Zeitlicher Vergleich zweier Patientenkollektive mit oberer ... · Allerdings bezeichnete man früher als hämorrhagische und erosive Gastritis endoskopisch erkennbare Erosionen und

Aus der Abteilung für Gastroenterologie und Hepatologie

der Berufsgenossenschaftlichen Kliniken Bergmannsheil – Universitätsklink

der Ruhr-Universität-Bochum

Leitender Arzt: Prof. Dr. B. May

Zeitlicher Vergleich zweier Patientenkollektive

mit oberer gastrointestinaler Blutung

hinsichtlich Medikamentenanamnese und Begleiterkrankungen

Inaugural-Dissertation

zur

Erlangung des Doktorgrades der Medizin

einer

Hohen Medizinischen Fakultät

der Ruhr-Universität-Bochum

Vorgelegt von

Chris-Henrik Wulfert

aus Werne

2002

2

Dekan: Prof. Dr. G. Muhr

Referent: Prof. Dr. B May

Korreferent: PD Dr. Stephan Hollerbach

Tag der mündlichen Prüfung: 11.12.2003

3

Abstract:

Wulfert

Chris-Henrik

Zeitlicher Vergleich zweier Patientenkollektive mit oberer gastrointestinaler

Blutung hinsichtlich Medikamentenanamnese und Begleiterkrankungen

Problem: Es gibt eine Reihe von Risikofaktoren, die die Entwicklung einer oberen

gastrointestinalen Blutung begünstigen können. Ziel dieser Untersuchung war es

herauszufinden, ob und in wie weit sich die Risikofaktoren in den vergangenen 20

Jahren verändert haben.

Methode: Erfasst wurden 251 Fälle von oberer gastrointestinaler Blutung aus den

Jahren 1983 bis 1987 und 311 Fälle aus den Jahren 1995 bis 1999, die jeweils auf die

internistische Intensivstation aufgenommen worden waren. Registriert wurden zuvor

eingenommene Arzneimittel, Begleiterkrankungen, Lokalisation und Art der Blutung.

Anschließend wurden die Merkmale mit Hilfe des Chi-Quadrat Tests auf Signifikanz

geprüft.

Ergebnis: 1) Der Anteil von Patienten, die vorher Arzneimittel eingenommen hatten,

hat ebenso wie die Fälle kombinierter Arzneimitteleinnahme im zeitlichen Verlauf

signifikant zugenommen. 2) Der Anteil hoch dosierter nicht-steroidaler Antirheumatika

unter den registrierten Arzneimitteln hat signifikant abgenommen, während der Anteil

der Acetylsalicylsäure in Dosierungen von 100 mg signifikant angestiegen ist. 3) Eine

signifikante Zunahme wurde beim Anteil der über 60-jährigen Patienten im zeitlichen

Vergleich gefunden. 4) Die Ösophagusvarizenblutung übertrifft bei der

Rezidivhäufigkeit nach wie vor alle anderen Blutungsquellen. 5) Unter den

Blutungsquellen nahm die Anzahl der Gastritiden signifikant ab.

Diskussion: Restriktive Verschreibung nicht-steroidaler Antirheumatiker und

Ausweichen auf Cylcooxygenase-2-Hemmer zeigen Wirkung. Dafür kommt der

Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung und der Kombination verschiedener

Arzneimittel eine wachsende Bedeutung zu. Hohes Alter selbst stellt einen zusätzlichen

Risikofaktor dar, so dass gerade bei älteren Patienten auf die Summe der Risikofaktoren

geachtet werden sollte. Der Begriff Gastritis sollte in der endoskopischen Diagnostik

nicht mehr verwendet werden.

4

Inhaltsverzeichnis

1 EINLEITUNG .................................................................................................... 6

1.1 DEFINITION...............................................................................6

1.2 EPIDEMIOLOGIE.........................................................................6

1.3 DIAGNOSTISCHE EVALUATION.....................................................6

1.4 ARTEN VON BLUTUNGEN ............................................................7

1.4.1 Ulcusblutung............................................................................................ 7

1.4.2 Blutungen aufgrund portaler Hypertension........................................... 10

1.4.3 Mallory-Weiss-Blutung .......................................................................... 11

1.4.4 Gastritis.................................................................................................. 11

1.4.5 Ösophagitis ............................................................................................ 12

1.4.6 Neoplasien.............................................................................................. 13

1.5 ARZNEIMITTEL.........................................................................14

1.5.1 Nicht-steroidale Antirheumatika............................................................ 14

1.5.2 Kortikosteroide ...................................................................................... 17

1.5.3 Antikoagulanzien.................................................................................... 17

1.6 ZIELE .....................................................................................17

2 MATERIAL UND METHODE ...................................................................... 18

2.1 STUDIENDESIGN......................................................................18

2.2 DATENERFASSUNG ..................................................................18

2.3 AUSWERTUNG.........................................................................19

3 ERGEBNISSE .................................................................................................. 20

3.1 DEMOGRAPHISCHE DATEN .......................................................20

3.2 SAISONALE VERTEILUNG..........................................................22

3.3 LOKALISATION UND ARTEN VON BLUTUNGEN ..............................24

3.4 FORREST-GRADE UND EROSIONEN ...........................................30

3.5 REZIDIVE................................................................................32

3.6 BEGLEITERKRANKUNGEN .........................................................34

5

3.7 ARZNEIMITTEL.........................................................................36

3.8 ARZNEIMITTELKOMBINATIONEN .................................................39

3.9 ARZNEIMITTELEINNAHME VOR AUFTRETEN EINZELNER

BLUTUNGSQUELLEN ................................................................43

3.10 BLUTUNGSQUELLEN NACH EINNAHME EINZELNER

ARZNEIMITTEL .....................................................................51

3.11 HELICOBACTER-PYLORI ........................................................59

3.12 BLUTUNGSQUELLEN BEI BESTIMMTEN BEGLEITERKRANKUNGEN.61

4 DISKUSSION ................................................................................................... 71

5 ZUSAMMENFASSUNG ................................................................................. 77

6 LITERATURVERZEICHNIS........................................................................ 78

7 LEBENSLAUF ................................................................................................. 85

6

1 Einleitung

1.1 Definition

Als obere gastrointestinale Blutung bezeichnet man jeden massiven oder okkulten

Blutabgang aus dem Verdauungstrakt oberhalb der Flexura duodenojejunalis. Ursachen

sind vor allem Ösophagusvarizen, Ulcus duodeni bzw. ventriculi, erosive Gastritis und

Mallory-Weiss-Syndrom (1).

1.2 Epidemiologie

Sie ist mit ungefähr 90% der gastrointestinalen Blutungen wesentlich häufiger als

diejenigen im unteren Teil des Magen-Darm-Traktes. Bevölkerungsbasierte Studien

geben die Inzidenz oberer gastrointestinaler Blutungen mit 47 auf 100.000 Einwohner

in den Niederlanden und in Großbritannien mit 103 auf 100.000 Einwohner an, wobei

Männer etwa doppelt so häufig betroffen sind wie Frauen (2,3). In südlichen Ländern

liegt die Inzidenz zum Teil deutlich höher wie z. B. auf Kreta, wo 160 Fälle auf 100000

Erwachsene registriert wurden (4).

Die Mortalität wird in Deutschland aktuell mit etwa 11% angegeben, variiert in

ausländischen Studien aber durchaus von 2,3% bis zu 14% (5,6). Man sollte bei der

Betrachtung der Mortalität jedoch zwischen Blutungen aus Varizen und den übrigen

Ursachen differenzieren, da die Varizenblutungen mit einer wesentlich höheren

Mortalität einhergehen (7).

1.3 Diagnostische Evaluation

Der Blutverlust manifestiert sich auf fünf Wegen. Als Hämatemesis bezeichnet man

blutiges Erbrechen, das als frisches Blut oder kaffeesatzartig in Erscheinung treten

kann, Melaena ist schwarzer, übelriechender Stuhl, auch Teerstuhl genannt, während

man Hämatochezie den analen Blutabgang nennt. Der okkulte Blutverlust, der auf

geringer Blutungsintensität beruht, ist nur mit einem Testverfahren nachweisbar.

Schließlich kann die Blutung auch ohne direkte Zeichen in Erscheinung treten, wobei

sie sich dann durch Anämie, Synkopen, Dyspnoe oder Schock bemerkbar machen kann.

Hämatemesis und Melaena stellen die häufigsten Erscheinungsbilder der oberen

gastrointestinalen Blutung dar. Zusammen mit Anamnese und körperlicher

Untersuchung liefern diese Blutungszeichen oft einen guten Hinweis auf Ursache und

7

Abbildung 1: Ulcus duodeni

Lokalisation der Läsion. Zu den wichtigen Punkten, die zu erheben sind, gehören

frühere Blutungen, Familienanamnese in Bezug auf Krankheiten, die Blutungen

ermöglichen, derzeitige Erkrankunken, wie Leberzirrhose, Karzinome,

Gerinnungsstörungen, Bindegewebsschwäche oder Amyloidose, frühere Operationen

im Bereich des Abdomens, vorangegangener Genuss von Alkohol oder Einnahme von

nicht-steroidalen Antirheumatika, Begleiterscheinungen wie Bauchschmerz, Dyspepsie

und schließlich die Frage nach Blutungen im Nasen-Rachen-Raum (8). Weitere Punkte

stellen die Frage nach Gewichtsabnahme, Änderung der Eßgewohnheiten oder das

Vermeiden bestimmter Nahrungsmittel dar.

Die Untersuchung der Haut liefert Hinweise auf das Vorliegen einer Leberzirrhose,

maligne Tumoren (Kaposi-Sarkom), Gefäßanomalien oder zahlreiche

Systemerkrankungen. Weitere Untersuchungsergebnisse können Lymphadenopathien,

abdominelle Tumoren, Abwehrspannung oder Splenomegalie sein (8).

Methode der Wahl für die Diagnostik einer oberen gastrointestinalen Blutung stellt die

Ösophago-gastro-duodenoskopie dar, weil dadurch neben der Lokalisation der

Blutungsquelle, die in 95% der Fälle gelingt, auch, falls nötig, direkt die Therapie

durchgeführt werden kann (9).

1.4 Arten von Blutungen

1.4.1 Ulcusblutung

Ulzera in Magen und Duodenum (siehe Abbildung 1) gelten mit ungefähr 50% als

häufigste Auslöser für eine obere

gastrointestinale Blutung, wobei meist

das Duodenum betroffen ist (6). Es

handelt sich um Schleimhautdefekte,

die die Muscularis mucosae

durchbrechen. Zur Ausbildung eines

Ulcus kommt es, wenn

Schleimhautbarriere und

Reparaturmechanismen - durch

exogene oder endogene Faktoren

gestört - der Aktivität der Magensäure

8

nicht mehr standhalten, welche dann das Epithel schädigt (siehe Abbildung 2).

Die Säuresekretion resultiert aus einem komplizierten Zusammenspiel von neuronalen,

endokrinen, parakrinen und autokrinen Mechanismen, die stimulierend oder inhibierend

wirken können. Acetylcholin ist der bedeutendste neuronal stimulierende Faktor,

Gastrin der wichtigste endokrine.

Histamin wirkt parakrin stimulierend, während Somatostatin ein hemmender Faktor ist.

Ferner spielen drei weitere autokrine Inhibitoren eine Rolle: Adenosin, Prostaglandine

und transforming-groth-factor α.

Abbildung 2: Schutz- und Reparaturmechanismen der Mukosa vor Ausbildung eines

Ulcus, nach (10)

Exogene Faktoren: NSAR, Alkohol Säure, Pepsin

Endogene Faktoren: Galle, Lysolecithin

Erster Abwehrmechanismus: Schleim und Bikarbonat

Zweiter Abwehrmechanismus: Epitheliale Zellmechanismen Barrierefuktion der apikalen Zellmembran; intrinsische Zellverteidigung

Dritter Abwehrmechanismus: Durch Blutfluß vermittelte Entfernung von rückdiffundiertem H+ und Energieversorgung

Epithelialer Zellschaden

Erster Reparaturmechanismus: Wiederherstellung

Zweiter Repraturmechanismus: Zellverreproduktion

Dritter Reparaturmechanismus: Wundheilung Bildung von Granulationsgewebe, Angiogenese, Wiederher-stellung der Basalmembran

Gewebedefekt

Ulcus

9

Tabelle 1: Forrest-Klassikfikation der Ulcusblutung

Bei der Einteilung der blutenden Ulzera hat sich die Forrest-Klassifikation (siehe

Tabelle 1) bewährt, die allerdings aufgrund der endoskopischen Beurteilung

untersucherabhängig ist, und somit die Vergleichbarkeit der Ergebnisse in Frage

gestellt werden sollte (11).

Forrest Ia Ulcus mit spritzender Blutung

Forrest Ib Ulcus mit Sickerblutung

Forrest IIa Ulcus mit Gefäßstumpf

Forrest IIb Ulcus mit Blutkoagel

Forrest IIc Ulcus mit Hämatinbelag

Forrest III Fibrinbelegtes Ulcus

Die größte Rolle für die Ausbildung eines Ulcus spielen die Einnahme von nicht-

steroidalen Antirheumatika und die Infektion mit Helicobacter pylori. Dieses

Bakterium findet sich in mehr als 90% der Patienten mit unkompliziertem

Duodenalulcus und in mehr als 80% der Fälle mit Magenulcus.

In blutenden Ulzera scheint die Prävalenz mit einer Schwankungsbreite von 40% bis

90% hingegen geringer zu sein (12).

Bei Patienten mit Duodenalulcus und Infektion mit Helicobacter pylori findet man eine

erhöhte Gastrinkonzentration und Säuresekretion, da die durch die Infektion induzierte

Antrumgastritis zu einer verminderten Dichte von somatostatinproduzierenden Zellen

führt, so dass der physiologische Rückkopplungsmechanismus für die Säuresekretion

beeinträchtigt wird. Gestörte Peristaltik und beschleunigte Magenentleerung führen zur

Überladung des Bulbus duodeni mit Magensäure und Schädigung der Schleimhaut, die

durch gastrale Metaplasie kompensiert wird. Stoffwechselprodukte des Bakteriums

schädigen die metaplastische Schleimhaut, bis schließlich ein Ulcus resultiert. Beim

Ulcus ventriculi kommt es aufgrund der Entzündungsreaktion in der Schleimhaut zur

Ausbildung von Ulzera, die sich kleinkurvaturseits in Richtung Korpus ausbreiten

können (13).

Weitere Faktoren, die die Ausbildung eines Ulcus fördern können, sind erhöhter

Vagotonus, Zollinger-Ellison-Syndrom, Schleimhauthypoxie, verminderte Sekretion

von Wachstumsfaktoren, Motilitätsstörungen und psychische Faktoren (13).

10

1.4.2 Blutungen aufgrund portaler Hypertension

Varizen im Ösophagus sind eine weitere wichtige Ursache für obere gastrointestinale

Blutungen. Sie sind Folge portaler Hypertension ebenso wie Varizen im Magen und die

hypertensive Gastropathie (siehe Abbildung 3). Der Anteil von

Ösophagusvarizenblutungen an der Gesamtzahl oberer gastrointestinaler Blutungen

variiert in Studien von 10% bis hin zu einem Drittel (14). In Deutschland wird er mit

19% beziffert (5).

Pfortaderhochdruck resultiert in der Mehrzahl der Fälle aus einer Leberzirrhose. 50%

der Zirrhosepatienten entwickelen Ösphagusvarizen, wobei in 15% der Fälle

gleichzeitig Fundusvarizen auftreten (15). 25-35% der Patienten mit Leberzirrhose

bekommen eine Ösophagusvarizenblutung und 80-90% ihrer oberen gastrointestinalen

Blutungen entspringen Ösophagusvarizen (16).

Abbildung 3: Ösophagusvarizen

Chronischer Alkoholismus, Virushepatitis aber auch Stoffwechselstörungen und

Autoimmunprozesse wirken schädigend auf das Lebergewebe ein, das daraufhin

fibrotisch umgebaut wird. Dies bedingt einen erhöhten Gefäßwiderstand im

Lebergewebe, was zu einem Rückstau des Blutes in die Vena porta führt. Beträgt der

Druckgradient zwischen Pfortader und Lebervenen mehr als 12 mmHg kommt es zur

Ausbildung von portokavalen Anastomosen, wodurch der Abfluss über die Venae

gastricae sinistrae, posteriores und breves zu den Venengeflechten des distalen

11

Ösophagus und des proximalen Magenabschnitts und weiter über die Vena azygos in

die Vena cava superior erfolgt.

Die Ösophagusvarizenblutung übertrifft in Komplikationsrate und Mortalität alle

anderen Ursachen oberer gastrointestinaler Blutungen. Trotz Sklerosierungsprophylaxe

liegt die Rezidivrate mit 30-50% der Fälle ebenfalls sehr hoch (15).

Die Behandlung sollte die Vorbeugung initialer Ösophagusvarizenblutungen (primäre

Prophylaxe), die Kontrolle akuter Blutungen und die Prävention von Rezidivblutungen

(sekundäre Prophylaxe) beinhalten (16).

1.4.3 Mallory-Weiss-Blutung

Mallory-Weiss-Blutungen entstehen aus Schleimhauteinrissen im Bereich des

gastroösophagealen Überganges, und werden für rund 5-15% der oberen

gastrointestinalen Blutungen verantwortlich gemacht. Sie treten in der Regel beim

Erbrechen alkoholisierter Patienten oder bei einem Hustenanfall auf. Die Blutungen

stoppen meistens spontan, so dass eine spezifische Therapie selten erforderlich ist (14).

Die Einrisse sind meist nur wenige Millimeter breit, manchmal aber mehrere

Zentimeter lang und erstrecken sich teilweise bis ins Plattenepithel; häufiger bleiben sie

jedoch auf das Zylinderepithel beschränkt. Sie können oberflächlich oder tiefreichend

bis in die Submukosa sein. Gelegentlich sind Sicker- oder spritzende Blutungen zu

beobachten (17).

1.4.4 Gastritis

Gastritis stellt heute eine histologische Diagnose dar und charakterisiert Erkrankungen,

die eigentlich nicht für obere gastrointestinale Blutungen verantwortlich sind.

Allerdings bezeichnete man früher als hämorrhagische und erosive Gastritis

endoskopisch erkennbare Erosionen und Oberflächendefekte, die Blutungen

verursachen können. Da diese Läsionen keine submukösen Blutgefäße arrodieren, sind

sie selten Verursacher ernster Blutungen. Der größte Risikofaktor für diese Art der

Gastritis sind nicht-steroidale Antirheumatika, Stress und Alkohol. Unter Stress

versteht man lebensbedrohliche Verletzungen, wie beim Polytrauma oder bei

Verbrennungen (14). Dies sind Situationen, die einen vermehrten Ausstoß von

Adrenalin und Cortison zur Folge haben.

12

Der Begriff Gastritis ist in den vergangenen Jahren einige Male neu klassifiziert

worden. Ende der 80er Jahre unterschied man die Gastritiden in eine klinische (akute

Gastritis) eine histologische (chronische Gastritis) Diagnose. Ein Zusammenhang

zwischen dem makroskopischen Befund in der Endoskopie und der Histologie nach

Biopsie war nicht nachzuweisen. Bekannt war, dass akute endogene oder exogene

Schädigungen der Schleimhaut, z. B. durch Medikamente oder durch eine Verätzung,

einen Verlust des Oberflächenepithels mit Blutungsneigung bedingen können. Somit ist

das Bild der akuten Gastritis mit akuten Erosionen gleichzusetzen (18).

1990 wurde mit der Sydney Klassifikation versucht, den Begriff Gastritis klarer zu

definieren. Man unterscheidet weiterhin chronische und akute Gastritis, wobei die akute

Form die frische Infektion mit Helicobacter pylori darstellt, welche zur entzündlichen

Infiltration der Mucosa und klinischen Symptomen führt. Die chronischen Gastritiden

werden in die Typen A, B und C unterschieden (18).

Die deutsche Gesellschaft für Verdauungs- und Stoffwechselkrankheiten hat schließlich

im Rahmen eines Konsensusprojektes in Anlehnung an die European Society of Gastro-

Intestinal Endoscopy Leitlinien zur endoskopischen Untersuchung mit einer

einheitlichen Terminologie entwickelt. Sie verwirft Gastritis als endoskopische

Diagnose und berücksichtigt stattdessen nur noch Schleimhauterythem, hämorrhagische

Schleimhaut und Erosionen (20).

1.4.5 Ösophagitis

Die gastroösophageale Refluxkrankheit ist die vielleicht häufigste Erkrankung des

Gastrointestinaltraktes. Sie beruht in erste Linie auf einer Motilitätsstörung die durch

einen verlängerten Kontakt der Speiseröhrenschleimhaut zu saurem Mageninhalt

gekennzeichnet ist. Patienten mit Refluxkrankheit können eine Ösophagitis bis hin zu

Erosionen und Ulzera entwickeln.

Risikofaktoren sind ein erniedrigter Ruhetonus des unteren Ösophagussphinkters,

flache Körperlagerung, pathologisch erhöhte Magensäuresekretion aber auch nicht-

steroidale Antirheumatika, die die Heilung der Mucosa behindern können (21). Im

besonderen begünstigen anatomische Besonderheiten wie Hiatushernie oder

Brachyösphagus den gastroösophagealen Reflux, da hierbei die natürliche

Unterstützung durch die Zwerchfellschenkel wegfällt.

13

Untersuchungen zu den Mechanismen des gastroösophagealen Refluxes haben gezeigt,

dass sowohl bei Gesunden als auch bei Patienten mit Refluxösophagitis Refluxepisoden

unabhängig vom intraabdominellen Druck bei kurzdauernden vollständigen

Erschlaffungen des unteren Ösophagussphinkters auftreten. Bei den erkrankten

Personen treten Refluxepisoden jedoch häufiger auf und der Tonus des unteren

Ösophagussphinkters ist im Mittel geringer (22).

Abbildung 4: Refluxösophagitis Grad IV

Grundsätzlich ist die klinische Ausprägung sehr unterschiedlich und korreliert nur in

geringem Maße mit dem endoskopischen Befund bzw. der tatsächlich vorhandenen

Menge an Reflux (23).

Die endoskopisch sichtbaren Merkmale der Refluxösophagitis (siehe Abbildung 4)

reichen von einem leichten Schleimhauterythem oberhalb der Plattenepithel-

Zylinderepithelgrenze über erosive Schleimhautläsionen und Ulzerationen bis hin zum

Vollbild eines Barrett-Ösophagus mit Epithelmetaplasien (23).

1.4.6 Neoplasien

Neoplasien des Gastrointestinaltraktes treten eher als okkulte und chronische Blutungen

in Erscheinung, denn als akute und lebensbedrohliche, können aber bei ulzerösem

Wachstum durchaus Blutgefäße eröffnen, die dann heftiger bluten (24).

14

1.5 Arzneimittel

1.5.1 Nicht-steroidale Antirheumatika

Nicht-steroidale Antirheumatika sind die wahrscheinlich meistverschriebensten

Medikamente weltweit (25). Sie sind erforderlich für die Behandlung rheumatischer

Erkrankungen, die für etwa 20% aller Arztkontakte verantwortlich sind. Zusammen mit

anderen Analgetika stehen sie mit 97 Mill. Verschreibungen pro Jahr in Deutschland an

der Spitze aller Medikamentengruppen (26).

Ferner wird niedrig dosierte Acetylsalicysäure sehr oft zur Prophylaxe kardiovaskulärer

und cerebrovaskulärer Gefäßverschlüsse eingesetzt (27). Der Konsum wird

wahrscheinlich aufgrund der immer älter werdenden Bevölkerung noch weiter steigen

(28).

Gastrointestinale Nebenwirkungen treten bei 20-40% der Patienten auf, wobei

Anamnese, Symptome und endoskopischer Befund nur mäßig korrelieren. Die

Beschwerden reichen von Sodbrennen bis hin zu schweren Ulzera, welche allerdings in

der Hälfte der Fälle als Erstmanifestation auftreten (siehe Abbildung 5). In einer auf

Daten einer großen amerikanischen Datenbank (ARAMIS) basierenden Studie ist das

Risiko einer schweren Komplikation unter Therapie mit nicht-steroidalen

Antiphlogistika um das 5,5fache erhöht (26). Ibuprofen und Diclofenac liegen mit

einem relativen Risiko von 2 bzw. 4,2 noch im unteren Bereich. Es kann aber durchaus

auch auf das 11fache erhöht sein wie beim Indomethazin (29).

Nicht-steroidale Antiphlogistika schädigen die Magenschleimhaut durch mehrere

Mechanismen. Diese umfassen direkte schädigende Einflüsse der Antiphlogistika auf

das Epithel, Beeinträchtigung der Schleimhautbarriere, Herabsetzung der Durchblutung

und Störung der Reparatur oberflächlicher Schäden. Der Grund für die Entwicklung

von Ulzera ist vor allem die systemische Wirkung nicht-steroidaler Antiphlogistika. Sie

hemmen durch Acetylierung das Enzym Cyclooxygenase, das für die Produktion von

Prostaglandinen und Thromboxan aus Arachidonsäure verantwortlich ist. Die

Prostaglandine schützen die Mucosa durch Stimulation der Bicarbonat- und

Schleimsekretion und durch Verbesserung des Blutflusses, haben aber auch eine

Funktion als Mediator bei Entzündungen. Das Enzym existiert in zwei Isoformen.

Cyclooxygenase 2 ist für die Produktion der Mediatoren der Entzündungsreaktion

verantwortlich, während Cyclooxygenase 1 im Magen den schleimhautschützenden

Effekt ausübt (6).

15

Weiterhin scheinen neutrophile Granulozyten eine zentrale Rolle in der

Ulcusentwicklung zu spielen. Studien an Tieren haben gezeigt, dass Neutropenie oder

Blockade der Anheftung Neutrophiler an das Gefäßendothel die Schwere der

Schädigung durch nicht-steroidale Antiphlogistika reduzieren. Verringerte Produktion

von Prostaglandinen erhöht möglicherweise die Expression von Adhäsionsmolekülen

für neutrophile Granulozyten, was zu verringertem Blutfluss durch Kapillarverengung

und Freisetzung schädlicher freier Radikale aus den Granulozyten führt (25).

Der zweite Effekt, der für die schleimhautschädigende Wirkung einiger „sauerer“ nicht-

steroidaler Antiphlogistika, wie Acetylsalicylsäure, angeschuldet wird, ist ihre erhöhte

Lipidlöslichkeit bei niedrigem ph-Wert. Werden sie oral eingenommen, können sie die

hydrophobe Barriere der Magenschleimhaut überwinden. Da der ph-Wert intrazellulär

höher liegt, verlieren sie hier ihre Lipidlöslichkeit und hemmen die Energiegewinnung

in den Mitochondrien (25).

Abbildung 5: Durch nicht-steroidale Antirheumatika verursachte Läsionen des

Antrums

Langzeitbehandlung mit niedrig dosierter Acetylsalicylsäure ist weit verbreitet zur

Prophylaxe kardiovaskulärer und cerebrovaskulärer Gefäßverschlüsse. Der

antithrombotische Effekt basiert ebenfalls auf der Hemmung des Isoenzyms 1 der

Cyclooxygenase, welches an der Synthese des die Plättchenaggregation fördernden

Thromboxans A2 in den Thrombozyten beteiligt ist. Aktuelle Studien zeigen, dass sogar

16

Dosierungen von unter 100 mg Acetylsalicylsäure täglich, was eine gebräuchliche

Verordnung darstellt, signifikante Verminderungen des Prostaglandingehaltes im

Magen-Darm-Trakt verursachen und zu endoskopisch sichtbaren Schleimhautläsionen

führen können(27).

Ebenfalls nachgewiesen ist, dass auch niedrig dosierte Acetylsalicylsäure mit einem

erhöhten Risiko für eine gastrointestinale Blutung einhergeht, wobei das Risiko um den

Faktor zwei schwankt (30,31,32). Dieser Effekt scheint weitgehend unabhängig von der

Dosierung zu sein (33). Dramatischer ist das Risiko bei gleichzeitiger Einnahme oraler

Antikoagulanzien, was durchaus eine denkbare therapeutische Kombination nach

Implantation eines Koronarstents ist. In einer kleineren Studie wurde ein 13fach

erhöhtes Risiko festgestellt (34).

Entwicklungen neuer selektiv die Cyclooxygenase 2 hemmender Medikamente könnten

in Zukunft zu einer Reduktion von Ulcusentwicklungen unter antiphlogistischer

Therapie führen (6). In diversen Studien wurden bereits Vergleiche zwischen

herkömmlichen nicht-steroidalen Antirheumatika wie Diclofenac und dem Vertreter

Cyclooxygenase 2 hemmender Pharmaka Celecoxib mit dem Ergebnis angestellt, dass

letzteres bei vergleichbarer antiphlogistischer Wirkung ein geringeres

Nebenwirkungsprofil aufweist (35,36,37). Dies gilt zumindest für die klassischen

Nebenwirkungen nicht-steroidaler Antirheumatika. Neuere Erkenntnisse legen nahe,

dass Cyclooxygenase 2 selektiv hemmende Medikamente möglicherweise das Risiko

für kardiovaskuläre Ereignisse erhöhen (38).

Es gibt eine Reihe von Risikofaktoren, die die Ausbildung von Ulzera unter Therapie

mit nicht-steroidalen Antiphlogistika begünstigen. Dazu gehören bereits zuvor

aufgetretene Ulzera, hohes Alter, gleichzeitige Gabe von Antikoagulanzien oder

Kortikosteroiden, hohe Dosierungen und lange Therapiedauer von nicht-steroidalen

Antiphlogistika, Herzkrankheiten und andere Begleiterkrankungen sowie bekannte

Dyspepsie (6,39,40). Der Nachweis von Helicobacter pylori als zusätzlicher

Risikofaktor ist umstritten, da Studien existieren, die einen protektiven Effekt einer

gleichzeitigen Infektion nachgewiesen haben (40,41).

17

1.5.2 Kortikosteroide

Kortikosteroide stellen eine wichtige Therapiesäule entzündlicher Erkrankungen dar.

Ob ihre alleinige Einnahme das Risiko, ein Ulcus und damit eine obere gastrointestinale

Blutung zu entwickeln, signifikant erhöht, wird noch kontrovers diskutiert (42). In einer

Metaanalyse von 1994 wird angezweifelt, dass alleinige Steroideinnahme ein

signifikant erhöhtes Risiko für eine Ulcusentwicklung darstellt, sondern dass der

Effekt, der in einigen Studien beobachtet wurde, durch andere Medikamente bzw.

Begleiterkrankungen verursacht wurde (43). Eine aktuelle dänische Studie kommt

jedoch zu dem Ergebnis, dass auch alleinige Steroideinnahme das Risiko, eine obere

gastrointestinale Blutung zu erleiden, um das 2,9fache erhöht (44). Bei gleichzeitiger

Gabe von nicht-steroidalen Antirheumatika oder niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure

liegt es noch weitaus höher (45,46).

1.5.3 Antikoagulanzien

Antikoagulanzien sind eine Gruppe von Medikamenten, die die Blutgerinnung

hemmen. Weit verbreitet sind Cumarinderivate, die nach dem Einsatz künstlicher

Herzklappen und Gefäßprothesen, zur Thrombose- und Embolieprophylaxe oder zur

Herzinfarktprophylaxe eingesetzt werden.

Studien zeigen, dass bei Einnahme von Antikoagulanzien ein signifikant erhöhtes

Risiko für eine Ulcusblutung vorliegt, während das Risiko bei gleichzeitiger Einnahme

von nicht-steroidalen Antirheumatika oder Kortikosteroiden sogar bis zu 13fach erhöht

ist, so dass auf eine Kombination zu verzichten ist (47,48).

Vor Gabe von Cumarinderivaten sollten Ulcera in Magen-Darm-Trakt in jedem Falle

ausgeschlossen werden.

1.6 Ziele

Im Rahmen der vorliegenden Untersuchung sollen Unterschiede bzw.

Gemeinsamkeiten zwischen Patienten verschiedener Zeiträume herausgearbeitet

werden, um festzustellen, ob und inwieweit sich die Risikofaktoren, die zu oberen

gastrointestinalen Blutungen führen, in den letzten 20 Jahren verändert haben.

Die Ergebnisse sollen einen Vergleich zweier Patientenkollektive mit oberen

gastrointestinalen Blutungen im zeitlichen Verlauf ermöglichen.

18

2 Material und Methode

2.1 Studiendesign

Es handelt sich hier um eine retrospektive Analyse des Auftretens von oberen

gastrointestinalen Blutungen in den Berufsgenossenschaftlichen Kliniken

Bergmannsheil in Bochum -Universitätsklinik der Ruhr-Universität Bochum- mit

Vergleich zweier Zeitintervalle und deskriptiver Auswertung.

Erfasst wurden alle Fälle von oberen gastrointestinalen Blutungen, die in den

Zeiträumen von 1983 bis 1987 und von 1995 bis 1999 aufgenommen wurden. Diese

zwei Kollektive wurden dann über die erfassten Kriterien miteinander verglichen.

2.2 Datenerfassung

Anhand der Krankenakten der erfassten Patienten wurden folgende Parameter

festgehalten:

- Alter

- Geschlecht

- Aufenthaltsdauer auf der Intensivstation

- Lokalisation der Blutung

- Art der Blutung

o Ulcus

o Erosion

o Varizen

o Mallory-Weiss-Syndrom

o Gastritis

o Ösophagitis

- Begleiterkrankungen

o Kardiovaskuläre Erkrankungen

o Rezidivierende Ulzera unbekannter Ursache in der Anamnese

o Zustand nach Magenresektion

o Rheumatische Erkrankungen und sonstige Schmerzzustände

o Leberzirrhose

o Atemwegserkrankungen

19

- Medikamente

o niedrig dosierte Acetylsalicylsäure (100 mg)

o nicht-steroidale Antirheumatika

o Kortikosteroide

o Orale Antikoagulanzien

o Sonstige Gerinnungshemmer

- Helicobacter-pylori-Status

2.3 Auswertung

Die statistische Auswertung erfolgte mit SPSS für Windows Version 10.0.7. Da es sich

bei den erfassten Parametern um qualitative Merkmale handelt, kommt der Chi-Quadrat

Test zum Einsatz, um Unterschiede in den beiden Kollektiven auf Signifikanz zu

prüfen.

20

3 Ergebnisse

3.1 Demographische Daten

Es wurden die Daten von 562 Fällen mit oberer gastrointestinaler Blutung erfasst.

Davon waren 251 aus dem Zeitraum von 1983 bis 1987 und 311 aus den Jahren 1995

bis 1999. Zur selben Zeit stieg die Anzahl aller auf der Intensivstation aufgenommenen

Patienten von 4880 auf 7142. Der Anteil oberer gastrointestinaler Blutungen hat

demnach von 5,1% auf 4,4% abgenommen (siehe Tabelle 2).

Tabelle 2: Anzahl Fälle mit und ohne oberer gastrointestinaler Blutung

Keine Blutung Blutung Gesamt

1983-87 4880 251 5131

1995-99 7142 311 7453

Gesamt 12022 562 12584

Insgesamt sind zwar mehr männliche Patienten aufgenommen worden, der Anteil der

weiblichen stieg jedoch von 32,7% [n=82] im ersten Kollektiv auf 41,2% [n=128] im

zweiten (siehe Tabelle 3 und Abbildung 6). Der Unterschied ist jedoch nicht

signifikant.

Tabelle 3: Anzahl männlicher und weiblicher Patienten

169 183 352

82 128 210

251 311 562

männlich

weiblich

Gesamt

Anzahl

1983 bis1987

Anzahl

1995 bis1999

Anzahl

Gesamt

männlich

weiblich

Geschlecht

0,0% 25,0% 50,0% 75,0% 100,0%

1983 bis 1987 in %

1995 bis 1999 in %

Zei

trau

m

Abbildung 6: Verhältnis männlicher zu weiblichen Patienten in %

21

Die Altersverteilung entspricht in beiden Kollektiven einer Normalverteilung (siehe

Abbildung 7 und 8). Das mittlere Alter im Zeitraum von 1983 bis 1987 liegt bei 59,1

Jahren bei einer Standardabweichung von 15,19 Jahren. Von 1995 bis 1999 liegt das

Mittel mit 63,3 Jahren etwas höher bei einer Standardabweichung von 14,72 Jahren..

ALTER

90,085,080,075,070,065,060,055,050,045,040,035,030,025,020,015,0

Altersverteilung 1983-1987

Häu

figke

it

40

30

20

10

0

Std.abw. = 15,19

Mittel = 59,1

N = 251,00

Abbildung 7: Altersverteilung 1983 bis 1987

ALTER

100,0

95,0

90,0

85,0

80,0

75,0

70,0

65,0

60,0

55,0

50,0

45,0

40,0

35,0

30,0

25,0

20,0

15,0

Altersverteilung 1995-1999

Häu

figke

it

60

50

40

30

20

10

0

Std.abw. = 14,72

Mittel = 63,3

N = 311,00

Abbildung 8: Altersverteilung 1995 bis 1999

22

Bei der Untersuchung der Alterstruktur bezogen auf die Altersklassen der über 60- und

über 80-jährigen fällt die Zunahme an Patienten in den jeweiligen Altersklassen auf

(siehe Tabelle 4). Am deutlichsten ist der Anstieg bei den über 60-jährigen, deren

Anteil von 44,6 % [n=112] auf 64 % [n=199] zunimmt, und somit hoch signifikant ist,

während der Unterschied in der höheren Altersklasse nicht signifikant ist.

Tabelle 4: Anzahl und Anteil über 60- und über 80-jähriger Patienten

Gesamt

über 60

Jahre In%

über 80

Jahre in%

1983-87 251 112 44.6% 18 7.2%

1995-99 311 199 64.0% 31 10.0%

3.2 Saisonale Verteilung

Die Darstellung der Anzahl von Fällen in den einzelnen Monaten eines Jahres zeigt auf

den ersten Blick eine gewisse jahreszeitliche Abhängigkeit mit vermehrtem Auftreten

in der ersten Jahreshälfte, sinkender Tendenz in den Monaten Juni bis September und

leichter Zunahme zum Jahresende (siehe Abbildung 9).

Ein signifikanter Unterschied zwischen den untersuchten Zeiträumen besteht nicht.

23

Anzahl Aufnahmen pro Monat

MONAT

121110987654321

Anz

ahl A

ufna

hmen

40

30

20

10

Zeitraum

1983-87

1995-99

Abbildung 9: Anzahl Aufnahmen pro Monat getrennt nach untersuchten Zeiträumen

Stärker kommt der Trend im Gesamtkollektiv zum Ausdruck (siehe Abbildung 10).

Anzahl Aufnahmen pro Monat im

Gesamtkollektiv

MONAT

121110987654321

Anz

ahl A

ufna

men

60

50

40

30

Abbildung 10: Anzahl Aufnahmen pro Monat im Gesamtkollektiv

24

3.3 Lokalisation und Arten von Blutungen

Bei den Lokalisationen der Blutungen nimmt der Ösophagus den größten Teil ein. Mit

38,8% [n=119] im ersten und 44,9% [n=164] im zweiten Kollektiv ist fast die Hälfte

aller oberen gastrointestinalen Blutungen in der Speiseröhre lokalisiert (siehe Tabelle 5

und Abbildung 11). Der Magen folgt mit etwas über einem Drittel [n=111 und n=121]

in beiden Kollektiven und der Bulbus duodeni mit 17,9% [n=55] von 1983 bis 1987

und 14,5% [n=53] von 1995 bis 1999. Postbulbäre Blutungen und

Anastomosenblutungen machen nur einen geringen Teil aus. Die Anzahl der

verarbeiteten Fälle liegt über der Gesamtzahl von 562, da bis zu 2 Lokalisationen

registriert wurden.

Tabelle 5: Anzahl einzelner Blutungslokalisationen

119 164 283

111 121 232

55 53 108

4 1 5

8 3 11

10 23 33

307 365 672

Ösophagus

Magen

Bulbus duodeni

Postbulbär

Anastomose

unbekannt

Blutungslokalisation

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

25

Abbildung 11: Prozentualer Anteil der Blutungslokalisationen getrennt nach

Zeiträumen

Ösophagus

38,76%

Magen

36,16%

Bulbus duodeni

17,92%

Postbulbär 1,30%

Anastomose 2,61% unbekannt 3,26%

Ösophagus44,93%

Magen

33,15%

Bulbus duodeni

14,52%

Postbulbär 0,27%

Anastomose 0,82% unbekannt

6,30%

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

26

Ulzera und Varizen machen als Blutungsursachen mit etwa einem Drittel in beiden

Kollektiven den größten Teil aus (siehe Tabelle 6 und Abbildung 12). Dieser hat sich

im Laufe der Zeit kaum geändert, genauso wie der Anteil von Magenkarzinomen. Bei

den Erosionen verzeichnen wir einen leichten Anstieg um etwa 2%. Mallory-Weiss-

Blutungen haben ebenfalls von 3,5% [n=11] im ersten Kollektiv auf 6,3% [n=23] im

zweiten zugenommen. Fast verdoppelt hat sich der Anteil der Refluxösophagitis,

während Gastritiden mit einem Rückgang auf etwa ein Fünftel des Ausgangswertes die

größte Änderung erfahren haben, welche auch signifikant ist

Es sei noch einmal darauf hingewiesen, dass hier nicht die histologische Diagnose

„Gastritis“ gemeint ist, sondern endoskopisch sichtbare oberflächliche

Schleimhautläsionen.

Die Anzahl der verarbeiteten Fälle liegt auch hier über 562, da entsprechend der

Lokalisation jeweils bis zu 2 Ursprünge aufgenommen wurden.

Tabelle 6: Anzahl einzelner Arten von Blutungen

98 117 215

33 45 78

6 8 14

99 109 208

11 23 34

14 29 43

32 7 39

18 28 46

309 366 677

Ulcus

Erosion

Karzinom

Varizen

Mallory-Weiss

Refluxösophagitis

Gastritis

unbekannt

Art der Blutung

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

27

Abbildung 12: Prozentualer Anteil unterschiedlicher Arten von Blutungen getrennt

nach Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

Ulcus

31,51%

Erosion

10,61%

Karzinom 1,93%

Varizen

31,83%

Mallory-Weiss 3,54%

Refluxösophagitis4,50%

Gastritis

10,29%

unbekannt

5,79%

Ulcus

31,97%

Erosion

12,30%

Karzinom 2,19%

Varizen

29,78%

Mallory-Weiss6,28%

Refluxösophagitis

7,92%

Gastritis 1,91%unbekannt

7,65%

28

Fasst man Lokalisation und Arten von Blutungen sinnvoll nach den häufigsten

Blutungsquellen zusammen, so erhält man folgende Ergebnisse (siehe Tabelle 7 und

Abbildung 13). Vor allem ist hier die Verteilung der Ulzera auf Magen und Duodenum

erkennbar. Sie kommen in unserem Kollektiv häufiger im Magen als im Duodenum

vor.

Den größten Anteil haben die Ösophagusvarizen mit 30,8% [n=93] von 1983 bis 1987

und 29,5% [n=107] von 1995-1999. Signifikant ist auch hier wieder die Abnahme der

Gastritiden im Zeitverlauf von 10,3% [n=31] auf 1,9% [n=7].

Tabelle 7: Anzahl der häufigsten Blutungsquellen

44 48 92

49 60 109

93 107 200

28 42 70

14 28 42

8 20 28

6 8 14

31 7 38

29 43 72

302 363 665

Ulcus duodeni

Ulcus ventriculi

Ösophagusvarizen

Erosionen

Refluxösophagitis

Mallory-Weiss

Tumorblutung

Gastritis

fehlend

Blutungsquelle

Gesamt

1983-1997 1995-1999 Gesamt

29

Abbildung 13: Prozentualer Anteil der häufigsten Blutungsquellen getrennt nach

Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

Ulcus duodeni

14,57%

Ulcus ventriculi16,23%

Ösophagusvarizen

30,79%

Erosionen9,27%

Refluxösophagitis 4,64%

Mallory-Weiss 2,65%

Tumorblutung 1,99%

Gastritis

10,26%

fehlend

9,60%

Ulcus duodeni

13,22%

Ulcus ventriculi

16,53%

Ösophagusvarizen

29,48%

Erosionen

11,57%


Mallory-Weiss5,51%

Tumorblutung 2,20%

Gastritis 1,93%

fehlend

11,85%

30

3.4 Forrest-Grade und Erosionen

Blutende Ulzera werden in aller Regel nach der Forrest-Klassifikation eingeteilt. Im

folgenden wird der Anteil der Forrest-Grade zusammen mit dem Anteil der Erosionen

dargestellt (siehe Tabelle 8 und Abbildung 14).

Auf eine weitere Unterteilung der Forrest-Grade in Ia, Ib, IIa, IIb, IIc wird hier

verzichtet. Signifikante Unterschiede zwischen den beiden Zeiträumen existieren nicht.

Die Ulcera nach Forrest II haben in beiden Kollektiven mit über 50 % den größten

Anteil. Forrest-Grad III ist in beiden Zeiträumen mit unter 5 % kaum vertreten.

Tabelle 8: Anzahl diagnostizierter Forrest-Grade und Erosionen

22 21 43

71 89 160

5 7 12

33 45 78

131 162 293

Forrest-Grad I

II

III

Erosion

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

31

Abbildung 14: Prozentualer Anteil der verschiedenen Forrest-Grade von Ulzera und

Erosionen getrennt nach Zeiträumen

Forrest I

16,79%

Forrest II

54,20%

Forrest III 3,82%

Erosion

25,19%

Forrest I

12,96%

Forrest II54,94%

Forrest III4,32%

Erosion

27,78%

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

32

3.5 Rezidive

Als Rezidive wurden alle erneuten Aufnahmen, die aus derselben Blutungsquelle

resultierten, registriert. Der Zeitraum der Wiederaufnahme auf die Intensivstation ist

variabel von einem Tag bis hin zu mehreren Monaten.

Es zeigen sich große Unterschiede in der Rezidivhäufigkeit zwischen den einzelnen

Blutungsquellen (siehe Tabelle 9 und Abbildung 15). Ösophagusvarizen sind mit 31

Fällen von 1983 bis 1987 und mit 30 von 1995 bis 1999 vertreten, während bei den

Ulzera mit 7 bzw. 8 Fällen Rezidive auftraten. Mallory-Weiss-Läsionen und

Refluxösophagitiden sind nur sporadisch vorhanden. Insgesamt hat die Rezidivrate von

15% [n=38] auf 13% [n=41] abgenommen.

Tabelle 9: Anzahl Rezidive einzelner Blutungsquellen

31 30 61

7 8 15

1 1

2 2

38 41 79

Ösopagusvarizen

Ulcus

Mallory-Weiss

Refluxösophagitis

Gesamt

19983-1987 1995-1999 Gesamt

33

Ösopagusvarizen

Ulcus

Mallory-Weiss

Refluxösophagitis

Blutungsquelle

1983-1987 1995-19990,00

10,00

20,00

30,00A

nza

hl

Anzahl Rezidive einzelner Blutungsquellen

Abbildung 15: Anzahl der Rezidive einzelner Blutungsquellen getrennt nach

Zeiträumen

34

3.6 Begleiterkrankungen

Bestimmte Begleiterkrankungen stellen entweder direkt oder indirekt durch

Medikamenteneinnahme einen Einfluss auf die Entwicklung oberer gastrointestinaler

Blutungen dar.

Es zeigt sich, dass kardio-vaskuläre und Lebererkrankungen im Laufe der Zeit

zugenommen haben, während der Anteil an Lungenerkrankungen fast gleich geblieben

ist (siehe Tabelle 10 und Abbildung 16). Zurückgegangen unter den

Begleiterkrankungen sind die chronischen Schmerzen etwa um die Hälfte und am

stärksten die aus der Anamnese bekannten Vorerkrankungen des Magens, die von

17,8% [n=28] auf 2,6% [n=6] gefallen sind. Der Unterschied der Anteile bei den

Magenerkrankungen zwischen den beiden Kollektiven ist hoch signifikant.

Insgesamt haben 48,6% [n=157] der Fälle im ersten Kollektiv und 37,6% [n=227] im

zweiten relevante Vorerkrankungen.

Tabelle 10: Anzahl einzelner Begleiterkrankungen

49 90 139

38 89 127

19 27 46

23 15 38

28 6 34

157 227 384

kardio-vaskulär

Leberzirrhose

Atemwegserkrankungen

Schmerzen

Magenerkrankungen

Grunderkrankung

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

35

Abbildung 16: Prozentualer Anteil der Begleiterkrankungen getrennt nach Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

kardio-vaskulär

31,21%

Leberzirrhose

24,20%Atemwegserkrankungen

12,10%

Schmerzen

14,65%

Magenerkrankungen

17,83%

kardio-vaskulär

39,65%

Leberzirrhose

39,21%

Atemwegserkrankungen

11,89%

Schmerzen

6,61%

Magenerkrankungen 2,64%

36

3.7 Arzneimittel

Im Gesamtkollektiv wurden nur in 28,4% [n=185] der Fälle die erfassten Arzneimittel

eingenommen. Der Anteil stieg von 24,3% [n=61] im frühen auf 39,9% [n=124] im

späten Zeitraum (siehe Abbildung 17). Beim Chi-Quadrat Test nach Fisher kommen

wir zum Ergebnis, dass diese Zunahme hoch signifikant ist. Die Anzahl der Fälle mit

Medikamenteneinnahme ist im ersten Kollektiv über- und im zweiten

unterrepräsentiert.

0 100 200 300 61

190

124 187

1983- 1987

1995- 1999

Medikamente eingenommen keine Medikamente

Medikamente eingenommen

keine Medikamente

Abbildung 17: Häufigkeit von Fällen mit und ohne vorherige Medikamenteneinnahme

getrennt nach Zeiträumen

Die nachstehenden Abbildungen zeigen die Anteile der Medikamente, die von den

Patienten vor Auftreten der oberen gastrointestinalen Blutungen eingenommen wurden

(siehe Tabelle 11 und Abbildung 18).

Während der Anteil von Marcumar und Kortikosteroiden nahezu gleichgeblieben ist,

verzeichnen wir bei niedrig dosierter Acetylsalicylsäure (ASS) einen Anstieg von 9,1%

[n=6] auf 29,9% [n=48] im Zeitverlauf und eine Abnahme des Anteils von hoch

dosierten nicht-steroidalen Antirheumatika von 39,4% [n=26] auf 18,8% [n=31].

Der Unterschied scheint auf den ersten Blick in beiden Gruppen sehr groß zu sein,

aufgrund des geringen Anteils an Fällen mit vorhergehender Medikamenteneinnahme

bezogen auf die Gesamtzahl, erhalten wir jedoch nur für niedrig dosierte

Acetylsalicylsäure einen höchst signifikanten Unterschied.

37

Vergleicht man allerdings nur die Fälle mit Medikamenteneinnahme miteinander, so ist

der Unterschied auch bei den nicht-steroidalen Antirheumatika hoch signifikant.

Tabelle 11: Anzahl eingenommener Medikamente

6 48 54

26 31 57

16 40 56

16 35 51

2 11 13

66 165 211

niedrig dosierte ASS

nicht steroidaleAntirheumatika

Kortikosteroide

orale Antikoagulanzien

sonstigeGerinnungshemmer

Medikamente

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

38

Abbildung 18: Prozentualer Anteile eingenommener Medikamente getrennt nach

Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

niedrig dosierteASS

9,09%


39,39%

Kortikosteroide

24,24%


24,24%

sonstige Gerinnungshemmer 3,03%

niedrig dosierteASS

29,09%


18,79%

Kortikosteroide

24,24%


21,21%

sonstige Gerinnungshemmer

6,67%

39

3.8 Arzneimittelkombinationen

Im folgenden wollen wir untersuchen, wie viele unserer Patienten Kombinationen der

Medikamente eingenommen haben (siehe Tabelle 12 und Abbildung 19). So zeigt sich,

dass der Anteil an Fällen von zweifach kombinierter Medikamenteneinnahme hoch

signifikant von 2% [n=5] auf 10,9% [n=34] zugenommen hat. Dreifachkombinationen

kamen im ersten Kollektiv überhaupt nicht vor, im zweiten waren es vier Fälle.

Anzahl

190 187 377

56 86 143

5 34 38

4 4

251 311 562

0

1

2

3

AnzahlMedikamente

Gesamt

1983-1987 1995-1999

Zeitraum

Gesamt

Tabelle 12: : Anzahl Fälle mit gleichzeitiger Einnahme verschiedener Medikamente

40

Abbildung 19: Anteile unterschiedlicher Anzahlen von Medikamentenkombinationen


keine

75,70%

einfach

22,31%

doppelt 1,99%

keine

60,13%

einfach

27,65%

doppelt

10,93%

dreifach 1,29%

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

41

Unter den Kombinationen machen niedrig-dosierte Acetylsalicylsäure und

Kortikosteroide mit 37,5% [n=12] den größten Anteil aus (siehe Tabelle 13 und

Abbildung 20). Diese Kombination wurde jedoch nur vom zweiten Kollektiv

eingenommen. Hoch dosierte nicht-steroidale Antirheumatika und Kortikosteroide

waren mit 40% [n=2] von 1983 bis 1987 und mit 21,9% [n=7] von 1995 bis 1999

vertreten.

Tabelle 13: Kombinationen von Medikamenten

3 3

3 3

12 12

2 7 9

2 2 4

1 5 6

5 26 31

ASS+NSAR

ASS+Antikoagulanzien

ASS + Kortikosteroide

NSAR + Kortikosteroide

NSAR +Antikoagulanzien

Antikoagulanzien +Kortikosteroide

Kombinationen

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

42

Abbildung 20: Prozentualer Anteil unterschiedlicher Medikamentenkombinationen


Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999


40,00%

NSAR + Antikoagulanzien

40,00%

Antikoagulanzien + Kortikosteroide

20,00%

ASS+NSAR

9,38% ASS+Antikoagulanzien

9,38%

ASS + Kortikosteroide

37,50%


21,88%

NSAR + Antikoagulanzien

6,25%

Antikoagulanzien + Kortikosteroide

15,63%

43

3.9 Arzneimitteleinnahme vor Auftreten einzelner Blutungsquellen

Um die Verteilung der Pharmaka bei den einzelnen Blutungsquellen genauer beurteilen

zu können, werden im folgenden die Anteile der zuvor eingenommenen Medikamente

für die jeweiligen Blutungsquellen darstellen.

So zeigt sich für das Ulcus duodeni, dass der Anteil der Fälle ohne

Medikamenteneinnahme im zweiten Kollektiv abgenommen hat (siehe Tabelle 14 und

Abbildung 21). Unter den einzelnen Medikamenten lässt sich ein deutlicher Zuwachs

bei niedrig dosierter Acetylsalicylsäure auf das Vierfache verzeichnen, während der

Anteil hoch dosierter nicht-steroidaler Antirheumatika leicht von ungefähr 19,6%

[n=11] auf 15,2% [n=9] abgenommen hat. Ebenfalls leicht zugenommen haben auch

die Fälle mit Einnahme von Kortikosteroiden und Marcumar.

Tabelle 14: Anzahl eingenommener Medikamente vor Auftreten eines Ulcus duodeni

33 24 57

3 13 16

11 9 20

3 6 9

6 5 11

2 2

56 59 115

keine


nicht-steroidaleAntirheumatika

Kortikosteroide



Medikamente

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

44

Abbildung 21: Prozentualer Anteil der Medikamente vor Auftreten eines blutenden

Ulcus duodeni getrennt nach Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

keine

58,93%


5,36%


19,64%

Kortikosteroide

5,36%


10,71%

keine40,68%


22,03%


15,25%

Kortikosteroide

10,17%


8,47%


45

Für das Ulcus ventriculi sieht der Trend ähnlich aus, allerdings ist im Vergleich zum

Ulcus duodeni der Anteil von Fällen ohne Medikamenteneinnahme in beiden

Kollektiven geringer (siehe Tabelle 15 und Abbildung 22).

Es findet sich aber wieder das gegenläufige Verhalten von niedrig dosierter

Acetylsalicylsäure und den anderen nicht-steroidalen Antirheumatika und eine leichte

Zunahme oraler Antikoagulanzien und Kortikosteroiden.

Tabelle 15: Anzahl eingenommener Medikamente vor Auftreten eines Ulcus ventriculi

18 18 36

2 11 13

11 11 22

7 11 18

2 5 7

1 3 4

41 59 100

keine



Kortikosteroide



Medikamente

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

46

Abbildung 22: Prozentualer Anteil der Medikamente vor Auftreten eines blutenden

Ulcus ventriculi getrennt nach Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

keine

43,90%

niedrig dosierteASS

4,88%


26,83%

Kortikosteroide

17,07%

orale Antikoagulanzien4,88%


keine30,51%

niedrig dosierteASS

18,64%nicht-steroidaleAntirheumatika

18,64%

Kortikosteroide

18,64%


8,47%


5,08%

47

Beim Vergleich der Ösophagusvarizenblutungen fällt sofort die geringe Korrelation zur

vorherigen Medikamenteneinnahme ins Auge (siehe Tabelle 16 und Abbildung 23).

Von 1993 bis 1987 hat nur 1% [n=1] der Fälle ein Medikament eingenommen, während

es im zweiten Kollektiv mit 9% [n=10] zwar mehr sind, der Anteil aber immer noch im

Vergleich zu den anderen Blutungsquellen gering ist.

Tabelle 16: Anzahl eingenommener Medikamente vor Auftreten einer

Ösophagusvarizenblutung

92 97 189

4 4

2 2

1 4 5

93 107 200

keine



Kortikosteroide

Medikamente

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

48

Abbildung 23: Prozentualer Anteil der Medikamente vor Auftreten einer

Ösophagusvarizenblutung getrennt nach Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

keine

98,92%

Kortikosteroide 1,08%

keine 90,65%

niedrig dosierte ASS 3,74%

nicht-steroidaleAntirheumatika 1,87%

Kortikosteroide 3,74%

49

Für die Erosionen finden wir einen deutlichen Rückgang von Fällen ohne

Medikamenteneinnahme (siehe Tabelle 17 und Abbildung 24). Dagegen haben wir eine

Zunahme in allen Medikamentengruppen, am deutlichsten bei niedrig-dosierter

Acetylsalicylsäure, deren Anteil sich vervierfacht hat. Der Anteil der übrigen nicht-

steroidalen Antirheumatika hat sich genauso wie der oraler Antikoagulanzien ungefähr

verdoppelt.

Tabelle 17: Anzahl eingenommener Medikamente vor Auftreten blutender Erosionen

34 9 43

3 11 14

5 8 13

6 9 15

7 12 19

2 3 5

54 42 96

keine



Kortikosteroide



Medikamente

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

50

Abbildung 24: Prozentualer Anteil der Medikamente vor Auftreten blutender

Erosionen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

keine

59,65%

niedrig dosierteASS

5,26%


8,77%

Kortikosteroide10,53%

oraleAntikoagulanzien

12,28%


keine

17,31%

niedrig dosierteASS

21,15%


15,38%Kortikosteroide

17,31%

oraleAntikoagulanzien

23,08%


5,77%

51

3.10 Blutungsquellen nach Einnahme einzelner Arzneimittel

Interessant ist es auch zu erfahren, wie die Verteilung der einzelnen Blutungsquellen

nach Einnahme bestimmter Medikamente ist.

Nach Medikation mit niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure im frühen Zeitraum hat das

Ulcus duodeni den größten Anteil mit 37,5 % [n=3], während das Ulcus ventriculi mit

25 % [n=2] etwas dahinter zurückbleibt. Erosionen, Mallory-Weiss-Läsionen und

Gastritiden sind mit jeweils 13,5 % [n=1] vertreten (siehe Tabelle 18 und Abbildung

25). Im zweiten Kollektiv dagegen haben die Erosionen deutlich auf 22,9% [n=11]

zugenommen, während das Ulcus duodeni mit 25% [n=12] nun weniger vertreten ist.

Neu hinzugekommen sind Tumorblutungen, Ösophagusvarizen und Refluxösophagitis.

Zu beachten ist allerdings, dass die Fallzahl bei der Einnahme von niedrig dosierter

Acetylsalicylsäure mit 8 sehr gering ist und sich eine vergleichende Aussage nur mit

Vorsicht treffen lässt.

Tabelle 18: Anzahl einzelner Blutungsquellen nach Einnahme niedrig dosierter

Acetylsalicylsäure

3 12 15

2 11 13

4 4

1 11 12

3 3

1 3 4

1 1

1 3 4

8 48 56

Ulcus duodeni

Ulcus ventriculi

Ösophagusvarizen

Erosionen

Refluxösophagitis

Mallory-Weiss

Karzinom

Gastritis

Blutungsquelle

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

52

Abbildung 25: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen nach Einnahme niedrig-

dosierter Acetylsalicylsäure getrennt nach Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

Ulcus duodeni

37,50%

Ulcus ventriculi

25,00%

Erosionen

12,50%

Mallory-Weiss

12,50%

Gastritis

12,50%

Ulcus duodeni25,00%

Ulcus ventriculi

22,92%

Ösophagusvarizen

8,33%

Erosionen

22,92%

Refluxösophagitis

6,25%

Mallory-Weiss

6,25%

Karzinom 2,08%

Gastritis

6,25%

53

Beim Vergleich der beiden untersuchten Zeiträume in Bezug auf die Einnahme von

nicht-steroidalen Antirheumatika in üblicher therapeutischer Dosierung erhalten wir

eine Abnahme von Ulzera in Magen und Duodenum (siehe Tabelle 19 und Abbildung

26). Das Ulcus ventriculi hat in beiden Kollektiven den größten Anteil, welcher von

45% [n=14] auf 37% [n=11] abnimmt. Eine deutliche Zunahme erfährt der Anteil der

Erosionen. Er steigt von 10% [n=3] auf 20% [n=6].

Vergleicht man die Verteilung der Blutungsquellen nach Einnahme nicht-steroidaler

Antirheumatika mit den Blutungsquellen im Gesamtkollektiv, fällt auf, dass Ulzera

unter antiphlogistischer Therapie in beiden Zeiträumen deutlich überrepräsentiert sind.

Bei den Erosionen existiert im Zeitraum von 1983 bis 1987 kein großer Unterschied im

Vergleich zum Gesamtkollektiv. Im späteren Zeitraum haben sie einen Anteil von 13%

im Gesamtkollektiv, nach Einnahme von nicht-steroidalen Antirheumatika aber einen

von 20%. Deutlich niedriger ist nach Medikamenteneinnahme erwartungsgemäß der

Anteil an Ösophagusvarizen.

Tabelle 19: Anzahl einzelner Blutungsquellen nach Einnahme nicht-steroidaler

Antirheumatika

10 8 18

14 11 25

2 2

3 6 9

1 1

1 1

3 2 5

31 30 61

Ulcus duodeni

Ulcus ventriculi

Ösophagusvarizen

Erosionen

Refluxösophagitis

Karzinom

Gastritis

Blutungsquelle

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

54

Abbildung 26: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen nach Einnahme nicht-

steroidaler Antirheumatika getrennt nach Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

Ulcus duodeni

32,26%

Ulcus ventriculi

45,16%

Erosionen9,68%

Refluxösophagitis 3,23% Gastritis

9,68%

Ulcus duodeni

26,67%

Ulcus ventriculi

36,67%Ösophagusvarizen

6,67%

Erosionen

20,00%

Karzinom 3,33%

Gastritis

6,67%

55

Nach Einnahme von Kortikosteroiden macht das Ulcus ventriculi mit 41,2 % [n=7] im

ersten Kollektiv den größten Teil an Blutungsquellen aus (siehe Tabelle 20 und

Abbildung 27). Sein Anteil sinkt dann auf 25,6 % [n=10] im späten Zeitraum.

Zugenommen hat hingegen der Anteil des Ulcus duodeni von 11,8 % [n=2] auf 15,3 %

[n=6]. Während der Anteil der Erosionen nahezu gleichgeblieben ist, waren Mallory-

Weiss-Läsionen von 1983 bis 1987 gar nicht vertreten. Von 1995 bis 1999 hatten sie

einen Anteil von 7,7 % [n=3]. Dem Trend im Gesamtkollektiv folgend nahmen die

Gastritiden von 11,8 % [n=2] auf 5,1% [n=2] ab.

Tabelle 20: Anzahl einzelner Blutungsquellen nach Einnahme von Kortikosteroiden

2 6 8

7 10 17

1 4 5

4 9 13

1 3 4

3 3

2 2

2 2 4

17 39 56

Ulcus duodeni

Ulcus ventriculi

Ösophagusvarizen

Erosionen

Refluxösophagitis

Mallory-Weiss

Karzinom

Gastritis

Blutungsquelle

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

56

Abbildung 27: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen nach Einnahme von

Kortikosteroiden getrennt nach Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

Ulcus duodeni

11,76%

Ulcus ventriculi

41,18%

Ösophagusvarizen

5,88%

Erosionen

23,53%

Refluxösophagitis

5,88%

Gastritis

11,76%

Ulcus duodeni

15,38%

Ulcus ventriculi

25,64%

Ösophagusvarizen

10,26%

Erosionen

23,08%

Refluxösophagitis7,69%

Mallory-Weiss

7,69%

Karzinom

5,13%

Gastritis

5,13%

57

Unter Einnahme oraler Antikoagulanzien traten Blutungen im frühen Zeitraum bei 16

und im späten bei 35 Fällen auf (siehe Tabelle 21 und Abbildung 28).

Dementsprechend verzeichnen wir bei den Erosionen, die insgesamt den höchsten

Anteil haben, einen Abfall von 42,9% [n=6] auf 40,6% [n=13].

Neu aufgetreten sind im zweiten Kollektiv Mallory-Weiss-Blutungen mit einem Anteil

von 15,6% [n=5] und ein Fall von Refluxösophagitis.

Entgegengesetzt verläuft der Trend von Ulcera in Magen bzw. Duodenum. Erstere

haben zugenommen von 14,3 % [n=2] auf 25 % [n=8], während letztere von 21,4 %

[n=3] auf 9,4% [n=3] abgenommen haben.

Tabelle 21: Anzahl einzelner Blutungsquellen nach Einnahme oraler Antikoagulanzien

3 3 6

2 8 10

6 13 19

1 1

5 5

3 2 5

16 35 51

Ulcus duodeni

Ulcus ventriculi

Erosionen

Refluxösophagitis

Mallory-Weiss

Gastritis

Blutungsquelle

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

58

Abbildung 28: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen nach Einnahme oraler

Antikoagulanzien getrennt nach Zeiträumen

Ulcus duodeni

21,43%

Ulcus ventriculi

14,29%Erosionen

42,86%

Gastritis

21,43%

Ulcus duodeni

9,38%

Ulcus ventriculi

25,00%

Erosionen

40,63%


Mallory-Weiss

15,63%

Gastritis

6,25%

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

59

3.11 Helicobacter-pylori

Vergleicht man den Helicobacter-pylori-Status in den untersuchten Zeiträumen, so

kommt man zu dem Ergebnis, dass im ersten Kollektiv Helicobacter-pylori entweder

nicht getestet oder nicht nachgewiesen wurde, während im zweiten immerhin in 10%

der Fälle ein positiver Helicobacter-pylori-Status vorlag (siehe Abbildung 29). 96

unserer Fälle hatten als Blutungsquelle ein Ulcus, so dass wir auf eine Prävalenz der

Helicobacter pylori Infektion von 32% in blutenden Ulzera kommen.

0 100 200 300

Anzahl

Zei

trau

m

251

31280

kein Helicobacter pylori nachgewiesen

kein Helicobacter pylori nachgewiesen

Helicobacter pylori positivI

1983-1987

1995-1999

Abbildung 29: Häufigkeiten von Fällen mit und ohne Nachweis von Helicobacter

pylori getrennt nach Zeiträumen

Ein Blick auf die Blutungsquellen bei positivem Helicobacter-pylori-Status zeigt uns,

dass Ulzera in Magen und Duodenum am häufigsten vorkommen während alle anderen

Blutungsquellen unter 10% bleiben. Ösophagusvarizen kommen überhaupt nicht vor.

60

Tabelle 22: Blutungsquellen bei Vorhandensein von Helicobacter pylori

15

16

2

3

1

1

2

31

Ulcus duodeni

Ulcus ventriculi

Erosionen

Refluxösophagitis

Mallory-Weiss

Karzinom

Gastritis/Duodenitis

Blutungsursachen

Gesamt

1995-1999

Ulcus duodeni37,50%

Ulcus ventriculi

40,00%

Erosionen

5,00%

Refluxösophagitis

7,50%

Mallory-Weiss-Läsionen2,50%

Karzinom2,50% Gastritis / Duodenitis

5,00%

Abbildung 30: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen bei Vorhandensein von

Helicobacter pylori

61

3.12 Blutungsquellen bei bestimmten Begleiterkrankungen

Im folgenden soll uns die Verteilung der Blutungsquellen bei bestimmten

Vorerkrankungen der Patienten interessieren.

Widmen wir uns als erstes den kardio-vaskulären Erkrankungen. Hier nehmen im

frühen Zeitraum Ulzera in Magen und Duodenum, ebenso wie Gastritiden und

Erosionen den größten Teil ein (siehe Tabelle 23 und Abbildung31). Die Gastritiden

sind mit 21,6% und die Erosionen mit 19,6% ungefähr doppelt so hoch vertreten wie im

Gesamtkollektiv. Klar unterrepräsentiert sind dagegen die Ösophagusvarizenblutungen.

Erosionen machen im späten Zeitraum mit 33,8% den größten Teil aus, während die

Gastritiden dem gleichen Trend wie im Gesamtkollektiv folgend mit 3,9% nur noch

einen kleinen Anteil haben.

Tabelle 23: Anzahl einzelner Blutungsquellen bei kardio-vaskulären

Begleiterkrankungen

14 14 28

8 18 26

1 4 5

10 26 36

3 4 7

4 6 10

2 2

11 3 14

51 77 128

Ulcus duodeni

Ulcus ventriculi

Ösophagusvarizen

Erosionen

Refluxösophagitis

Mallory-Weiss

Karzinom

Gastritis

Blutungsquelle

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

62

Abbildung 31: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen bei kardio-vaskulären

Begleiterkrankungen getrennt nach Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

Ulcus duodeni

27,45%

Ulcus ventriculi

15,69%

Ösophagusvarizen 1,96%

Erosionen

19,61%Refluxösophagitis

5,88%

Mallory-Weiss 7,84%

Gastritis

21,57%

Ulcus duodeni

18,18%

Ulcus ventriculi

23,38%

Ösophagusvarizen

5,19%

Erosionen

33,77%

Refluxösophagitis

5,19%

Mallory-Weiss

7,79%

Karzinom 2,60%Gastritis

3,90%

63

Bei den Patienten mit Leberzirrhose machen in beiden Zeiträumen die

Ösophagusvarizenblutungen den größten Teil aus (siehe Tabelle 24 und Abbildung 32).

Sie nahmen allerdings im Laufe des beobachteten Zeitraumes von 51% auf 65% zu.

Eine starke Abnahme verzeichnen wir für die Gastritiden, die von 1983 bis 1987 mit

12,2% vertreten waren, von 1995 bis 1999 aber nicht mehr registriert wurden.

Tabelle 24: Anzahl einzelner Blutungsquellen bei Leberzirrhose

4 5 9

5 11 16

25 65 90

5 7 12

7 7

2 5 7

2 2

6 6

49 100 149

Ulcus duodeni

Ulcus ventriculi

Ösophagusvarizen

Erosionen

Refluxösophagitis

Mallory-Weiss

Karzinom

Gastritis

Blutungsquelle

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

64

Abbildung 32: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen bei Patienten mit

Leberzirrhose getrennt nach Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

Ulcus duodeni

8,16%

Ulcus ventriculi

10,20%

Ösophagusvarizen

51,02%

Erosionen10,20%

Mallory-Weiss

4,08%

Karzinom

4,08%

Gastritis

12,24%

Ulcus duodeni

5,00% Ulcus ventriculi

11,00%

Ösophagusvarizen

65,00%

Erosionen

7,00%

Refluxösophagitis

7,00%

Mallory-Weiss

5,00%

65

Eine deutliche Abnahme der Magenulzera stellen wir bei Patienten mit Erkrankungen

der Atemwege fest (siehe Tabelle 25 und Abbildung 33). Während sie im ersten

Kollektiv mit 57,1 % [n=12] vertreten waren, traten sie im zweiten nur noch in 29,6%

[n=8] der Fälle auf. Zugenommen haben dagegen die Erosionen von 14,3 % [n=3] auf

29,6 % [n=8].

Tabelle 25: Anzahl einzelner Blutungsquellen bei Lungenerkrankungen

2 4 6

12 8 20

3 3

3 8 11

1 2 3

2 2 4

1 1

21 27 48

Ulcus duodeni

Ulcus ventriculi

Ösophagusvarizen

Erosionen

Refluxösophagitis

Mallory-Weiss

Gastritis

Blutungsquelle

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

66

Abbildung 33: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen bei Patienten mit

Lungenerkrankungen getrennt nach Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

Ulcus duodeni

9,52%

Ulcus ventriculi

57,14%

Erosionen

14,29%

Refluxösophagitis

4,76%

Mallory-Weiss

9,52%

Gastritis

4,76%

Ulcus duodeni

14,81%

Ulcus ventriculi

29,63%

Ösophagusvarizen

11,11%

Erosionen

29,63%

Refluxösophagitis

7,41%

Mallory-Weiss

7,41%

67

Patienten mit chronischen Schmerzen, zu denen wir rheumatische und andere

schmerzhafte Erkrankungen des Bewegungsapparates ebenso wie Krankheiten, die die

Einnahme hoch dosierter nicht-steroidaler Antirheumatika zur Folge haben, zählen,

erlitten in erster Linie Ulzera in Magen und Duodenum gefolgt von Erosionen (siehe

Tabelle 26 und Abbildung 34). Veränderungen der Anteile im Verlauf des beobachteten

Zeitraums registrierten wir kaum. Es findet sich ein leicht gegenläufiger Trend von

Ulzera in Magen, die von 55,2% [n=16] auf 46,7% [n=7] abgenommen haben, und

denen im Duodenum, deren Anteil von 24,1% [n=7] auf 26,7% [n=4] angestiegen ist.

Tabelle 26: Anzahl einzelner Blutungsquellen bei chronischen Schmerzen

7 4 11

16 7 23

1 1

4 2 6

2 1 3

29 15 44

Ulcus duodeni

Ulcus ventriculi

Ösophagusvarizen

Erosionen

Gastritis

Blutungsquelle

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

68

Abbildung 34: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen bei Patienten mit chronischen

Schmerzen getrennt nach Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

Ulcus duodeni

24,14%

Ulcus ventriculi

55,17%

Erosionen

13,79%

Gastritis

6,90%

Ulcus duodeni

26,67%

Ulcus ventriculi

46,67%

Ösophagusvarizen6,67%

Erosionen

13,33%

Gastritis

6,67%

69

Bei den Patienten mit Vorerkrankungen des Magens, zu denen wir ein Ulcusleiden in

der Anamnese und Teil-, bzw. Totalresektionen zählen, überwiegen als

Blutungsquellen deutlich Ulzera in Magen und Duodenum mit 25% und 45,8% von

1983 bis 1987 (siehe Tabelle 27 und Abbildung 35). Andere Blutungsquellen kommen

nur in geringen Fallzahlen von 1 oder 2 pro Untersuchungszeitraum vor.

Insgesamt ist die Anzahl an Vorerkrankungen des Magens im Zeitverlauf stark

gesunken, so dass die Fallzahlen im späten untersuchten Zeitraum sehr niedrig sind.

Tabelle 27: Anzahl einzelner Blutungsquellen bei bekannten Erkrankungen des

Magens

11 1 12

6 1 7

1 1

2 2

2 2

2 2

2 2

2 2

24 6 30

Ulcus duodeni

Ulcus ventriculi

Ösophagusvarizen

Erosionen

Refluxösophagitis

Mallory-Weiss

Karzinom

Gastritis

Blutungsquelle

Gesamt

1983-1987 1995-1999 Gesamt

70

Abbildung 35: Prozentualer Anteil der Blutungsquellen bei Patienten mit bekannten

Magenerkrankungen getrennt nach Zeiträumen

Zeitraum1983-1987

Zeitraum1995-1999

Ulcus duodeni

45,83%

Ulcus ventriculi

25,00%

Ösophagusvarizen 4,17%

Erosionen8,33%

Mallory-Weiss

8,33%

Gastritis

8,33%

Ulcus duodeni

16,67%

Ulcus ventriculi

16,67%

Refluxösophagitis

33,33%

Karzinom

33,33%

71

4 Diskussion

Die im Rahmen der durchgeführten Studie erzielten Ergebnisse ermöglichen den

Vergleich zweier Patientenkollektive mit oberen gastrointestinalen Blutungen im

zeitlichen Verlauf.

Es wurde versucht, Unterschiede bzw. Gemeinsamkeiten zwischen Patienten

verschiedener Zeiträume herauszuarbeiten, um festzustellen, ob und inwieweit sich die

Risikofaktoren, die zu oberen gastrointestinalen Blutungen führen, in den letzten 20

Jahren verändert haben.

Die Anzahl der Patienten, die mit oberer gastrointestinaler Blutung auf die

Intensivstation aufgenommen wurden, stieg im Verlauf des beobachteten Zeitraums

von 251 auf 311, was einem Anstieg von 23% entspricht. Der Anteil im Vergleich zur

Gesamtzahl Patienten auf der Intensivstation sinkt von 5,1% auf 4,4%. Die Zahl von

Patienten mit oberer gastrointestinaler Blutung ist demnach nicht im gleichen Maße

angestiegen wie die Gesamtzahl aufgenommener Patienten.

Vergleicht man das Geschlechterverhältnis mit der Studie zum Stand der Ulcusblutung

in Deutschland von 1995, so fällt auf, dass im ersten Kollektiv von 1983-87 der Anteil

männlicher Patienten mit oberer gastrointestinaler Blutung übereinstimmend ungefähr

doppelt so hoch ist wie der der weiblichen (5). Im späten Zeitraum unserer Studie liegt

jedoch der Anteil der Frauen immerhin mit 41% deutlich höher. Auch wenn der

Unterschied nicht signifikant ist, sollte doch zukünftig beobachtet werden, ob sich der

Trend in Richtung der Geschlechterparität bewegt, und welche Gründe für den

wachsenden Anteil weiblicher Patienten verantwortlich sind.

Das mittlere Alter im Kollektiv stieg im untersuchten Zeitraum von 59,1 auf 63,3 Jahre.

Die nähere Untersuchung der Altersstruktur ergab zusätzlich, dass die Anzahl der über

60-jährigen Patienten höchst signifikant zugenommen hat. Der Unterschied in den

anderen Altersklasse ist zwar nicht signifikant, es ist jedoch zumindest der Trend

erkennbar, dass sich die Altersstruktur der Patienten zu höheren Altersklassen hin

verlagert. Diese Tendenz ist auch beim Vergleich unterschiedlicher Studien in Groß

Britannien zu oberen gastrointestinalen Blutungen seit 1940 aufgefallen (3). Gründe

dafür sind mit Sicherheit die immer älter werdende Bevölkerung in den

Industrienationen und das mit dem Alter zunehmende Risiko an verschiedenen

Krankheiten zu erkranken.

72

Es scheint bei unseren Fällen von oberen gastrointestinalen Blutungen eine saisonale

Häufung zu geben. In kälteren Monaten und vor allem zum Frühjahr hin mit Höhepunkt

im April sind mehr Patienten pro Monat aufgenommen worden als in den

Sommermonaten Juli bis September. Diese jahreszeitliche Entwicklung ist auf den

Graphen zwar sichtbar, aber in unserem Fall nicht signifikant.

Es kommen jedoch diverse Studien zu dem Ergebnis, dass sich obere gastrointestinale

Blutungen saisonal in den kälteren Monaten eines Jahres signifikant häufen (49,50,51).

Am stärksten scheint dieser Trend für Blutungen des Ulcus duodeni zu gelten (49,51).

Im Gegensatz dazu ist diese Tendenz bei unkomplizierten Ulzera weniger stark

ausgeprägt, am wenigsten für das Ulcus ventriculi. Ob aus diesen Erkenntnissen eine

Option zur Prophylaxe resultiert, wird eher angezweifelt. Diskutiert wird eine saisonale

Gabe von Protonenpumpenhemmern bei Risikopatienten (52).

Die leichte Zunahme der Blutungsquellen im Ösophagus deckt sich mit der Zunahme

von Refluxösophagitiden und Mallory-Weiss-Läsionen, während die Varizenblutungen

etwas zurückgegangen sind.

Bei den verschiedenen Arten von Blutungen ist der signifikante Unterschied in der

Häufigkeit der Gastritiden auffallend. Er ist wahrscheinlich darin begründet, dass der

Begriff Gastritis bis vor wenigen Jahren noch nicht sehr genau definiert war und

sowohl eine endoskopische wie auch histologische Diagnose darstellte. Demzufolge

gab es Einteilungen wie akut und chronisch, Klassifikationen in A, B und C, genauso

wie die Bezeichnungen erosive und hämorrhagische Gastritis.

Nach den Leitlinien für die endoskopische Untersuchung unterscheidet man heute nur

noch als endoskopisch sichtbare Läsionen das Schleimhauterythem, die hämorrhagische

Schleimhaut und Erosionen, wobei die beiden letzteren potentielle Blutungsquellen

darstellen (20).

Wir können davon ausgehen, dass die Untersucher im späten Zeitraum unserer Studie

die Diagnose Gastritis aufgrund neuer klarer Leitlinien kaum noch gestellt haben,

während Läsionen wie multiple Erosionen oder hämorrhagische Schleimhaut im ersten

Kollektiv wahrscheinlich als Gastritis im Sinne einer hämorrhagischen Gastritis

bezeichnet wurden. Folglich würde man erwarten, dass sich die der Anteil der

Gastritiden zu anderen Läsionen im Magen verschiebt, vornehmlich zu den Erosionen.

Faktisch nimmt aber der Anteil des Magens als Blutungslokalisation im Gesamten ab,

während der Anteil des Ösophagus zunimmt.

73

Signifikante Unterschiede in der Verteilung der Forrest-Grade bei den Ulzera und

Erosionen gibt es nicht. Forrest-Grad III ist erwartungsgemäß wenig vertreten, da wir

hier ein Patientenkollektiv mit akuter oberer gastrointestinaler Blutung untersucht

haben und Forrest-Grad III eine Läsion ohne Blutungszeichen darstellt.

Die Rezidivrate liegt im zweiten Zeitraum niedriger als im ersten. Der Unterschied ist

allerdings nicht signifikant und um hieraus einen Trend abzuleiten, müsste sie im

Zeitverlauf weiter verfolgt werden. Zumindest von 1995 bis 1999 liegt die Rezidivrate

mit 13% nur leicht über der in der deutschen Ulcusblutungsstudie gefundenen (5). Die

Ösophagusvarizenblutungen zeigen die mit Abstand höchste Tendenz, Rezidive zu

entwickeln. Immerhin 31 wiederholte Aufnahmen gab es von 1983 bis 1987 gegenüber

30 von 1995 bis 1999. Alle anderen Blutungsquellen blieben weit darunter. Hierbei

handelt es sich sowohl um Rezidive nach einem Tag als auch nach Monaten.

Der hohe Anteil von Varizenblutungen in unserer Studie resultiert also vor allem auch

aus der hohen Rezidivrate. Allerdings hat trotz niedrigerer Rezidivrate der Anteil von

Ösophagusvarizenblutungen im späten Zeitraum kaum abgenommen.

Wenn man bedenkt, dass Blutungsrezidive den größten Risikofaktor für die Mortalität

oberer gastrointestinaler Blutungen darstellt, erkennt man, wie wichtig die Prophylaxe

wiederholter Blutungen ist (54).

Größere Unterschiede zwischen den beiden untersuchten Zeiträumen gibt es bei den

registrierten Begleiterkrankungen. Hoch signifikant hat sich der Anteil der

Magenerkrankungen verändert. Hierzu zählen wir rezidivierend auftretende Ulzera und

komplett-, bzw. teilresezierte Mägen.

Resektionen des Antrums nach Billroth I oder II wurden früher zur Therapie

rezidivierender Magen- und Zwölffingerdarmgeschwüre durchgeführt. Diese

Indikationen sind zugunsten der medikamentösen Hemmung der Magensäuresekretion

und der Eradikation von Helicobacter-pylori verlassen worden (55).

Möglicherweise verdanken wir also die signifikante Abnahme an Magenerkrankungen

dem Fortschritt in der Therapie von Ulcuserkrankungen, speziell der Eradikation von

Helicobacter pylori Infektionen und der Entwicklung effektiver

Protonenpumpenhemmer.

74

Signifikant zugenommen hat hingegen der Anteil der Leberzirrhosen im Verlauf des

beobachteten Zeitraums. Trotz deren Zunahme hat der Anteil der

Ösophagusvarizenblutungen leicht abgenommen.

Aufgrund der schlechten Prognose nach dem erstmaligen Auftreten einer

Ösophagusvarizenblutung ist hier eine primäre Prophylaxe indiziert. Weil das Risiko

für eine Rezidivblutung hoch ist, sind präventive Strategien erforderlich, die an die

Verfassung des Patienten und seine Prognose angepasst sind (16).

Einige Veränderungen verzeichneten wir auch bei der vorherigen

Medikamenteneinnahme. Der Anteil der Fälle mit positiver Medikamentenanamnese

nahm hoch signifikant zu.

Im Speziellen stellen sich die Unterschiede in der Einnahme von niedrig-dosierter

Acetylsalicylsäure und sonstigen nicht-steroidalen Antirheumatika als signifikant dar.

Erstere hat deutlich zu-, während letztere abgenommen haben.

Aufgrund der weit verbreiteten, in den 90er Jahren angestiegenen Einnahme von

niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure bei kardio-vaskulären Erkrankungen, ist es nicht

verwunderlich, dass wir in unserem Kollektiv, dass zu einem großen Teil aus älteren

Patienten besteht, eine Zunahme verzeichnen. Allein daraus können wir noch kein

erhöhtes Risiko für eine gastrointestinale Blutung herleiten. Allerdings kamen bereits

diverse Studien zur prophylaktischen Einnahme von Acetylsalicylsäure zu dem

Ergebnis, dass sie durchaus ein erhöhtes Risiko für obere gastrointestinale Blutungen

darstellt (30,31,32).

Der Anteil hoch-dosierter nicht-steroidaler Antirheumatika hat vermutlich aus

verschiedenen Gründen abgenommen. Zum einen ist seit vielen Jahren bekannt, dass es

durch diese Pharmaka vermehrt zur Ausbildung von Ulzera kommt. Daher wurden

selektive Cyclooxygenase-2-Hemmer entwickelt, die die Schleimhaut des Magens nicht

in so hohem Maße schädigen (35,36,37). Zum anderen wurden nicht-steroidale

Antirheumatika vorsichtiger bzw. zusammen mit Säuresekretionshemmern verordnet.

Entsprechend ist unter unseren Patienten auch der Anteil der Patienten mit chronischen

Schmerzen, die Antirheumatika einnehmen, zurückgegangen.

Einen signifikanten Anstieg gibt es auch in der kombinierten Einnahme von

Medikamenten. So nahm der Anteil der gleichzeitigen Einnahme von zwei und mehr

für das Auftreten einer oberen gastrointestinalen Blutung relevanten Arzneimittel

signifikant zu. Hier spielt im Kollektiv von 1995 bis 1999 die Kombination von

75

niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure und Kortikosteroiden eine bedeutende Rolle. Diese

gilt nach einigen Studien als signifikant erhöhtes Risiko für obere gastrointestinale

Blutungen (45,56).

Unterstützt durch unser Ergebnis, dass auch die kombinierte Einnahme mit

Kortikosteroiden oder Antikoagulanzien signifikant zugenommen hat, und dass hohes

Alter einen zusätzlichen Risikofaktor darstellt, können wir schließen, dass auch die

prophylaktische Einnahme von Acetylsalicylsäure in niedriger Dosierung derzeit eine

große Rolle in der Entwicklung gastrointestinaler Blutungen spielt.

Aktuelle Studien haben den Einfluss von Nitrovasodilatatoren auf das Risiko für eine

obere gastrointestinale Blutung untersucht und herausgefunden, dass sie das Risiko

signifikant senken und gleichzeitige Einnahme von niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure

und Nitrovasodilatatoren mit keinem erhöhten Risiko einhergeht (57).

Diese Entwicklungen zeigen uns, dass trotz der Erfolge in der Entwicklung neuer

Behandlungsstragien und Medikamente für rheumatische und andere schmerzhafte

Erkrankungen, die vorherige Medikamenteneinnahme weiterhin eine entscheidende

Rolle für die Entwicklung oberer gastrointestinaler Blutungen spielt.

Eine Ausnahme bildet die Ösophagusvarizenblutung, deren Auftreten weniger mit

vorheriger Einnahme von Medikamenten korreliert. Der Pathomechanismus beruht hier

schließlich auf dem erhöhten Pfortaderdruck meist aufgrund einer Leberzirrhose mit

gleichzeitigem Mangel an Gerinnungsfaktoren wegen der verminderten

Syntheseleistung.

Helicobacter-pylori Infektionen wurden im ersten Kollektiv überhaupt nicht

identifiziert. Dies verwundert nicht, wenn man bedenkt, dass dieses Bakterium erst seit

Anfang der 80er Jahre als Mitverursacher von Ulzera angeschuldigt wird und sich der

Test durch Biopsie bei Gastroduodenoskopien ebenso wie die Eradikationstherapie erst

im Laufe der folgenden Jahre durchsetzte.

Von 1995 bis 1999 wurde dann immerhin bei 10% der Fälle eine Helicobacter-pylori-

Infektion diagnostiziert. Ungefähr ein Drittel unserer Fälle erlitt eine Ulcusblutung, so

dass wir eine Prävalenz von 32 % bei blutenden Ulzera erhalten. Diese liegt laut

Literatur bei 70% für das Ulcus ventriculi und bei 95% für das Ulcus duodeni. Folglich

müssten eigentlich mehr unserer Fälle eine Helicobacter-pylori Infektion aufweisen.

Dies unterstützt die These, dass die Prävalenz der Infektion bei blutenden Ulzera

niedriger liegt als bei unkomplizierten in Gastroskopien diagnostizierten (12). Hinzu

76

kommt, dass in einigen Fällen auch einfach eine kalkulierte Eradikationstherapie

durchgeführt wurde, da Biopsien z.B. aufgrund von Blutungsneigung bei Therapie mit

Antikoagulanzien nicht durchgeführt wurden, weil dies eine Kontraindikation darstellt

(58). Weiterhin wird bei akuter Blutung auf eine Biopsie verzichtet.

Nicht-steroidale Antirheumatika und Infektion mit Helicobacter-pylori stellen jeweils

bedeutende Risikofaktoren für die Entwicklung eines Ulcus dar. Die Arzneimittel sind

ferner der bedeutendste Risikofaktor für obere gastrointestinale Blutungen, während

Helicobacter-pylori eher bei unkomplizierten Ulzera nachgewiesen wird. Ob die

Einnahme nicht-steroidaler Antirheumatika und gleichzeitige Helicobacter-pylori-

Infektion einen potenzierenden, addierenden, keinen oder sogar einen protektiven

Effekt aufeinander haben ist derzeit umstritten (59).

Studien kommen teilweise zu dem Ergebnis, dass die Helicobacter-pylori-Infektion

protektiv bei Einnahme nicht-steroidaler Antirheumatika wirke. Als Grund dafür wird

die erhöhte Prostaglandinsynthese im entzündeten Schleimhautareal angeführt, die dem

Effekt der Pharmaka entgegenwirkt (12).

77

5 Zusammenfassung

Die Entwicklung der Risikofaktoren für obere gastrointestinale Blutungen im Verlauf

unserer Studie zeigt, dass diese nicht bei der Einnahme nicht-steroidaler

Antirheumatika bei Rheumapatienten aufhören. Die vorherige Arzneimitteleinnahme

hat im Verlauf unserer Studie stark zugenommen, und vor allem die verbreitete

Einnahme niedrig-dosierter Acetylsalicylsäure scheint eine weitaus größere Bedeutung

unter den Risikofaktoren erlangt zu haben, als es früher vermutet wurde. Besonders in

Kombination mit der Einnahme anderer Arzneimittel wie Kortikosteroiden und

Antikoagulanzien aber auch allein in Kombination mit einem hohen Lebensalter des

Patienten ist Vorsicht geboten, und es sollte über eine protektive Einnahme von

Protonenpumpenhemmern nachgedacht oder auf andere Arzneimittel ausgewichen

werden. Ferner ist die Aufklärung des Patienten, seine Sensibilisierung auf Symptome

die auf die Entwicklung eines Ulcus hinweisen und das daraus folgende Absetzen des

Medikamentes ausgesprochen wichtig. Die gleichzeitige Gabe von Nitrovasodilatatoren

wirkt sich nicht nur positiv auf das kardiovaskuläre Leiden des Patienten aus, sondern

senkt auch das Risiko einer oberen gastrointestinalen Blutung.

Die restriktive Verschreibung nicht-steroidaler Antirheumatika bzw. die Entwicklung

selektiver die Cyclooxygenase-2 hemmender Medikamente scheint sich erfolgreich auf

die Entwicklung oberer gastrointestinaler Blutungen niederzuschlagen, da wir hier

schließlich einen bedeutenden Rückgang in der vorangegangenen Einnahme von hoch-

dosierten nicht-steroidalen Antirheumatika verzeichnen. Neuere Ergebnisse aus

Vergleichsstudien sind ermutigend, Langzeitwirkungen dieser neuen Arzneimittel sind

aber noch weitgehend unbekannt.

Hohes Alter stellt ein zusätzliches Risiko dar, unter Therapie mit nicht-steroidalen

Antirheumatika eine Ulcusblutungzu erleiden. Gerade bei älteren Patienten sollte daher

die Summe der Risikofaktoren so gering wir möglich gehalten werde.

Auch das Verlassen der chirurgischen Antrumresektion zugunsten konservativer

Therapieverfahren wie die Gabe von Protonenpumpenhemmern und die Eradikation

von Helicobacter pylori wird dadurch bestätigt, dass sich weit weniger Patienten nach

Resektion im Kollektiv von 1995-1999 als in dem von 1983-1987 finden.

78

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7 Lebenslauf

Name: Wulfert

Vorname: Chris-Henrik

Geburtsdatum: 22. Februar 1977

Geburtsort: Werne, Kreis Unna

Wohnort: Letterhausstr. 9, 59368 Werne

Telefon: 02389/6940

Familienstand: ledig

Schulbildung: Besuch der Wienbrede-Schule in Werne von

1983 bis 1987

Besuch des St. Christophorus-Gymnasiums in Werne von

1987 bis 1996

Studium: Studium der Medizin an der Georg-August-Universität in

Göttingen von 1997 bis 1999

Seit 1999 Studium der Medizin an der Ruhr-Universität-

Bochum

sonstige Ausbildung: dreimonatige Ausbildung zum Rettungssanitäter 1996

seit 1997 Sanitätsoffizieranwärter der Bundeswehr

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Zeitlicher Vergleich zweier Patientenkollektive mit oberer ... · Allerdings bezeichnete man früher als hämorrhagische und erosive Gastritis endoskopisch erkennbare Erosionen und