Zur Situation der Zytostatikatherapieund Therapieoptimierungsstudien

der Pädiatrischen Onkologie

H. Jürgens

Maligne ErkrankungenInzidenz bei Kindern und Jugendlichen

~ 14 / 100.000 Kinder (< 15 Jahre) pro Jahr

Krebs bei Kindern und Jugendlichen

Systemerkrankungen 48 %

Solide Tumoren 52 %

Krebs bei Kindern und JugendlichenÜberlebensraten nach Diagnosen

0

10

20

30

40

50

60

70

80

90

100

1940 1950 1960 1970 1980 1990 2000

AML

ALL

Non Hodgkin-Lymphom

Ewingsarkom

Hirntumoren

M. Hodgkin

Maligne Keimzelltumoren

Neuroblastom

Osteosarkom

Rhabdomyosarkom

Wilmstumor

Krebs bei Kindern und Jugendlichen Therapiemodalitäten

Krebs bei Kindern und JugendlichenTherapieoptimierungsstudien der GPOH

Leukämien ALL-BFM • COALL • ALL-REZ BFM •AML-BFM • CMLpaed

Lymphome HD • NHL-BFMZNS-Tumoren HIT • HIT-GBM • HIT-LGGNeuroblastome NBNephroblastome SIOP93/GPOH Knochentumoren COSS • EURO-E.W.I.N.G.Weichteilsarkome CWS Keimzelltumoren MAKEI • MAHOHepatoblastome HBMal. Endokrine Tumoren METNasopharynx-Karzinome NPCLangerhanszell-Histiozytose LCHMyelodysplast. Syndrome MDSSchwere Aplast. Anämie SAA

Krebs bei Kindern und JugendlichenTeilnahmeraten an Therapieoptimierungsstudien

1980 - 1984 66,7 %1985 - 1989 74,6 %1990 - 1994 90,5 %1995 - 1999 91,6 %

Anteil an allen dem Kinderkrebsregister, IMSD Mainz, gemeldeten Kindern

Krebs bei Kindern und Jugendlichen5-Jahres-Überlebenswahrscheinlichkeit

Alle Malignome 73 %Leukämien und Lymphome

ALL 80 %AML 45 %NHL 80 %M. Hodgkin 94 %

Solide Tumoren ZNS-Tumoren 76 %Neuroblastom 64 %Nephroblastom 86 %Weichteilsarkome 64 %Osteosarkom 66 %Ewing-Sarkom 64 %Keimzelltumoren 87 % DKKR 2000

Wissenschaftlicher Beirat der Bundesärztekammer: Ethische und rechtliche Probleme bei der Behandlung bösartiger Erkrankungen bei Kindern und Jugendlichen

Deutsches Ärzteblatt 91 (46):3204-3208(A), 1994

"Die erfolgreiche - während der intensiven Chemotherapie allerdings mit erheblichen Nebenwirkungen verbundene - Behandlung bedarf großer Erfahrung. Sie kann deshalb nur in hierfür ausgewiesenen Zentren erfolgen, das heißt solchen, die sich an die gemeinschaftlich gewonnenen Erfahrungen halten. An Krebs erkrankte Kinder haben daher Anspruch auf die Behandlung in einem solchen Zentrum."

Wissenschaftl. Beirat der Bundesärztekammer, Deutsches Ärzteblatt 91(46):3204-3208(A), 1994

"Solange die Heilungsraten nicht nahezu 100 Prozent erreichen und schwere, unerwünschte Wirkungen der Therapie auftreten können, muß die Behandlung der an Krebs erkrankten Kinder optimierenden Strategien folgen. Aus diesem Grund wird empfohlen, die Behandlung grundsätzlich nur im Rahmen kooperativer Studien durchzuführen."

Wissenschaftl. Beirat der Bundesärztekammer, Deutsches Ärzteblatt 91(46):3204-3208(A), 1994

FDA, U.S.A. (6/2000)

.... Phase 3 pediatric oncology studies are generally the postapproval standard of care for children with....

• Epidemiologische und Klinische Daten

• Hohe Datenqualität

• Hoher Vollständigkeitsgrad der Erfassung

• Vermeidung von Doppeldokumentation

• Stratifikationsalgorithmen

• Erkenntnisgewinn durch Randomisation

• Studienübergreifende Auswertungen

• Langzeitbeobachtung und Spätfolgendokumentation

TherapieOptimierungsStudienSynergieeffekte

2 x

local RT 20 Gyboost for residual

tumor up to 30 - 35 Gy

weeks1 5 9 13 17 21

GPOH-HD 95

4 x COPP

TG 1 IA/B, II A

TG 2 IIB, IIIA(+ IE A/B, IIE A)

TG 3IIIB, IVA/B(+IIE B, IIIE A/B)

no RT

CR?

OPPA OEPA

2 x OPPA OEPA

2 x OPPA OEPA

2 x COPP

no

yes

TherapieOptimierungsStudie Morbus Hodgkin

LOCAL

THERAPY

R 1 VIDE x 6

R 2

R 3

VAC x 7

VAI x 7

VIDE x 6VAI x 7

HDT

VIDE x 6 HDT

VAI

VAI

VAI

VAI

VAI

Randomisation

Randomisation

TherapieOptimierungsStudie Ewing-Tumoren

Arzneimitteltherapie bei Kindern und Jugendlichen% "Off-label"

% der Verordnungen

Kinderarztpraxis ca. 20%

Kinderklinik ca. 40-50%- Onkologie ca. 50-70%- Neonatologie > 90 %

J. Boos 3/2002

Krebstherapie bei Kindern und JugendlichenSäuglinge und Kleinkinder als Zielgruppe - Wilmstumor

Lyovac-Cosmegen® (Dactinomycin):Anw.: Wilms-Tumor, ....

Gegenanzeigen: Kinder unter 6-12 Monaten

Standardbehandlung:VincristinDactinomycin

Überleben: 86%

J. Boos 3/2002

GPOH TOS NeuroblastomAnti-GD2-AK

Cisplatin Cyclophosphamid

DacarbazinDoxorubicin

EtoposidIfosfamidMelphalan

MIBGVincristinVindesine

Rote ListeIndikation Neuroblastom:

Cyclophosphamid

Doxorubicin

Vincristin

(17 Handelspräparate)

Krebstherapie bei Kindern und JugendlichenZulassungsstatus und Therapierealität - Beispiel Neuroblastom

Die bundesweit standardisierte Therapie erfolgt weitgehend außerhalb des Zulassungsrahmens

J. Boos 3/2002

Krebstherapie bei Kindern und Jugendlichen"Off-label"-Gebrauch - Beispiele

Carboplatin

Kinder: Kontraindikation, Warnhinweis

400 Publikationen zu Anwendung bei Kindern

25 Publikationen zu Pharmakokinetik bei Kindern

J. Boos 3/2002

Krebstherapie bei Kindern und Jugendlichen"Off-label"-Gebrauch - Beispiele

Dexamethason (Fortecortin®)Anw.: Hirnödem, ausgelöst durch Hirntumor, Schädel-Hirn-Trauma, neurochirurgische Eingriffe, Hirnabszeß, bakterielle Meningitis. Akuter Asthmaanfall, Status asthmaticus. Orale Anfangsbehandl. ausgedehnter akuter schwerer Hautkrankheiten: Erythrodermie,Pemphigus vulgaris, akute Ekzeme. Aktive Phasen von Kollagenosen: Lupus erythematodes, insbes. viszerale Formen. Chronische Polyarthritis: entzündlich hochaktive Phasen u. besondere Verlaufsformen, z. B. sehr schnell destruierend verlaufende Formen u./od.viszerale Manifestationen. Schwere Infektionskrankheiten, toxische Zustände (z. B. Typhus,Brucellose, Tuberkulose), nur neben entspr. antiinfektiöser Therapie.

Palliativtherapie maligner Tumoren.Prophylaxe u. Therapie von Zytostatika-induziertem Erbrechen im Rahmen antiemetischer Schemata.Kongenitales adrenogenitales Syndrom im Erwachsenenalter (nur 0,5 mg Tbl.). - Näheres s. Fachinfo.

Nicht: Therapie von Leukämien und Lymphomen

Krebstherapie bei Kindern und Jugendlichen"Off-label"-Gebrauch - Beispiele

VincristinBristol: Akute lymphatische Leukämie, Morbus Hodgkin, Nicht-Hodgkin-Lymphome,kleinzelliges Bronchialkarzinom, Neuroblastom, Wilmstumore, Mammakarzinom.

Lilly : Kombinationschemotherapie: Akute Leukämie (überwiegend akute lymphatischeLeukämie), Hodgkin-Lymphome, Non-Hodgkin-Lymphome, metastasiertes Mammakarzinom (Palliativtherapie bei ansonsten therapieresistenten Fällen), kleinzelligesBronchialkarzinom, osteogenes Sarkom, Ewing-Sarkom, Rhabdomyosarkom, Wilms' Tumor, Neuroblastom. Monotherapie: Therapierefraktäre idiopathische Thrombozytopenien(Morbus Werlhof).

Hexal : Kombinationstherapie: akute Leukämie, Hodgkin-Lymphome, Non-Hodgkin-Lymphome, metastasiertes Mammakarzinom, kleinzelliges Bronchialkarzinom, Sarkome, Wilms-Tumor, Neuroblastome; Monotherapie: Therapierefraktäre idiopathische Thrombozytopenie.

Medac: Kombinationstherapie: akute lymphatische Leukämie (ALL), akute nichtlymphatische Leukämie (ANLL), Morbus Hodgkin, kleinzelliges Bronchialkarzinom,Mammakarzinom (Palliativtherapie bei ansonsten therapieresistenten Fällen), Wilms-Tumor,Rhabdomyosarkom, Ewing-Sarkom, Neuroblastom.

Krebstherapie bei Kindern und Jugendlichen"Off-label"-Gebrauch - Beispiele

Cotrimoxazol (Eusaprim® Susp. f. Kinder)

Anw.: Infektionen (Bakterien od. Protozoen) d. Atemwege (wie auch Pneumocystis-carinii-Pneumonie), im HNO-Bereich, der Nieren u. ableit. Harnwege, der Genitalorgane, des Magen-Darm-Traktes (wie z. B. Typhus u. Paratyphus A u. B, behandlungsbedürftige Enteritiden) u. der Haut u. Weichteile.

Nicht: Pneumocystis-Prophylaxe unter Chemotherapie

Krebstherapie bei Kindern und Jugendlichen"Off-label"-Gebrauch - Beispiele

Antiemetika: Kontraindikationen

Rote Liste

Bonamine Kdr < 12 J

Haldol Kdr < 3 J

Navoban Kdr < 2 J (unz. Erf)

Peremesin Kdr < 12 J

Psyquil Kdr < 2 ½ J

Scopoderm Kdr < 10 J

Soventol Kdr < 12 J

Vergentan Kdr < 14 J

Vertigo Hevert (D4) Kdr < 3 J

Zofran Kdr < 4 J

Zur Situation der Zytostatikatherapieund Therapieoptimierungsstudien derPädiatrischen Onkologie

Fazit

TherapieOptimierungsStudien sind und bestimmen Standard.

"Off label" ist Standard und damit unabdingbar für Heilerfolg.