ZDRAVLJENJE MDS Z DOBRO PROGNOZO – LOW RISK

Marjana GlaserOddelek za hematologijoUKC Maribor

Mielodisplastični sindromi- MDS

• Skupina heterogenih mieloidnihklonskih bolezni hematopoetskematične celice, katerih značilnost je• neefektivna hematopoeza• citopenija ene ali več linij• možnost prehoda v akutno

mieloblastno levkemijo (AML)

mg

Patofiziologija MDS• vzrok

• neznan ( idiopatska)• kemoterapija, obsevanje , kemikalije,

genetski

• Potek bolezni je zelo različen• indolenten• agresiven

mg

Patofiziologija MDS

Klon MDSMutacija/poškodba DNA

Imune poškodbe

Moteno dozorevanje

Neefektivnahematopoeza

Spremenjeno mikrookolje KM

apoptoza)

okolje

↑ proliferacija

Nenormalnesignalne poti Diferenciacija in

dozorevanje

Patofiziologija MDS

• Začetne stopnje• ↑apoptoza matičnih celic → citopenija

• Napredovala bolezen• Dodatni genetski in epigenetski faktorji

sprožijo proliferacijo nezrelih celic →sekundarna levkemija

mg

Klinične značilnosti MDS

• Posledice citopenije• anemija (90%)

– normocitna ali makrocitna

• trombocitopenija in moteno delovanje

• nevtropenija

• pancitopenija (50%)

• imuni defekt• avtoimune/ vnetne

bolezni (vaskulitis, polimialgia)

• limfatične neoplazije(istočasno kot MDS)

mg

klasifikacije

• Heterogene mieloidne klonalne krvne bolezni

Mednarodni prognostični indeks- IPSS

• malo ali nič blastov v KM

• redek prehod v AL• boljše preživetje

• low risk• dobra prognoza

mg

WHO low risk MDS

• refrakterna anemija s podskupinami• refrakterna anemija s prstanastimi

sideroblasti - podskupine• 5 q sindrom

Low risk MDS

• bolezen starejših ( 22 – 45% > 70 let)

• Zdravljenje usmerjeno v• podaljšanje življenja• ↑kvalitete življenja• redko v aktivno zdravljenje

mg

Glavni klinični problem low riskMDS

• normocitna ali makrocitnaanemija

• netropenija, trombocitopenija

mg

Anemija pri low risk MDS

• Opredelitev anemije pri MDS

• koncentracija Fe• % prstanastih

sideroblastov• pregled KM • citogenetika

• HLA DR15

• Predhodna izključitev drugih vzrokov anemije:• krvavitev iz GIT,

hemoliza,• ↓ Fe, B12 ali folne

kisline, • anemija zaradi KLO

mg

Zdravljenje low risk MDS • opazovanje ( klinično,

kvaliteta življenja)• piridoksin• “low intensity”

terapija• rastni faktorji• transfuzije

eritrocitov • preprečevanje

preobremenitve s Fe

• zdravljenje okužb (antibiotiki, G CSF?)

• preprečevanje krvavitev (TP, aminokapronskakislina )

• TKM - izjemoma

mg

“Low intensity “ terapija MDS

mg

Eksperimentalno zdravljenje lowrisk MDS

• Potencialne terapevtske tarče MDS• apoptoza progenitorjev• spremenjeno nastajanje vnetnih citokinov• neoangiogeneza• mitohondrijska disfunkcija• autoreaktivni T limfociti

mg

Hipometilacija

• Značilnost MDS • hipermetilacija in onesposobljenje tumor

suprimirajočih genov• ↑ možnost prehoda v AML

• Hipometilacija omogoči • > izraženost mirujočih genov

• azacitidin (Vidaza) • SC 7 dni / 4tedne - FDA 2004• preprečuje anemijo, ↑ nevtrofilcev in T

mg

Imunomodulacija s timoglobulinom• uspešen pri RA• ? mehanizem delovanja – bolniki s T celično vodeno

motnjo delovanja KM• napovedni dejavniki: mlajši, nedavno odkrita bolezen,

prisotnost HLA Dr15 fenotipa

• Možna izbira primernih kandidatov za zdravljenje• dolgotrajni odgovor• 50% bolnikov postane neodvisnih od transfuzije• 56 % - ↑ T• 44% - ↑nevtrofilcev

mg

Talidomid in drugi imunomodulatorji

• Talidomid• antiangiogeneza• vpliva na TNFα, ki

regulira hematopoezov MDS

• stranski učinki - > 200 mg - nevrotoksičnost

• neprimeren za starejše

• Revlimid(lenalidomid)

• derivat talidomida• ni nevrotoksičen• Odgovor

– 83% s 5q syndrome– 57% z N kariotipom– 12% z drugimi

citogenetskimimotnjami

• Odobren v ZDA za zdravljenje 5q sy

mg

Pro- eritroidni rastni faktorji

mg

Zdravljenje anemije z rastnimi F

• N eritropoeza• traja 14 do 17 dni• odvisna od rastnih F

• MDS• študije uporabe EPO in

drugih CSF za zdravljenje anemije

mg

Eritropoetin - EPO• Epoetin

• 40 000 – 60 000 E SC 3 x tedensko

• alfa in beta enako delujoča

• odgovor v 6 – 8 tednih pri 25% bolnikov

• pri tistih, ki odgovorijo, se odmerek lahko ↓

• Darbepoetin(Aranesp)• ↑ serumski t /2• ↑ in vivo biološko

aktivnost• odgovori v 40 – 60%• 150 - 300 ug 1x

tedensko

mg

Sinergistično delovanje EPO+ G CSF

• Če ni odgovora na EPO…

• EPO + G CSF 2 – 3 x tedensko• Ugoden vpliv na zdravljenje anemije• ↑ število nevtrofilcev

• 1 študija bolnika z RAEB• DPO + pegfilgrastim (Neulasta) 6mg/ 4 tedne pri

RAEB

mg

EPO + G CSF, GM CSF• Meta analiza kombiniranega zdravljena je dokazala,

da je uspeh odvisen od vrste MDS• 7 raziskav EPO + G CSF

• RA 45%• RARS 47% - najuspešnejše!• RAEB 38%• RAEBt 17%

• 7 objav EPO + GM CSF• slabši učinek pri RA ( 30%), RARS (29%), RAEB

(16%)• Brez učinka pri RAEBt

mg

Primerni kandidati za zdravljenje anemije z EPO/DPO ± G CSF

• < 15% prstanastih sideroblastov• koncentracija endogenega EPO ≤ 500

IE• potreba po transfuzijah < 2 / mesec

• Kandidati za zdravljenje z EPO ± G CSF

mg

Možni mehanizmi delovanja EPO, DPO in G CSF pri low risk MDS

• EPO, DPO• ↑ apoptoze

• matičnih celic• bolj zrelih eritroidnih

prednic

• DPO vpliva na ostanek neklonalneepoeze

• G CSF• Inhibicija

• sproščanja cit c • od mitohondrijev

odvisne apoptozeprednic

EPO + G CSF sinergistično vplivata na indukcijo rasti N celic

Uspešno zdravljenje anemije z RF pri MDS

• Prepreči • potrebo po pogostih transfuzijah krvi• obremenitev s Fe• ? izboljša kvaliteto življenja

• Cena – zdravljenje stane 3 – 4 krat večkot zdravljenje s transfuzijo krvi

mg

Transfuzija E in preprečevanje obremenitve s Fe

mg

Transfuzija eritrocitov

• optimalna koncentracija Hb > 100 g Hb

• kandidati za periodične transfuzije eritrocitov• low risk in Int 1

• pogostnost transfuzij je odvisna od klinične slike

• povprečno vsakih 2 – 6 tednov 2 E krvi

mg

Problemi transfuzije krvi• preobremenitev s tekočino (PAZI pri hudi

anemiji! in starejših!) – furosemid!• prenos okužb• stranski učinki – imuni

• filtrirani E• obsevanje E – le pri pripravah za TKM

• preobremenitev s Fe• cena!• omejena kvaliteta življenja• odvisnost od zadostne preskrbe s krvjo

mg

Preobremenitev s Fe• Ljudje nimajo aktivnega

mehanizma za izločanje odvečnega Fe

• 1 enota krvi = 200 – 250 mg Fe

• Po 10 – 20 transfuzijah pride do preobremenitve s Fe

mg

Posledice preobremenitve s Fe pri transfuzijah

• makrofagi fagocitirajo transfundirane E • Fe se sprosti• odvečno Fe se vrne v transferinski oddelek v

plazmi in ga zapolni• Preostalo Fe v plazmi - netransferinsko

vezano Fe (NTBI) • najbolj škodljivi del NTBI je labilno

plazemsko Fe

mg

Posledice preobremenitve s Fe pri transfuzijah

• ↑ koncentracija Fe pri MDS, ki niso prejeli transfuzije • zaradi neefektivne

hematopoeze• absorpcije Fe

mg

Labilno plazemsko Fe

• slabo vezano na molekule plazme • redox aktivno• prehaja enostavno v ključne organe ( jetra, srce,

trebušna slinavka)• povzroči nastajanje nevarnih reaktivnih

hidroksilnih radikalov• poškodba tkiv

mg

Obremenitev s Fe pri bolnikih s pogostimi transfuzijami

• Se razvije postopoma

• Fe se kopiči v• makrofagih• parenhimskih organih

(srce, jetra, koža)

mg

NCCN smernice za zdravljenje s helatorji

• po 20 transfuzijah krvi• serumski feritin >2500 µg/L • če ni drugega načina zdravljenja kot transfuzije

• priporočeno pri bolnikih z• low-risk MDS: RA, RARS, 5q- sindrom

mg

Helatorji

• molekule, ki• vežejo Fe, ga

naredijo kemično inertnega

• sprožijo mehanizem za njegovo izločanje

• idealni helator• v obliki PO tablet• specifičen za Fe• prehaja v tkiva in

celice• počasen

metabolizem• enostavno izločanje• odsotnost akutne in

kronične toksičnosti • visoko učinkovit• ↓ cena

mg

Helatorji

• Desferal (deferoksamin)• v obliki injekcij • 3 – 7 x tedensko IM• podkožno• preko črpalke• Exjade (deferasirox)• edini PO• 1x dnevno raztopljen v vodi ali soku• deluje ves dan!• 20 mg/kg TT• malo stranskih učinkov

mg

Zdravljenje low risk MDS

mg

Zdravljenje low risk MDS po smernicah NCCN

mgNCCN guidelinesmg

Zdravljenje low risk MDS z RF

• EPO < 500• dodaj EPO ali DPO

• Ni odgovora• dodaj G CSF

odgovor v 2 – 3 mesecih NI odgovorazdravljenje prekinemo

- pred zdravljenjem z EPO izključimo ↓ Fe- pp ga dodamo

mg

Zdravljenje low risk MDS v UKC Maribor

• Transfuzije FE – večina• Preprečevanje obremenitve

s Fe• Desferal• Exjade – 4 bolniki

• EPO + (G CSF)• Simptomatsko zdravljenje

• okužbe• TP – problemi!• ciklokapron ( do septembra

2007)

mg

Zaključek

• anemija – vodilni znak bolnikov z low MDS• podporno zdravljenje najpomembnejši način

zdravljenje bolnikov z namenom• morbiditete in mortalitete• omogočiti dobro kvaliteto življenja

• pogoste transfuzije krvi so lahko velik klinični problem pri bolnikih

• natančno spremljanje in zdravljenje preobremenitve s Fe je nujno potrebno

• low intensity terapija – malo bolnikov!

mg

Zaključek

mg

Palmyra, Sirija