1

Zapalenie i wstrząs

Zapalenie• Uporządkowany proces zachodzący w unaczynionej tkance w odpowiedzi na czynnik

uszkadzający– Fizyczny– Chemiczny– Biologiczny

• Jest reakcją obronną, bedącą częścią odpowiedzi wrodzonej i nabytej układu odpornościowego

– Nieswoistą– Swoistą

• U podłoża procesu leżą zmiany w naczyniach krwionośnych prowadzące do– Zwiększenia ukrwienia– Zwiększenia przepuszczalności ścian naczyń krwionośnych dla

• Związków wielkocząsteczkowych– Włóknik– Przeciwciała– Dopełniacz

• Komórek układu immunologicznego– Neutrofile (eozynofile)– Monocyty/makrofagi– Limfocyty

Zapalenie Zapalenie

Zapalenie

• Współistnieją obok siebie procesy i czynniki nasilające stan zapalny, oraz procesy i czynniki zmniejszające natężenia zapalenia.– Procesy krzepnięcia krwi/procesy fibrynolizy– Sekrecja aktywatorów/sekrecja inhibitorów– Prozapalne/przeciwzapalne działanie tych samych mediatorów

• Histamina• prostaglandyny

• Przebieg zapalenia zależy od zmieniającego się w czasie natężenia obu tych komponent. Tylko jednoczesne zachodzenie tych przeciwstawnych procesów pozwala na kontrolowanie jego przebiegu.

• W warunkach prawidłowych w okresie początkowym przeważająprocesy prozapalne, w okresie późniejszym przewagę zaczynająmieć procesy przeciwzapalne

•

Zapalenie

• W warunkach patologicznych– Niewystarczające nasilenie procesów

prozapalnych w początkowym okresie zapalenia

• Brak wystarczającej obrony przed czynnikiem uszkadzającym

– Zbyt duże nasilenie procesów prozapalnych w końcowym okresie zapalenia

• Uszkodzenie tkanek i narządów przez proces zapalny, a nie przez czynnik uszkadzający

2

Zapalenie• W zapaleniu biorą udział wyspecjalizowane komórki i substancje chemiczne

– Komórki krwi• Granulocyty obojętnochłonne• Monocyty• Limfocyty T i B• Płytki krwi

– Komórki „stacjonarne”• Mastocyty• Komórki śródbłonka naczyń• Makrofagi• Fibroblasty

– Mediatory• Autokrynowe• Parakrynowe• Endokrynowe

– Chemokiny• CCL2. CCL3, CCL5, CXCL8

– Cytokiny• IL-1, IL-4, IL-6, IL-8, TNFalfa

Zapalenie

Kim Newton, and Vishva M. Dixit Cold Spring Harb Perspect Biol 2012;4:a006049

Zapalenie• Faza naczyniowa

– Rozszerzenie naczyńkrwionośnych

– Zwiększenie ukrwienia tkanki• Faza wysiękowa

– Wzrost przepuszczalności ścian naczyń włosowatych

– Ucieczka albumin i fibrynogenu do przestrzeni pozanaczyniowej

– Ucieczka wody do przestrzeni pozanaczyniowej

– Powstanie obrzęku– Zmniejszenie przepływy krwi– Kwasica metaboliczna

• Faza komórkowa– Przechodzenie neutrolili przez

śródbłonek naczyniowy– Przechodzenie makrofagów przez

śródbłonek naczyniowy

Zapalenie

Zapalenie

• DAMPs (damage-associated molecular pattern molecules)– HMGB1– HSP– DNA i RNA– Białko S100– Metabolity puryn

• ATP• Adenozyna• Kwas moczowy

– Produkty degradacji kwasu hialuronowego

• PAMPs (pathogen-associated molecular pattern molecules)– Kwas lipotejchojowy

(TLR2)– Peptydoglikany– dsRNA (TLR3)– LPS (TLR4) – Flagellina (TLR5)– ssRNA w ednosomach

(TLR7)– Oligonukleotydy bogate w

G (TLR8)– Niemetylowane sekwencje

CpG (TLR9)

Zapalenie

• RAGE – receptor dla końcowych produktów zaawansowanej glikozylacji (Receptor for Advanced Glycation End-products)

• TLR – receptor Toll-podobny (Toll-like receptor)

• TREM-1 – receptor aktywujący komórki szpikowe (Triggering Receptor Expressed on Myeloid Cells)

3

Zapalenie Zapalenie

• Cząsteczki adhezyjne– ICAM-1

– ICAM-2

– VCAM-2

• Interleukiny– TNFalfa

– IL-1B

– IL-6

– IL-8

• COX-2

Mastocyty Mastocyty - mediatory

• Magazynowane– Histamina– Serotonina– Heparyna– Tryptaza– Chymaza– Fosfolipazy– IL8– Substancja P– TNFalfa

• Syntezowane– Prostaglandyna E2,

D2– Tromboksan– Leukotrien C4, B4– Czynnik aktywujący

trombocyty– Interleukiny (różne)– TNFalfa– VEGF– PDGF

Mastocyty - receptory• Aktywujące

– Adenozynowe (A2A, A2B, A3) –degranulacja

– Dopełniacz (C3a, C5a) –degranulacja

– Immunoglobulinowy FcetaRI –degranulacja

– HistaminowyH1, H2 – wzmaganie degranulacji

– Neurokininowy (NK1, NK2, NK3) – degranulacja

– Estrogenowy E1 – zwiększa uwalnianie mediatorów

– Toll-like 1-9 – indukcja produkcji cytokin

– Purynowy P1 – degranulacja (adenozyna)

– Purynowy P2 – degranulacja (ATP)

• Hamujące– Adrenergiczny Beta2 –

hamowanie degranulacji– Kanabinoidowy CB2 – hamowanie

degranulacji– Histaminowy H4 – hamowanie

degranulacji– Progesteronowy P1 – zmniejsza

uwalnianie mediatorów

Neutrofile

4

Neutrofile

• Receptory– Wykrywające patogeny

• Toll-podobne• Receptory dla peptydów formylowanych

– Chemotaksyjne• Chemokinowe• Leukotrienowe• Dla PAF

– Interleukinowe– Adhezyjne

• Selektynowe• Integrynowe

– Receptory dla przeciwciał

Neutrofile

• Fagocytoza– Enzymy lityczne– Wybuch tlenowy

• Uwalnianie enzymów litycznych– Kolagenaza– Elastaza– Katepsyna G

• Regulacja procesu zapalnego– Kininy– Prostaglandyny

• Prezentacja antygenów

Diapedeza

• Białka adhezyjne– Integryny

• Beta 1• Beta 2• Beta 3

– Selektyny• Selektyna L

– leukocyty• Selektyna P i E

– Pobudzone endoteliocyty

– Adhezyny• ICAM-1, ICAM-2• VCAM-1

– Kadheryny• PECAM-1

Neutrofile

• Aktywacja– Receptory Toll-

podobne– TNF-alfa– IFN-gamma– IL-8

• Marginalizacja (chemokiny)– selektyny

• „Toczenie się”– Integryny

• Parietalizacja– Integryny, kadheryny

• Diapedeza– Chemokiny

Neutrofile Neutrofile

5

Eozynofile Monocyty i makrofagi

Makrofagi

• Receptory– Wykrywające patogeny

• Toll-podobne• Receptory dla peptydów formylowanych

– Chemotaksyjne• Chemokinowe• Leukotrienowe• Dla PAF

– Interleukinowe– Adhezyjne

• Selektynowe• Integrynowe

– Receptory dla przeciwciał

Limfocyty

Limfocyty

• Limfocyty NK– Odporność wrodzona

• Limfocyty Tc– Odporność nabyta

• Limfocyty Th– Odporność nabyta

• Limfocyty Tgamma/delta– Odporność nabyta

• Limfocyty B– Odporność nabyta

Limfocyty

• Odgrywają niewielką rolę w zapaleniach ostrych– Przeciwciała wytwarzane przez limfocyty B

mogą odgrywać dużą rolę w zapaleniach ostrych wywoływanych przez drobnoustroje

• Klasyczna droga aktywacji dopełniacza

• Odgrywają dużą rolę w zapaleniach przewlekłych

6

Zapalenie

• Czynniki chemotaktyczne– Produkty rozpadu drobnoustrojów– Składniki dopełniacza C3a, C5a– Leukotrien B4– Produkty peroksydacji lipidów

• 4-hydroksyeksenal (HHE)• 4-hydroksyoktenal (HOE)• 4-hydroksynonenal (HNE)

– Cytokiny• IL-8 (neutrofile)• MCP-1 (monocyte chemotactic protein-1)

Trombocyty

Trombocyty• Ziarnistości alfa

– Selektyna P– TGFbeta– PDGF– IGF-1– FGF– VEGF– Czynnik von Wildebranda– Czynnik krzepnięcia V– Czynnik krzepnięcia XI– Czynnik krzepnięcia XIII– Cytokiny– Prekursory C3 i C4

• Ziarnistości delta– Serotonina– ATP/ADP– Wapń

• Ziarnistości gamma– Enzymy lizosomalne

• Ziarnistości lambda– Enzymy trombolityczne

• TXA2 (tromboksan)– COX-1

• Nieodwracalna inhibicja przez aspiryne

• PAF (platelet activating factor)

Rola trombocytów

• Uwalniają czynniki chemotaktyczne i wzrostowe

• Wpływaja na interakcje pomiędzy innymi komórkami– Neutrofilami– Makrofagami– Fibroblastami

• Wpływają na przepuszczalność naczyńkrwionośnych

Sródbłonki Śródbłonki

7

Śródbłonki Rola endoteliocytów

• Produkują NO rozszerzający naczynia krwionośne• Produkują prostacyklinę (PGI2) działającą

przeciwzakrzepowo• Posiadają cząsteczki adhezyjne

– Selektyna P– Selektyna E– ICAM-1– ICAM-2– VCAM– PECAM-1

• Regulują przepuszczalność naczyń krwionośnych

Miocyty gładkie Zwieracze przedwłośniczkowe

Miocyty gładkie

• Reguluja przepływ krwi w naczyniach krwionośnych– Rozkurcz

• NO• Prostacyklina• Histamina• Prostaglandyny D2, E2• Adenozyna• Bradykinina• PAF• Substancja P

– Skurcz• Adrenalina• Tromboksan• Wazopresyna• Acetylocholina (receptor muskarynowy)

Zapalenie - czynniki

• Aminy naczynioaktywne– Histamina– Serotonina

• Białka osoczowe– System kinin– Układ dopełniacza– Układ

krzepnięcia/fibrynolizy

• Mediatory lipidowe– Prostaglandyny– Leukotrieny– Lipoksyny– PAF

• Cytokiny– TNFalfa– Interleukina-1– Interleukina-2– Interleukina-6– Interleukina-8– Interleukina-10

• Produkty fagocytów– Białka kationowe– Proteazy obojętne– Reaktywne formy tlenu

• Tlenek azotu (NO)

8

Zapalenie• Rozszerzenie naczyń

– Prostaglandyny• PGE2, PGD2, PGF2alfa, PGI2

– Tlenek azotu• Zwiększenie przepuszczalności

naczyń– Histamina– Bradykinina– Leukotrieny

• C4, D4, E4– PAF– ROS

• Chemotaksja– C3a, C5a– Leuktrien B4– IL-8– Produkty rozpadu bakterii

• Ból– PGE2– Bradykinina

• Gorączka– IL-1. IL-6– TNFalfa– PGE2

• Uszkodzenie tkanek– Enzymy lizosomalne– ROS– NO

Histamina

• Rozszerza naczynia– H1

• Pobudzenie receptorów bólowych– H1

• Zwiększa przepuszczlność naczyń– H1, H2

• Działanie przeciwzapalne– H2

Bradykinina

• Ból– Receptory B1

• Rozszerzenie naczyń– Receptor B2

• Skurcz oskrzeli– Receptor B2

Kwas arachidonowy

Kwas arachidonowy

• Nie należy do NNKT• Nieobecny w produktach

pochodzenia roślinnego• Wytwarzany z kwasu

linolenowego• Niektóre zwierzęta (kot) nie

produkują kwasu arachidonowego – muszą go pobierać z pożywieniem

• Musi być dostarczany przy niedoborach kwasu linolenowego

• Służy do produkcji prostanoidów, leukotrienów, lipoksyn i anandamidu (ligand receptorów kanabinoidowych)

Kwas arachidonowy

9

Prostaglandyny

• PGD2– Różnicowanie płciowe u samców (interakcja z SRY)– Regulacja temperatury ciała

• PGE2– Regulacja funkcji mięśni gładkich przewodu

pokarmowego– Obniżanie produkcji soku żołądkowego– Zwiększanie produkcji śluzu w żołądku– Zwiększenie filtracji w kłębkach nerkowych

• PGF2alfa– Kurczy mięśniówke macicy

PROSTAGLANDYNY

• Działanie prozapalne (PGE2, PGD2, TXA2)– Rozszerzenie naczyń krwionośnych– Wzrost przepuszczalności naczyń– Sensytyzacja receptorów

• Histaminowych• Bradykininowych

• Działanie przeciwzapalne (PGD2, PGJ2, PGI2)– Hamowanie ekspresji białek adhezyjnych śródbłonków

– Hamowanie migracji monocytów– Obniżanie aktywności iNOS

Cyklooksygenazy

• COX-1– Forma konstytutywna

• Występuje we wszystkich tkankach• Produkuje prostaglandyny w warunkach

fizjologicznych i patologicznych

• COX-2– Forma indukowalna

• Ekspresja uruchamiana pod wpływem czynników prozapalnych

• Forma konstytutywna w mózgu i nerkach

Leukotrieny i lipoksyny

Leukotrieny i lipoksyny

• Leukotrieny (LTA4, LTB4, LTC4)– Rozszerzenie naczyń krwionośnych– Wzrost przepuszczalności naczyń– Migracja leukocytów– Skurcz oskrzelików

• Lipoksyny (LXA4, LXB4)– Hamowanie chemotaksji– Hamowanie transmigracji– Hamowanie aktywacji NFkappaB– Hamowanie produkcji ROS

Mediatory przeciwzapalne

• Epimery lipoksyn– Produkowane z kwasu arachidonowego przez

COX-2 acetylowaną kwasem acetylosalicylowym

• 15-epi-lipoksyna A4

• 15-epi-lipoksyna B4

• Resolwiny– Produkowane z kwasów omega-3 przez COX-

2 modyfikowaną kwasem acetylosalicylowym

10

Glikokortykosterydy (kortyzol)

• Indukują ekspresję anneksyny (lipokortyny)– Inhibicja fosfolipazy A2

• Inhibicja COX-1 i COX-2

• Zmniejszenie syntezy białka – Zmniejszenie ekspresji COX-2

• Powodują niekontrolowaną hyperglikemię

Dopełniacz

Białka ostrej fazy

• Produkowane ogólnoustrojowo (wątroba)– Pozytywne

• Białko C-reaktywne (CRP)• Składniki układu dopełniacza• Ferrytyna• Ceruloplazmina• Amyloid surowicy• Haptoglobina• Fibrynogen

– Negatywne• Albumina• Transferyna• Transkortyna• Antytrombina

Faza naczyniowa

• Histamina

• Bradykinina

• Prostaglandyny

• Leukotrieny

• PAF

Faza wysiękowa

• Histamina

• Bradykinina

• Prostaglandyny

• Leukotrieny

Faza komórkowa

• Leukocyty– Neutrofile– Monocyty/makrofagi

• Chemotaksja– Chemokiny– Leukotrien B4

• Białka adhezyjne– Selektyny– Integryny– ICAM, VCAM, PECAM

• Fagocytoza– Enzymy lityczne– Wybuch tlenowy

11

Zapalenie Czynniki regulacyjne zapalenia

• Prozapalne– TNFalfa– IL-1– IL-8– IL-12– IL-15– NO (stany przewlekłe)

• Przeciwzapalne– IL-4– IL-10– IL-13– TGFbeta– NO (stany ostre)– CO– H2S– Rozpuszczalne

receptory dla TNFalfa– IL-1RAP (IRAP)

Stan zapalny w niedotlenieniu

• Niedotlenienie powoduje uwolnienie adenozyny– Degranulacja komorek tucznych

• Niedotlenienie powoduje wzrost produkcji ROS– Dysfunkcja mitochondriów (nadmiar elektronów)– Obniżenie aktywności oksydazy cytochromowej

• Uszkodzenie reperfuzyjne powoduje nasilenie produkcji ROS

• Produkty peroksydacji lipidów są substancjami chemotaktycznymi dla neutrofilów

• Neutrofile indukują stan zapalny– Produkcja ROS

Zapalenie – udział układu nerwowego

Zapalenie – wpływ układu nerwowego

• Stymulacja nerwu błędnego– Hamowanie aktywacji makrofagów

• Receptory nikotynowe na makrofagach

– Obniżenie produkcji TNF

• Regulacja funkcji przysadki– Regulacja wydzielania ACTH

• Regulacja wydzielania glikokortykoidów

SIRS (systemic inflammatory response syndrome)

• Ogólnoustrojowa odpowiedź zapalna organizmu (burza cytokinowa)– Czynniki infekcyjne (posocznica)– Czynniki nieinfekcyjne

• Ciężkie urazy• Oparzenia• Ostre zapalenie trzustki

• Upośledzenie krążenia w jelitach powoduje przedostanie się do krążenia endotoksyn bakterii Gram-ujemnych

• Niedotlenienie tkanek wywołuje w nich stan zapalny• Niewydolnośc produkcji cytokin antyzapalnych (paraliż

immunologiczny)

12

SIRS• Objawy

– Apatia– Brak apetytu– Gorączka– Hiperglikemia– Leukocytoza z formami niedojrzałymi– Rozszerzenie naczyń krwionośnych

• Zaczerwienione błony śluzowe• Zmniejszony CRT

– Tętno skaczące– Przyspieszenie tętna– Szmery sercowe– Hiperwentylacja– Biegunka (niekrwotoczna)– Wzmożona krzepliwość krwi– Wzrost aktywnośći fosfatazy alkalicznej

(enzymy wątrobowe)– Hipoalbuminemia

CARS (compensatory anti-inflammatory response syndrome)

• Odwrócenie reakcji zapalnej– Dysfunkcja limfocytów Th– Apoptoza limfocytów– Redukcja ekspresji MHC2 na

monocytach– Wytwarzanie IL-10, IL-4– Wytwarzanie TGFbeta– Wytwarzanie PGE2– Uwolnienie kortyzolu

• Brak reakcji zapalnej skóry• Hypotermia• Leukopenia• Ryzyko hypoglikemii• Immunosupresja• Podatność na infekcje

Two-strike phenomenon

• Zjawisko immunosupresji po wyprowadzeniu ze wstrząsu septycznego

• Wrażliwość na powtórne zakażenie po zwalczenie pierwotnej przyczyny posocznicy

• Chory umiera po wyprowadzeniu ze wstrząsu septycznego na zakażenie niezwiązane z pierwotnąchorobą

• Jest przyczyną wysokiej śmiertelności chorych poddawanych intensywnej terapii

Zapalenie przewlekłe

Zapalenie przewlekłe

• Naciek limfocytarny i makrofagowy– Makrofagi wydzielaja mediatory stanu zapalnego– Limfocyty wydzielaja limfokiny

• IFNgamma – stymuluje makrofagi– Uwalnianie enzymów proteolitycznych

• Metaloproteazy– Kolagenaza– Stromelizyna– metaloelastazy

• Proteazy serynowe– Trypsynopodobne– Elastazopodobne– Subtylizynopodobne

– Produkcja dużych ilości ROS• Peroksydacja lipidów• Uszkodzenie DNA• Aktywacja karcinogenów pośrednich

– Zwiększenie ryzyka transformacji nowotworowej

Zapalenie przewlekłe

13

Zapalenie przewlekłe

Wstrząs

Wstrząs

• Stan uogólnionej hipoperfuzji tkankowej prowadzący do niewystarczającego natlenowania tkanek w stosunku do zachodzących procesów metabolicznych

• Obniżona perfuzja tkanek zachodzi w wyniku– Spadku objętości krwi krążącej– Spadku rzutu serca– Redystrybucji krwi skutkującej spadkiem objętości

krwi krążącej • W procesie rozwoju wstrząsu podstawową rolę

odgrywa mechanizm dodatniego sprzężenia zwrotnego prowadzący do tzw. „błędnego koła”

Błędne koło (circulus vitiosus)Zmniejszony dopływ krwi do serca

Zmniejszona objętość minutowa

Zmniejszony przepływ krwi

Niedotlenienie tkanek

Kwasica metaboliczna

Rozszerzenie naczyńobwodowych i wzrost przepuszczalności

Zastój obwodowy i utrata wody do tkanek (obrzęki)

Zmniejszona objętość krwi krążącej

Rodzaje wstrząsu – podziałkliniczny

• Wstrząs hypowolemiczny– Krwotok– Utrata wody (oparzenia)– Urazy (złamania)

• Wstrząs kardiogenny– Zawał– Arytmie– Wady serca

• Zerwanie strun ścięgnistych

• Wstrząs obturacyjny– Zwężenie ujścia aorty– Zator płucny

• Wstrząs septyczny– Posocznica

• Wstrząs anafilaktyczny• Wstrząs neurogenny

– Uszkodzenie CUN– Uszkodzenie poprzeczne rdzenia kręgowego

Wstrząs hypowo-lemiczny

14

Wstrząs redystry-bucyjny

Wstrząs krążeniowy

Rodzaje wstrząsu – podziałpatofizjologiczny

• Hypowolemiczny – spowodowany zmniejszeniem objętości krwi krążącej– Krwotok– Utrata wody

• Wymioty• Biegunka• Kwasica ketonowa (w cukrzycy)

– Utrata płynów tkankowych (oparzenia)• Krążeniowy – spowodowany niewydolnością krążenie krwi

– Niewydolność serca• Arytmia• Wady zastawek (pęknięcie strun ścięgnistych)• Kardiomiopatie• Zawał serca

– Tamponada serca– Zwężenie ujścia aorty– Zator płucny

• Dystrybucyjny – spowodowany przemieszczeniem części krwi krążącej– Septyczny– Anafilaktyczny– Endokrynny– Neurogenny

Fazy wstrząsu

Faza początkowa

• Spadek cisnienia krwi

• Niedotlenienie komórek

• Akumulacja pirogronianu

• Konwersja pirogronianu do mleczanu

• Kwasica mleczanowa

Faza skompensowana

• Spadek ciśnienia wywołuje odruch z baroreceptorów aorty i tętnicy szyjnej– Przyspieszenie tętna

• Reakcja na spadek ciśnienia• Wyrzut adrenaliny i noradrenaliny

– Noradrenalina – skurcz naczyń obwodowych– Adrenalina – przyspieszenie tętna

• Aktywacja układu renina-angiotensyna– skurcz naczyń obwodowych

» Skóra» Układ pokarmowy

– Słaba perfuzja nerek – mała ilość moczu (OLIGURIA)• Centralizacja krążenia

– Chłodna skóra kończyn

• Kwasica metaboliczna– Przyspieszone oddychanie (tachypnoe)

• Pobudzenie psychiczne, niepokój

15

Faza zdekompensowana• Niedotlenienie komórek

– Zaburzenia równowagi sodowo-potasowej• Ucieczka potasu z komórek

– Kwasica metaboliczna• Rozszerzenie naczyń obwodowych (hypotonia)• Zaburzenia układu oddechowego• Zaburzenia funkcji nerek (OLIGURIA - ANURIA)

• Zmniejszone ukrwienie– Serca (bóle dławicowe)– Mózgu (zaburzenia świadomości)

• Ośrodek krążeniowo-oddechowy– Tętno skaczące– Oddychanie patologiczne

• Uruchomienie reakcji zapalnej w niedotlenionych tkankach– Zwiększenie przepuszczalności naczyń

• Obrzęki obwodowe• Zagęszczenie krwi

– Zaburzenia krążenia obwodowego– Zaburzenie ukrwienia jelit – WSTRZĄS SEPTYCZNY

• Wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC)– Obrzęk płuc– Martwica kanalików nerkowych– Dysfunkcja wątroby

Faza późna (wstrząs oporny -zapaść)

• Dochodzi do załamania funkcji organów– Mózgu– Nerek

• Ostra martwica kanalików nerkowych• ANURIA

– Watroby– Jelit

• Inwazja mikroflory jelitowej– Serca

• Objawy– Bradykardia– Niewyczuwalne tętno– Spadek ciśnienia tętniczego– Bradypnoe– Anuria– Obniżenie temperatury ciała– Blade błony śluzowe

Faza późna (wstrząs oporny -zapaść)

• Agregacja erytrocytów

• Agregacja płytek krwi– Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe

(DIC)

• W komórkach brakuje adenozyny– Niemożliwe jest odbudowanie zasobów ATP

Wstrząs hypowolemiczny

• Krwotoki• Oparzenia• Odwodnienie• Rozległe urazy (w tym złamania)

– Złamanie żebra – 125 ml– Złamana kość przedramienia – 250-500 ml– Złamana kość ramienna – 750 ml– Złamana kość podudzia – 500-1000 ml– Złamana kość udowa – 1000-2000 ml– Złamanie miednicy – masywna utrata

Wstrząs hypowolemiczny

• Klasy I – 15% utraty krwi

• Klasy II – 15-30% utraty krwi

• Klasy III – 30-40% utraty krwi

• Klasy IV – powyżej 40% utraty krwi

Wstrząs hypowolemiczny

16

Wstrząs hypowolemiczny

• Tachykardia• Tętno nitkowate • Tachypnoe• Niskie ciśnienie krwi• Nieoznaczalny nawrót kapilarny• Blade błony śluzowe• Anuria• Spadek temperatury

Wstrząs septyczny

• Wstrząs septyczny jest połączeniem wstrząsu kardiogennego, hypowolemicznego i dystrybucyjnego

• Tachykardia• Tachypnoe• Ceglaste spojówki• Przyspieszony CRT• Znaczne podwyższenie lub znaczne obniżenie

temperatury• Znaczna leukocytoza lub znaczna leukopenia• Oliguria

Wstrząs septyczny• Wywołany zakażeniem

– Bakterie G+• Egzotoksyny

– Superantygeny i enterotoksyny ciepłostałe– Hemolizyny i fosfolipazy bakteryjne– A/B toksyny (Schigella ssp, V. cholerae,, B. anthracis)

– Bakterie G-• Endotoksyny

– LPS

– Grzyby

• Wstrząs dystrybucyjny wywołany posocznicą– Zakażenie uogólnione– Zakażenie zlokalizowane

• Ogólnoustrojowe działanie endotoksyn

• Spadek ciśnienia oporny na leczenie płynoterapią– Spadek perfuzji tkankowej– Hypoksja tkankowa

• Uruchomienie reakcji zapalnej (SIRS)– Cytokiny zapalne

• Rozszerzenie naczyń obwodowych• Zwiększenie przepuszczalności naczyń obwodowych• Spadek oporu naczyniowego

• Uruchomienie reakcji przeciwzapalnej (CARS)– Cytokiny przeciwzapalne

• Antagonista receptora IL-1 (IRAP)• IL-4

– Kortyzol

• Zespół niewydolności wielonarządowej (MODS)

MARS (Mixed Antagonist Reaction Syndrome)

Wstrząs septyczny

• LPS łączy się z LBP (LPS-binding protein) w osoczu• Kompleks LPS-LPB łączy się z receptorem Toll-

podobnym (TL4) na monocytach i neutrofilach• Pobudzenie TL4 powoduje aktywacje NFkappaB i

indukcję ekspresji TNFalfa, IL-1 i IL-6 przez leukocyty– Ekspresja TF (tromboplastyny) przez komórki śódbłonka

• Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC)

– Uwalnianie wtórnych mediatorów stanu zapalnego• Rozszerzenie naczyń krwionośnych (hypotensja)• Uszkodzenie endotelium

– Adhezja leukocytów

• Niewydolność serca• Uszkodzenie wątroby

Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC)

• Ogólnoustrojowe uruchomienie procesów krzepnięcia prowadzące do powstawania rozsianych zakrzepów w drobnych naczyniach krwionośnych ciała

• Prowadzi do upośledzenia krążenia w narządach– Uszkodzenie narządów– MODS

• Prowadzi do wyczerpania zasobów czynników krzepnięcia i spadku krzepliwości krwi– Krwotoki

• DIC może być procesem– Nagłym (wstrząs septyczny)– Powolnym (choroby nowotworowe)

Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC)

• Może pojawiać się w– Nowotworach

• Ostra białaczka

– Powikłaniach położniczych– Zakażeniach i posocznicy– Rozległych urazach

• Rany• Oparzenia• Hypertermia• Po rozległych operacjach chirurgicznych

– Ciężkich reakcjach alergicznych– Cieżkich zatruciach

17

Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC)

Rozsiane wykrzepianie wewnątrznaczyniowe (DIC)

• TF (tissue factor) – czynnik tkankowy (tromboplastyna)– komórki śródbłonka (tylko w stanie zapalnym)– Struktury podśódbłonkowe

• Miocyty gładkie• fibroblasty

– Makrofagi/monocyty• Uwalniany przez

– Uszkodzenie tkanek (miocyty gładkie, fibroblasty)– Ekspozycja na interleukiny (komórki ródbłonka)

• IL-1• TNF

– Endotoksyny bakteryjne (monocyty/makrofagi)• Aktywowana trombina krąży w krwiobiegu powodując wytwarzanie mikroskrzepów włóknikowych

– Mikroskrzepy agregują trombocyty i powiększają się• Dochodzi do wyczerpania

– zasobów czynników antykoagulacyjnych• Nasilone wykrzepianie

– Płytek krwi i czynników prokoagulacyjnych• Osłabione wykrzepianie

• Trombina przekształca plazminogen w plazminę– Tromboliza

• Generowanie produktów degradacji fibrynogeny (FDP)– Silne działanie antykoagulacyjne

» Krwotoki– Aktywacja dopełniacza– Aktywacja systemu kinin

• Spadek ciśnienia• Wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych

• WSTRZĄS

Wstrząs kardiogenny

• Spadek wydolności serca powoduje zmniejszenie perfuzji tkankowej– Hypoksja tkankowa– Kwasica mleczanowa– Rozszerzenie naczyń krwionośnych

• Spadek ciśnienia• Zastój w tkankach obwodowych• Dalsze zmniejszenie perfuzji tkankowej

– Uruchomienie reakcji zapalnej» Wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych» Powstawanie obrzęków» Ucieczka wody» Spadek cisnienia

Wstrząs kardiogenny

• Niskie ciśnienie krwi• Tachykardia• Tachypnoe (głębokie oddechy)• Blada skóra i błony śluzowe• Oliguria• Obrzęk płuc• Zaburzenia świadomości• Wypełnione żyły jarzmowe (!)

Wstrząs obturacyjny

• Przeszkoda w przepływie krwi powoduje zmniejszenie perfuzji tkankowej– Hypoksja tkankowa– Kwasica mleczanowa– Rozszerzenie naczyń krwionośnych

• Spadek ciśnienia• Zastój w tkankach obwodowych• Dalsze zmniejszenie perfuzji tkankowej

– Uruchomienie reakcji zapalnej» Wzrost przepuszczalności naczyń krwionośnych» Ucieczka wody» Powstawanie obrzęków» Ucieczka wody do tkanek» Spadek ciśnienia

Wstrząs anafilaktyczny

• Reakcja alergiczna powoduje uwolnienie mediatorów stanu zapalnego– Rozszerzenie naczyń krwionośnych

• Spadek cisnienia krwi• Zatrzymanie krwi w tkankach obwodowych

– Zwiększenie przepuszczalności naczyń krwionośnych• Ucieczka wody z układu krążenia• Powstawanie obrzeków

– Niedotlenienie tkanek• Hypoksja obwodowa• Kwasica mleczanowa

– Rozszerzenie naczyń krwionośnych

18

Wstrząs anafilaktyczny

• Objawy zmienne gatunkowo– Bydło, koń, świnka morska

• Niewydolność oddechowa

– Świnia, królik• Niewydolność krążeniowa

– Pies, kot• Układ pokarmowy

– Biegunka– Wymioty

• Objawy stałe– Świąd– Obrzęki– Niewydolność krążenia

MODS (multi-organ dysfunction syndrome)• Zespół niewydolności wielonarządowej to ostry stan, w

którym funkcja narządów jest zaburzona tak, że homeostaza nie może być utrzymana bez intensywnego postępowania leczniczego

• Dotyczy przynajmniej dwóch, lub więcej, narządów lub układów

• Przyczyny– Niedostateczna perfuzja tkanek– Nadmierne natężenie procesów metabolicznych

• Hipotezy– Jelitowa– Endotoksynowo-makrofagowa– Hypoperfuzyjna– Mitochondrialna

MODS (multi-organ dysfunction syndrome)• Stadium 1

– Lekka zasadowica oddechowa– Hyperglikemia– Oliguria

• Stadium 2– Tachypnoe– Hypokapnia– Hypoksemia– Niewydolność wątroby– Koagulopatie (DIC)

• Stadium 3– Wstrząs– Azotemia– Zaburzenia równowagi kwasowo-zasadowej– Zaawansowana koagulopatia

• Stadium 4– Hypotensja (wymaga stałego podawania wazopresorów)– Anuria– Niedokrwienne zapalenie okrężnicy– Kwasica mleczanowa

MODS (multi-organ dysfunction syndrome)• Apatia• Brak łaknienia• Obniżenie temperatury• Hipoglikemia• Leukopenia z przesunięciem w lewo• Skurcz naczyń krwionośnych

– Bladość lub siność błon śluzowych– Zwiększony CRT

• Spadek wyrzutu serca• Szmery sercowe• Przyspieszenie tętna• Obniżenie ciśnienia• Biegunka krwotoczna• Obniżenie krzepliwości krwi

– Skaza krwotoczna• Kwasica metaboliczna• Upośledzenie czynności serca, nerek, jelit, płuc• Wzrost aktywności enzymów wątrobowych• Hypoalbyminemia

Wstrząs

• Pacjent może cierpieć na różne rodzaje wstrząsu jednocześnie

• Jeden rodzaj wstrząsu może przechodzić w drugi– W późnych fazach każdy wstrząs przechodzi w formę

wstrząsu dystrybucyjnego• Poszczególne fazy wstrząsu przechodzą płynnie

jedna w druga• Poszczególne objawy mogą nie występować u

konkretnego pacjenta

Patofizjologia leczenia wstrząsu• Leczenie wstrząsu zawsze powinno być leczeniem przyczynowym• Działania doraźne są nakierowane na utrzymanie sprawności układu krążenia

– 7,5% NaCl w ciągu 2-5 minut • Psy 4-5 ml/kg• Koty 2 ml/kg

– Izotoniczne roztwory krystaloidów – 0,5-1,0 obj. krwi krążącej• Psy 75 ml/kg w ciągu godziny (do skutku)• Koty 50 ml/kg w ciągu godziny (do skutku)

– Zbytnie rozcieńczenie krwi – obrzęk płuc– Koloidy (dekstran) – 0,1-0,4 obj krwi krążącej– Płynoterapia jest przeciwskazana przy wstrząsie kardiogennym!– Leki inotropowe (dopamina, dobutamina)– Monitorowanie – obserwacja wydalania moczu

• Glikokortykoidy– Działanie przeciwzapalne– Stabilizacja błon komórkowych– Usprawnienie mikrokrążenia– Mogą wywołać hyperglikemię!

• Glukoza– Tylko przy stwierdzonej hypoglikemii

• Wodorowęglany– Przy stwierdzonej kwasicy metabolicznej

• Ochrona przewodu pokarmowego– Ranitydyna – wątpliwości co do skuteczności– Omeprazol

• DIC– Heparyna– Swieze osocze

19

Leczenie wstrząsu• Hypowolemiczny

– Transfuzja krwi– Wlewy preparatów krwiozastępczych

• Krystaloidy• Koloidy

– Tlenoterapia– Leki inotropowe

• Dystrybucyjny– Tlenoterapia– Podanie preparatów kurczących naczynia obwodowe– Podawanie leków inotropowych– Podawanie hypertonicznych roztworów krystaloidów

• 7,5% NaCl

• Kardiogenny– Tlenoterapia– Leczenie niewydolności serca (leki inotropowe)– Niewskazane podawanie płynow (w początkowym okresie!)

• Septyczny– Tlenoterapia– Wlewy krystaloidów

• 7,5% NaCl• Izotoniczne roztwory krystaloidów• Koloidy

– Unikać powstawania obrzęków– Antybiotyki– DIC

• Glikokortykosterydy• Heparyna• Osocze

• NIE PODAWAĆ płynu Ringera z mleczanami!

Gorączka

Gorączka

• Podwyższenie temperatury przy zachowanych zdolnościach termoregulacyjnych ustroju, które ulegają przestawieniu na utrzymywanie wyższej temperatury

• Pirogeny– Egzogenne

• Endotoksyny• LPS• Kompleksy immunologiczne• Alergeny

– Endogenne• IL-1• TNF• IFN• IL-6

• Pirogeny endogenne powodują produkcję prostaglandyn (PGE)– Stymujacja fosfolipazy A2 i uwalnianie kw. arachidonowego– Stymulacja cyklooksygenaz i lipooksygenaz

Gorączka

• Okres wzrostu– 1-24 h

• Powstawanie pirogenów• Przestawianie ośrodków termoregulacyjnych

– Wytwarzanie ciepła w celu podwyższenia temperatury• Skurcz skórnych naczyń krwionośnych• Termogeneza rdzeniowa

• Okres ustalony– Skóra ciepła i sucha, zaczerwieniona– Duże wahania temperatury (do 2 OC)

• Okres zejścia– Zaczerwienienie skóry– Utrata ciepła

• dyszenie

Gorączka

• Stan podgorączkowy

• Gorączka niska

• Gorączka umiarkowana

• Gorączka wysoka

• Hyperpyreksja

Gorączka • G. stała (ciągła)• G. stała wzrastająca

– Najpierw szybki, a potem powolny wzrost• G. stała opadająca

– Najpierw szybki wzrost, a potem powolny spadek• G. zwalniająca

– Wahania temperatury 1-2 OC, ale bez powrotu do normy• G. przepuszczająca

– Napady wysokiej gorączki (kilka godzin), a potem okres bezgorączkowy (kilka godzin)

• G. powrotna– Okresy gorączki i bezgorączkowe trwaja kilka dni

• G. trawiąca– Silne dobowe wahania temperatury (okres narastania – dreszcze, okres spadku

– dyszenie)• G. nieregularna

20

Zmiany w organizmie w gorączce

• Przyspieszenie metabolizmy– Wzrost o 15% na każdy stopień

• Spalanie węglowodanów– Glikogen wątrobowy

• Lipoliza– Upośledzenie trawienia i przyswajania tłuszczów

• Metabolizm mięśni• Termogeneza drżeniowa• Rozpad białek

– Nagromadzenie wody w tkankach• Zatrzymanie sodu

– Wazopresyna– Renina-angiotensyna-aldosteron