Upload
others
View
5
Download
0
Embed Size (px)
Citation preview
Tayfun Özçelik
Moleküler Biyoloji ve Genetik Bölümü, Bilkent Üniversitesi Fen Fakültesi, Ankara
Yeni nesil dizileme yaklaşımları ışığında kanser genomuna bakış
Genetik çeşitliliğin en önemli kaynağı mutasyonlardır.
JR Lupski et.al. Cell 147, 32 – 43 (2011)
De novo mutasyonların etkileri eski mutasyonlara oranla çok daha büyüktür
İnsanlarda de novo mutasyon hızı 1930’lardan beri araştırılıyor!!!
Manhattan projesi ve nükleer dünya düzeni
NASA projesi ve uzay çağı
CERN projesi ve parçacık fiziği
Genom projeleri ve nanobiyoteknoloji
E D. Green et al. Nature 470, 204-213 (2011) doi:10.1038/nature09764
2 0 0 0 - 2 0 1 0 D ö n e m i
50,000 kat hızlanmış, 15,000 kat ucuzlamış dizileme
4000 adet tamamlanmış genom projesi
Nature. 2010 Apr 1;464(7289).
Nature; Vol 488; August 2012
Nature Genetics; Volume 44; Number 10; October 2012
Nature Genetics; Volume 44; Number 11; November 2012
İnsanlarda de novo tek nükleotid değişim hızı : 1.2 x 10-8/nesil
E D. Green et al. Nature 470, 204-213 (2011) doi:10.1038/nature09764
Genomların yapısını anlamak
Genomların biyolojisini anlamak
Hastalıkların biyolojisini anlamak
Tıp bilimini geliştirmek
Sağlık hizmetlerinin gelişmesi
1990-2003 İnsan Genom Projesi
2004-2010
2011-2020
2020 ötesi
E S. Lander. Nature 470, 187-197 (2011) doi:10.1038/nature09792
Evrimsel korunmuşluk haritaları
Kromatin yapısı haritaları
Hastalık yatkınlığı haritaları
Kanser genomu haritaları
Doğuştan gelen mütasyonlar Somatik mütasyonlar
"This interesting research shows how studying the DNA of
twins can shed light on the genetic mistakes that first initiate
cancer in children and the subsequent faults that occur as the
cancer evolves.” Dr Julie Sharp of Cancer Research UK
Akut Lenfoblastik Lösemi
Cevaplandırılmamış soru: Pre-lösemik klonun lösemiye evrilmesine neden olan mütasyonların zamanlaması
(pre- ve postnatal).
Zigot
Doğum
Strateji: Pediatrik B-hücresi prekürsör ALL tanısı almış tek yumurta ikizlerinde normal ve tümör
hücrelerinde tüm genom dizilemesi.
Doku Mütasyon İkiz 1 İkiz 2 Zamanlama
Tümor + + + Prenatal
Normal -
Tümor + + - Postnatal
Normal -
Sonuçlar
Tüm genom dizilemesi özeti
Twin 1.A Twin 1.B Twin 2.A Twin 2.B
Normal Tumor Normal Tumor Normal Tumor Normal Tumor
Gross mapping yield (Gb) 190 180 186 187 189 192 196 186
Fully called genome fraction 0,95 0,94 0,94 0,95 0,95 0,93 0,96 0,94
Partially called genome fraction 0,01 0,01 0,01 0,01 0,01 0,02 0,01 0,01
% genome > 10x coverage 96,2 95,8 95,6 95,9 95,9 95,4 96,3 95,8
% genome > 20x coverage 92,9 91,4 90,6 92,3 91,8 89,9 93,4 91,2
Average coverage 61,3 58,0 59,6 60,5 60,9 61,3 63,0 59,9
İkizlerde (1A ve 1B) 6 adet kromozomlar arası yeniden düzenlenme görülüyor.
•Tanımlanan yegane füzyon ürünü ETV6-RUNX1. •The 5q32 and 9p13.3 breakpoint featured a 111-bp insert mapping to chromosome 12.
E S. Lander. Nature 470, 187-197 (2011) doi:10.1038/nature09792
Evrimsel korunmuşluk haritaları
Kromatin yapısı haritaları
Hastalık yatkınlığı haritaları
Kanser genomu haritaları
Doğuştan gelen mütasyonlar Somatik mütasyonlar
Mütasyon yaşı – Allel frekansları – İlişkilendirme çalışmaları – Sebep-Sonuç ilişkisi
John McClellan & Mary-Claire King, Cell 141, April 16, 2010.
175
%90
Hemoglobinopati allelleri (malaria) MHC – Otoimmün hastalıklar APOE4 – Alzheimer hastalığı
Cryptic population stratification
Sebebi bilinmeyen toplum katmanlaşması
%35
Rs4307059 - Otizm 0.65 H / 0.61 K (OD = 1.19, p = 3.4x10-8)
Avrupa toplumları “risk variant” frekansları 0.21 to 0.77
Common Disease – Common Allele Common Disease – Many Rare Alleles
Kalıtsal hastalıklarda genetik heterojenite.
Kalıtsal meme kanseri.
Otizm ve şizofreni. McClellan J, King MC. Cell 141:210-7 (2010).
Leo Tolstoy 1828-1910
Every unhappy family is unhappy in its own way.
Her kederli ailenin kederi kendine özgündür.
15. yy Piri Reis haritası – İstanbul Üniversitesi. Akdeniz havzasına uzaydan bakış.
Human tragedies – Scientific opportunities
With the permission of A.H. Bittles
With the permission of Istanbul University.
Akraba evlilikleri ve endogami
The Lady says:
Listen to my declaration
The two in red are my father’s brothers.
The two in green re my mother’s brothers.
The two in white are my children and I, mother,
Have from these six the father as my husband,
Without consanguinity relations forbidding this.
The two sons in red say:
We would hate it would not be known
That our niece was given to our father,
Because she is not our father’s niece
What no body would easily guess.
The two in green say:
It is strange to see in this picture
That he is our natural father and married our niece,
But this does not regret us..
The two in white say:
The old man is father of all of us
The lady is mother of both of us.
But say how can it be
That our brothers are our mother’s uncles.
N i j m e g e n B u l m a c a s ı
Hanım der ki:
Beni dinleyin
Kırmızılı ikili babamın kardeşleridir.
Yeşilli ikili annemin kardeşleridir.
Beyazlı ikiIi benim oğullarımdır, ve,
Bu altı çocuğun babası olan bu adam benim kocamdır,
Aramıza akraba evliliği de yoktur.
Kırmızılı iki oğul der ki:
Duyduk duymadık demeyin
Yeğenimizi babamızla evlendirdiler,
Ama kimseler bilmez ki.
Bu kadın babamızın yeğeni değildir.
Yeşilli iki oğul der ki:
Bu resmin garabeti şudur ki
Yeğenimizi babamıza verdiler.
Ama ne gam ne keder, olur böyle şeyler.
Beyazlı iki oğul der ki:
Yaşlı adam hepimizin babasıdır,
Bu hanım da ikimizin anasıdır.
Ama nasıl oluyor ki
Ağbilerimiz annemizin amcası ve dayısıdır.
Mütasyon nerede ??? Mütasyon ne zaman oldu ???
PRE-PARENTAL (mendelian) PARENTAL (de novo)
POST-PARENTAL (post zigotik)
GWAS Bağlantı-Linkage
Yeni-nesil dizileme