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Neurovirologie

© 2008 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologie

Zellen des zentralen Nervensystems

Cells Number Proportion(x 1011) (%)

Neurons 1 2 - 10

Glia 10 -50 90 - 98

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ZNS-Zellen: Neuronen

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ZNS-Zellen:Gliazellen

Oligodendrozyten:Isolieren Axone durch Myelinscheiden.

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Mikrogliazellen

ZNS-Zellen: Gliazellen

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MikrogliazellenFunktionen:

Gehirnständig Makrophagen;Antigen Präsentation und Immunüberwachung.

Aktivierte Mikrogliazellen:

Beweglich;Phagozytierend;Produzieren neurotoxische und proinflammatorische Substanzen.


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Astrozyten


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Astrozyten: Funktionen

Unterstützung neuronaler Funktionen:

Nährstofflieferant;

Aufrechterhaltung einer idealen „Umgebung“für die neuronale Funktion:

- [K+]- Entfernung toxischer Stoffen;- Aufnahme von Neurotransmitter (Glutamat).


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Astrozyten: Funktionen

Entwicklung:Richtungsgeber für axonales Wachstum.

Immunolog. Funktionen:Expression immunmodulatorischer Substanzen (Zytokine/Chemokine) nach Aktivierung.

Abschirmung des Gehirns:Erhaltung der Blut-Hirn und Blut-CSF Schranken;Narbenbildung bei Verletzungen.


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Neural Stem Cells

Definition: self-renewing, multipotent cells that can differentiate into neurons, astrocytes and oligodendrocytes


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ZNS-Zellen: Übersicht

1. Neuron/Zellkörper

6. Ependymale Zelle

5. Astrozyt

4. Neuron/Axon

2. Oligodendrozyt

3. Kapillare

7. Microgliazelle

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Abschirmung des Gehirns

Blut-CSF SchrankeCSF = Cerebrospinalfluessigkeit.

Blut-Hirn Schranke:Endothelzellen bilden eine enge Schicht,mit sog. „tight junctions“ zwischen den Zellen,die für viele Substanzen undurchlässig ist.

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Zerebrospinalflüssigkeit

Ca. 300 - 500 ml/24 h;Austausch mit Neuropil.

Bildung durch die Choroid plexi der Ventrikel aus Blut.

Umspült das Gehirn

Abschirmung des Gehirns

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Abschirmung des Gehirns:Gehirn-CSF Schranke

Ventrikel

Choroid plexi:

In 3. und 4. Ventrikel;

gefäßreich;

Bildung und Aufnahme von CSF;

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© 2008 by Ruth Brack-WernerMolekulare Virologiesubarachnoid space / CSF

ventricle / CSF

brain parenchyma

lumen / blood

neuron

ependymal cells

microglia

ependymo-glial membrane

pia mater

glial-pialmembrane

Blood/brain barrier

basementmembrane

pericyte

lumen

tight junction

astrocytefoot process

astrocytes

Abschirmung des Gehirns Blut-Hirn Schranke

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Infektion des ZNS durch Viren

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Mechanismen der virus-assoziierten Pathogenese im ZNS

Indirekt

Infektion von Gliazellen: Oligodendrozyten:

Demyelinisierung (JC-Virus);Mikrogliazellen:

Aktivierung zur Synthese von neurotoxischen SubstanzenAstrozyten:

Aktivierung; Verlust von Eigenschaften, die essentiell für die Funktionen von Neuronen sind.

DirektZytotoxische Infektion von Neuronen (Tollwut)

Neuronen-Schäden - bzw. Tod.

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Überwindung bzw. Zerstörung der Blut-Hirn- bzw. der Blut-CSF Schranken durch:

Infektion von Endothelzellen

Eindringen von infizierten Zellen

Eindringen von infektiösen Viruspartikeln.

Wie kommen Viren in das ZNS?

Über das Blut

Retrograder axonaler TransportTollwut, Herpesviren

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Retrograder und Anterograder Transport über Axone

Aus “Principles of Virology”, Flint SJ, Enquist LW, Racaniello VR, Skalka AM (Eds), 2004, ASM Press.

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Inkubationszeit 20 Tage bis drei Monate

Infektion führt zur Lähmung und Tod in fast allen Fällen.

Impfung mit inaktivertem Virus.

Virusinfektion von Neuronen

Übertragung durch Tierbisse

TollwutvirusRhabdoviridae: neg.Strang RNA Viren

z. B. Viruspräparationen aus infizierten menschlichen Fibroblasten, inaktiviert durch Behandlung mit β− Propiolakton; Verwendung hauptsächlich in Europa und USA.

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Tollwutvirus

Lewis Body im Neuron: Replikationsstätte des Virus

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Tollwutvirus

Pathogenese

Voraussetzungen für die Pathogenese:Virus muss ZNS erreichen;

Wanderungsgeschwindigkeit 50-100 mm/Tag; Glykoprotein des Virus.

Neuron muss überleben:Geringeres Apoptosepotential des Virus ist mit höherer Pathogenität verbunden;

Herunterregulation der Virusreplikation und Transkription.

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Virusinfektion von Neuronen

Übertragung von Mensch zu Mensch über Nasen/Rachen Sekrete

Faekale orale Uebertragung (z.B. kontaminierte Lebensmittel)

Verbreitung im Menschen:Oropharynx und Darm; Blut ZNS (Neurone)]

PoliovirusFam./Genus: Picornaviridae/Enterovirus

Einzelstrang-RNA (+)

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Poliovirus (Fortsetzung)

Inkubationszeit 7-14 TageEindringen in das ZNS vermutlich über retrograder axonaler Transport.

Virus vermehrt sich in erster Linie im gastrointestinal Trakt.

Infektion führt zu Lähmungs-erscheinungen bei ca. 0.1 bis 1% d. infizierten Personen (abhängig vom Virusstamm). Zerstörung von motorischen neuronen.

Impfstoffe:1. Formalin-inaktivertes Virus (Salk).2. Lebend-Impfstoff: Mischung von attenuierten Stämmen (Sabin).

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Virusgenom Familie/Genus Verteter Neurale Zielzellen

Neg. ssRNA, Paramyxoviridae Masernvirus Neuronen, Astrozytenunsegment. Morbillivirus Oligodendrozyten.

Bornaviridae Borna disease virusAstrozyten

dsDNA Papovaviridae JC-Virus Oligodendrozyten,Polyomavirus Astrozyten.

RNA/DNA Retroviridae„BLV-HTLV Retroviren“ HTLV-I Makrophagen, Microglia,

Astrozyten

Lentivirus HIV Makrophagen, Microglia,Astrozyten

Infektion von Gliazellen durch Viren

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ZNS-Komplikationen Auftreten Inzidenz Pathogen.nach Infektion (%)

Akute post-Infektions- 2-4 weeks 0,1* Autoimmun?Masernenzephalitis (APME)

Measles inclusion body Monate Immunsuppr. Persist. Inf.encephalitis (MIBE) Personen Zell zu Zell

Verbreit. von defekten Nukleo-Kapsiden.

Subacute sclerosing 2-10 Jahre 1/105* -“-panencephalits (SSPE)

Masernvirus

*Inzidenz signifikant niedriger nach Masernimpfung

nach Schneider-Schaulies, J. et al., J Neurovirol. 1999, 613-622

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Masernvirus

Veränderte Genexpression während der persistenten Infektion:

Verminderte Synthese von viralen Hüllproteinen in Astrozyten.

Zell-zu-Zell Transmission im ZNS.

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HTLV-I

Krankheit: HAM/TSP.

HTLV-assoziierte Myelopathie/Tropische spastische Paraparese. Funktionelle Störungen des Rückenmarks führt zu

partiellen Lähmungen der unteren Extremitäten und krampfartige Erscheinungen. Demylinisierung.

Inkubationszeit: 18 Wochen bis mehrere Jahre

Endemisch in Japan, Karibik, äquatorial Afrika, Südamerika.

Infiltration von immunaktiven Zellen:Monozyten, Makrophagen, CD8+ T-Zellen.Pathogenesemodell: Zerstörung von Virus-Antigen

präsentierenden Gehirnzellen durch CTLs.

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JC-Virus

Krankheit: PML.Progressive multifokale Leukoencephalopathie.Mehrere Demylinisierungsherde, häufig mit Makrophagen-Infiltrate.Symptome:

Demenz, halbseitige Lähmung, halbseitige Blindheit.

Krankheit i.d. Regel bei immunsupprimierten Personen. Über 80% aller Personen sind mit JC-Virus infiziert.

Tod: 4 - 12 Monate nach Diagnose.

Diagnose: PET bzw. CT-Scan.

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The human immunodeficiency virus (HIV)

and the central nervous system

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Nachweis von HIV infizierten Zellen im ZNS

aus Kramer-Hämmerle, S. et al., VirusRes. 2005

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Possible entry routes of HIV into the brain


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Manifestation Prevalence at autopsie*

HIV-positive microglia nodules 20 - 50%Multinucleated giant cells 25 - 60%Loss of neurons; dendrite alterations > 90%Demyelinisation of white matter 70 - 90%Astrocytosis 30 - 60%

HIV-Neuropathology

* Kolson & Pomerantz, 1996, J Biomed Sci 3: 389.

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Courtesy of Prof. Jeanne Bell, Dept. of Pathology, The University of Edinburgh

HIV-Neuropathology:Multinucleated giant cell

Cytoplasm

Nuclei

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HIV-Neuropathology: Astrocytosis.

HIV encephalitis negative HIV encephalitis positive


αGFAP

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Productive infection: Microglia / Brain macrophages


Immunohistochemistry for HIV structural protein (p24gag)

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Restricted infection: Astrocytes

Data used w/ kind permission from Jeanne Bell, Univ. of Edinburgh

HIV-Encephalitis HIV negative

Anti-Nef IHC

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HIV host-cell interactions in the brain:Potential envelope attachment molecules

Table 4. Potential envelope attachment molecules and HIV-1 receptors on thesurface of brain cells

Molecules Expressed on

CD4 and CCR5 chemokine receptor Macrophages/microglial cells

260 kDa protein Astrocytes

65 kDa protein Astrocytes

Human mannose receptor Astrocytes

Galactosyl ceramide Astrocytes, oligodendrocytes

DC-SIGN BMVECs

L-SIGN BMVECs

Cell surface proteoglycans BMVECs

CXCR4 Neurons

Kramer-Hämmerle et al., 2005, VirusRes 111, 194-213

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Modell f. HIV-induzierte Neuropathogenese

Slide 37


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CNS-modulatory cellular factors in HIV-infected brains

TNF-α, IL-1β, IFN-γPro-inflammatoryMCP-1, IL-8Chemoattractive

SDF-1 and cleavage product gen. by MP-2

Nitric oxide, superoxide anions

Glutamate, quinolinic acid, L-cystein

Arachidonic acidsNeurotoxic

Potentially harmful

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CNS-modulatory cellular factors in HIV-infected brains

TGF-βCytokines

EAAT-1 by macrophagesGlutamate transporters

MIP-1ß, RANTES,fractalkine

Chemokines

Potentially beneficial

Selected effects of HIV factors on brain cells

Release of pro-inflammatory factors

TNF-α up;Promotes monocyte infiltration (directly and via MCP-1)

Release of TNF-α, ß-chemokines

Macrophages/microglial cells

Astrocytes

Neurons

Activation of cell-signalling pathways;Altered growth properties

Promotes survival;NO up;

Impaired glutamate uptake;

Cell death;Alters electrophysiological properties;

Depolarization;Apoptosis;

Apoptosis

NefTat Env gp120

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Aktuelle Fragen der Neurovirologie

Was sind die Konsequenzen von chronischen Infektionen des Gehirns?

Wie kontrollieren Gehirnzellen die Virusreplikation?

Wie kann man den Eintritt von Viren in das Gehirn verhindern?

Mechanismen der Pathogenese von Viren im Gehirn.

Wie kann man persistierende Viren „ruhigstellen“ ?

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