheiden sich in ihrer Häufigkeit von Placebo,

sind also potentiell Arzneimittel-bedingt ?

► verschiedener Dosisstufen von Verum mit der Frage:welche UE nehmen mit steigender Dosierung zu,

sind also potentiell dosisabhängig = = vermeidbar?[ Häufigkeit der UE? Intensität? ]

zutreffend v.a. für UE, die auf verstärkte Hauptwirkung(en) zurückgehen;nicht zutreffend z.B. für allergische Reaktionen !

Klinische Studien: Phase II

Arzneimittelsicherheit/ -verträglichkeit bei Patien ten

IB

IWS 16.12.2009

HHääufigkeit ufigkeit von UEsUEs [AE] inkl. SUEsSUEs [SAE]

Beispiel (erfunden): neues Analgetikum (Modell: Zahnschmerzen)im Vergleich zu Placebo [ D-0 ]; doppelblind, randomisiert; Design: sequentiell mit Dosiseskalation; Abbruchkriterium: > 2 SUEs

Klinische Studien: Phase II

Arzneimittelsicherheit/ -verträglichkeit bei Patien ten

3100Verwirrtheit [SUE]

0100Krampfanfall [SUE]

1011810Kopfschmerzen

4310Erbrechen

9743Übelkeit

D-3n=57

D-2n=60

D-1n=60

D-0n=60

EinzeldosisProb.-Zahl: n=237

IB

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Nachweis/ Bestätigung von therapeutischer Wirksamkeitsowie Sicherheit und Verträglichkeit

(inkl. Dosis-Wirksamkeits-Beziehung) bei bestimmten Indikationen

Große (!) kontrollierte randomisierte Studien mitParallelgruppen-Vergleich

→ für bestimmte Indikationen, z.B. Hypertonie-Pat.→ bei gut definierten Patientengruppen, z.B. ohne Diab etes→ mit längerer (!) Anwendungsdauer

Endpunktstudien (!)Endpunktstudien (!) zu Morbidität und Mortalität ?

► adäquate Wirksamkeit? UE-Profil? ►

Nutzen / Risiko Nutzen / Risiko --VerhVerh äältnisltnis ? ► Zulassung ?Zulassung ?

Klinische Studien - Phase III

Therapeutisches Potential - konfirmativ

IB

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WirkstoffWirkstoff1.1. zugelassen in geprüfter Darreichungsform ,

z.B. in wässriger Lösung ; in 0.9% NaCl ► nicht zugelassen

2.2. in zugelassener, weil geprüfter Dosierungz.B. 2 ng/kg/min ; überschrittene Dosis ► nicht zugelassen

3.3. für zugelassene, weil geprüfte Anwendungsweisez.B. iv-Infusion ; inhaliert ► nicht zugelassen

4.4. für zugelassene, weil geprüfte Indikationz.B. pAVK ; pulmonale Hypertonie ► nicht zugelassen

Was ist einein „„ zugelasseneszugelassenes ““ Arzneimittel ?Arzneimittel ?

[ oft verwechselt mit [ oft verwechselt mit „„ handelshandels üüblichblich ““ ]]

IB

IWS 16.12.2009

Daten aus der VerordnungVerordnungfür individualisierte Therapie

Relevant z.B. bei Entwicklung einer neuen Indikation oder beiArzneimitteln aus anderen Ländern (USA, Japan); Zulassung in BRD

angestrebt [ethnische Unterschiede beachten! ]

→ Einzelfallberichte zu unerwünschten Wirkungen

→ Anwendungsbeobachtungen zur Arzneimittelsicherheitin den ersten 5 Jahren nach Beginn der Vermarktung:Berichterstattung bei der Zulassungsbehörde verpflichten d

für den pharmazeutischen Unternehmer

Post-Marketing ErfahrungenIB

IWS 16.12.2009

bezieht sich auf alle Charakteristika eines Handelspräparates,die im Rahmen der Zulassungsstudien ermittelt wurden

Reihenfolge der Informationen anders als in IB !

Abschnitte 1-3: Bezeichnung (Handelsname), Zusammensetzung, Darreichungsformen

Abschnitt 4: Klinische Angaben für die Anwendung

Abschnitt 5: Pharmakologische EigenschaftenPharmakodynamik (z.B. Wirkmechanismen),

z.T. Ergebnisse klinischer Studien

Pharmakokinetik bei verschiedenen Populationen

Fachinformation Fachinformation [ gem. AMG § 11a ]

EU: „Summary of product characteristics“ [ „SPC“ ]

FI

IWS 16.12.2009

[ Forts. Abs. 5: Pharmakologische Eigenschaften ]

Prä-klinische Daten zur Sicherheit:Organ- bzw. Gewebeschädigung (KM)?Spermiogenese? Genotoxizität?Teratogenität?

Abschnitt 6: Pharmazeutische Angabeninkl. Hilfsstoffen und anderenWirkstoffen, z.B. Lokalanästhetika !

Abschnitt 9: Datum der Zulassungbzw. Verlängerung der Zulassung

Informationen über Handelspräparate: www.fachinfo.de ; AiD-Klinik

Ausgezeichnetes Beispiel: Rebetol® Hartkapseln (14 Seiten!)

Fachinformation [Forts.]FI

IWS 16.12.2009

Viel Erfolg und

danke für IhreAufmerksamkeit !