PENYAKIT GENETIKPENYAKIT GENETIKPADA MANUSIAPADA MANUSIA

KULIAH II :PENYAKIT AKIBAT KESALAHAN METABOLISME BAWAAN(inborn error diseases)GEN LETAL

(inborn error diseases)KESALAHAN METABOLISME BAWAAN

Masalah yang terjadi disebabkanMasalah yang terjadi disebabkan::

-> -> Tidak adanya gen yang mengawasi pembentukanTidak adanya gen yang mengawasi pembentukan enzim yang diperlukan enzim yang diperlukan

-> -> adanya kesalahan proses biokimiawi tertentu adanya kesalahan proses biokimiawi tertentu (inborn errors of metabolism) (inborn errors of metabolism)

-> -> kemampuan suatu enzim untuk mengubah suatu kemampuan suatu enzim untuk mengubah suatu zat menjadi zat yang lain diawasi oleh gen zat menjadi zat yang lain diawasi oleh gen tertentu, tertentu,

So, So, bila gen yang dibutuhkan untuk menentukan enzim tetentu bila gen yang dibutuhkan untuk menentukan enzim tetentu

tidak ada maka tejadi gangguan metabolisme bawaan tidak ada maka tejadi gangguan metabolisme bawaan ..

Disebabkan tidak mampu membentuk enzim phenylalanin Disebabkan tidak mampu membentuk enzim phenylalanin hidroksilase, yang seharusnya mengubah phenylalanin menjadi hidroksilase, yang seharusnya mengubah phenylalanin menjadi tirosintirosin

1.Phenylketonuria (PKU)

Akibatnya : asam amino phenylalanin berlebihan dan ditimbun di hati, masuk peredaran darah

Phenylketonuria

Gambaran klinis penderita-Cacat mental-Urine mengandung asam phenyl piruvat-Mata biru-Rambut putih-Kulit seperti albino-Kasus di AS 1 : 15.000

Genotip - penderita homozigot resesif (pp)-Orang normal bisa heterozigot (carrier) tidak cacat mental, IQ rendah-Orang normal homozigot akan mengubah phenylalanin dengan cepat

PKU Pedigree

2. Alkaptonuria2. AlkaptonuriaTidak mampu membentuk enzim asam

homogentisin oksidase yang mengubah asam homogentisin (alkapton) menjadi asam maleyl asetosetat hingga menjadi H2O dan CO2

Alkapton keluar bersama urine dan bereaksi dg udara menjadi warna coklat/hitam

Timbunan alkapton pada tulang rawan,sendi menimbulkan nyeri

Penderita homozigot resesif (hh) Kasus 1:500.000Normal

urine Urine from patients with alkaptonuria

OH

OH

CH2

COOH

HGO

homogentisic acid

CH CH

C

O

CH2

C

O

CH2 COOH

maleylacetoacetic acid

HOOC

Asam Homogentisin merupakan senyawa perantara pada degradasi jalur metabolisme phenylalanine. Reaksinya dikatalisis oleh homogentisate dioxygenase (HGO).

A deficiency of HGO causes alkaptonuria.

HhHh

HH Hh Hhhh

H

h

H h

HH Hh

Hhhh

3. ALBINISME3. ALBINISME

tidak terbentuk enzim yang dapat mengubah asam amino tirosin menjadi beta 3,4-dihidroksiphenylalanin (DOPA)yang selanjutnya diubah menjadi pigmen melanin

Orang albino punya genotip homozigot resesif (aa) Tidak memiliki pigmen melanin-rambut putih,kulit

kemerahan Mata tidak berpigmen sehingga tidak tahan cahaya

4.Tirosinosis

Sebagian Phenylalanin digunakan untuk sintesis protein Phenylalanin yang lain diubah menjadi TIROSIN oleh enzim phenylalanin hydroksilase

TIROSIN akan diubah oleh enzim tirosinase menjadi asam hidroksiphenylpiruvat.

Bila ENZIM tirosinase tidak ada maka terjadi penimbunan tirosin yangberakibat TIROSINOSIS dengan gejala kejang otot, serangan jantung,pigmen kulit seperti albino

• Genotip penderita adalah homozigot resesif (tt)

Tirosinosis

GEN LETAL

Gen yang dapat mengakibatkan kematian apabila individu dalam keadaan homozigot

Gen Dominan letal

Gen dominan yang bila dalam keadaan homozigot akan menyebabkan kematian individu

Gen Resesif letal

Gen resesif yang apabila dalam keadaan homozigotik akan menyebabkan kematian indivdu

a. Gen Dominan letal

Penyakit Huntington’s chorea/ Huntington’s Disease (HD)

Pasien menunjukkan gerakan “tarian” abnormal (memutar, merangkak,kejang,membuang barang tanpa kesadaran)Terjadi kerusakan sistem syaraf pusat dan sel-sel otakPasien depresi dan dapat melakukan bunuh diriPenderita kebanyakan usia dewasa dan sedikit pada anak-anak

Disebabkan oleh gen dominan letal (HH)Semula penderita tampak normal, ketika menginjak usia 25 tahun mulai tampak tanda-tanda penyakitnyaOrang heterozigotik (Hh), menderita tetapi tidak parah

Karena kerusakan pada sel otak terus berlangsung--kematian

Pictures of Huntington’s Pictures of Huntington’s DiseaseDisease

Huntington's disease (HD) dihasilkan dari degenerasi sel otak (neuron) di area tertentu secara genetik/terprogram.

learn.genetics.utah.edu/.../images/hdorgans.jpg

BrakhidaktiliPolidaktili ???

Jari-jari pendek, tulang pada ujung jari pendek dan menyatuKelainan disebabkan gen dominan BOrang berjari normal yi homozigot resesif (bb)Dalam keadaan homozigot dominan (BB) akan letal

b. Gen resesif letal

Ichtyosis congenita

• Letal sejak bayi• Kulit tebal,banyak luka-luka sobekan• Meninggal dalam kandungan/sewaktu lahir• Genotip penderita homozigot resesif (ii)• Orang normal memiliki allel dominan (I), dapat homozigot (Ii), heterozigot (Ii)Insidensi 1 : 200.000