ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DER ÖSTERREICHISCHEN ...user.uni-frankfurt.de/~dingerma/Podcast/Gendiagnostik_Os... · (T;T)!! Central European ancestry Han Chinese in Beijing Japanese

Prof. Theo DingermannInstitut für Pharmazeutische Biologie

Goethe-Universität Frankfurt/Main

ZENTRALE FORTBILDUNGSTAGUNG DERÖSTERREICHISCHEN APOTHEKERKAMMER

Pharmakologie06. - 07. November 2010, Salzburg

13. - 14. November 2010, Wien

Die Bedeutung der individuellen Genausstattung für die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln:

Pharmakogenetik als neues Paradigma in der Arzneimitteltherapie

Samstag, 13. November 2010

Die Revolutionin den Biowissenschaften


Bioc

hemie



Bioc

hemie



GenetikBioc

hemie



GenetikBioc

hemie



Genetik

Molekularbiologie

Bioc

hemie



Wissenschaftliche Sensationen


Entschlüsselung des humanen Genoms im Jahre 2001: 3,2 x 109 Buchstaben, ca. 25.000 Gene



3,2 x 109 Buchstaben?



Bibliotheken mit


3.200 Bücher


Bibliotheken mit


3.200 Bücher• á 1.000 Seiten


Bibliotheken mit


3.200 Bücher• á 1.000 Seiten• á 1.000 Buchstaben


Bibliotheken mit


3.200 Bücher• á 1.000 Seiten• á 1.000 Buchstaben

Es gibt nur 4 Buchstaben im genetischen Alphabet: A, C, G, T


Bibliotheken mit


Genetik

Molekularbiologie

Bioc

hemie



Genetik

Molekularbiologie

Informatik

Bioc

hemie







Immer besseres molekulares Verstehen von Krankheiten und damit ein besseres Verständnis der individuellen Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln



Der Mensch?


Die Menschen!


Die Menschen!

Diese Eigenschaften ergeben sich aus Buchstabenvariationen.

Sie sind ererbt und sind somit in allen Zellen abgespeichert.


… und es sind erstaunlich wenig:Ca. 1 : 1.000 Buchstaben

Single Nucleotide Polymorphisms (SNPs)

1 „Fehler“ pro Seite


Aber: Der Fortschritt kostet Geld – viel Geld!


Alle 24 Monate verdoppelt sich die Anzahl der Transistoren auf einem Chip. Gleichzeitig halbiert sich die Grundfläche

Das Mooreʻsche Gesetz


Ist der medizinische Fortschritt der „stille Killer“ des Systems?


Molekulare Diagnostik wird zur Schlüsseltechnologie

Medizinischer Fortschritt war bisher kaum skalierbar, aber die molekulare Diagnostik wird das ändern.


Andere Kostenim

Molekulare Diagnostik

Auf molekulare Diagnostik entfallen 2 % der Kosten im Gesundheitssystem. Allerdings beeinflusst die molekulare Diagnostik 80 % der Entscheidungen.

Molekulare Diagnostik wird zur Schlüsseltechnologie


IndividualitätGene Umwelt

… das man entweder mit in die Wiege gelegt bekommen hat …

… oder das man erworben hat

Jede Krankheit hat ein genetisches Korrelat


IndividualitätGene Umwelt

… das immer mit in die Wiege gelegt wurde …

… das aber auch beeinflusst werden kann

Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln haben ein genetisches Korrelat


Der Mensch


Der Patient


Nachweisder genetischen Individualität“



jederzeitaus jeder beliebigen Zelle



jederzeitaus jeder beliebigen Zelle

im Krankheitsfallaus der betroffenen Zelle


Das diploide Genom als „Maßnahme“ eines Risiko Managements


Das diploide Genom als „Maßnahme“ eines Risiko Managements

Risiko


gesund


gesund

gefährdet


gesund

gefährdet

krank


Nicht nur Krankheiten, sondern auch Krankheitsrisiken haben ein genetisches

Korrelat.


…TGGCTAGACTAGACATT……TGGCTAGACTAGACATT… C


Korrelat.



…TGGCTAGATTAGACATT……TGGCTAGATTAGACATT… T


Korrelat.



…TGGCTAGACTAGACATT……TGGCTAGATTAGACATT…

CT

…TGGCTAGATTAGACATT……TGGCTAGATTAGACATT… T


Korrelat.



Korrelat.



Korrelat.

Prädiktive Diagnostik


BRCA-Gen = Brustkrebs-GenSamstag, 13. November 2010

BRCA-Gen = Brustkrebs-GenSamstag, 13. November 2010

BRCA-Gen = Brustkrebs-Gen

Hohes Risiko, anBrustkrebs zuerkranken








Klassische Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten

Diagnostik



Gen-Diagnostik:

Diagnostik



Gen-Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten

Diagnostik



Gen-Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten•" Erkennen von Krankheitsrisiken

Diagnostik



Gen-Diagnostik:•" Erkennen von Krankheiten•" Erkennen von Krankheitsrisiken•" Vorhersage von

Arzneimittel-WirksamkeitArzneimittel-Verträglichkeit

Diagnostik


gesund

gefährdet

krank


wirksam

partiell wirksam

unwirksam


verträglich

leichtere UAWs

schwere UAWs


Personalisierte Medizin= Effizienz & Effektivität

Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.


Personalisierte Medizin= Effizienz & Effektivität

Molekulare Diagnostik wird die Ratio für eine personalisierte Therapie bilden und wird den medizinischen Fortschritt skalierbar machen.


Fehlende Wirksamkeit

Hauptprobleme derMedikamententherapie

Clopidogrel

ACE-Inhibitoren

Statine (HMG-CoAR-I)

Paroxetin

ASS


Fehlende Wirksamkeit


SSRI

Hypericum

Cetuximab (Kras mut)

Cetuximab (Kras wt)

Beta-Blocker


Responder vs. Non-Responder

WirkstoffAbsorptionVerteilung

MetabolismusSekretion

Gene

Konzentration

Zelle

RezeptorG-Protein

Gene Gene

Wirkstoff

Nebenwírkung

Wírkung

Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln


Responder vs. Non-Responder

WirkstoffAbsorptionVerteilung

MetabolismusSekretion

Gene

Konzentration

Zelle

RezeptorG-Protein

Gene Gene

Wirkstoff

Nebenwírkung

Wírkung

Gene bestimmen die Wirksamkeit und Verträglichkeit von Arzneimitteln


Nebenwirkungen (ADR, adverse drug reactions)

Stationäre Krankenhauspatienten:

USA (Lazarou et al. 1998) " 10 - 30 %6,7 % (2,2 Mio) schwere Nebenwirkungen0,3 % (100.000) tödliche Nebenwirkungen

Vierthäufigste Todesursache (nach KHK, Krebs, Schlaganfall)

Deutschland:17.000 Todesfälle jährlich



Arzneimittel Metabolit

Arzneimittel werden metabolisiert



wirksam unwirksam




wirksam unwirksamunwirksam wirksam




wirksam unwirksamunwirksam wirksam

wirksam wirksam





1210

86420

0.1 101

Zahl

Indi

vidu

en

MR


1210

86420

0.1 101

Zahl

Indi

vidu

en

MR


1210

86420

0.1 101

Zahl

Indi

vidu

en

MR


Antiepileptika! Protonenpumpenhemmer!Diazepam! LansoprazolPhenytoin! OmeprazolPhenobarbiton! Pantoprazol

AndereAmitriptylinClomipraminCyclophosphamidProgesteronNelfinavir

Klinisch relevante Substratefür CYP2C19


Antiarrhythmika! Antidepressiva! Beta-BlockerAmiodaron! Imipramin! PropranololEncainid! Desipramin! TimololFlecainid! Amitriptylin! BufuralolMexilitin! Nortriptylin! MetoprololN-Propylamalin! Clomipramin! CarvedilolSpartein! Paroxetin! Propafenon

Neuroleptika! AnderePerphenazin! CodeinThioridazin! DebrisoquinHaloperidol! Amphetamine (Ecstasy!)Risperidon! Indoramin! Phenformin

Klinisch relevante Substratefür CYP2D6


Problem-Wirkstoff Tamoxifen

CYP2D6

Prodrug

Wirkstoff








SLCO1B1 = leberspezifischer AnionentransporterABCG2 = ABC-Transporter G2ABCB1 = ABC-Transporter; P-Glykoprotein

Problem-Wirkstoffe Statine


Relevante Polymorphismen

Gen SNP TD

SLCO1B1 rs4149056 TC

ABCG2 rs2231142 CA

ABCB1

rs1128503 TT

ABCB1 rs2032582 TTABCB1rs1045642 TT

(C;C) (C;T) (T;T)! !

Central European ancestryHan Chinese in BeijingJapanese in TokyoYoruba in Ibadan


Problem-WirkstoffClopidogrel


Clopidogrel-Metabolismus


Relevante Polymorphismen

Gen SNP TD

ABCB1 rs1045642 TT

CYP3A5 rs776746 GG

CYP2C19

rs4244285 GA

CYP2C19rs4986893 GG

CYP2C19rs28399504 AA

CYP2C19

rs12248560 CT

P2RY12

rs16846673 AA

P2RY12 rs6809699 GGP2RY12

rs6785930 CC


UnerwünschteArzneimittelwirkung

Responder

Non-Responder

Optimale Behandlung

Optimale Therapie für jeden individuellen Patienten

Problemlösung durch Innovative Technologien












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