Zentrum für Seltene Erkrankungen- diagnostische und therapeutische

Raritäten

A. Münchau

Sprecher des Lübecker Zentrums für Seltene Erkrankungen

Jahreskonferenz Universitäre Medizin 2017

< 1/ 2000

Seltene Erkrankungen

-> ca. 4 Millionen Betroffene in Deutschland

Seltene Erkrankungen 6000-8000 (oft genetisch)

52 Maßnahmenvorschläge zu • Informationsmanagment • Diagnosewegen • Versorgungsstukturen • Erforschung

Nationaler Aktionsplan für Menschen mit Seltenen Erkrankungen (NAMSE)

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Syn

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Vorstand

Lübecker Zentrum für Seltene Erkrankungen Interdisziplinäre Ambulanzen, Fallkonferenzen, Lehre u. Evaluation

Mitgliederversammlung

Querschnittsbereich: Humangenetische Fragestellungen

Institut für Humangenetik

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Querschnittsbereich: Psychosoziale Beratung

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Räumlichkeit/Sprecher/Lotsin

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d.

Das Lübecker ZSE

Der Vorstand

• Prof. Thomas Kohlmann, Universität Greifswald, Institut für Community Medicine, Abt. Methoden der Community Medicine

• Prof. Knut Brockmann, Universitätsmedizin Göttingen, Sozialpädiatrischen Zentrums

• Prof. Thomas Klockgether, Universität Bonn, Klinik für Neurologie,

DZNE, ZSE Bonn

• Prof. Christian Kubisch, Universitätsklinikum Hamburg-Eppendorf, Institut für Humangenetik

• Frau Borek, Selbsthilfegruppe Fragiles X-Syndrom

Wissenschaftlicher Beirat

Zuweisung idealerweise

ZSE Typ A

Hausärzte

ZSE Typ B

ZSE Typ C

Fachärzte

Patient mit seltener Erkrankung oder bisher

unklarer Diagnose

Typ A: Referenzzentren Typ B: Fachzentren Typ C: Kooperationszentren

ZSE Typ A

Hausärzte

ZSE Typ B

ZSE Typ C

Fachärzte

Patient mit unklarer Diagnose oder

Unzufriedenheit

Typ A: Referenzzentren Typ B: Fachzentren Typ C: Kooperationszentren

Zuweisung zumeist...

Lübecker ZSE

Vor-Ort-Expertise

Synopsis

Team-besprechung

Sprechstunde

Patienten-Fragebogen

Anfrage durch Arzt

• Verlauf / Diagnostik

• Arztberichte

• Video / Telemedizin

-> Datenbank

• ICD 10 Code, alpha-ID,

Orpha-Nummer

• Mine Rare Projekt

Fallkonferenzen

Re-Evaluation

Kooperations-zentren

Fachärzte

Hausärzte

Das Lübecker ZSE

Lotsin

Typische Szenarien (1)

Lösung: Expertise + gezielte genetische Diagnostik

Verdacht: „PKC“ -> Genetik -> Carbamazepin

Klinik für Neurologie

Geburtsmaße: Gewicht 2960 g (- 1,4 SD) Länge 47 cm (- 3,1 SD) Kopfumfang 34 cm (Mittelwert) Ausgeprägte Muskelhypotonie Schwere Entwicklungsverzögerung Keine Kopfkontrolle Tremor Zusatzdiagnostik normal (EEG, cMRT, Muskelbiopsie, Karyogramm, Array CGH)

Typische Szenarien (2)

Institut für Humangenetik

Heterozygote Mutation (c.844C>T; p.(Arg282*); pathogen

Gen: MECP2 (Xq28), de novo

-> Rett-Syndrom (OMIM: 312750)

• MeCP2 (Methyl-CpG-Binding Protein 2) Xq28; Transkriptionsfaktor, der selektiv an methylierte CPG-Inseln bindet und die Transkription verschiedener Gene reprimiert

• 80 bis 90 % dominante de-novo-Mutationen, vor allem in der männlichen Keimbahn -> hauptsächlich vom Vater an die Tochter weitergegeben

Trio-Exom-Analyse

-> Bekannte Krankheit - ungewöhnlicher Phänotyp

Dystonie

Muskuläre Hypotonie

Mentale Retardierung

Exom-Sequenzierung:

De-novo Mutation im GNB1 Gen

Typische Szenarien (3)

Steinrücke et al., Neurol Genet 2016

Klinik für Pädiatrie

GNB 1 De Novo Mutationen

• Kooperation mit Centogene: 16 weitere Patienten

mit 14 unterschiedlichen Varianten im GNB1-Gen

• Keine Mutationc bei ~100 Patienten mit RETT-

ähnlicher Erkrankung / mentaler Retardierung +

Epilepsie

-1G>T 4bp del 2bp del -1G>T

Lohmann et al., Hum Mol Genet 2017

-> Diagnose durch Forschungsaktivität

Zittel et al., Neurology 2017

-> Diagnose durch kollektive neurologische / neuropsych. + genetische Expertise + IT-Kenntnisse

(A-)typische Szenarien (4)

Seltene Krankheiten Was tun?

• Zeit, Sorgfalt, Austausch, Netzwerke, Fallkonferenzen; Experten -> Zentrum für Seltene Erkrankungen / Uni

• ZSE / Uni = fächer- und altersübergreifende Kooperation, gemeinsame Sprechstunden, Experten-Einbeziehung

• Klarheit der Sprache / Nomenklatur / Klassifizierung

• Ggf. “deep phenotyping“ + weitere Diagnostik (u.a. Genotypisierung, immunologische Diagnostik etc.)

Klinik 1

Klinik 2

Diagnostik

(Genetik u.a.)

Fallkonferenzen

Experten Austausch

Fallkonferenzen

W3

Bewegungsstörungen

und Neuropsychiatrie bei

Kindern und

Erwachsenen

Neurologie

Neuropädiatrie

Psychiatrie

Neurochirurgie

Neuroradiologie

Humangenetik

Neurogenetik

Schwerpunkte: Bewegungsstörungen / Neuropsychiatrie

bei Kindern und Erwachsenen

Neuropädiatrie

Kiel

Neurologie

Kiel

Forschung Seltene Erkrankungen (1)

ProjectC5

Modulationofthe action selection anderror processing networks ingenetic parkinsonismanddystoniausing rTMSandDBS

A.Münchau,ChristineKlein

InstitutfürNeurogenetik,UniversitätzuLübeckSFB 936 Dystract

TARGET-CdLS

CHROMATIN-Net FOR 2488

• CCIM = Comprehensive Center for Inflammation Medicine; Institut für

Entzündungsmedizin

• LIED = Lübecker Institut für Experimentelle Dermatologie

• Excellence Cluster I@I

• GRK 1727 Modulation of Autoimmunity

• KFO 303 Pemphigoid Diseases

• CRIS = Center for Research on Inflamed Skin

Forschung Seltene Erkrankungen (2)

Das Lübecker ZSE Förderungen

• W3-Stiftungsprofessur Bewegungsstörungen (Universität zu Lübeck, Possehl-Stiftung)

• Ä1-Stelle für den Neuroschwerpunkt im ZSE (UKSH) • ZSE Sekretariat (UKSH)

• Exom-Projekte (UKSH-Förderstiftung)

• Projektförderung zum Aufbau des ZSE (Actelion)

• European Reference Networks (Neurologie, Humangenetik,

Endokrinologie, Dermatologie) / Innovationsfonds

European Reference Networks

Translate NAMSE Verbesserung der Versorgung von Menschen

mit Seltenen Erkrankungen durch Umsetzung von im nationalen Aktionsplan (NAMSE) konsentierten Maßnahmen

• Eines der 29 bewilligten Projekte (von 700 Bewerbungen)

• Konsortialpartner: UKE, UKSH (Campus Lübeck), UK Tübingen, UK Heidelberg, UK München, UK Bonn, UK Essen, Universität Dresden, Zentrum für evidenzbasierte Gesundheitsversorgung, ACHSE, AOK Nordost

• Summe: insgesamt € 13 Mio.; Lübeck ca. € 1 Mio. • Hauptfokus auf innovative Versorgungskonzepte incl. überregionaler Fallkonferenzen / Telemedizin bei: Patienten ohne Diagnose / unklare Verläufe Patienten mit seltenen Erkrankungen (u.a. Endokrinologie, Bewegungsstörungen) Genetische Diagnostik (Next Generation Sequencing)

• Interdisziplinäres Wahlfach Seltene Erkrankungen

• Studierendenklinik (Förderung durch die Margot und Jürgen Wessel Stiftung mit € 10.000)

• Fallbesprechungen

• Fallkonferenzen

Lehre

• Klare sich bewährende Strukturen • Umsetzung innovativer Diagnostik • Fächer- und altersübergreifende Betreuung • Forschungsstärke • Förderung durch Universität, UKSH, UKSH-Förderstiftung,

DFG, BMBF, Industrie, Wessel-Stiftung; Strukturförderung durch Innovationsfonds

• Gute Vernetzung regional, national und international (ERN); eigene Datenbank; Telemedizin

• Curriculum für Seltene Erkrankungen

Zusammenfassung

Lübecker ZSE - Kontakt

ZSE Lübeck (Frau Zander-Deuerling)

Telefon: 0451 – 3101 8213

michaela.zander-deuerling@neuro.uni-luebeck.de

alexander.muenchau@uksh.de

Institut für Neurogenetik

Telefon: 0451 – 3101 8215

maike.duemcke-zilian@neuro.uni-luebeck.de

• Deutsches Netzwerk für seltene neurologische, (neuro-)genetische, neuropädiatrische Erkrankungen; Expertenpanel (30) aus verschiedenen Zentren (BN, D, GÖ, H, HD, HH, HL, KI, M, TÜ)

• Koordination: ZSEs Lübeck und Tübingen

• Ziele: verbesserte Diagnostik und Therapie seltener neurol. Krankheiten Nationale telemedizinische Platform

Referenznetzwerk für seltene neurologische Krankheiten Regelmäßige Expertenkonferenzen Nachwuchsförderung

• Gründungssymposium vom 29.11.- 1.12.2017

in Eisenach / Wartburg

Deutsche Akademie für Seltene Neurologische Erkrankungen

Klinische Studien (als PI)

• Enroll-HD: prospective registry study in a global Huntington’s disease cohort (CHDI Foundation)

• Double blind, randomised, prospective placebo controlled parallel group phase III study of EGCG in MSA (PROMESA)(IIT)

• Phase 2, randomized, placebo controlled double blind proof-of-concept study of the efficacy and safety of PF-02545920 in Huntington’s disease

• Dose escalating, proof-of-concept, phase Iia of BN82451B in Huntington’s disease

• „European Multicentre Tics in Children Studies (EMTICS)“, im Rahmen des europäischen FP7 Programms (HEALTH.2011.2.2.1-3)

Fallkonferenzen

Patienten-einschluss, klinische

Untersuchung

Klinische Expertise

Exom-

Sequenzierung

(Centogene)

Bekannte Ursache Befund

Keine offensichtliche

UrsacheForschung

Kandida-tengen

Kein plausibler Kandidat

Validie-rung

Abwarten

Klinisch-genetische Expertise

Genetische Expertise

KrankenkasseUKSH-Stiftung,

n=100Nur Querfinanzierung

Fallkonferenzen

Einschluss

Trios: N=16Quadros: N=4

Duos: N=3

Singles: N=3

Exom-

Sequenzierung

(Centogene)

Bek. Gene

CACNA1A

POLG

PNPLA6

SPG11

SYNGAP1

MT-TK

CAPN1

PANK2

BefundN=10

Keine offensichtliche

UrsacheN=18

Forschung

Kandida-

tengene

GNB1

KMT2B

VAC14

(TBC1D9B)

(ATP9A)

(BBS2)

(ANKRD11)

Kein plausibler Kandidat

Validie-rungN=2

AbwartenN=12

Nachuntersuchung, Medikamenteneinstellung: derzeit n=3,Studieneinschluss (SPGs, Tübingen)

*RotmarkierteGeneerstin2016publiziert

Fallkonferenzen

39%

19%

42%

Gesamt(N=26)

Aufgeklärt

Kandidat

OhneBefund

44%

19%

37%

Trios(N=16)

50%

0%

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Quadros(N=4)

34%

33%

33%

Duos(N=3)

0%

33%

67%

Single(N=3)

Klassische Form Schwere Entwicklungsstörung Postnatale Mikrozephalie Verlernen erworbener Fähigkeiten Stereotype Handbewegungen Krampfanfälle

Atypische Form Schwere muskuläre Hypotonie Entwicklungsverzögerung Postnatale Mikrozephalie

Rett-Syndrom

Guanine Nucleotide Binding Protein

(G-Protein) Beta-1

Heterotrimer, Membran gebundene

GTPases

Übermittelt extrazelluläre Signale an

Effektor-Proteine

Plausibel, aber… n=1

Alberts et al. 2008

GNB 1

• Beginn: 5.3±2.8 (Spanne: 1-12); 9 männlich, 7 weiblich

• Ethnischer Hintergrund: Deutsch, Arabisch, Südasien, Lateinamerika

• 13 x sporadisch (10 erwiesenermassen de novo), 3 x familiär (3x P96L)

• Klinisch

Globale Entwicklungsstörung 15/16

Dystonie 13/16

Epileptische Anfälle 10/16

Hypotonie 7/16

Wachstumsverzögerung 5/16

Ataxie 5/16

Weiteres: Chorea, Ophthalmoplegie, Nystagmus, Kraniosynostose

GNB 1: klinisches Spektrum

Klassisch <10% erklärt

Gen-für-Gen bis zu 10 Gene langsam, teuer

Übergang ~20% erklärt

Zukunft 50% (+) erklärt

Gen-Panels ca. 10-50 Gene parallel,

variabel, teuer

Exom-Sequenzierung alle Gene parallel,

universell

Exom Sequenzierung

Exom: alle Eiweiß kodierenden Regionen des Erbguts 25.000 Gene; 30 Millionen Basenpaar-Positionen

Szenario 1 Szenario 2 - jetzt Szenario 2 - neu