Yeni Antibiyotikler:Etkinlik ve Güvenilirlik

Prof. Dr. Hakan LeblebicioğluOndokuz Mayıs Üniversitesi Tıp Fakültesiİnfeksiyon Hastalıkları ve Klinik Mikrobiyoloji Anabilim Dalı, Samsun

www.leblebicioglu.orgTürk Toraks Derneği 9. Yıllık Kongresi

Akış Şeması Neden yeni antibiyotiklere gerek var Yeni antibiyotikler

Telitromisin Sefditoren Linezolid Kinopristin/dalfopristin Ertapenem

Neden Yeni Antibiyotiklere Gereksinim Var Antibiyotik direnci Yan etki Maliyet Uygulama sorunları

Doz Doz aralığı Form

Artan Direnç Sorunu Penisilin dirençli pnömokok Metisilin dirençli stafilokok

Staphylococcus aureus Koagulaz negatif stafilokok Vankomisin-intermediate stafilokok Vankomisin dirençli stafilokok

Vankomisin dirençli enterokok Çok ilaca dirençli Gram negatif mikroorganizmalar

Ketolidler

Ketolidler Yeni bir sınıf Semisentetik Telitromisin

İlk ve tek üye 14 üyeli eritromisin halkasının C-3

pozisyonundaki şeker yerine keto grubu

Telitromisin

O

O O

O

OCH3ON

O

O

O

O HN

N

N N

C6-metoksi fonksiyonu– Aside dayanıklılık– GIS tolerabilitesi

C3-keto fonksiyonu– Direnç gelişimi düşük – ERY-A direnci yok– MLSB direncini

indüklemez C11,12-karbamat yan zinciri– Ribozomlara

bağlanma– Antibakteriyel etkide

artış– FK/FD özellikleri– Dışa atılım

Bryskier. Clin Microbiol Infect 2000:6:661–669

Etki Mekanizması Bakterisidal

S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis

Bakteriostatik S. aureus, enterokoklar

Solunum Yolu İnfeksiyonu EtkenleriBakteriyel etkenler S. pyogenes S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis

Atipik mikroorganizmalar

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydophila pneumoniae

Legionella pneumophilaEtkili

Telitromisin ve SYİ Etkenleri Penisilin duyarlı ve dirençli

pnömokoklara etkili İndüklenebilir MLSB direncinden

etkilenmez Konstütif MLSB direncine sahip S.

pneumoniae’ye etkili Pompa mekanizması (mefA) ile

gelişen dirençten etkilenmez S. pneumoniae ve S. pyogenes

Telitromisin Doku Dağılımı İnflamatuvar sıvıda yüksek konsantrasyon Solunum yolu doku ve sıvı düzeyleri >

plazma düzeyleri Alveolar makrofajlar/Plazma 535 Epiteli örten sıvı/Plazma 14.3 Bronşiyal mukoza/Plazma 12.1 Tonsil dokusu/Plazma 13.1

Solunum yolu doku ve sıvı konsantrasyonları > solunum yolu patojenlerinin MİK değeri

Andrews et al. 40th ICAAC 2000Gehanno et al. 10th ECCMID 2000

Doz Günde tek doz, oral kullanım Renal ve hepatik bozuklukta doz

ayarlaması gerekmez

Klinik Kullanım Akut tonsillofarenjit Akut rinosinüzit KOAH alevlenmeleri Toplum kökenli pnömoni

Tipik Atipik

Günde tek doz 800 mg

5 gün

7-10 gün

İlaç Etkileşimi CYP3A4 inhibitörüdür Teofilin ve digoksin düzeyinde 1.2 kat artış

Digoksin düzeyi kontrolü Teofilin ile bir saat ara ile verilmeli (GİS yan

etkisinde azalma) İtrakonazol ve ketonazol birlikte

kullanıldığında telitromisinin eğri altı alanında (AUC) artışa neden olur

İlaç Etkileşimi Sisaprid, simvastatin ve midazolam gibi

ilaçlar ile birlikte kullanılmamalıdır Ergo alkaloidleri, pimozid, astemizol,

terfenadin, atorvastatin ve lovastatin ile birlikte kullanılmamalıdır

Ranitidin ve warfarin ile etkileşmez Al ve Mg içeren ilaçlarla birlikte

kullanılabilir

Yan Etki En sık GİS yan etkileri mevcut

İshal Bulantı Karın ağrısı

Baş ağrısı Karaciğer enzimlerinde yükselme QT değişimi yok Yan etkiye bağlı ilacı bırakma < % 5

Telitromisin: Özet Ketolid Oral antibiyotik Günde tek doz kullanım Direnç sorunu düşük Yan etki sorunu az Toplum kökenli solunum yolu

infeksiyonlarında etkili Hastane dışında tek başına kullanım Hastanede betalaktam antibiyotikle birlikte

Sefditoren pivoksil

Sefditoren pivoksil Oral Ester antibiyotik 3. kuşak sefalosporin

Sefditoren PivoksilAminotiyazol grubu:

Genişlemiş antibakteriyel spektrum ve aktivite

Pivoksil grubu: Artmış oral absorpsiyon

Metoksimino grubu:Artmış betalaktamaz

stabilitesi

Metiltiyazol grubu:Artmış gr (+) kok

aktivitesi

Solunum Yolu İnfeksiyonu EtkenleriBakteriyel etkenler S. pyogenes S. pneumoniae H. influenzae M. catarrhalis

Atipik mikroorganizmalar

Mycoplasma pneumoniae

Chlamydophila pneumoniae

Legionella pneumophilaEtkili EtkisizBakterisidal

Oral Biyoyararlanım

Yağlı diyetle AUC’de %70 artış, Cmaks’ta %50 artışEsteraz

Sefditoren pivoksil

Sefditoren

Açken %14, yağdan fakir diyetle alımda %13-19

Doz Günde iki doz kullanım Karaciğer yetmezliğinde doz

ayarlaması gerekmez Böbrek yetmezliğinde doz

ayarlanmalıdır Kr kl <30-49 ml/dak 2 x 200 mg Kr kl<30 ml/dak 1 x 200 mg

Klinik UygulamaTonsillofarenjit 2 x 200 mg 10 günKOAH 2 x 200 mg 5 günPnömoni (Hafif-orta) (Ağır)

2 x 200 mg2 x 400 mg

14 gün

Komplike olmayan deri ve yumuşak doku infeksiyonu

2 x 200 mg 10 gün

İlaç Etkileşimi

Magnezyum ve alimünyum hidroksitle alındığında Cmaks’ta %13-16 düşme

Famodin ve sükralfatla alındığında emilimde azalma

Probenesidle alındığında Cmaks’ta artış

Yan EtkiYan etki

Sefditoren200 mg x 2(n=2675)

Sefditoren400 mg x 2(n=2159)

Karşılaştırmailaçları

(n=2648)İshal 11 15 8Bulantı 4 6 5Baş ağrısı 3 2 2Karın ağrısı 2 2 1VaginalMoniliazis

3 6 6

Dispepsi 1 2 2Kusma 1 1 2

Tedaviyi Bırakma Oranları

Sefditoren 2 x 200 mg % 1.9 Sefditoren 2 x 400 mg % 2.3 Diğer moleküller % 2.2

Amoksisilin, penisilin V, sefuroksim aksetil, amoksisilin-klavulonat, klaritromisin, sefpodoksim proksetil, sefadroksil monohidrat

Sefditoren: Özet

3. kuşak oral sefalosporin Betalaktamazlara dayanıklı Sık rastlanılan solunum

patojenlerine etkili Güvenilir Solunum sistemi infeksiyonlarında

uygun seçenektir

Oksazolidinonlar

Linezolid FDA onaylı ilk oksazolidinon (Nisan 2000) Özgün etki mekanizması Çapraz direnç yok İnvitro direnç potansiyeli düşük Oral ve parenteral kullanılabilme Dirençli Gram pozitif patojenlere etkinlik

Farmakoloji Protein sentez inhibitörü

50S ribozomal subünite bağlanır Bakteriostatik S. pneumoniae ve S. pyogenes için

bakterisidal Antagonist etki

Kloramfenikol, linkomisin, makrolid vb

Etki Spektrumu Stafilokoklar (MRSA, MRSE) Enterokoklar (VRE) Penisilin dirençli S. pneumoniae S.pyogenes Grup C,F,G streptokoklar Viridans streptokoklar Corynebacterium spp. Listeria monocytogenes Anaerob bakteriler Mycobacterium tuberculosis

Etkisiz Gram negatif bakteriler

Haemophilus influenzae Escherichia coli Klebsiella pneumoniae Pseudomonas aeruginosa

Farmakokinetik Biyoyararlanım % 100 tmaks (saat) 1-2 Cmaks (g/mL) 15-21 t1/2 (saat) 4.5-5.5

Atılım % 35’si idrarla aktif form

0 2 4 6 8 10 12 14 16 18 20 22 24

12

10

8

6

4

2

0

Linez

olid

Kon

s. (m

cg/m

L)

Zaman (saat)

Oral Tablet (Aç)IV İnfüzyon

Linezolid Plazma Konsantrasyonu

Doz 600 mg tablet formu 100 mg/5ml oral süspansiyon 2 mg/ml(200-600mg ) infüzyon torbaları 12 saat arayla uygulanmalı ~10-28 günlük tedavi

Doz Yaş ve cinsiyet, Renal yetmezlik Hafif ve orta derecede karaciğer

yetmezliği

DOZ AYARLAMASI GEREKMEZ!

Klinik Etkinlik Hastane kökenli pnömoniler

S. pneumoniae (penisiline duyarlı) S. aureus (MRSA ve MSSA)

Toplum kökenli pnömoniler S. pneumoniae (penisiline duyarlı) MSSA

Deri ve yumuşak doku infeksiyonları MRSA dahil

VRE (E. faecium) infeksiyonları

HKP-MRSA

50

60

70

80

90

100

4 9 14 19 24 29

Tanı sonrası süre (gün)

Yaşa

yan

hast

a (%

)

Linezolid Vankomisin

Retrospektif analiz: 2 randomize, çift-kör çalışma

Wunderlink et al. Chest 2003;124:1789–1797

p = 0.025

Nozokomiyal Pnömoni Ampirik Tedavi

ÇİD bakteriiçin risk faktörü

Yok Var

SeftriaksonKinolon

Ampisilin sulbaktamErtapenem

AP sefalosporinAP karbapenemAP bla+ bla inh

+AP kinolon

Aminoglikozid+

LinezolidVankomisin

ATS HAP Guideline. Am J Respir Crit Care Med 2005;171:388–416

Yan Etkiler(2046 hasta, ~28 gün) Oral/parenteral tolerans iyi İshal % 8.3 Bulantı % 6.2 Kusma % 3.7 Kabızlık % 2.2

Yan Etkiler Baş ağrısı % 6.5 Uykusuzluk % 2.5 Döküntü % 2 Baş dönmesi % 2 Dilde renk değişikliği % 0.2-1.1

Yan Etkiler Trombositopeni % 2.4 Lökopeni Karaciğer enzimlerinde

Miyelosüpresyon (n = 828)

Yan etki

Tümü

n (%)

<14 g

n (%)

14-28 g

n (%)

>28 g

n (%)

Trombositopeni 62 (7.2) 12 (1.4) 26 (3.1) 24 (2.9)

Anemi 35 (4.2) 3 (0.4) 8 (1.0) 24 (2.9)

Lökopeni 18 (2.2) 1 (0.12) 5 (0.6) 12 (1.5)

Pansitopeni 2 (0.2) 0 2 (0.2) 0

Tüm hematolojik olaylar

117 (14.1) 16 (1.9) 41 (4.9) 60 (7.2)

İlaç Etkileşimleri Sitokrom P450 sistemini kullanmaz Antagonist etki

Kloramfenikol, makrolidler ve klindamisin MAO inhibitörü (geri dönüşümlü)

Adrenerjik/serotonerjik ilaçların etkisi Tiramin Psödoefedrin Fenilpropanolamin

Hipertansif kriz Serotonin sendromu

Linezolid: Özet Çapraz direnç yok İn vitro direnç potansiyeli düşük Oral ve parenteral kullanılabiliyor Dirençli Gram pozitif patojenlere

etkin Hastane kökenli pnömonide uygun

seçenek

Streptograminler

Streptograminler Makrolid-Linkozamid-Streptogramin

(MLS) ailesine dahildir Streptomyces spp.’den köken alırlar Kinopristin B grubu

Pristinamisin I Dalfopristin A grubu

Pristinamisin IIA Kinopristin/dalfopristin 30:70

Etki Mekanizması Bakteriyel ribozomun 50s subünitesine etkili Dalfopristin protein sentezinin erken basamağına

etkili Peptid zincir yapımının inhibisyonu ile ribozomda

değişikliğe neden olur Peptidil transferaza etkili

Kinopristinin ribozoma bağlanmasını kolaylaştırır Kinopristin ise geç basamağa etkili

Peptid zincirinin elongasyonunu önler Sinerjistik etki

Etki Etki başlıca bakteriostatiktir Bakterisidal etki

S. aureus S. epidermidis S. pyogenes S. pneumoniae

Direnç Gelişimi Enzimatik inaktivasyon

Kinopristini inaktive eden hidrolaz Dalfopristini inaktive eden asetiltransferaz

Hedef ribozomda değişiklik MLSB tipi direnç (en sık)

Dalfopristin etkilenmez Efluks (pompa mekanizması)

KNS suşlarında dalfopiristine karşı direnç

Etkili: Gram Pozitif Mikroorganizmalar

Vankomisin dirençli E. faecium

Metisilin dirençli S. aureus Metisilin duyarlı S. aureus Koagulaz negatif stafilokok A grubu beta hemolitik

streptokok

Viridans streptokoklar

S. agalactiae Corynebacterium

jeikeium Pediococcus spp. Leuconostoc spp. Listeria

monocytogenes

Etkili: Solunum Yolu İnfeksiyonu Etkenleri Penisilin dirençli pnömokok Moraxella catarrhalis Mycoplasma pneumoniae Legionella pneumoniae Chlamydia pneumoniae

Etkili: Anaeroblar B. fragilis Lactobacillus spp Propionibacterium acnes Clostridium perfringes C. difficile

Etkisiz E. faecalis

Enterokokların mutlaka tür düzeyinde tanımlanmaları gereklidir

Enterobacteriaceae Pseudomonas aeruginosa Acinetobacter spp.

Farmakokinetik Uygulama IV infüzyon Hepatik yolla metabolize edilirler Metabolitleri

Kinopristinin iki Dalfopiristinin bir aktif metaboliti

Başlıca dışkı yoluyla atılım % 75-77 İdrarla atılım % 15-19 Yarı ömrü 1.2 saat

Klinik Kullanım Yaşamı tehdit eden VREF infeksiyonları

Bakteriyemi Kateter infeksiyonu

Ciddi deri infeksiyonları MRSA, MSSA, AGBHS

Hastane kökenli pnömoni Aztreonam ile kombine

Uygulama 250 ml % 5 dekstroz (sudaki solusyonu) 60 dakika süreyle, infüzyon Serum fizyolojik ile sulandırılmamalıdır Periferik venden 250 ml Santral venöz kateterden 100 ml Kas içi uygulama ve bolus enjeksiyon

yapılması önerilmez

Uygulama Aynı infüzyon sıvısında başka ilaçlarla

birlikte uygulanmamalıdır İlaç verilmeden önce ve sonra kateterin %

5 dekstroz ile yıkanması önerilmektedir İlaç verilmeden hemen önce ve sonra

olası etkileşim nedeniyle heparin ve serum fizyolojik kullanılmamasına dikkat edilmesi gerekmektedir

Doz VREF infeksiyonlar

7.5 mg/kg 8 saat arayla Komplike deri infeksiyonları

7.5 mg/kg 12 saat arayla Çocuklarda (< 16 yaş) kullanımı ile ilgili yeterli

veri yoktur Hamilelik açısından kategori B

Kesin endikasyon var ise kullanılmalıdır Hayvanlarda anne sütüne geçtiği gösterilmiştir

İnsanlarda yapılmış bir çalışma yoktur

Doz Ayarlaması Gerektirmez Renal yetmezlik Diyaliz Hepatik bozukluk Yaşlılık

İlaç Etkileşimi Siklosporin Diazepam Diltiazem Lidokain Levostatin Karbamazepin

Midazolam Nifedipim Terfenadin Nevirapin İndinavir Ritonavirin

Sitokrom P 450 3A4 enzimini inhibe eder

Yan Etki Uygulama yerinde

Enflamasyon, ağrı, ödem ve lokal reaksiyonlar

Öneri sıvı miktarının artırılması Bulantı, kusma ve ishal (% 5) Artralji ve/veya miyalji öneri

Öneri doz azaltımı Hiperbilirübinemi

Yan Etki Eozinofili Gama gulutamil transferaz artışı Serum kreatinin artışı Anemi Trombositopeni

Kinopristin/dalfopristin: Özet Kullanımdaki ilk parenteral streptogramindir Gram pozitif mikroorganizmalara etkili Dar spektrumlu bir antibiyotik Direnç açısından sorun oluşturan

mikroorganizmalara karşı etkili Çoğul dirençli S. aureus Vankomisin dirençli E. faecium Penisilin dirençli S. pneumoniae

Gram pozitif infeksiyonların tedavisinde önemli bir seçenektir

Ertapenem

Ertapenem Parenteral uygulanan bir 1- metil

karbapenem antibiyotik 1. karbondaki metil grubu renal

dehidropeptidaz-1’e karşı dayanıklılık sağlar

2. karbondaki anyonik yan zincir proteinlere yüksek oranda bağlanmasını sağlar Serum yarı ömründe uzama

Etki Spektrumu Etkinliği imipeneme benzer

Gram pozitif mikroorganizmalar Gram negatif mikroorgnizmalar Penisiline dirençli pnömokok ESBL veya AmpC betalaktamaz yapan,

sefalosporinlere dirençli Gram-negatif enterik çomaklar

Anaeroblar

Ertapenemin İn Vitro Etkinliği Enterobacteriaceae’ ye genelde

imipenemden daha etkin P. aeruginosa, E. cloacae ve Acinetobacter

türlerine imipenem kadar etkin değil C. difficile dışındaki anaeroplara imipenem

kadar etkin

Konsantrasyona bağlı etkisi yok Gram pozitif koklara 1.3-2.4 saat PAE

gösteriyor

Livermore, et al. AAC 2001; 1860-7

Fuchs, et al. AAC 2001; 45: 1915-8

Hoelman, et al. AAC 2002; 46:220-4

Odenholt, et al. AAC 1998;42: 2365-70

Renal Yetmezlikte Doz Ayarlaması

Kreatin klirens

ml/dakika

Renal Yetmezlik

DozGram/gün

>90 Yok 160-90 Hafif 130-60 Orta 1 30 İleri 0.5

“End stage” 0.5Günlük doz hemodiyalizden önceki 6 saat içinde verilmişse,

hemodiyaliz sonrası 0.15g’lık ek doz gereklidir.

Ertapenem Kullanım Endikasyonları Komplike intraabdominal

infeksiyonlar Komplike üriner sistem infeksiyonu Akut pelvik infeksiyon Komplike deri-yumuşak doku

infeksiyonu Toplum kökenli pnömoniGünde tek doz 1 gram

Yan Etki İshal 4.3 Bulantı 2.9 Baş ağrısı 2.1 Kusma 1.0 Filebit 1.3 ALT yüksekliği 4.8

Ertapenem: Özet Enterobacteriaceae’ de imipenemden etkin P. aeruginosa, Acinetobacter ve Enterokoklara

imipenemden daha az etkin Anaerobik etkinlik Toplum kökenli polimikrobiyal infeksiyonlarda ampirik

tedavi Pnömoni Deri ve yumuşak doku İntraabdominal Komplike üriner sistem

İlaç etkileşimi ve yan etki minimaldir Günde tek doz uygulama Ayaktan parenteral antibiyotik tedavisi (APAT)

Sonuç Direnç sorununda artış mevcut Toplum kökenli pnömoni

Telitromisin Sefditoren Ertapenem

Hastane kökenli pnömoni Linezolid Kinopristin/dalfopristin