КЛІТИННИЙ ЦИКЛ: ВІД МІТОЗУ ТО СМЕРТІ

Основні види клітинного поділу

• Мітоз

• Мейоз

Клітинний цикл

ФАКТОРИ, ЩО КОНТРОЛЮЮТЬ

КЛІТИННИЙ ЦИКЛЦикліни – білки,

концентрація яких циклічно змінюється протягом клітинного циклу

Циклін-залежні кінази (Cdks) – ферменти, що активують інші протеїни за наявності циклінів та забезпечують:

- конденсацію хроматину- формування веретена поділу- деградацію ядерної

оболонки та органел клітини

МАШИНЕРІЯ КЛІТИННОГО ЦИКЛУ

Фактори, що стимулюють клітинний цикл – фактори росту

• Стимулюють клітини до поділу

• Запускають зв`язування циклінів із циклін-залежними кіназами

Фосфорилювання-дефосфорилювання) та протеасомний протеоліз – найважливіші

внутрішньоклітинні регуляторні механизми клітинного циклу

ДЕГРАДАЦІЯ (ПРОТЕОЛІЗ) БІЛКІВ

ОБМЕЖЕНИЙ

НЕОБМЕЖЕНИЙ

ПОЗА-КЛІТИННИЙ

ВНУТРІШНЬО-КЛІТИННИЙ

ОБМЕЖЕНИЙ

НЕОБМЕЖЕНИЙ

- активація внутрішньоклітинних проферментів системи апоптозу, ПОМК та ін.

- активація проферментів системи травлення, зсідання крові, -комплементу та ін.

- перетравлення білків у системі травлення

- протеасомний протеоліз- лізосомний протеоліз

1977 р. - нелізосомний шлях руйнування внутрішньоклітинних білків

80-роки – виділення ПРОТЕА-СОМИ

Альфред Гольдберг

Білок-мішень

УбіквітинE1

ПРОТЕАСОМА

20S cубодиниця

α-кільце

β-кільце

19S cубодиниця

УБІКВІТИН-ЗАЛЕЖНИЙ ПРОТЕАСОМНИЙ ПРОТЕОЛІЗ

Арон Чехановер Аврам Гершко Ірвін Роуз

За відкриття убіквітин-залежного механізму руйнування білків

The Nobel Prize in Chemistry 2004

Роль протеасомного протеолізу в організмі

Протеоліз “зношених”, модифікованих,

окиснених білків

Регуляція поділу та диференціації

клітин

Регуляція транскрипції та

трансляції

Регуляція аутофагії

Регуляція апоптозу

Імунна відповідь, презентація

антигенів

Деградація білків з коротким терміном

“напівжиття”

ЗАГИБЕЛЬ КЛІТИНИ

ЗАПРОГРАМОВАНА НЕЗАПРОГРАМОВАНА

АПОПТОЗ АУТОФАГІЯ НЕКРОЗ

НЕОНАТАЛЬНИЙ КАРДІОМІОЦИТ ЩУРА ПІСЛЯ 24 ГОДИН КУЛЬТИВУВАННЯ

АПОПТОЗ (від грец. apoptosis – опадання, листопад) – біологічно запрограмована загибель клітини – процес елімінації клітин, що вичерпали ліміт поділу, завершили виконання своїх

функцій або клітин з порушеннями генетичного апарату

МОРФОЛОГІЧНІ ПРОЯВИ АПОПТОЗУ:

фрагментація ДНК, каріорексис, каріолізис,

конденсація мітохондрій, утворення апоптотичних

тілець та ін.

ПОРІВНЯЛЬНА ХАРАКТЕРИСТИКА АПОПТОЗУ ТА НЕКРОЗУ

АПОПТОЗ НЕКРОЗ (ОНКОЗ)

ФІЗІОЛОГІЧНЕ ЗНАЧЕННЯ + + + -

ЗМІНИ КЛІТИННОЇ МЕМБРАНИ

Збереження цілісності, утворення апоптотичних

тілець

Порушення цілісності

ЗМІНИ В ЦИТОПЛАЗМІ Конденсація цитоплазми, деградація білків цитоскелету

Аутоліз

ЗМІНИ ЯДЕРНОГО АПАРАТ У

Конденсація, впорядкована фрагментація хромосом

Набухання, невпорядкована

фрагментація хромосом

ЕНЕРГОЗАЛЕЖНІСТЬ + -СИНТЕЗ БІЛКА + -ШВИДКІСТЬ від 10 сек до 12 год від секунд до 1 години

ЗВОРОТНІСТЬ + -ЗАПАЛЬНА ВІДПОВІДЬ - + + +

ФАКТОРИ, ЩО ІНДУКУЮТЬ АПОПТОЗ

Фізичні – іонізуюче випромінювання, УФ-випромінювання, гіпертермія

Хімічні – канцерогени (ПАВ, нітрозаміни, аміноазосполуки та ін.), цитостатики

Біологічні – віруси, в тому числі онкогенні (вірус Ебштейн-Барр, HTLV-1,2)

ЕНДОГЕННІЕКЗОГЕННІ

- підсилення (ослаблення) впливу гормонів і факторів росту (статеві гормони, катехоламіни, TGF-β та ін.)

- дефіцит або надлишок інтерлейкінів (цитокінів)

- вплив інтерферонів- аноїкоз- втрата більшої частини

цитоплазми- активація перекисного,

вільнорадикального окиснення

- гіпоксія- гіпоглікемія, - гіперглікемія та ін.

• Мембранні

• Мітохондріальні

• Ядерні

Механізми запуску апоптозу

Caspases (Cysteine-dependent

aspartate-directed proteases)

активуються шляхом

обмеженого протеолізу!

АУТОФАГІЯ - [греч. auto и phagos – самопоїдання] – біологічно запрограмований шлях деградації білків та

цілих органел за участі лізосомного апарату, механізм, що запезпечує клітину поживними речовинами в разі переходу

на ендогенне харчування

DIFFERENT TYPES OF CELL DEATH IN CULTURE OF NEONATAL CARDIOMYOCYTES

Visualization of living, necrotic and apoptotic cells with use of Hoechst 33342

Visualization of autophagic cells with use of monodansylcadaverine

АУТОФАГІЧНА КЛІТИННА СМЕРТЬ

Молекулярні механізми аутофагії

Duran A. et al. p62 is a key regulator of nutrient sensing in the mTORC1 pathway // Mol Cell. 2011 Oct 7;44(1):134-46.

Активація mTOR відбувається на поверхні лізосом за рахунок активації амінокислотами

Н+-АТФази (водневої помпи)

Jenna L. Jewell, Ryan C. Russell & Kun-Liang GuanAmino acid signalling upstream of mTOR

Nature Reviews Molecular Cell Biology 14, 133-139 (March 2013)

Endoplasmic reticulum to nucleus signaling

Endoplasmic reticulum to nucleus signaling

Стрес ендоплазматичного ретикулуму та відповідь на “анфолдингові” протеїни (UPR)